Geriatrische Onkologie
Autoren
Anne Wilke und Nicola Gökbuget

Akute lymphatische Leukämie des älteren Patienten

Mehr als ein Drittel der Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) sind >60 Jahre alt. Daraus ergibt sich die dringende Notwendigkeit, sich mit der ALL als Erkrankung des höheren Lebensalters auseinanderzusetzen. Der Verlauf im Alter ist mit einer schlechteren Prognose vergesellschaftet, vor allem durch geringere Remissionsraten, höhere Rezidivraten und höhere Frühmortalität. Ursächlich dafür können sowohl höhere Inzidenz von Komorbiditäten, schlechter Allgemeinzustand, erhöhte Toxizität und die Zurückhaltung mit intensiven Therapiestrategien sowie die aggressivere Biologie der Erkrankung sein. Jedoch wurden in den letzten Jahren entscheidende Fortschritte sowohl in der Optimierung von Polyimmunochemotherapien gemacht als auch neue molekular zielgerichtete, besser verträgliche Therapien entwickelt, die insbesondere älteren Patienten zugutekommen und die Prognose deutlich verbessern können. Außerdem sollte, auch bei älteren Patienten, die Option einer allogenen Stammzelltransplantation mit reduzierter Konditionierung als kurative Therapiestrategie geprüft werden. Ein Mangel an klinischen Studien bei älteren Patienten erschwert die Definition des optimalen Therapiekonzepts, so dass angestrebt werden sollte, möglichst viele Patienten an Zentren zu behandeln und in klinische Studien einzuschließen.

Einleitung

Die akute lymphatische Leukämie (ALL) wird oft als primär pädiatrische Entität wahrgenommen; jedoch stimmt dies nur bedingt, da mit dem Alter ebenfalls eine steigende Inzidenz zu verzeichnen ist (Hoelzer et al. 2016). Verschiedene Untersuchungen konnten zeigen, dass mehr als ein Drittel der Patienten >60 Jahre alt sind (31–35 %, Dinmohamed et al. 2016; Juliusson et al. 2010; Bassan et al. 2009). Bereits innerhalb der pädiatrischen ALL und ebenso im Erwachsenenalter ist zunehmendes Alter bei der ALL mit einer ungünstigeren Prognose verbunden (Juliusson et al. 2010).
Der Terminus „älterer Patient“ wird jedoch, gerade bei der ALL, keineswegs einheitlich definiert. Historisch wurde das Alter über 35 Jahren als ungünstiger Prognosefaktor definiert (Hoelzer et al. 1988). Heute werden international unterschiedliche Altersgrenzen für die Anwendung verschiedener Therapieprotokolle und die Umsetzung der Stammzelltransplantation definiert. Im Folgenden wird auf die Altersgrenze von 55 Jahren Bezug genommen, die im Kontext der Deutschen Studiengruppe für die ALL des Erwachsenen (GMALL) als Altersgrenze für die Anwendung von Protokollen für „ältere“ ALL-Patienten definiert ist. Diese Definition ist jedoch nicht rigide zu verstehen, sie sollte sich nicht ausschließlich am chronologischen Alter orientieren. Die Einschätzung, ob ein Patient für eine kurative Therapie geeignet ist oder nicht, sollte vielmehr anhand des biologischen Alters, also des Allgemeinzustands, der Komorbiditäten und Organfunktionen erfolgen, die sorgfältig zu evaluieren sind (Gökbuget 2013).

Prognose und Risikofaktoren

Die Prognose ist stark von der Wahl der Therapie abhängig (Dinmohamed et al. 2016; Toft et al. 2012; Juliusson et al. 2010; Gökbuget et al. 2008; Sancho et al. 2007; Robak 2004; Pagano et al. 2000; Delannoy et al. 1997; Bassan et al. 1996). Um dieser schwierigen Entscheidung gerecht zu werden, für die es ausreichend klinische Erfahrung mit den entsprechenden antineoplastischen Regimes bedarf, ist eine Vorstellung in einem Zentrum zu empfehlen.
Einer der wichtigsten Prognosefaktoren bei der ALL des Erwachsenen ist das Alter (Rousselot und Delannoy 2011; Rowe et al. 2005; Robak 2004; Legrand et al. 1997; Guru Murthy et al. 2015). Das 5-Jahres-Überleben liegt bei Patienten >65 Jahren historisch bei <10 % (Dinmohamed et al. 2016; Juliusson et al. 2010; Moorman et al. 2010; Pagano et al. 2000). Dies kann verschiedenen Problemen geschuldet sein, die insbesondere bei älteren Patienten eine Rolle spielen. Die erfolgreiche Therapie der ALL basiert weitgehend auf einer Dosis- und Zeit-intensiv applizierten Chemotherapie. Komorbiditäten und Komedikationen treten bei älteren Patienten häufiger auf; es besteht darüber hinaus eine erhöhte Morbidität und Mortalität bedingt durch die Chemotherapie (Gökbuget 2013). Besonders relevant ist dabei die hohe Frühmortalität unter Induktionstherapie, die bei 10–20 % liegen kann. Dosisreduktionen und uneinheitliche Therapieschemata erschweren Prognosen und die optimale Therapiedurchführung. Einer Therapieoptimierung steht die niedrige Rate an älteren Patienten, die in klinische Studien eingeschlossen werden, entgegen (Dinmohamed et al. 2016; Gökbuget 2013).
Darüber hinaus nimmt mit zunehmendem Alter die Inzidenz prognostisch günstiger Subgruppen ab und die Häufigkeit ungünstiger biologischer Subgruppen zu (Gökbuget 2013). Dazu gehört auch Ph/BCR-ABL positive (Ph+) ALL, die historisch erheblich zu der ungünstigen Prognose älterer ALL-Patienten beigetragen hat, heute aber dank molekular zielgerichteter Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitoren nicht mehr mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist (Hoelzer und Gökbuget 2012). Ein schlechter Status zur Diagnosestellung (ECOG >2) sowie Komorbiditäten stellen ebenfalls ein Risiko dar (Gökbuget et al. 2012c). Auch eine sekundär aufgetretene Erkrankung nach anderen Malignomen ist mit einer schlechteren Prognose vergesellschaftet (Giri et al. 2015).
Bei ALL-Patienten aller Altersgruppen ist das individuelle Ansprechen auf die Therapie ein entscheidender Risikofaktor; in den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass das Persistieren der Erkrankung auf molekularem Niveau (entsprechend einem positiven Ergebnis der Messung eines molekularen Markers) mit einem sehr hohen Rezidivrisiko und einem ungünstigen Gesamtüberleben assoziiert ist (Gökbuget et al. 2012a).

Einschätzung der Therapiefähigkeit

Die Entscheidung, ob ein älterer Patient in einer mäßig-intensiven Chemotherapie und ggf. sogar einer Stammzelltransplantation gewachsen ist oder ob eine modifizierte antineoplastische Therapie für gebrechliche Patienten zur Anwendung kommen soll, ist hoch komplex und wird dadurch zusätzlich erschwert, dass Patienten im Rahmen der Erstdiagnose häufig einen krankheitsbedingt stark reduzierten Allgemeinzustand aufweisen. Hier ist es entscheidend, zu einer fundierten Einschätzung des Zustandes des Patienten vor Beginn der Erkrankung zu kommen, was unter Umständen nicht trivial ist. In diesem Zusammenhang kommt der ausführlichen Eigen- und Fremdanamnese sowie dem ausführlichen Aufklärungsgespräch, bestenfalls im Beisein der nächsten Angehörigen, eine sehr hohe Bedeutung zu. Zusätzlich sind validierte Scores hilfreich, die hier routinemäßig zur Anwendung kommen sollten; die GMALL empfiehlt den Charlson Score für Komorbiditäten. Eine umfassende geriatrische Einschätzung (comprehensive geriatric assessment, CGA) sollte ebenfalls möglichst systematisch, sofern im klinischen Alltag möglich, erfolgen (Gökbuget 2013).

Erkrankungsmerkmale

Verglichen mit jungen Patienten ist bei den älteren ALL-Patienten der Anteil der B-Linienerkrankungen höher (75–89 % bei Patienten >60 Jahre im Gegensatz zu 59–66 % bei Patienten <60 Jahre, Gökbuget 2013). Auch die Prävalenz von zytogenetischen Auffälligkeiten unterscheidet sich in Abhängigkeit vom Alter der Patienten; so ist die Höchstrisikoerkrankung mit t (9;22), also die Ph + ALL, häufiger bei älteren Patienten (bis zu 24 %); ein komplex aberranter Karyotyp kommt ebenfalls häufiger als bei jungen Patienten vor (Moorman et al. 2010).

Diagnostik

Zu Beginn der Erkrankung ist die sorgfältige und lückenlose Diagnostik für die weitere Therapie und Prognose des Patienten von größter Wichtigkeit. Dazu gehören neben der für die Diagnose unerlässlichen Blut- und Knochenmarkuntersuchung mit Zytomorphologie, Immunphänotypisierung und Zytogenetik sorgfältige klinische und apparative Untersuchungen zur Detektion z. B. von Infekten oder relevanten Begleiterkrankungen, wie z. B. beginnende Herzinsuffizienz (Hoelzer et al. 2016). Die Diagnostik der minimalen Resterkrankung (MRD) ist ebenfalls schon von der Diagnosestellung an von essentieller Bedeutung. Individuelle Marker müssen anhand des leukämischen Primärmaterials identifiziert werden, das zu diesem Zweck in ein Referenzlabor geschickt werden muss. MRD-Bestimmungen erlauben im weiteren Verlauf den sensitiven Nachweis (bis 0,01 %) von residuellen Leukämiezellen im Status der kompletten, hämatologischen Remission. Bei allen Patienten sollte zusätzlich zur Bestimmung der hämatologischen Remission auch die molekulare Remission bestimmt werden. Patienten mit molekularem Therapieversagen nach der ersten intensiven Therapie sind aufgrund ihres hohen Rezidivrisikos Kandidaten für experimentelle, zielgerichtete Therapie und ggf. eine allogene Stammzelltransplantation, sofern der Patient hierfür geeignet erscheint (Gökbuget et al. 2012a). Das Gleiche gilt für Patienten mit molekularem Rezidiv. Sofern eine Stammzelltransplantation als Therapieoption nicht grundsätzlich auszuschließen ist, sollte eine HLA-Typisierung sowie die Typisierung etwaiger Geschwister bereits zur Diagnosestellung erfolgen (Hoelzer et al. 2016).
Diagnostik
1.
Allgemein:
  • Vollständige Anamnese inklusive Vor- und Begleiterkrankungen (Komorbiditätsscore) sowie sämtlicher Komedikation
  • Geriatrisches Profil
  • Körperliche Untersuchung
 
2.
Laboruntersuchungen:
  • Peripheres Blut
    • Großes Blutbild (manuelles Differenzialblutbild)
    • Gerinnungsstatus (TPZ, TZ, PTT, Fibrinogen, ATIII)
    • Blutzucker, Elektrolyte, Harnsäure, GOT, GPT, GGT, Bilirubin, Gesamteiweiß, Kreatinin, Harnstoff, CRP/BSG, Serumproteinelektrophorese, quant. Immunglobuline, Blutgruppe
    • Urinstatus, -sediment
    • HIV-Test mit Wiederholung nach einem Jahr
  • Knochenmark
    • Morphologie und Zytochemie
    • Immunphänotypisierung
    • Zytogenetik
    • Molekularbiologische Diagnostik
    • Diagnostik der minimalen Resterkrankung
  • Liquordiagnostik
    • Bestimmung von Zellzahl und Morphologie und ggf. Kontamination durch peripheres Blut (Erythrozyten)
    • Ggf. immunologische Typisierung der Zellen
 
3.
Mikrobielle Untersuchungen nach lokalen Standards
 
4.
Physikalische Untersuchungen:
  • Elektrokardiogramm
  • Echokardiographie (insbesondere vor Anthrazyklingabe)
  • Röntgen Thorax
    • ggf. CT Thorax (obligat bei T-ALL zum Ausschluss von mediastinaler Manifestation von Hiluslymphomen)
  • Sonographie des Abdomens (zur Darstellung der Leber vor Asparaginase-Gabe)
    • ggf. CT Abdomen bei reifer B-ALL
  • Craniale CT bei unklaren ZNS-Symptomen
 

Vorphase

Die empfohlene Vorphasetherapie zur Senkung der Tumormasse besteht aus einer Kombination von Dexamethason (10 mg/m2 auf 3 Tagesdosen verteilt an d1-d5) und Cyclophosphamid an den Tagen 3–5. Aufgrund des Risikos eines Tumorlysesyndroms wird die parallel Gabe von Allopurinol sowie die i.v.-Hydrierung empfohlen. Die Gabe von Rasburicase kann unter Umständen erforderlich sein.
Cave: Insbesondere bei hohen Leukozytenzahlen ist auf die Entwicklung eines Tumorlysesyndroms zu achten.
Zusätzlich erfolgt im Kontext der diagnostischen Liquorpunktion erstmalig die Gabe von intrathekaler Chemotherapie, meist als Monotherapie mit Methotrexat. Innerhalb des Zeitraums der Vorphasetherapie sollte die Knochenmarkdiagnostik, insbesondere die Feststellung des Immunphänotyps, die CD20-Expression und die molekularbiologische Diagnostik auf BCR-ABL, fertiggestellt werden.
Cave: Nach der Vorphase unterscheiden sich die weitere Therapie der B- und T-Vorläufer-ALL sowie der reifen B-ALL, der Ph + und der Ph-negativen Erkrankung. Diese Diagnostik (Immunphänotypisierung und molekularbiologische Untersuchung auf BCR-ABL) sollte bis zu Beginn der Induktionschemotherapie abgeschlossen sein.

Altersadaptierte intensive Chemotherapie

Bei Patienten in gutem Allgemeinzustand vor Beginn der Leukämie-assoziierten Symptome und im Alter von bis zu 75 Jahren sollte eine intensive Chemotherapie (entsprechend der dosisreduzierten Protokolle für ältere Patienten) mit kurativen Therapieansatz angestrebt werden. Die Komorbiditäten sollten hier entsprechend berücksichtigt werden (s. Abschn. 3). Da das frühe Erreichen einer kompletten Remission (CR) einer der wichtigsten prädiktiven Marker für das Überleben des Patienten ist, spielt die Induktionschemotherapie eine entscheidende Rolle; bei den älteren Patienten kommt eine hohe Wahrscheinlichkeit hinzu, vor oder während der Induktionschemotherapie zu versterben (15–23 % [0–42 %], Gökbuget 2013), was aufzeigt, wie anspruchsvoll das Management in dieser frühen Phase der Therapie ist. Es sollte jedoch bedacht werden, dass auch Patienten, die in nicht-intensiven palliativen Protokollen behandelt werden, eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit haben, früh unter Therapie zu versterben (Early-Death-Rate 24 %, [18–42 %], Gökbuget 2013); außerdem sollte in Betracht gezogen werden, dass die Frühsterblichkeit innerhalb der alters-adaptierten Protokolle in den letzten Jahren durch optimierten Einsatz der zytostatischen Substanzen sowie Verbesserung der Supportivtherapie deutlich gesenkt werden konnte. Ein Ansatz ist hier der Einsatz von liposomalem Cytarabine zur ZNS-Prophylaxe im Rahmen der GMALL-Induktionstherapie bei älteren Patienten (Gökbuget et al. 2012c).
Nach der Induktionschemotherapie erfolgt die konsolidierende intensive Chemotherapie, die in Teilen ambulant erfolgen kann. Danach folgt eine Erhaltungstherapie, die ambulant durchgeführt wird und in der Regel zwei Jahre dauert. Die optimale Therapiedauer erstreckt sich also auf 2–3 Jahre.

Induktionschemotherapie

In der Regel kommt bei Ph-negativen Erkrankungen eine Induktionschemotherapie mit dem Ziel einer kompletten hämatologischen Remission zur Anwendung, die aus Vincristin, Corticosteroiden und Anthrazyklinen besteht. Die GMALL-Studiengruppe empfiehlt die Anwendung von Idarubicin aufgrund der reduzierten hepatischen und kardialen Toxizität gegenüber Doxorubicin (Gökbuget 2013). Eine Dosisreduktion der Anthrazykline bzw. der Reduzierung der einzelnen Anthrazyklingabe oder auch der Verzicht auf die Anthrazyklingabe kann in Einzelfällen erforderlich sein, sollte jedoch nur in absolut begründeten Fällen erfolgen (sehr stark reduzierter Allgemeinzustand oder bereits eingeschränkte Ejektionsfraktion <50 %). Entsprechend der Protokolle der GMALL folgt dieser ersten Phase der Induktionschemotherapie eine zweite Phase mit Cyclophosphamid und Cytarabin. Hier ist ebenfalls die myelosuppressive Wirkung als schwerwiegendste unerwünschte Wirkung anzuführen. Zusätzlich kann es zu schweren Schleimhauttoxizitäten kommen, wie der Cytarabin-induzierten Konjunktivitis.
G-CSF parallel zu der Chemotherapie sollte frühzeitig zur Anwendung kommen. Im Kontext der Induktionschemotherapie ist eine Neutropeniedauer von >10 Tagen zu erwarten. Aufgrund der zu erwartenden Hepatotoxizität der Therapie sowie aufgrund einer möglichen Potenzierung der Toxizität der Vincaalkaloide wird jedoch von einer Azolprophylaxe abgeraten (Yang et al. 2015).
Bei der Ph-negativen B-Vorläufer- oder reifer B-ALL mit positivem CD20-Status sollte zusätzlich die Gabe von Rituximab erfolgen (Hoelzer et al. 2014; Maury et al. 2016). Da insbesondere ältere Patienten auch in kompletter Remission noch an einer erhöhten Mortalität aufgrund von Infektionen leiden, sollte grundsätzlich auf eine sorgfältige und effektive Supportivtherapie während der gesamten Behandlungsdauer geachtet werden (Gökbuget 2013; Thomas et al. 2010). Parallel dazu erfolgt eine regelmäßig zu wiederholende intrathekale Chemotherapiegabe, therapeutisch oder prophylaktisch (s. Abschn. 9).
Für ältere Patienten mit Burkitt-Leukämie oder Burkitt-Lymphom wird eine alternative, intensive Blocktherapie mit intensivem Einsatz von Methotrexat und fraktionierten Alkylanzien empfohlen (Hoelzer et al. 2014).

Konsolidierende Chemotherapie

Nach der Induktionschemotherapie erfolgt eine konsolidierende Chemotherapie bestehend aus abwechselnden Therapiezyklen mit intermediär-dosiertem Methotrexat (adaptiert an Alter und Nierenfunktion) und Asparaginase, hoch dosiertem Cytarabin sowie eine Reinduktionstherapie. Die Asparaginasetherapie ist ein entscheidender Bestandteil, da die Aminosäure Asparagin für lymphatische Blasten essentiell ist. Relevante Nebenwirkungen sind anaphylaktische Reaktionen sowie Hepatotoxizität. Da Asparaginase-assoziierte Toxizitäten vorwiegend in der Induktionstherapie auftreten, wird die Substanz erst in der Konsolidationstherapie eingesetzt (Patel et al. 2016). Die Fibrinogen- und Antithrombinspiegel sollten unter Asparaginasetherapie regelmäßig bestimmt werden und ggf. sollte eine Substitution erfolgen. Auch das Risiko von Pankreastoxizität, Hyperlipidämien und Hyperglykämien sollte im Blick behalten werden. Die Asparaginase- und Cytarabin-Dosis sollten in altersadaptierten Regimes verabreicht werden.
Bei CD20-positiver B-Linien-ALL erfolgt vor jedem Zyklus die Gabe von Rituximab. Die intrathekale Therapie wird ebenfalls während der Konsolidierung fortgesetzt.

Erhaltungstherapie

Nach Abschluss der Konsolidierungszyklen erfolgt die orale Erhaltungstherapie mit Methotrexat und 6-Mercaptopurin, die entsprechend der Hämatotoxizität dosisangepasst wird. Währenddessen wird die intrathekale Therapie regelmäßig fortgeführt.

Chemotherapie der Philadelphia/BCR-ABL positiven Erkrankung

Die Ph + ALL wird nach Beendigung der Vorphasetherapie grundlegend anders als die Ph-negative Erkrankung therapiert. Es ist grundsätzlich entscheidend, einen Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) zu Beginn der Therapie hinzuzunehmen, da damit die Rate an erreichten kompletten hämatologischen Remissionen deutlich >90 % ansteigen im Vergleich zu 50 % mit konventioneller Chemotherapie in dieser Gruppe, während die Toxizität wesentlich geringer ist (Ottmann et al. 2007; Yanada et al. 2006). Eine Monotherapie mit Imatinib ist in diesem Kollektiv eine Möglichkeit der Induktionstherapie, in der Konsolidierung sollte die konventionelle Chemotherapie zusätzlich gegeben werden (Ottmann et al. 2007; s. Abschn. 7.2 und 7.3). Die Kombination von konventioneller Chemotherapie und Imatinib ist in der Konsolidierung im Allgemeinen gut durchführbar (Fielding et al. 2014; Ottmann et al. 2007). Auch in der Erhaltungstherapie erfolgt weiterhin die Gabe des Tyrosinkinaseinhibitors.
Neuere Studien haben auch Zweitgenerations-TKI wie Dasatinib und Nilotinib untersucht, die ebenfalls eine Option zur Therapie der Ph + ALL darstellen. Dasatinib ist im Rahmen der EWALL-Ph-01-Studie auch in Kombination mit einer Induktionschemotherapie aus Vincristin, Dexamethason und intrathekaler Therapie erprobt sowie im Rahmen der nachfolgenden Konsolidierungstherapie; es zeigte sich eine 96 % CR-Rate bei einer Therapie-assoziierten Mortalität von 12 % (Rousselot et al. 2016). In dieser Studie lag das 5-Jahres-Überleben bei 36 %. Fast alle Rezidivpatienten zeigten eine Resistenz-induzierende T315I-Mutation. Eine weitere Studie der EWALL-Gruppe mit der gleichen Chemotherapie in Kombination mit Nilotinib wurde ebenfalls durchgeführt. Auch hier wurden sehr hohe CR-Raten und ein vielversprechendes Gesamtüberleben beobachtet (Ottmann et al. 2013). Auch für Ponatinib in Kombination mit Chemotherapie wurde eine hohe Remissionsrate und ein günstiges Langzeitüberleben berichtet (Jabbour et al. 2015). Jedoch ist das Nebenwirkungsprofil der Substanz insbesondere aufgrund der gehäuft auftretenden kardiovaskulären Komplikationen nicht unproblematisch und optimale Dosierungsschemata müssen noch definiert werden.
Zweitgenerations-TKI sind für die Erstlinientherapie der ALL nicht zugelassen und die Ergebnisse im Hinblick auf Ansprechen, molekulares Ansprechen und Verträglichkeit zeigen bisher keine eindeutigen Vorteile gegenüber der Kombinationstherapie mit Imatinib. In der GMALL-Studiengruppe wird daher als Standardbehandlung eine Kombination von Imatinib, Vincristin und Dexamethason in der Induktion gefolgt von einer mäßig intensiven Konsolidation mit Imatinib und Chemotherapie empfohlen. Bei allen Patienten sollte konsequent die minimale Resterkrankung verfolgt und eine Stammzelltransplantation erwogen werden. Bei ungenügendem Abfall der MRD sollte eine Umstellung des TKI erwogen werden.
Die unerwünschten Wirkungen der Tyrosinkinaseinhibitoren sind je nach Substanz unterschiedlich; allerdings sind die unerwünschten Wirkungen deutlich geringer als bei einer Behandlung mit konventioneller Chemotherapie. An nicht-hämatologischen Nebenwirkungen sind ein Anstieg der Leberwerte, Übelkeit und Erbrechen sowie Diarrhoen möglich sowie Infektkomplikationen (Ottmann et al. 2007). Nilotinib, Imatinib und Ponatinib können eine toxische Pankreatitis verursachen, Dasatinib verursacht unter Umständen Pleuraergüsse sowie Pleuritiden, bei langfristiger Einnahme kann es zu einer pulmonalen Hypertonie kommen (Guignabert et al. 2016; Rousselot et al. 2016). Kardiovaskuläre Komplikationen spielen v. a. bei der Therapie mit Ponatinib eine Rolle (Jabbour et al. 2015). Die Entscheidungsfindung zum Einsatz von TKI kann gerade bei älteren, komorbiden Patienten herausfordernd sein.
Wichtig ist bei der Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren, dass diese Substanzklasse über Cytochrom-P-450-Enzyme, speziell CYP3A4, verstoffwechselt wird, so dass die Komedikation sehr sorgfältig geprüft werden muss; dies gilt insbesondere für viele Antiinfektiva wie z. B. Azole und Markolidantibiotika.
Cave: Tyrosinkinaseinhibitoren werden häufig über CYP3A4 verstoffwechselt. Bei der Therapieentscheidung und -durchführung müssen Komorbiditäten und Begleitmedikationen berücksichtigt werden.

ZNS-Prophylaxe und -Therapie

Eine regelhafte intrathekale Instillation von Chemotherapie ist zur Therapie bzw. Prophylaxe eines ZNS-Befalls vorgesehen. Sie sollte gleich zu Beginn während der Vorphase durchgeführt werden und während Induktions-, Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie wiederholt werden. Hierbei kommen Methotrexat als Monotherapie, Dreifachtherapie mit Methotrexat, Dexamethason und Cytarabin sowie liposomales Cytarabin zum Einsatz.

Supportivtherapie

Die Supportivtherapie sollte bereits zu Therapiebeginn möglichst optimiert werden, insbesondere die Behandlung von Infektionen, die Gabe von Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten sowie der Einsatz von G-CSF prophylaktisch oder bei Grad IV-Neutropenie (Granulozyten <500/μl). Gerade ältere Patienten erleiden eine hohe Therapie-assoziierte Mortalität (s. Abschn. 7), die in der Mehrzahl der Fälle durch Infektionen verursacht wird. Eine PCP-Prophylaxe sollte für die gesamte Dauer der Therapie durchgeführt werden; bei rezidivierenden viralen Infekten ist eine Aciclovir Prophylaxe zu empfehlen. Eine antibiotische Prophylaxe sollte bei schwerer Neutropenie eingeleitet werden (Villafuerte-Gutierrez et al. 2014; Gafter-Gvili et al. 2005). Eine antimykotische Azol Prophylaxe wird zumindest in der Induktionstherapie nicht als Standard empfohlen (Yang et al. 2015).

Therapie des gebrechlichen Patienten

Sollte der Patient nicht für eine mäßig intensive Chemotherapie geeignet sein, gestaltet sich die Therapieempfehlung schwieriger, da diese Subgruppe in klinischen Studien deutlich unterrepräsentiert ist. Da sich die Prognose, sofern keine intensive Chemotherapie in altersadaptierter Form mehr möglich ist, signifikant verschlechtert und das mediane Überleben dieser Subgruppe nur noch wenige Monate beträgt (3–10 Monate, Pagano et al. 2000; Legrand et al. 1997), sollte die Entscheidung behutsam mit Patient und nächsten Angehörigen besprochen werden und die weitere Therapie, sofern irgend möglich, ambulant erfolgen.
Der Schwerpunkt sollte auf ALL-typische Substanzen gelegt werden. So empfiehlt die GMALL-Studiengruppe ein Regime mit Steroiden und Vincristin sowie optionaler Gabe von Anthrazyklinen. Sollte eine hämatologische komplette Remission erreicht werden, sollte eine orale Erhaltungstherapie mit Methotrexat und 6-Mercaptopurin angeschlossen werden. Je nach Verträglichkeit kann auch die Induktionschemotherapie als Reinduktion wiederholt werden. Zusätzlich zur Erhaltungstherapie kann eine Vincristingabe alle zwei Monate erfolgen. Bei Auftreten von Neurotoxizität kann Cyclophosphamid an Stelle von Vincristin verabreicht werden.
Als Minimalanforderung an die Diagnostik sollte auch in dieser Subgruppe die Bestimmung der BCR-ABL-Mutation erfolgen; bei Ph + positiven Patienten ist nämlich auch in dieser Subgruppe die Therapie mit einem Tyrosinkinaseinhibitor möglich und damit besteht, selbst als Monotherapie, eine sehr gute Chance auf das Erreichen eine kompletten Remission (Ottmann et al. 2007). Diese Therapie ist ambulant sehr gut durchführbar und sollte daher keinem Patienten ohne medizinische Begründung vorenthalten werden.

Stammzelltransplantation

Die Stammzelltransplantation (SZT) ist in den letzten Jahren immer mehr Patienten zugänglich gemacht worden, so dass mittlerweile auch ältere Patienten immer häufiger von dieser Therapieoption profitieren können (Dinmohamed et al. 2016). In Studien und retrospektiven Populationsanalysen konnte gezeigt werden, dass sie auch für ausgewählte ältere Patienten bis 70 Jahre eine Therapieoption darstellen kann (Dinmohamed et al. 2016; Takashima et al. 2015; Mohty et al. 2010). Grundsätzlich sollte die Transplantation bei möglichst niedriger Tumorlast erfolgen, da dies das Rezidivrisiko zusätzlich senkt. Bei älteren Patienten oder Patienten mit relevanten Komorbiditäten sollte dann anstelle der myeloablativen Konditionierung eine reduzierte Konditionierung (reduced intensity conditioning, RIC) eingesetzt werden (Solomon et al. 2016; Abdul Wahid et al. 2014; Mohty et al. 2010). Auch hier liegen Empfehlungen der GMALL-Studiengruppe vor.
Grundsätzlich sollte bei allen Ph + Patienten eine Transplantationsindikation geprüft werden, sofern keine relevanten Kontraindikationen bestehen. Selbst in der Ära der Tyrosinkinaseinhibitoren ist das Gesamtüberleben dieser Höchstrisikogruppe aufgrund des hohen Rezidivrisiko ohne eine allogene SZT deutlich schlechter (4-Jahres-Überleben ohne allogene SZT 19 % vs. 39 % mit Stammzelltransplantation nach reduzierter Konditionierung, Fielding et al. 2014). Eine weitere Indikation zur allogenen SZT stellt die fehlende komplette molekulare Remission dar (Bassan et al. 2009; Gökbuget et al. 2012a). Es wird empfohlen, für die SZT geeignete Patienten bei persistierendem Nachweis des molekularen Markers nach der 1. Konsolidierung einer SZT zu unterziehen, da diese Therapie das Rezidivrisiko deutlich senkt. Vor der SZT sollte der Versuch einer experimentellen, zielgerichteten Therapie gemacht werden, um die Tumorlast zu senken.
Darüber hinaus ist es schwierig, für ältere Patienten eine rigide Empfehlung zur SZT abzugeben; natürlich darf die hohe Therapie-assoziierte Morbidität und Mortalität nicht außer Acht gelassen werden (Marks et al. 2008; Fielding et al. 2014). Bei geeigneten Patienten (Alter <70 Jahren, guter Allgemeinzustand, wenig Komorbiditäten) sollte allerdings schon zur Erstdiagnose eine HLA-Typisierung und Spendersuche erfolgen, da sich die Transplantationsindikation im Therapieverlauf ergeben kann (MRD-Therapieversagen, MRD-Rezidiv). Sollten Zweifel bezüglich der Eignung zur Transplantation bestehen, ist es ratsam, den Patienten an einem Transplantationszentrum zur Evaluation der Transplantationsindikation und -eignung vorzustellen.
Dank neuer Therapiekonzepte ist es heutzutage möglich, auch nach einem Rezidiv eine zweite komplette Remission zu erzielen und den Patienten dann einer allogenen SZT zuzuführen (Gökbuget et al. 2012b).

Weitere Therapieoptionen

Neben der bereits beschriebenen Rituximabtherapie und der Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren haben auch weitere zielgerichtete Therapien in die Behandlung der ALL Einzug gehalten. Insbesondere Immuntherapien gegen die bei B-Vorläufer-ALL häufig exprimierten Oberflächen-Antigene CD19 und CD22 wurden umfangreich klinisch getestet (Kantarjian et al. 2012, 2016; Topp et al. 2011, 2012, 2014). Mit dem bispezifischen Antikörper Blinatumomab wird das Ziel verfolgt eine T-Zell-vermittelte Lyse von CD19-positiven B-Lymphoblasten zu induzieren. Im hämatologischen Rezidiv liegen die CR-Raten bei etwa 45 % mit einem medianen Überleben von 6 Monaten (Topp et al. 2015). Sowohl Wirksamkeit als auch Toxizität sind mit der Tumorlast assoziiert. Wird Blinatumomab bei einem molekularen Therapieversagen oder Rezidiv eingesetzt, liegen die molekularen Ansprechraten bei fast 80 % und es werden vielversprechende Langzeit-Überlebensraten berichtet (Gökbuget et al. 2015; Kantarjian et al. 2016). Sowohl die Wirksamkeit als auch die Verträglichkeit von Blinatumomab unterscheidet sich nicht zwischen älteren und jüngeren Patienten (Jabbour et al. 2016).
Eine weitere zielgerichtete Therapieoption bei rezidivierter Erkrankung stellt der Calicheamicin-konjugierte anti-CD22-Antikörper Inotuzumab dar. In einer randomisierten Studie im Vergleich zu Hochdosis-Cytarabin-basierter Chemotherapie wurden zytologische Remissionsraten von fast 80 % erreicht, im Vergleich zu 29 % für die Standardtherapie (Kantarjian et al. 2016).
Bei Patienten mit molekularem Versagen einer T-ALL kann das T-Zell-spezifische Purinanalog Nelarabin eingesetzt werden.
Der optimale Einsatz der neuen Immuntherapien muss noch definiert werden. In der Zukunft plant die GMALL-Studiengruppe innovative Studien für ältere Patienten, in denen eine dosisreduzierte Chemotherapie mit einer Immuntherapie kombiniert wird. Durch solche Ansätze kann sowohl die Frühmortalität als auch die Rezidivrate gesenkt werden.

Klinische Studien und Expertennetzwerke

Für die ALL älterer Patienten existiert keine Standardbehandlung. Daher sollten möglichst alle Patienten im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden. Die Therapieoptimierungsstudien der GMALL-Studiengruppe verbinden genaue Therapieanweisungen auf dem aktuellen Stand der Forschung mit einer intensiven Beratung und einer zeitnahen Auswertung der Daten und tragen so erheblich zur Qualität der Versorgung bei. Zur Erfassung aller Patienten, auch solcher, die die Einschlusskriterien für Studien nicht erfüllen, hat die GMALL-Studiengruppe ein Register gegründet, an dem sich alle behandelnden Kliniken beteiligten können. Hier werden auch Therapieempfehlungen für ältere Patienten bereitgestellt.
Informationen zu klinischen Studien, hämatologischen Zentren und Ansprechpartnern lassen sich über das Kompetenznetz „Akute und chronische Leukämien“ (http://www.kompetenznetz-leukaemie.de Stand 15.03.2017) und dort unter der Rubrik „Ärzte – Studiengruppen – GMALL“ sowie im Studienregister auffinden.
Cave: Ältere ALL-Patienten sollten für die Gewährleistung einer qualitätsgesicherten Therapie im Rahmen von Studien oder analog zu Standardempfehlungen behandelt und die Therapie dokumentiert werden.
Literatur
Abdul Wahid S, Ismail N, Mohd-Idris MR et al (2014) Comparison of reduced-intensity and myeloablative conditioning regimens for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis. Stem Cells Dev 23:2535–2552CrossRefPubMedPubMedCentral
Bassan R, Di Bona E, Lerede T et al (1996) Age-adapted moderate-dose induction and flexible outpatient postremission therapy for elderly patients with acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 22:295–301CrossRefPubMed
Bassan R, Spinelli O, Oldani E et al (2009) Improved risk classification for risk-specific therapy based on the molecular study of minimal residual disease (MRD) in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood 113:4153–4162CrossRefPubMed
Delannoy A, Sebban C, Cony-Makhoul P et al (1997) Age-adapted induction treatment of acute lymphoblastic leukemia in the elderly and assessment of maintenance with interferon combined with chemotherapy. A multicentric prospective study in forty patients French Group for Treatment of Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. Leukemia 11:1429–1434CrossRefPubMed
Dinmohamed AG, Szabó A, Van der Mark M et al (2016) Improved survival in adult patients with acute lymphoblastic leukemia in the Netherlands: a population-based study on treatment, trial participation and survival. Leukemia 30:310–317CrossRefPubMed
Fielding AK, Rowe JM, Buck G et al (2014) UKALLXII/ECOG2993: addition of imatinib to a standard treatment regimen enhances long-term outcomes in Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia. Blood 123:843–850CrossRefPubMedPubMedCentral
Gafter-Gvili A, Fraser A, Paul M et al (2005) Antibiotic prophylaxis for bacterial infections in afebrile neutropenic patients following chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev 19:CD004386
Giri S, Chi M, Johnson B et al (2015) Secondary acute lymphoblastic leukemia is an independent predictor of poor prognosis. Leuk Res 39:1342–1346CrossRefPubMed
Gökbuget N (2013) How I treat older patients with ALL. Blood 122:1366–1375CrossRefPubMed
Gökbuget N (2015) Long-term outcomes after blinatumomab treatment: follow-up of a phase 2 study in patients (Pts) with minimal residual disease (MRD) positive B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (ALL) [Abstract]. Blood 126: Abstract 680
Gökbuget N, Hartog MC, Dengler J et al (2008) First analysis of prognostic factors in elderly Ph/BCR-ABL negative ALL including comorbidity scores: different factors predict mortality and relapse. Onkologie 31(S4):V29
Gökbuget N, Hartog MC, Bassan R et al (2015) Liposomal cytarabine is effective and tolerable in the treatment of central nervous system relapse of acute lymphoblastic leukemia and very aggressive lymphoma. Haematologica 96:238–244CrossRef
Gökbuget N, Kneba M, Raff T et al (2012a) Adult patients with acute lymphoblastic leukemia and molecular failure display a poor prognosis and are candidates for stem cell transplantation and targeted therapies. Blood 120:1868–1876CrossRefPubMed
Gökbuget N, Stanze D, Beck J et al (2012b) Outcome of relapsed adult lymphoblastic leukemia depends on response to salvage chemotherapy, prognostic factors, and performance of stem cell transplantation. Blood 120:2032–2041CrossRefPubMed
Gökbuget N, Beck J, Brandt K et al (2012c) Moderate intensive chemotherapy including CNS-prophylaxis with liposomal cytarabine is feasible and effective in older patients with Ph-negative acute lymphoblastic leukemia (ALL): results of a prospective trial from the German Multicenter Study Group for adult ALL (GMALL) [Abstract]. Blood 120: Abstract 1493
Guignabert C, Phan C, Seferian A et al (2016) Dasatinib induces lung vascular toxicity and predisposes to pulmonary hypertension. J Clin Invest. doi:10.​1172/​JCI86249 PubMedPubMedCentral
Guru Murthy GS, Venkitachalam R, Mehta P (2015) Trends in survival outcomes of B-lineage acute lymphoblastic leukemia in elderly patients: analysis of surveillance, epidemiology, and end results database. Leuk Lymphoma 56:2296–2300CrossRefPubMed
Hoelzer D, Gökbuget N (2012) Change in prognostic factors. Leukemia Suppl 1(Suppl 2):1–2
Hoelzer D, Thiel E, Löffler H et al (1988) Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood 71:123–131PubMed
Hoelzer D, Walewski J, Döhner H et al (2014) Improved outcome of adult Burkitt lymphoma/leukemia with rituximab and chemotherapy: report of a large prospective multicenter trial. Blood 124:3870–3879CrossRefPubMedPubMedCentral
Hoelzer D, Bassan R, Dombret H et al (2016) Acute lymphoblastic leukaemia in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. doi:10.​1093/​annonc/​mdw025 PubMed
Jabbour E, Kantarjian H, Ravandi F et al (2015) Combination of hyper-CVAD with ponatinib as first-line therapy for patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia: a single-centre, phase 2 study. Lancet Oncol 16:1547–1555CrossRefPubMedPubMedCentral
Jabbour E, Short NJ, Jorgensen JL et al (2016) Differential impact of minimal residual disease negativity according to the salvage status in patients with relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer. doi:10.​1002/​cncr.​30264
Juliusson G, Karlsson K, Hallböök H (2010) Population-based analyses in adult acute lymphoblastic leukemia. Blood 116:1011–1012CrossRefPubMed
Kantarjian H, Thomas D, Jorgensen J et al (2012) Inotuzumab ozogamicin, an anti-CD22-calecheamicin conjugate, for refractory and relapsed acute lymphocytic leukaemia: a phase 2 study. Lancet Oncol 13:403–411CrossRefPubMed
Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M et al (2016) Inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 375:740.53CrossRefPubMed
Legrand O, Marie J, Marjanovic Z et al (1997) Prognostic factors in elderly acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 97:596–602CrossRefPubMed
Marks DI, Pérez WS, He W et al (2008) Unrelated donor transplants in adults with Philadelphia-negative acute lymphoblastic leukemia in first complete remission. Blood 112:426–434CrossRefPubMedPubMedCentral
Maury S, Chevret S, Thomas X et al (2016) Rituximab in B-lineage adult acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 375:1044–1053CrossRefPubMed
Mohty M, Labopin M, Volin L et al (2010) Reduced-intensity versus conventional myeloablative conditioning allogeneic stem cell transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study for the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 116:4439–4443CrossRefPubMed
Moorman AV, Chilton L, Wilkinson J et al (2010) A population-based cytogenetic study of adults with acute lymphoblastic leukemia. Blood 115:206–214CrossRefPubMed
Ottmann OG, Wassmann B, Pfeifer H et al (2007) Imatinib compared with chemotherapy as front-line treatment of elderly patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph + ALL). Cancer 109:2068–2076CrossRefPubMed
Ottmann OG, Larson RA, Kantarjian HM et al (2013) Phase II study of nilotinib in patients with relapsed or refractory Philadelphia chromosome – positive acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 27:1411–1413CrossRefPubMed
Pagano L, Mele L, Casorelli I et al (2000) Acute lymphoblastic leukemia in the elderly. A twelve-year retrospective, single center study. Haematologica 85:1327–1329PubMed
Patel B, Kirkwood A, Dey A et al (2016) Pegylated-asparaginase during induction therapy for adult acute lymphoblastic leukaemia: toxicity data from the UKALL14 trial. Leukemia. doi:10.​1038/​leu.​2016.​219
Robak T (2004) Acute lymphoblastic leukaemia in elderly patients: biological characteristics and therapeutic approaches. Drugs Aging 21:779–791CrossRefPubMed
Rousselot P, Delannoy A (2011) Optimal pharmacotherapeutic management of acute lymphoblastic leukaemia in the elderly. Drugs Aging 28:749–764CrossRefPubMed
Rousselot P, Coudé M, Gokbuget N et al (2016) Dasatinib and low-intensity chemotherapy in elderly patients with Philadelphia chromosome-positive ALL. Blood 128:774–782CrossRefPubMedPubMedCentral
Rowe JM, Buck G, Burnett AK et al (2005) Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood 106:3760–3767CrossRefPubMed
Sancho JM, Ribera J, Xicoy B et al (2007) Results of the PETHEMA ALL-96 trial in elderly patients with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia. Eur J Haematol 78:102–110PubMed
Solomon SR, Sizemore C, Zhang X et al (2016) Impact of donor type on outcome after allogeneic hematopoietic cell transplantation for acute leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. doi:10.​1016/​j.​bbmt.​2016.​07.​010
Takashima S, Miyamoto T, Kamimura T et al (2015) Effects of conditioning intensity in allogeneic stem cell transplantation for Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia. Int J Hematol 102:689–696CrossRefPubMed
Thomas DA, O’Brien S, Faderl S et al (2010) Chemoimmunotherapy with a modified hyper-CVAD and rituximab regimen improves outcome in de novo Philadelphia chromosome-negative precursor B-lineage acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 28:3880–3889CrossRefPubMedPubMedCentral
Toft N, Schmiegelow K, Klausen TW et al (2012) Adult acute lymphoblastic leukaemia in Denmark. A national population-based retrospective study on acute lymphoblastic leukaemia in Denmark 1998–2008. Br J Haematol 157:97–104CrossRefPubMed
Topp MS, Kufer P, Gökbuget N et al (2011) Targeted therapy with the T-cell-engaging antibody blinatumomab of chemotherapy-refractory minimal residual disease in B-lineage acute lymphoblastic leukemia patients results in high response rate and prolonged leukemia-free survival. J Clin Oncol 29:2493–2498CrossRefPubMed
Topp MS, Gökbuget N, Zugmaier G et al (2012) Long-term follow-up of hematologic relapse-free survival in a phase 2 study of blinatumomab in patients with MRD in B-lineage ALL. Blood 120:5185–5187CrossRefPubMed
Topp MS, Gökbuget N, Zugmaier G et al (2014) Phase II trial of the anti-CD19 bispecific T cell-engager blinatumomab shows hematologic and molecular remissions in patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 32:4134–4140CrossRefPubMed
Topp MS, Gökbuget N, Stein AS et al (2015) Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 16:57–66CrossRefPubMed
Villafuerte-Gutierrez P, Villalon L, Losa JE et al (2014) Treatment of febrile neutropenia and prophylaxis in hematologic malignancies: a critical review and update. Adv Hematol. doi:10.​1155/​2014/​986938 PubMedPubMedCentral
Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I et al (2006) High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. J Clin Oncol 24:460–466CrossRefPubMed
Yang L, Yu L, Chen X et al (2015) Clinical analysis of adverse drug reactions between vincristine and triazoles in children with acute lymphoblastic leukemia. Med Sci Monit 21:1656–1661CrossRefPubMedPubMedCentral