Enzyklopädie der Schlafmedizin
Autoren
Maya Ringli und Reto Huber

Lokaler Schlaf

Dieses Kapitel diskutiert Befunde, die die Annahme infrage stellen, dass das gesamte Gehirn schläft, wenn gesagt wird, dass eine Person schläft. Zuerst werden räumliche Unterschiede in der Ausprägung der elektrophysiologischen Schlafcharakteristika diskutiert, danach wird das Konzept der Benutzungsabhängigkeit als Erklärung für diese lokalen Unterschiede eingeführt, und schlussendlich wird der Schlaf auf zellulärer Ebene besprochen.

Synonyme

Regionaler Schlaf

Englischer Begriff

local sleep

Definition

Wenn gesagt wird, dass eine Person schläft, wird davon ausgegangen, dass das gesamte Gehirn schläft. Dieses Kapitel diskutiert Befunde, die diese Annahme infrage stellen.

Grundlagen

Das Einschlafen ist von ausgeprägten Veränderungen in der Gehirnaktivität begleitet. Diese werden in einem „Elektroenzephalogramm“ (EEG) klar sichtbar. Mittels EEG kann Schlaf auch auf objektive Weise qualifiziert und quantifiziert werden. Dabei lassen sich ganz spezifische EEG-Rhythmen unterscheiden. Die bekanntesten Rhythmen sind einerseits die sogenannten langsamen Wellen („slow waves“), die mit großen Amplituden und einer Frequenz von weniger als 4,5 Hz auftreten, andererseits die Schlafspindeln, schnell spindelförmig zu- und abnehmende Wellen zwischen 12 und 15 Hz. In zahlreichen Tierstudien konnte mittels intrazellulären Ableitungen gezeigt werden, wie ionische und synaptische Mechanismen an der Entstehung solch spezifischer Schlafrhythmen beteiligt sind (Steriade et al. 1993). „Slow waves“ entstehen in kortikokortikalen und thalamokortikalen Schaltkreisen. Allerdings können „slow waves“ auch eigenständig im Neokortex generiert und aufrechterhalten werden. Selbst nach einer Thalamektomie beziehungsweise einer Dekortikation waren „slow waves“ immer noch messbar (Steriade 2003).
Dass diese elektrophysiologischen Kennzeichen des Schlafes über dem gesamten Kortex auftreten, wird als ein Merkmal des globalen Schlafes angesehen. Aus dem Tierreich sind jedoch seit vielen Jahren Ausnahmen dieses globalen Schlafes bekannt. Ein Extrembeispiel ist der unihemisphärische Schlaf bei Delphinen: Jeweils eine Hirnhälfte schläft, zeigt „slow waves“ und Spindeln, während die andere Hemisphäre ein Wachaktivitätsmuster aufweist (Mukhametov et al. 1976). Auch Vogelarten können unihemisphärischen Schlaf aufweisen. Bei Enten wurde eine Präferenz für unihemisphärischen Schlaf gefunden, wenn sie in einer Gruppe eine Überwachungsfunktion übernehmen müssen (Rattenborg et al. 1999).
Die Frage stellt sich nun, ob auch beim Menschen Schlaf lokal auftreten kann. Die nächsten Abschnitte gehen dieser Frage nach. Zuerst werden räumliche Unterschiede in der Ausprägung der elektrophysiologischen Schlafcharakteristika diskutiert, danach wird das Konzept der Benutzungsabhängigkeit als Erklärung für diese lokalen Unterschiede eingeführt, und schlussendlich wird der Schlaf auf zellulärer Ebene besprochen. In jedem Abschnitt wird die klinische Relevanz anhand von Befunden dargestellt.

Unterschiedliche Schlaftiefe

Bereits frühe Studien lieferten Hinweise, dass Schlaf kein einheitliches globales Phänomen ist. Diese Arbeiten fanden Unterschiede im Schlaf-EEG zwischen einzelnen Elektroden (zum Beispiel (Werth et al. 1996; Cajochen et al. 1999)). Mit der Verwendung von bis zu 27 Elektroden zeigte sich, dass die individuelle topographische Verteilung der Schlaf-EEG-Rhythmen einem elektrophysiologischen „Fingerabdruck“ gleicht (Finelli et al. 2001a). Es wird angenommen, dass diese topographischen Fingerabdrücke sogenannte „trait-like activity“ widerspiegeln, das heißt individuell charakteristisch und situationsunabhängig sind (Finelli et al. 2001b). Die stabilsten Fingerabdrücke, die auch gegenüber experimenteller Manipulation, wie zum Beispiel „Schlafentzug“, am beständigsten waren, fand man für das Frequenzband zwischen 8 und 16 Hz (De Gennaro et al. 2005). Eine Zwillingsstudie belegt weiter eine hohe Heritabilität für solche topographische Fingerabdrücke (De Gennaro et al. 2008a).

Klinische Relevanz

Schizophrenie
In den letzten Jahren hat man den Vorteil von hochaufgelösten EEG-Aufzeichnungen („high-density EEG“, hdEEG) entdeckt. Dabei wird die Gehirnaktivität von 100 und mehr Elektroden aufgezeichnet. Ein Beispiel erfolgreicher Anwendung des hdEEG in klinischen Settings stammt aus der Forschung an schizophrenen Patienten (Ferrarelli et al. 2007, 2010). Diese Arbeiten belegen topographische Unterschiede in der Aktivität der Schlafspindeln bei Schizophrenen. Die reduzierte Spindelaktivität über zentroparietalen Gebieten spiegelt möglicherweise eine Dysfunktion von thalamoretikulären und thalamokortikalen Mechanismen wider und könnte ein biologisches Kennzeichen der Krankheit sein. Bei gesunden Testpersonen ist die topographische Verteilung der Spindelaktivität durch ein frontales Maximum im langsamen (<13 Hz) Spindelfrequenzbereich und einem zentroparietalen Maximum im schnellen (>13 Hz) Spindelfrequenzbereich charakterisiert (De Gennaro und Ferrara 2003). Bei schizophrenen Patienten war die zentroparietale Reduktion der Schlafspindeln auf den schnellen Frequenzbereich begrenzt (Ferrarelli et al. 2007) und während der ganzen Nacht vorhanden (Ferrarelli et al. 2010). Möglicherweise erklärt dies auch die kognitiven Beeinträchtigungen, an denen viele schizophrene Patienten leiden (O’Carroll 2000), da Spindelaktivität auch mit allgemeinen intellektuellen Fähigkeiten assoziiert ist (Bodizs et al. 2005; Schabus et al. 2006).
Depression
Störungen des Tiefschlafs sind typisch für die depressive Erkrankung (Benca et al. 1992; Borbely und Wirz-Justice 1982). „Schlafentzug“ („sleep deprivation“, SD) hat sich als therapeutische Maßnahme wirksam erwiesen (Hemmeter et al. 2010). Es wurde vorgeschlagen, dass der Nutzen von Schlafentzug mit der Normalisierung der anormalen „Slow wave“-Homöostase (Borbely 1987) zusammenhängt. Die Rolle der „Slow wave“-Homöostase in Bezug auf die antidepressive Wirksamkeit von Schlafentzug wurde kürzlich in einer hdEEG-Studie genauer untersucht (Landsness et al. 2011). Die Autoren unterdrückten dazu gezielt „slow waves“ („selective slow wave deprivation“, SWD). Wurde für die SWD die Aktivität über frontozentralen Regionen verwendet, zeigte sich eine Abnahme der depressiven Symptomatik. Eine frühere Studie konnte mit Quellenlokalisation belegen, dass das anteriore Cingulum, eine zentrale Gehirnstruktur bei der Major Depression, tatsächlich in die Generierung von „slow waves“ involviert ist (Murphy et al. 2009).

Benutzungsabhängigkeit und Plastizität

Neben der beschriebenen „trait-like activity“ findet man im Schlaf aber auch sogenannte „state-like activity“, also nutzungsabhängige Aktivität. Zum Beispiel zeigten Kattler et al. (1994), dass eine ausgeprägte sensorische Stimulation an der Hand im Wachzustand zu Veränderungen im Schlaf-EEG führt. Die plastischen Veränderungen führten zu einem lokalen Anstieg von „slow wave activity“ (SWA) im darauf folgenden Schlaf. Ein interessantes Paradigma, das Wachaktivität mit Schlafrhythmen verbindet, ist die Untersuchung von lerninduzierter synaptischer Plastizität mittels hdEEG.
Zahlreiche Studien belegen, dass Schlaf bei Lern- und Gedächtnisprozessen eine wichtige Rolle spielt (Diekelmann und Born 2010). Insbesondere die Schlafspindeln und die „slow waves“ scheinen in einem begünstigenden Zusammenhang mit diesen Prozessen zu stehen (Schabus et al. 2006; Diekelmann und Born 2010; Landsness et al. 2009). In anderen Worten, die SWA war lokal über jenem Hirnareal erhöht, das der ausgeführten Lernaufgabe zugrunde liegt. Beispielsweise induzierte eine Aufgabe, die visuelles Adaptationslernen verlangt, plastische Veränderungen in einer parietalen Region der rechten Hirnhälfte. Diese plastischen Veränderungen führten in der nächsten Schlafphase zu einem Anstieg der SWA über diesem Hirnareal (Huber et al. 2004). Außerdem zeigten die Probanden eine verbesserte Leistung im Wiederholungsversuch nach dem Schlaf, die positiv korreliert war mit dem Anstieg der SWA in besagtem Gebiet. Der Zusammenhang zwischen plastischen Veränderungen und lokaler Regulation von SWA wurde auch für die umgekehrte Richtung bestätigt: Auf die lokale Unterdrückung von kortikalen Schaltkreisen durch Immobilisierung eines Armes zeigte sich eine lokale Abnahme von SWA über den zugehörigen kortikalen Arealen (Huber et al. 2006). Weitere Studien zeigten, dass es die Potenzierung von lokalen kortikalen Schaltkreisen ist, die dem räumlichen Anstieg von SWA zugrunde liegt. Direkte kortikale Potenzierung durch transkranielle Magnetstimulation (TMS) führte zu einem lokalen Anstieg von SWA in der folgenden Schlafsequenz (Huber et al. 2007, 2008). Weitere Studien konnten den gefundenen Zusammenhang bestätigen sowie auch für den Frequenzbereich der langsamen Spindeln ergänzen (Bergmann et al. 2008; De Gennaro et al. 2008b). Zusammenfassend unterstützen diese Arbeiten einen engen Zusammenhang zwischen der homöostatischen Regulation von Schlaf und Veränderungen in der synaptischen Stärke.
Die deutlichste Umgestaltung von neuronalen Verbindungen findet während der Kindheit statt, die durch hohen Schlafbedarf (Iglowstein et al. 2003) und durch hohe SWA (Jenni und Carskadon 2004) begleitet wird. Um der Frage nachzugehen, ob zwischen Schlaf und Gehirnreifung ein funktionaler Zusammenhang existiert, kombinierten wir bei Kindern und Jugendlichen hdEEG mit struktureller Magnetresonanztomographie („magnetic resonance imaging“, MRI) und fanden einen engen Zusammenhang zwischen SWA und verschiedenen, aus dem MRI gewonnenen Kennwerten von Gehirnreife, wie zum Beispiel dem Volumen der grauen Substanz (Buchmann et al. 2011a). In einer anderen Studie verwendeten wir hdEEG, um kortikale Aktivität von der frühen Kindheit bis zur Adoleszenz graphisch darzustellen (Kurth et al. 2010). Die Ergebnisse zeigten, dass sich die höchsten Werte der SWA in den ersten 20 Jahren von posterioren Gebieten hin zu anterioren Regionen verlagern. Bemerkenswert ist zudem, dass die maximale SWA mit dem Alter abnimmt. Zusammenfassend kann man sagen, die SWA verläuft parallel zur kortikalen Reifung (Shaw et al. 2008) und spiegelt möglicherweise plastische Prozesse während der Gehirnentwicklung wider (Kurth et al. 2010).

Klinische Relevanz

ADHD
„Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung“ (ADHD) ist die häufigste psychiatrische Störung in der Kindheit (Olfson 1992).Verschiedene Studien deuten darauf hin, dass eine Entwicklungsverzögerung für die ADHD ätiologisch sein könnte (zum Beispiel (Kinsbourne 1973; Shaw et al. 2007)). Zumal SWA, wie auch ihre räumliche Verteilung auf dem Skalp, kortikale Reifung widerspiegeln (Kurth et al. 2010; Buchmann et al. 2011b), scheint es naheliegend, das hdEEG bei Kindern mit ADHD einzusetzen. Wir fanden regionale Unterschiede in der Topographie der SWA: Im Vergleich zu gesunden Kindern gleichen Alters und Geschlecht zeigten Kinder mit ADHD erhöhte SWA-Werte über zentralen Gebieten (Ringli et al. 2013), das heißt, ihr topographisches Muster glich dem eines jüngeren gesunden Kindes (Ringli et al. 2013), was auf eine Entwicklungsverzögerung hindeutet.
Rehabilitation nach Schlaganfall
hdEEG-Schlafdaten zeigen, dass Patienten mit einem hemisphärischen Schlaganfall auf der betroffenen Seite, im Vergleich zur nicht betroffenen Seite oder zu gesunden Kontrollen, eine lokale frontozentrale Verminderung der SWA aufweisen, die ungefähr mit der Lokalisation des ischämischen Infarkts übereinstimmt (Poryazova et al. 2015). Dies deutet darauf hin, dass die durch den Schlaganfall reduzierte synaptische Stärke eine Reduktion der neuronalen Synchronisation in Gebieten nach sich zieht, die sich in der SWA widerspiegelt (Poryazova et al. 2015). Neurorehabilitation nach Schlaganfall zielt darauf ab, die Wiederherstellung des Gehirns zu unterstützen, indem sie das nach einem Schlaganfall erhöhte Potenzial für synaptische Plastizität und Reorganisation ausnützt (Murphy und Corbett 2009). Sarasso et al. (2010) untersuchten die neuronale Reorganisation nach einer computerbasiert Sprachtherapie (IMITATE) (Lee et al. 2010) in einem repräsentativen Patienten mit linkshemisphärischer Läsion nach einem Schlaganfall. Erste Ergebnisse zeigten, dass die SWA in Regionen, die durch das Training aktiviert wurden, nach nur einer Trainingseinheit mit IMITATE erhöht war. Gehen wir davon aus, dass SWA ein sensibles Kennzeichen für lokale synaptische Veränderungen darstellt, so ist dies möglicherweise ein Ausdruck der Wirksamkeit der Therapie (Sarasso et al. 2010).

Konzept des Schlafes auf neuronaler Ebene

Sowohl die Synaptische Homöostase-Hypothese (Tononi und Cirelli 2003) als auch die Systemkonsolidierungshypothese (Born et al. 2006) – zwei gängige Theorien zur Funktion des Schlafes – gehen davon aus, dass die elektrophysiologischen Schlafcharakteristika auf neuronaler Ebene mit Veränderungen der Verbindungsstärken assoziiert sind. Dies bedeutet, dass lokale Unterschiede auch auf neuronaler Ebene vorhanden sein sollten. Untersuchungen bei Patienten, bei denen intrakranielle Elektroden implantiert wurden, zeigen klar, dass sowohl die „slow waves“ als auch die Spindeln lokal auftreten (Nir et al. 2011).
Durch die simultane Untersuchung von Tiefen-EEG und Einzelzellableitungen in verschiedenen Regionen des menschlichen Gehirns konnte nachgewiesen werden, dass On- und Off-Perioden (das heißt aktive und Ruhephasen) der Spontanaktivität und die zugehörigen „slow waves“ typischerweise nur eine begrenzte Anzahl Hirnregionen betreffen. In gleicher Weise sind Schlafspindeln meistens lokal anzutreffen. „Slow waves“ haben die Tendenz, sich vom Präfrontalkortex zum medialen Temporallappen (MTL) und Hippocampus auszubreiten. Ebenfalls spiegelt die Aktivität einzelner Wellen afferente Verbindungen zwischen Regionen wider. Die wichtigste Beobachtung ist aber vermutlich die, dass die meisten „slow waves“ an lokale Regionen gebunden sind. Das heißt, wenn einige Gebiete in einem On-Status sind, sind Neuronen in anderen Gehirnregionen in den meisten Fällen komplett ruhig. Typischerweise waren weniger als 30 % der überwachten Gehirnregionen an einem „Slow wave“-Ereignis beteiligt. Die global beobachteten On- und Off-Phasen waren im Oberflächen-EEG assoziiert mit großen „slow waves“, normalerweise während des Tiefschlafs früh in der Nacht oder mit K-Komplexen während der ganzen Nacht. Lokale „slow waves“ hatten die Tendenz, zeitgleich in homotopischen präfrontalen Regionen aufzutreten oder in homotopischen Regionen im MTL. Dies deutet auf die Rolle des Corpus callosum bei der Synchronisierung und Ausbreitung der „slow waves“ hin (Amzica und Steriade 1995). Am häufigsten waren mediale präfrontale Regionen, wie das anteriore Cingulum und der Orbitofrontalkortex, am Auftreten von „slow waves“ beteiligt.
Aus physiologischer Sicht wird vermutet, dass Spindeln ein Ausdruck der globalen Signalübertragung zwischen Kortex und Thalamus sind (Steriade 2003; Contreras und Steriade 1996). Obwohl Spindeln im Thalamus generiert werden, wird ihre Synchronisierung durch kortikothalamische Projektionen gesteuert (Steriade 2003). Asynchron auftretende Spindeln konnte man während der Entwicklung (Khazipov et al. 2004) oder in nicht physiologisch Zuständen, wie Dekortikation, kortikaler Unterdrückung und akutem Schlaganfall, beobachten, also Konstellationen, in denen der Kortex nicht mehr in der Lage ist, seinen synchronisierenden Einfluss auszuüben (Contreras und Steriade 1996; Gottselig et al. 2002). Ähnlich den „slow waves“ treten die meisten Schlafspindeln im natürlichen Schlaf lokal, das heißt jeweils nur in einer Minderheit von Hirnregionen auf.
Die Tatsache, dass sowohl „slow waves“ als auch Schlafspindeln im Wesentlichen an lokale Regionen gebunden sind, bekräftigt die Hinweise, dass Schlaf auf der Aktivität von lokalen Schaltkreisen beruht und nicht ein exklusives globales Phänomen darstellt (Krueger et al. 2008).

Klinische Relevanz: Oberfläche vs. Tiefe

Sowohl aus der Tier- wie auch aus der Humanforschung gibt es Belege für „wachtypische“ Gehirnaktivität im Schlaf (Vyazovskiy et al. 2011; Nobili et al. 2011). Zum Beispiel hat man bei therapieresistenten Epilepsiepatienten intrakraniell Signale aufgezeichnet, die typischerweise im Wachzustand über sensomotorischen Arealen auftreten (Nobili et al. 2011). Ebenso schrieben Vyazovskiy et al. (2011), dass sie bei wachen Ratten kurze, intermittierende Ruhephasen („off states“) in lokalen Populationen von kortikalen Neuronen beobachtet hätten. Allerdings muss betont werden, dass diese „off states“ im Wachzustand nur lokal und während ein paar Millisekunden erfolgten, im Gegensatz zu den im Tiefschlaf global auftretenden, langsam alternierenden Aktivitätsmustern über beinahe allen kortikalen Neuronen. Die kurze Dauer könnte erklären, warum „off states“ im Wach-EEG vielmehr mit Theta-Aktivität (bis 8 Hz) assoziiert waren, als mit „Slow wave“-Aktivität. Als Vyazovskiy et al. (2011) die Eigenschaften dieser kurzen Ruhephasen unter Schlafentzug untersuchten, fanden sie, dass die „off states“ bei ansteigendem Schlafdruck häufiger werden und sich weiter ausbreiten. Dies war wiederum mit Theta-Aktivität assoziiert. Im humanen Wach-EEG war der Anstieg von Theta nach Schlafentzug interessanterweise mit einer Leistungsverschlechterung korreliert (Cajochen et al. 1999; Makeig et al. 2000). Es stellte sich darum die Frage, ob lokaler Schlaf – das heißt diese Phasen von neuronaler Stille im Wachzustand – der Grund ist für die verschlechterte Leistung. Um diese Frage zu beantworten, trainierten Vyazovskiy et al. (2011) Ratten mit einer Lernaufgabe, bei der sie bei richtiger Betätigung des Hebels eine Futterpille erhielten. Im Vergleich zu korrekten Durchgängen fanden die Forscher, dass einem fehlerhaften Versuch signifikant mehr „off states“ vorausgingen (300–800 ms). Dieses Ergebnis legt nahe, dass lokale Populationen von kortikalen Neuronen „einschlafen“ und für die schlechtere Leistung nach Schlafentzug verantwortlich sind.
Das gleichzeitige Bestehen von unterschiedlichen Aktivitätsmustern in regional unabhängigen Hirnregionen – wobei einige Areale aktiv sind, während andere bereits Anzeichen von Schlaf zeigen – ist möglicherweise in allen Vigilanzstadien, inklusive dem Übergang von Wach zum Schlaf, zu finden und könnte sowohl für physiologische als auch für pathologische Ereignisse verantwortlich sein (Sarasso et al. 2014a). Intrazerebrale elektroenzephalographische Aufzeichnungen an hippocampalen wie auch über den Neokortex verteilt Punkten zeigten, dass konsistent ein paar Minuten vor Schlafbeginn im Hippocampus Schlafspindeln auftraten. Außerdem gingen Spindeln immer neokortikalen Ereignissen voraus, wobei die Verzögerung entlang der anteroposterioren Achse zunahm. Diese Resultate unterstützen die Auffassung, dass Wachzustand und Schlaf sich nicht gegenseitig ausschließen, sondern vielmehr ein Kontinuum darstellen.
In einigen Extremfällen führt die abnormale Mischung von Schlaf- und Wachzustand zu pathologischen Formen, auch bekannt als „Parasomnien“. Im Speziellen wurden die sogenannten nichtorganischen Schlafstörungen („disorders of arousal“) der Unterbrechung des Mechanismus zugeschrieben, der dem Übergang zwischen NREM-Schlaf und Wachzustand zugrunde liegt. Nichtorganische Schlafstörungen, zum Beispiel Schlafwandeln und nächtliche Episoden von Angst und Schrecken, sind die auffälligsten Formen von NREM-Schlaf-Parasomnien und dissoziativen Zuständen bei Menschen. Bei Betroffenen zeigt sich Wachverhalten oft abrupt mitten im NREM-Schlaf, wie beispielsweise Aufsitzen im Bett, Schreien, Weinen oder Umhergehen. Die Patienten sind dabei nicht ansprechbar, ihr EEG zeigt typische Schlafmuster, und gelegentlich berichten sie von Träumen (Zadra et al. 2013; Zadra und Pilon 2011). Über die Mechanismen, die den nichtorganischen Schlafstörungen zugrunde liegen, ist bisher nur wenig bekannt. Behaviorale Episoden stehen im Zusammenhang mit dem Auftauchen von wachähnlicher Aktivität in motorischen und limbischen Regionen sowie mit einem paradoxen Anstieg von Messgrößen der Schlafintensität, wie der „slow waves“ über einem frontoparietalen Netzwerk (Bassetti et al. 2000; Januszko et al. 2016; Sarasso et al. 2014b; Terzaghi et al. 2009).

Zusammenfassung, Bewertung

Der eingangs beschriebenen Annahme, dass Schlaf ein globales Phänomen darstellt, lässt sich nach dieser Übersicht nun differenzierter begegnen. Es wurde gezeigt, dass es gute Hinweise für lokal unterschiedlich ausgeprägten Schlaf gibt. Dass Schlaf ausschließlich in einer Region auftritt, wurde jedoch bisher nur in Ausnahmefällen beschrieben (zum Beispiel bei pathologischen Zuständen oder Tieren, wie zum Beispiel den Delphinen).
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