Restless-Legs-Syndrom

RLS; Syndrom der ruhelosen Beine; Willis-Ekbom-Erkrankung

restless legs syndrome; Willis-Ekbom-Disease

Das Restless-Legs-Syndrom (RLS) ist durch einen unwiderstehlichen Bewegungsdrang der Beine gekennzeichnet, der meist von unangenehmen Sensationen in den Beinen begleitet wird. Die Beschwerden treten ausschließlich oder verstärkt abends oder nachts in Ruhesituationen auf und werden durch Bewegung für kurze Zeit gebessert oder beseitigt. Aufgrund der abendlichen und nächtlichen Symptomatik kann der Schlaf deutlich beeinträchtigt sein. Viele RLS-Patienten leiden unter Ein- und/oder Durchschlafstörungen mit Gesamtschlafzeiten von wenigen Stunden pro Nacht. Die Lebensqualität ist oftmals erheblich eingeschränkt, insbesondere wenn das RLS mit chronischen Schlafstörungen einhergeht.

Es wird ein primäres oder idiopathisches vom sekundären Restless-Legs-Syndrom unterschieden. Die klinische Symptomatik des sekundären Restless-Legs-Syndroms unterscheidet sich abgesehen vom klinischen Verlauf nicht vom primären Restless-Legs-Syndrom. Die „ICSD-3“ (International Classification of Sleep Disorders 2014) klassifiziert das Restless-Legs-Syndrom in der Kategorie der Schlafbezogenen Bewegungsstörungen.

Beim Restless-Legs-Syndrom geht man von einer komplexen genetischen Erkrankung, mit genetischer Heterogenität, aus. Bei über 50 % der Patienten mit einem idiopathischen Restless-Legs-Syndrom liegt eine positive Familienanamnese vor. In Familienuntersuchungen konnten in Linkageanalysen 7 Genloci gefunden werden, die entweder für einen dominanten Erbgang mit variabler Expressivität oder einen rezessiven Vererbungsmodus sprechen. Es sind die RLS-Gene RLS1 auf Chromosm12q12–q21, RLS2 auf 14q13–q21, RLS3 auf 9p24–p22, RLS4 auf 2q33, RLS5 auf 20p13, RLS6 auf 19p13 und RLS7 auf 16p12.1 Im Rahmen von genomweiten Assoziationsstudien (GWA) sind genetische Risikovarianten in 6 genomischen Regionen identifiziert worden, die gemeinsam 7 % der Vererbbarkeit erklären. Es sind die Gene MEIS 1 (Chromosom 2p14), BTBD 9 (Chromosom 6p21.2), MAP 2K5/SCOR1 (Chromosom 15q23), PTPRD (Chromosom 9 p24.1–p23) und TOX3 (16q12.1). MEIS 1 hat eine wichtige Funktion in der embryonalen Entwicklung des zentralen Nervensystems. Je mehr Risikoallele eine betroffene Person hat, desto höher ist das Risiko. Für eine Person, die homozygot für alle der bislang beschriebenen 6 Risikoallele ist, ist das Risiko für die Entwicklung eines RLS rein rechnerisch achtfach erhöht. Diese Risikokonstellation kommt allerdings nur sehr selten vor. Eine Bestimmung der genetischen Varianz zu diagnostischen Zwecken ist momentan nicht sinnvoll. Keine genetische Variante, egal ob sie häufig (am besten identifiziert in GWA) oder selten (identifiziert in Linkageanalysen) auftritt, kann derzeit kausal mit der Entwicklung eines RLS in Zusammenhang gebracht werden.

Mehrere Untersuchungen zeigen, dass Frauen etwa doppelt so häufig betroffen sind wie Männer. Darüber hinaus scheint die RLS-Häufigkeit mit zunehmender Anzahl der Geburten kontinuierlich anzusteigen.

Die Prävalenz des Restless-Legs-Syndroms wird in neueren epidemiologischen Untersuchungen mit 5–10 % angegeben. Das Erkrankungsalter kann vom frühen Kindesalter bis über das 80. Lebensjahr variieren. Die Prävalenz eines therapiebedürftigen Restless-Legs-Syndroms bei Erwachsenen in einer Allgemeinarztpraxis liegt bei 3,4 %. Nur 12,9 % der RLS-Patienten werden jedoch von ihrem Primärarzt korrekt diagnostiziert und selbst bei einer korrekten Diagnosestellung oft nicht adäquat behandelt.

Die Pathophysiologie des Restless-Legs-Syndroms ist bisher weitgehend unbekannt. Strukturelle Veränderungen des Zentralnervensystems sind beim Restless-Legs-Syndrom bisher nicht beschrieben worden. Aufgrund der guten therapeutischen Wirksamkeit von dopaminergen und opioidergen Substanzen geht man von einer Beteiligung entsprechender Neurotransmittersysteme aus („Neurotransmitter“). In bildgebenden Untersuchungen mittels Single-Photon-Emissionscomputertomographie (SPECT) und Positronenemissionstomographie (PET) oder biochemischen Untersuchungen fanden sich jedoch keine typischen Störungen des dopaminergen Systems wie beim Parkinson-Syndrom (siehe „Parkinson-Syndrome“). Neurophysiologische Befunde sprechen für eine Disinhibition beziehungsweise Sensibilisierung/Übererregbarkeit spinaler Bahnen mit Beteiligung des nozizeptiven Systems („Nozizeption“). Bei der Entstehung der sekundären oder symptomatischen Formen des Restless-Legs-Syndroms scheinen Eisenmangel mit erniedrigten Ferritinwerten, hormonelle Störungen, Stoffwechselstörungen und insbesondere die Niereninsuffizienz beteiligt zu sein („Nierenerkrankungen“). Das Auftreten in Assoziation mit peripheren „Polyneuropathien“ weist darauf hin, dass eine veränderte periphere neurale Perzeption möglicherweise das Auftreten der motorischen und sensorischen Aktivität des Restless-Legs-Syndroms induziert (Stiasny-Kolster et al. 2013).

Das Leitsymptom des Restless-Legs-Syndroms ist ein unangenehmer Bewegungsdrang der Beine, selten auch der Arme, der ausschließlich oder überwiegend in Ruhe und Entspannung vor allem am Abend und in der Nacht, mit einem Maximum kurz nach Mitternacht, auftritt. Meist, aber nicht zwingend, sind damit sensible Symptome wie Kribbeln, Ziehen, Reißen, Stechen, Druckgefühl, schmerzhafte oder vom Patienten nicht näher beschreibbare Missempfindungen verbunden. Die Beschwerden treten beidseitig mit wechselnder Seitenbetonung auf. Durch Bewegen der Beine oder Lagewechsel im Bett können die Beschwerden etwas reduziert werden. Meist stehen die Patienten jedoch auf und gehen umher, wodurch typischerweise ein Sistieren oder eine deutliche Linderung der Beschwerden erzielt werden kann. Typischerweise werden RLS-Beschwerden beim Zubettgehen, nachts im Bett, bei längeren Autofahrten, Busreisen oder Langstreckenflügen, bei Bettlägerigkeit, Entspannungsübungen, Kino- oder Theaterbesuchen, beim Fernsehen, während der Dialysebehandlung oder gegen Ende der Schwangerschaft beklagt.

Ein Teil der Patienten berichtet über das Auftreten von unwillkürlichen Zuckungen der Beine in Ruhesituationen vor allem nachts während des Schlafs, die als periodische Extremitätenbewegungen im Schlaf (PLMS; siehe „Periodische Beinbewegungen“) polysomnographisch objektiviert werden können. PLMS führen häufig zu kurzzeitigen Weckreaktionen (PLMS-Arousal) oder zu kompletten Aufwachreaktionen (PLMS-Awakening) und somit zu einem nicht erholsamen Schlaf. Die Anzahl an PLMS-Arousals, die zu einer Störung der Schlafkontinuität führen, wird häufig als Indikator für den Schweregrad eines Restless-Legs-Syndroms angesehen. Neben Einschlafstörungen, verursacht durch RLS-Symptome, treten bei vielen Patienten Durchschlafstörungen mit häufigem Erwachen auf. In den nächtlichen Wachphasen stehen die Patienten auf und gehen umher beziehungsweise versuchen, durch Wechselduschen, Massagen oder Gymnastikübungen der Beine eine Beschwerdelinderung herbeizuführen. Bei manchen Patienten ist der Schlaf bereits zu Beginn der Erkrankung in den Nächten, in denen RLS-Beschwerden auftreten, gestört und die Schlafeffizienz ist dann deutlich reduziert. Bei anderen treten Schlafstörungen im Verlauf hinzu. Ein- und Durchschlafstörungen sind ein wichtiges Begleitsymptom des Restless-Legs-Syndroms, das in der Behandlung spezieller Aufmerksamkeit bedarf. Für die Patienten sind sie meistens der Grund, ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen. Verlängerte Einschlafzeiten und mehrfache Aufwachreaktionen mit teils längeren Wachphasen resultieren in einer reduzierten Schlafeffizienz. Durch das resultierende Schlafdefizit leiden im Krankheitsverlauf viele der RLS-Patienten unter Tagesschläfrigkeit, wenngleich dies nicht im Vordergrund des Beschwerdebildes steht.

Das Nicht-zur-Ruhe-kommen, die assoziierten Schlafstörungen, die Zunahme der Beschwerden im Laufe der Zeit, das Betroffensein weiterer Angehöriger und die ständige Einnahme von Medikamenten zur Linderung der Symptome stellen oftmals eine erhebliche psychosoziale Belastung und Minderung der Lebensqualität für die Betroffenen dar. Zu den häufigen Folgeerscheinungen gehören Gereiztheit, Müdigkeit und Anspannung, oftmals bedingt durch das erhebliche chronische Schlafdefizit. Die Betroffenen ziehen sich vielfach aus dem gesellschaftlichen und sozialen Leben zurück, da sie den Bewegungsdrang der Beine nicht unterdrücken können. Zudem fühlen sich viele Patienten mit ihren Beschwerden im Umfeld unverstanden und bleiben auch ihrem Freundeskreis fern. Eine Assoziation mit Depressionen und Ängstlichkeit ist beschrieben.

Zu den häufigsten Ursachen eines sekundären Restless-Legs-Syndroms zählt die Urämie. Dialyseabhängige niereninsuffiziente Patienten haben in 20–40 % ein Restless-Legs-Syndrom („Nierenerkrankungen“). Gesichert ist auch das erstmalige oder verstärkte Auftreten von Restless-Legs-Syndrom in 10–25 % der Fälle während der Schwangerschaft („Schwangerschaftsbezogene Schlafstörung“). Weitere häufig assoziierte Faktoren sind Eisenmangel und niedrig normale Ferritinwerte. Eine mögliche Verstärkung der RLS-Symptomatik unter einer Behandlung mit tri- und tetrazyklischen Antidepressiva, Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, Lithium, typischen und atypischen Neuroleptika oder mit am Dopamin-D2-Rezeptor antagonistisch wirkenden Substanzen wie Metoclopramid ist als Medikamentennebenwirkung bekannt. Eine Assoziation zu peripheren Neuropathien, zum Beispiel der axonalen Polyneuropathie, kryoglobulinämischen Neuropathie, familiären Amyloidneuropathie, Neuropathie bei Charcot-Marie-Tooth Typ 2 und Small-Fiber-Neuropathie wurde berichtet. Die Prävalenz eines Restless-Legs-Syndroms bei Patienten mit einer Polyneuropathie liegt mit 5,2 % jedoch nicht höher als in der Allgemeinbevölkerung. In Fallberichten wurde RLS mit Radikulopathien und Myelopathien in Verbindung gebracht, zum Beispiel Multipler Sklerose oder Syringomyelie. Kinder mit „Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung“ (ADHS) weisen gehäuft periodische Extremitätenbewegungen („periodic limb movements“, PLM) oder zusätzlich ein Restless-Legs-Syndrom auf. Ein Parkinson-Syndrom kommt bei RLS-Patienten nicht gehäuft vor. Eine Assoziation zwischen Restless-Legs-Syndrom und Diabetes mellitus oder rheumatischen Erkrankungen ist nicht belegt.

Die Indikation zur Therapie beim Restless-Legs-Syndrom stellt sich aus dem subjektiven Leidensdruck, insbesondere dem Ausmaß des Bewegungsdranges und der Schlafstörungen. Beim symptomatischen Restless-Legs-Syndrom kann die Behandlung des Grundleidens zu einer Beschwerdereduktion führen, so beispielsweise durch Eisensubstitution bei Eisenmangel und Nierentransplantation bei urämischem Restless-Legs-Syndrom. Ein Restless-Legs-Syndrom, das während der Schwangerschaft erstmalig oder verstärkt auftritt, sistiert meist kurz nach der Entbindung. Zu Therapie des Restless-Legs-Syndrom in der Schwangerschaft siehe Konsensusempfehlungen von Picchietti et al. 2015.

L-Dopa/Benserazid (Restex und Restex retard) wurde als erstes Medikament zur Therapie des idiopathischen und urämischen Restless-Legs-Syndroms zugelassen. Es ist vor allem bei intermittierenden Beschwerden oder leichtem Restless-Legs-Syndrom indiziert und kann auch als Bedarfsmedikation eingenommen werden. RLS-Patienten mit Einschlafstörungen nehmen üblicherweise eine Tablette Restex (100/25 mg L-Dopa/Benserazid) eine Stunde vor dem Schlafengehen beziehungsweise eine Stunde vor Auftreten der abendlichen Beschwerden, da die Wirkung etwa nach einer Stunde einsetzt. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von 1–2 Stunden hält die Wirkung von L-Dopa als Standardpräparat nur etwa 4–5 Stunden an (siehe Abb. 1 und 2). Wenn die Wirkung nicht ausreicht beziehungsweise darunter weiterhin Durchschlafstörungen bestehen, kann zusätzlich zur Abenddosis des nichtretardierten L-Dopa-Präparates Restex Restex retard (100/25 mg retardiertes L-Dopa/Benserazid) gegeben oder auf einen länger wirksamen Dopaminagonisten umgestellt werden. Bei RLS-Beschwerden tagsüber, wie zum Beispiel während der Dialyse, kann L-Dopa/Benserazid bei Bedarf zusätzlich tagsüber eingenommen werden. Eine Gesamtdosis von 200–300 mg L-Dopa/Tag sollte jedoch nicht überschritten werden.

Für die Therapie des mittelgradig bis schwer ausgeprägten idiopathischen Restless-Legs-Syndroms sind die oralen Non-Ergot-Dopaminagonisten Pramipexol (Sifrol) und Ropinirol (Adartrel) sowie das Non-Ergot-Dopaminagonistenpflaster Rotigotin (Neupro) zugelassen. Die empfohlenen Dosen bei Restless-Legs-Syndrom sind deutlich niedriger als bei der Parkinson-Therapie. Es empfiehlt sich, immer die Wirksamkeit der niedrigsten Dosis abzuwarten und nach dem in der Fachinformation enthaltenen Aufdosierungsschema vorzugehen (siehe Tab. 1). Eine individuelle Titration und Dosisanpassung ist notwendig, um eine optimale Beschwerdelinderung zu erreichen. Bei ausgeprägtem RLS mit Symptomen tagsüber kann aufgrund der kontinuierlichen Wirkstoffabgabe die Pflasterapplikation von Vorteil sein.

Bei schwerem bis sehr schwerem Restless-Legs-Syndrom ist seit 2014 retardiertes Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid (Targin retard) zugelassen. Die übliche Anfangsdosierung beträgt 5 mg/2,5 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid alle 12 Stunden. Ist der Effekt unzureichend, wird eine wöchentliche Auftitrierung empfohlen. Niedrige Dosierungen sind in den meisten Fällen jedoch ausreichend. Die zugelassene Höchstdosis beträgt 60 mg/30 mg Oxycodonhydrochlorid/Naloxonhydrochlorid pro Tag.

Das Restless-Legs-Syndrom ist in aller Regel eine chronisch-progrediente Erkrankung. Der Beginn kann erheblich variieren und sogar schon im Kindesalter liegen. RLS tritt initial häufig intermittierend an einzelnen Abenden oder an aufeinanderfolgenden Abenden mit wechselnder Intensität mit oder ohne Schlafstörungen auf, gelegentlich auch tagsüber während langer Ruhephasen. Längere Remissionsphasen können vorkommen, gewöhnlich nehmen jedoch die Häufigkeit und Stärke im Verlauf zu. Der natürliche Verlauf kann gelegentlich durch das Auftreten der Augmentation als Medikamentennebenwirkung beeinflusst werden (siehe Abschn. „Therapie“). In den meisten Fällen ist unter einer mit den Leitlinien konformen Therapie, insbesondere durch RLS-erfahrene Ärzte, eine deutliche Beschwerdelinderung zu verzeichnen und nicht selten wird komplette Beschwerdefreiheit mit gleichzeitiger Verbesserung des Schlafs erreicht. Unter den besonders schwer betroffenen RLS-Patienten gibt es jedoch gelegentlich therapierefraktäre Patienten, die auch mit hohen Dosen dopaminerger Medikamente sowie Kombinationstherapien mit anderen Substanzklassen nur einen unzureichenden Therapieeffekt verspüren, dies gilt insbesondere bezüglich der Schlafstörungen. Gelegentlich besteht auch Multimorbidität mit einer Kontraindikation für Dopaminergika, wodurch sich eine effektive Therapie schwierig gestalten kann. Bei der Beurteilung des Grades der Behinderung und der Minderung der Erwerbsfähigkeit beim Restless-Legs-Syndrom sind stets neben den eigentlichen RLS-Beschwerden auch nichtorganische Komponenten der oft erheblich chronifizierten Schlafstörung zu beachten. Nachfolgende oder medikamentös induzierte Tagesschläfrigkeit, psychische Folgeerscheinungen mit Leistungseinbußen sowie die Nebenwirkungen der medikamentösen Behandlung sind zu berücksichtigen und mit den Beeinträchtigungen bei anderen Erkrankungen mit Hypersomnie wie der Obstruktiven Schlafapnoe zu vergleichen. Eine differenziertere Beurteilung der Funktionseinschränkungen beim Restless-Legs-Syndrom sollte unter Anwendung der gängigen Schweregradskalen (IRLS; RLS-6) und zusätzlicher diagnostischen Möglichkeiten vorgenommen werden. Vor oder anlässlich einer Begutachtung zur Berufs- und Erwerbsunfähigkeit sollte eine Untersuchung im Schlaflabor mit vollständiger Kardiorespiratorischer Polysomnographie über zwei aufeinander folgende Untersuchungsnächte durchgeführt werden. Hierbei sollte der PLMS-Arousal-Index (PLMS-Arousal pro Stunde Schlafzeit), die Fragmentierung des Schlafprofils als Maß der Schwere des gestörten Schlafs sowie mögliche weitere Gründe für Schlafstörungen und Tagesmüdigkeit erfasst werden. Bei Hypersomnie sollten funktionelle Testverfahren wie der Multiple Wachbleibetest (MWT), Vigilanztests, der Multiple Schlaflatenztest (MSLT) und gegebenenfalls Fahrsimulatoren in die Begutachtung einbezogen werden (siehe auch „Leistungs-, Schläfrigkeits- und Vigilanzmessung“; „Leistungstests und Fahrtauglichkeitsprüfung“; „Multipler Schlaflatenztest und Multipler Wachbleibetest“).

Komorbiditäten müssen stets bei der Begutachtung des Restless-Legs-Syndroms berücksichtigt werden. Zur Beurteilung des GdB (Grad der Behinderung) und MdE (Minderung der Erwerbsfähigkeit) siehe „Begutachtung von Patienten mit Schlafstörungen in der Neurologie“.

Das Restless-Legs-Syndrom (RLS) ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen und ist eine oft übersehene Ursache von Schlafstörungen. Mit 4–8 Millionen Betroffenen in Deutschland ist das Restless-Legs-Syndrom etwa so häufig wie die Migräne. Die Lebensqualität ist oftmals erheblich eingeschränkt, vor allem wenn chronische Schlafstörungen vorliegen. Obwohl die Diagnose Restless-Legs-Syndrom in den meisten Fällen auf einfache Weise anhand der Anamnese gestellt werden kann, wird die Erkrankung häufig nicht oder falsch diagnostiziert. Dem Patienten wird damit eine adäquate Therapie vorenthalten. Dopaminerge Substanzen gelten als Therapie der ersten Wahl zur Behandlung der RLS-Beschwerden.