Enzyklopädie der Schlafmedizin
Autoren
Sabine Hoffjan

Genetik

Schlaf ist ein Verhaltensmerkmal, das auf verschiedenen Ebenen durch biologische und durch Umweltfaktoren komplex bestimmt wird. Monozygote Zwillinge haben bezogen auf den Schlaf mehr Merkmalsmuster gemeinsam als die genetisch unterschiedlichen zweieiigen Zwillinge. Dass es erbliche Grundlagen für den normalen und gestörten Schlaf gibt, belegen auch die Daten aus mehreren Familienstudien. Die meisten schlafmedizinischen Erkrankungen entstehen nach derzeitigem Kenntnisstand aus komplexen Interaktionen zwischen einigen bis vielen verschiedenen Genen in Kombination mit Umweltbedingungen. Mit wachsendem Verständnis der Grundlagen des Schlafs und der Mechanismen schlafmedizinischer Erkrankungen wird die Basis für eine rationale Therapie in der Schlafmedizin verbessert.

Synonyme

Molekulargenetik

Englischer Begriff

genetics

Definition

Schlaf ist ein Verhaltensmerkmal, das auf verschiedenen Ebenen durch biologische und durch Umweltfaktoren komplex bestimmt wird. Monozygote Zwillinge haben bezogen auf den Schlaf mehr Merkmalsmuster gemeinsam als die genetisch unterschiedlichen zweieiigen Zwillinge. Dass es erbliche Grundlagen für den normalen und gestörten Schlaf gibt, belegen auch die Daten aus mehreren Familienstudien (Barclay und Gregory 2013). Die meisten schlafmedizinischen Erkrankungen entstehen nach derzeitigem Kenntnisstand aus komplexen Interaktionen zwischen einigen bis vielen verschiedenen Genen in Kombination mit Umweltbedingungen. Mit wachsendem Verständnis der Grundlagen des Schlafs und der Mechanismen schlafmedizinischer Erkrankungen wird die Basis für eine rationale Therapie in der Schlafmedizin verbessert.

Grundlagen

Schlaf und zirkadiane Rhythmik

In den letzten 60 Jahren wurden erhebliche Fortschritte erzielt im Verständnis der den Schlaf begleitenden Phänomene sowie der am Schlafprozess beteiligten anatomischen Strukturen. Auch in Bezug auf kritische Regulationsvorgänge beim normalen und beim gestörten Schlaf konnten zugrunde liegende, zelluläre und molekulare Mechanismen beschrieben werden. Neue Methoden und Ergebnisse in der Molekularbiologie und Genetik eröffnen zusätzliche Perspektiven in der kausalen Analyse des Schlafs und der beteiligten komplexen Prozesse (Gehrman et al. 2015). Gemäß der genetischen Nomenklatur kann Schlaf auch als ein Verhaltensmerkmal bezeichnet werden. Unter anderem auf der Basis von Tiermodellen wie Drosophila melanogaster und Labornagern wurden die Grundlagen biologischer Uhren erarbeitet. Diese sogenannten zirkadianen Oszillatoren werden auf Zellniveau von den Clock-Genen kodiert, die auch ohne äußere Stimuli rhythmisch exprimiert werden. Gene des zentralen Oszillators interagieren in rückgekoppelten Schleifen und kontrollieren so die eigene Expression gegenseitig durch positive und negative Rückkopplungsmechanismen. Ein zentraler Oszillator im suprachiasmatischen Nukleus (SCN) erzeugt Rhythmen von ca. 24 Stunden und leitet diese Periodik auch an nachgeordnete Gene weiter. Bei Mäusen und Ratten wurden neben Clock noch weitere Gene identifiziert (Aryl Hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator-like Protein 1, Brain + Muscle [Bmal1], Period, Drosophila, Homolog of 1–3 [hPer1–3], Cryptochrome 1/2 [Cry1/2], Nuclear Receptor Subfamily 1, Group D, Member 1 [Rev-Erbα], Casein Kinase I ε [Ckiε]), deren Genprodukte die zirkadiane Rhythmik in einem komplexen Zusammenspiel (Abb. 1) aufrechterhalten (Eckel-Mahan und Sassone-Corsi 2013). Ein häufiger Polymorphismus (genetische Vielgestaltigkeit) im Clock-Gen zum Beispiel beeinflusst die bevorzugten Schlafzeiten beim Menschen. Eine Mutation im hPer2-Gen verursacht das seltene Familiäre Advanced-sleep-phase-Syndrom (FAS-PS). Siehe dazu „Zirkadiane Schlaf-Wach-Rhythmusstörungen“.
In der Regulation der Schlafhomöostase hat die Balance der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse (HHN-Achse) herausragende Bedeutung (Corusos et al. 2010) und auch die Kortisol-/ACTH-Sekretion ist Bestandteil der zirkadian rhythmischen Prozesse (siehe auch „Hypophyse und Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse“; „Chronobiologie“; „Schlafregulation“; „Endokrinium“; „Neurotransmitter“; „Neuropeptide“; „Melatonin und zirkadianer Rhythmus“; „Autonomes Nervensystem“). Die überschießende Aktivierung der HHN-Achse kann zu Schlaflosigkeit führen („Stress und Hyperarousal“). Zur Regulation der nichtzirkadianen Wachheit trägt das „cyclic AMP-response element binding protein“ (CREB) bei. CREB ist ein Transkriptionsfaktor für eine ganze Reihe von Genen wie „brain-derived neurotrophic factor“ und „early growth response 1“. cAMP-abhängige Kaskaden regulieren Wachstum, Differenzierung und Zellfunktionen, die durch extrazelluläre Signale beeinflusst werden. Nach hormoneller Stimulation einer neuroendokrinen Zelle aktivieren erhöhte cAMP-Konzentrationen cAMP-abhängige Proteinkinase A, die DNA-bindende Proteine aktiviert. Diese wiederum stimulieren die Transkription zahlreicher cAMP-responsiver Gene. Alle cAMP-responsiven Genpromotoren verfügen gemeinsam über eine kurze Nukleotidsequenz, ein sogenanntes cAMP-Response Element (CRE).
In Gestalt von Hypocretin und Melanin-Concentrating Hormone (MCH) wurden 2 neue Neurotransmitter identifiziert. Defekte in der hypothalamischen Hypocretin-Neurotransmission wurden als Ursache von Narkolepsie festgestellt. Das Hypocretin-(Orexin-)System beinhaltet die 2 Neuropeptide Hypocretin-1 und -2, die von einem gemeinsamen Vorläuferprotein abgespalten werden, und zwar ausschließlich in wenigen Neuronen im Hypothalamus. Auch im Hundemodell verursachen Mutationen im Hypocretin-Rezeptor-2-Gen die Narkolepsiesymptomatik. Melanin-Concentrating Hormone ist ein weiteres Neuropeptid in einigen wenigen hypothalamischen Neuronen, die mit Hypocretinneuronen vermischt angeordnet sind. Wahrscheinlich dient Melanin-Concentrating Hormone zusätzlich der integrierten Regulation der Energiehomöostase und des Körpergewichts („Metabolismus“). Für manche schlafmedizinischen Erkrankungen sind bereits klare genetische Prädispositionsfaktoren identifiziert worden. Hier sollen genetische Faktoren bei komplexen schlafmedizinischen Erkrankungen anhand von 2 ausgewählten Beispielen erläutert werden. In diesem Zusammenhang ist die Narkolepsie die derzeit am besten untersuchte Modellerkrankung.

Schlafmedizinische Erkrankungen

Narkolepsie

Die „Narkolepsie“ stellt das herausragende Beispiel einer primären Störung der Schlaf-Wach-Regulation dar (Khoury und Doghramji 2015). Erstgradige Verwandte von Narkolepsiepatienten haben ein 20- bis 40-fach erhöhtes Risiko, ebenfalls an Narkolepsie zu erkranken, aber Vererbung und Pathogenese der Erkrankung sind komplex. Die Symptomatik spiegelt Störungen basaler Mechanismen wider, die den Schlaf- und den Wachzustand regulieren. Im Tiermodell konnte eine Störung des Hypocretin-Transmittersystems nachgewiesen werden. Bei Hunden, die ein klinisches Tiermodell für die Symptome der Narkolepsie/Kataplexie darstellen, fanden sich in genetischen Untersuchungen Mutationen im Hypocretin-Rezeptor-2. Im danach entwickelten genetischen Modell der Präprohycretin-Knock-out-Mäuse zeigten die Mäuse ebenfalls klinische Symptome von Narkolepsie und Kataplexie. Auch bei humanen Patienten mit Narkolepsie scheint das Hypocretinsystem eine wichtige Rolle in der Pathogenese zu spielen. Untersuchungen des Liquor cerebrospinalis (CSF) zeigten, dass die Hypocretinspiegel bei Narkolepsiepatienten bis unterhalb der Nachweisgrenze vermindert sein können. Niedrige CSF-Hypocretinspiegel sind hoch spezifisch (99,1 %) und sensitiv (88,5 %) für die Narkolepsiediagnostik bei Patienten mit Kataplexien. Darüber hinaus wurde im Hypothalamus, dem einzigen Ursprungsort Hypocretin-produzierender Zellen, der selektive Untergang entsprechender Neurone beobachtet. Eine Mutation im Präprohypocretingen konnte allerdings nur bei einem einzelnen Patienten mit ungewöhnlich frühem Krankheitsbeginn nachgewiesen werden, sodass eher von einem komplexen, möglicherweise autoimmun ausgelösten Prozess beim Menschen ausgegangen wird. Ein nicht zu unterschätzendes Problem in der Beurteilung von Störungen der Neurotransmission stellen allerdings die komplexen Interaktionen mit weiteren Systemen dar, sodass die primäre Bedeutung des einzelnen Systems für die Pathogenese einer bestimmten Erkrankung schwer zu belegen ist. Aus statistischen Gründen bedarf es daher umfangreicher Patienten- und Kontrollkohorten mit jeweils sehr gut standardisierten klinischen Kollektiven.
Aus dem genetischen Blickwinkel stellt sich Narkolepsie als die schlafmedizinische Erkrankung mit der stärksten bekannten Assoziation zu einem bestimmten Merkmal der HLA-Klasse II dar. Dabei handelt es sich um ein HLA-DRB15-Allel, ein Zelloberflächenmolekül von Immunzellen, durch das Fremdantigene dem Immunsystem des Organismus in geeigneter Form zur spezifischen Erkennung präsentiert werden. Etwa 90 % aller Narkolepsiepatienten kaukasischen Ursprungs tragen mindestens ein derartiges Allel. Eine noch stärkere Assoziation konnte unabhängig vom ethnischen Ursprung der Patienten für den Haplotyp HLA-DRB1*1501-DQB1*0602 nachgewiesen werden. Die beiden polymorphen DRB1- und DQB1-Ausprägungsformen liegen gekoppelt auf dem kurzen Arm von Chromosom 6.
Aufgrund dieses Assoziationsbefunds und der Tatsache, dass die Erstmanifestation oft in der zweiten bis dritten Dekade liegt, wird seit längerem vermutet, dass der Narkolepsie eine autoimmune Pathogenese zugrunde liegt. Mehrere Studien zur Identifikation von Autoantikörpern gegen neuronale Antigene, unter anderem aus dem Hypocretinsystem, bei Narkolepsiepatienten ergaben allerdings bislang nur ein signifikantes Ergebnis: 20–40 % der Patienten mit kürzlich zurückliegendem Krankheitsbeginn wiesen Autoantikörper gegen „tribbles homolog 2“ auf, ein Antigen, das auch mit Autoimmunuveitis in Verbindung gebracht wird. In Mäusen konnte in einer ersten Studie nach intrazerebraler Injektion von Anti-TRIB2-Antikörpern aus dem Serum von Narkolepsiepatienten ein Untergang Hypocretin-positiver Neurone gezeigt werden; weitere Kontrollexperimente sowie Untersuchungen zum genauen Wirkmechanismus stehen allerdings noch aus. Vor dem Hintergrund der starken HLA-Klasse-II-Assoziation wurde auch nach verursachenden Faktoren in der chromosomalen Nachbarschaft des HLA-Komplexes gesucht. Bei japanischen Narkolepsiepatienten wurde eine Assoziation zu einem TNFA-Promotor-Polymorphismus gefunden, die in einer großen deutschen Population allerdings nicht bestätigt werden konnte. Durch genomweite Assoziationsstudien wurden zusätzliche Gene identifiziert, in denen Polymorphismen eine Assoziation mit Narkolepsie zeigten, beispielsweise das Gen für den T-Zellrezeptor alpha (TCRA) sowie P2RY11, CTSH und TNFRSF4. Obwohl die Assoziation mit TCRA weitere Hinweise für eine Autoimmungenese bietet, tragen alle bislang identifizierten Risikoallele außer HLA-DQB1 nur gering zur Risikoerhöhung für Narkolepsie bei, und für die meisten müssen die Ergebnisse noch in weiteren Studien bestätigt werden.
Ein nichtgenetischer Risikofaktor für die Narkolepsie ist ein Geburtstermin in den Frühjahrsmonaten. Auch eine Streptokokken-Infektion mit Anti-Streptokokken-Antikörpern wird mit dem Auftreten von Narkolepsie in Verbindung gebracht. Darüber hinaus wurde 2010 in Europa ein Anstieg der Narkolepsieinzidenz nach pandemischer H1N1-Influenzaimpfung mit dem Adjuvans AS03 beobachtet. In China dagegen kam es zu einem Anstieg der Inzidenz nach einer pandemischen Infektion mit dem H1N1-Virus. Insgesamt mehren sich daher die Hinweise, dass es sich bei Narkolepsie um eine multifaktorielle Erkrankung handelt, bei der äußere Einflüsse in komplexer Interaktion mit genetischen Risikofaktoren die Krankheitsentstehung beeinflussen, beispielsweise in Form eines autoimmun ausgelösten Verlusts Hypocretin-produzierender Neurone. Die genaue Pathogenese ist aber weiterhin unklar, und die Autoimmunhypothese hat bislang nicht zu verlässlichen therapeutischen Konzepten geführt.

Obstruktive Schlafapnoe

Die „Obstruktive Schlafapnoe“ (OSA) ist eine vergleichsweise häufige Erkrankung, deren Prävalenz für die USA mit etwa 13 % bei Männern und 6 % bei Frauen angegeben wird (Peppard et al. 2013). Gravierende Folgen der OSA betreffen vor allem die arterielle Hypertonie und deren Folgeerkrankungen sowie die fehlende Erholsamkeit des Schlafs („Kardiovaskuläre Folgen der Obstruktiven Schlafapnoe“; „Tagesschläfrigkeit und Unfälle bei Obstruktiver Schlafapnoe“). Die familiäre Häufung der OSA sowie des Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI), der die wichtigste krankheitsdefinierende Messgröße darstellt, deuten auf eine erbliche Komponente hin, und erstgradige Verwandte haben ein mehr als zweifach erhöhtes Erkrankungsrisiko. Dennoch stellt sich die Ergründung der genetischen Faktoren der OSA als schwierig dar, da zum Phänotyp OSA mehrere Faktoren, wie zum Beispiel Geschlecht, Körperbau und Übergewicht, beitragen. Es ist daher anzunehmen, dass für die Manifestation einer OSA auch ganz unterschiedliche genetische Faktoren verantwortlich sind. So führt allein schon die Fettleibigkeit zu Störungen in autonomen, endokrinen und hypothalamischen Funktionen („Körpergewicht“). Genetische Faktoren beeinflussen hierbei unter anderem Metabolisierungsraten, Fetteinlagerung und Essverhalten („Metabolismus“). Auch kraniofaziale morphologische Faktoren und die Mechanismen der Atmungskontrolle weisen auf genetische Einflüsse bei der Entstehung der OSA hin. Insgesamt prädisponieren eine Vielzahl genetischer Faktoren zur OSA, wovon jeder einzelne Faktor Auswirkungen auf den Phänotyp und das Krankheitsbild haben kann. Diverse Assoziationsstudien an Kandidatengenen haben unter anderem Assoziationen mit Polymorphismen in den Genen für Tumornekrosefaktor alpha (TNFA), Apolipoprotein E (APOE) und Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) ergeben, aber die Gruppengröße in diesen Studien war meist gering und eine Bestätigung des Ergebnisses in weiteren Kohorten oder Meta-Analysen oft schwierig.

Zusammenfassung, Bewertung

Die Komplexität des „Verhaltensmerkmals Schlaf“ und seiner krankhaften Störungen stellt nach wie vor eine Herausforderung für die Erforschung der Beziehungen zwischen Genetik und Schlaf dar. Die Untersuchungen an Tiermodellen haben zweifelsfrei geholfen, die Regulation der zirkadianen Rhythmik besser zu verstehen, und die Kenntnisse zum Verständnis der Narkolepsie erweitert. Ähnliche Modellsysteme sollten auch für weitere schlafmedizinische Erkrankungen geschaffen und durch Untersuchungen mithilfe neuerer Sequenziertechnologien („next generation sequencing“) beim Menschen ergänzt werden.
Literatur
Barclay NL, Gregory AM (2013) Quantitative genetic research on sleep: a review of normal sleep, sleep disturbances and associated emotional, behavioural, and health-related difficulties. Sleep Med Rev 17(1):29–40CrossRef
Eckel-Mahan K, Sassone-Corsi P (2013) Epigenetic regulation of the molecular clockwork. Prog Mol Biol Transl Sci 119:29–50CrossRef
Gehrman PR, Keenan BT, Byrne EM, Pack AI (2015) Genetics of sleep disorders. Psychiatr Clin North Am 38:667–681CrossRef
Khoury J, Doghramji K (2015) Primary sleep disorders. Psychiatr Clin North Am 38:683–704CrossRef
Peppard et al (2013) Increased prevalence of sleep-disordered breathing in adults. Am J Epidemiol 177:1006–1014CrossRef