Geriatrische Onkologie
Autoren
Utz Krug, Eva Lengfelder und Tim Sauer

Akute myeloische Leukämie beim alten und geriatrischen Patienten

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist häufigste akute Leukämie im Erwachsenenalter, wobei mehr als die Hälfte der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung älter als 65 Jahre alt sind. Zu Beginn der Behandlung eines älteren AML-Patienten ist die Auswahl einer geeigneten Primärtherapie von entscheidender Bedeutung. Hierbei müssen neben dem Wunsch des Patienten auch patientenbezogene sowie krankheitsspezifische Faktoren berücksichtigt werden. Für die individuelle Prognoseabschätzung steht heute eine Vielzahl von Scores zur Verfügung, die für die Einschätzung des Patienten im Sinne eines geriatrischen Assessments sowie für die Risikobeurteilung der vorliegenden AML-Erkrankung Anwendung finden. Auch wenn die optimale Erstlinientherapie für ältere Patienten mit einer AML weiterhin unklar ist, profitieren prinzipiell auch ältere Patienten von einer intensiven Therapie, sofern sie sich hierfür eignen. Alternativ stehen nicht-intensive und rein supportive Therapieoptionen zur Verfügung.

Einführung

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist die häufigste akute Leukämie im Erwachsenenalter, wobei mehr als die Hälfte der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung älter als 65 Jahre alt sind. Zu Beginn der Behandlung eines älteren AML-Patienten ist die Auswahl einer geeigneten Primärtherapie von entscheidender Bedeutung. Hierbei müssen neben dem Wunsch des Patienten auch patientenbezogene sowie krankheitsspezifische Faktoren berücksichtigt werden. Für die individuelle Prognoseabschätzung steht heute eine Vielzahl von Scores zur Verfügung, die für die Einschätzung des Patienten im Sinne eines geriatrischen Assessments sowie für die Risikobeurteilung der vorliegenden AML-Erkrankung Anwendung finden. Auch wenn die optimale Erstlinientherapie für ältere Patienten mit einer AML weiterhin unklar ist, profitieren prinzipiell auch ältere Patienten von einer intensiven Therapie, sofern sie sich hierfür eignen. Alternativ stehen nicht-intensive und rein supportive Therapieoptionen zur Verfügung.

Auswahl der geeigneten Primärtherapie

Mit einem medianen Erkrankungsalter um das 70. Lebensjahr ist die akute myeloische Leukämie eine Erkrankung des fortgeschrittenen Lebensalters (Juliusson et al. 2009). Unter Berücksichtigung der zunehmenden Lebenserwartung in der Bevölkerung muss daher in den kommenden Jahren mit einer stetig steigenden Zahl von AML-Patienten gerechnet werden, sodass die Erkrankung für die geriatrische Onkologie zunehmend an Bedeutung gewinnen wird.
Eine intensive remissionsinduzierende Chemotherapie stellt auch heute noch die einzige kurative Therapieoption der AML dar. Im Gegensatz zu jüngeren Patienten hat sich die Prognose für ältere Patienten auch nach einer intensiven Therapie im Verlauf der vergangenen Jahrzehnte kaum verbessert und ist weiterhin als sehr ungünstig zu bewerten (Juliusson et al. 2009). Die folgende Übersicht zeigt die Gründe für die im Vergleich zu jüngeren Patienten schlechtere Prognose. Ursächlich hierfür sind zum einen patientenbezogenen Faktoren. Bei der überwiegenden Mehrheit der älteren AML-Patienten bestehen relevante Begleiterkrankungen oder ein eingeschränkter Allgemeinzustand, welche eine verminderte Toleranz gegenüber einer intensiven Chemotherapie zur Folge haben können. Darüber hinaus ist die systemische Zytostatika-Anwendung im fortgeschritten Lebensalter häufiger mit relevanten Organtoxizitäten, unter Umständen auch mit letalem Verlauf assoziiert, sodass hierdurch die Anwendung einer intensiven Therapiestrategie limitiert wird (Ossenkoppele und Löwenberg 2015). Zum anderen haben aber auch tumorbiologische Faktoren einen erheblichen Einfluss auf die schlechte Prognose. Bei älteren Patienten entwickelt sich die Erkrankung häufiger sekundär aus einem myelodysplastischen Syndrom (MDS) oder nach einer stattgehabten Therapie mit ionisierenden Strahlen oder zytotoxischen Substanzen (Hulegärdh et al. 2016). Diese sekundären Formen der akuten myeloischen Leukämie zeichnen sich durch eine reduzierte Sensitivität gegenüber Zytostatika aus (Granfeldt Ostgard et al. 2015), auch wenn der prognostische Einfluss populationsbasiert nur bei jüngeren, nicht aber bei älteren Patienten nachweisbar ist (Hulegärdh et al. 2016). Weiterhin ist die AML im höheren Lebensalter signifikant häufiger mit dem Auftreten zytogenetischer und molekulargenetischer Veränderungen assoziiert, die als Hochrisiko-Aberrationen klassifiziert werden (Creutzig et al. 2016). Diese Veränderungen gehen ebenfalls mit einer deutlichen Verschlechterung der Prognose nach einer intensiven Behandlung einher (Appelbaum et al. 2006). Schließlich findet sich in diesem Patientenkollektiv eine höhere Expression des sogenannten Multidrug-Resistance-(MDR-)Proteins, die ebenfalls eine herabgesetzte Chemosensitivität zur Folge hat (Erba 2007).
Ursachen der schlechteren Prognose älterer AML-Patienten nach intensiver Chemotherapie (modifiziert nach Fritsch et al. 2007)
Patientenbezogene Gründe
  • Hoher Komorbiditätsstatus
  • Erhöhte Organtoxizität
  • Schlechter Allgemeinzustand, verminderter funktioneller Status
  • Hohes Alter
Tumorbiologische Gründe
  • Häufiger Chromosomenaberrationen mit ungünstiger Prognose
  • Höherer Anteil sekundärer AML (therapie-assoziiert oder nach vorangegangener Knochenmarkserkrankung)
  • Vermehrte Expression des Multidrug-Resistance-Gens
Trotz der genannten komplizierenden Faktoren gilt, dass auch ältere Patienten prinzipiell von einer intensiven Chemotherapie profitieren. Bereits Ende der 1980er-Jahre konnte in einer von der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) initiierten randomisierten Studie mit allerdings nur 60 randomisierten Patienten gezeigt werden, dass AML-Patienten über 65 Jahre mit einer intensiven Induktionschemotherapie signifikant länger überlebten, als Patienten gleichen Alters, die lediglich eine palliative Therapie erhielten (Gesamtüberleben 21 Wochen gegenüber 11 Wochen). Zugleich stellten die Autoren dieser Arbeit fest, dass die kumulative Krankenhausaufenthaltsdauer in beiden Kohorten in etwa vergleichbar lang war (55 % in der Intensivtherapiegruppe gegenüber 50 % in der Palliativtherapiegruppe) (Löwenberg et al. 1989). Ursächlich für die vergleichbar hohen Hospitalisationsraten unter Patienten mit einer niedrig-dosierten Therapie sind die krankheits-assoziierten Komplikationen (Infektionen, Blutungen), die häufig ebenfalls einer stationären Behandlung bedürfen. Zunehmend deutlich hat sich in den vergangenen Jahrzehnten herauskristallisiert, dass das Alter allein kein geeignetes Kriterium darstellt, um die Eignung eines Patienten mit einer AML hinsichtlich eines intensiven Therapieansatzes zu beurteilen. Dies wird auch durch die Tatsache unterstrichen, dass die in der Literatur im Allgemeinen bei einem Alter von 60 Jahren gezogenen Grenze zwischen jungen und älteren AML-Patienten willkürlich und nicht auf Resultaten einer klinischen Studie basierend festgelegt wurde. Wurde bei einem Patienten in fortgeschrittenem Alter die Diagnose einer AML gestellt, schließt sich unmittelbar die Frage an, ob dieser aller Voraussicht nach von einem intensiven Therapiekonzept profitiert. Um diese Frage mit der größtmöglichen Sicherheit beantworten zu können, sind unterschiedliche diagnostische Maßnahmen erforderlich, um das Risikoprofil der Erkrankung sowie des Patienten einschätzen zu können. Die Prognoseabschätzung der AML-Erkrankung selbst beruht im Wesentlichen auf den Resultaten der zyto- und molekulargenetischen Untersuchungen. Wie bereits erwähnt, liegt bei älteren AML-Patienten überdurchschnittlich häufig eine sogenannte Hochrisikokonstellation vor. Darüber hinaus beeinflussen der Allgemeinzustand, das Vorliegen von Komorbiditäten sowie der funktionelle Status des Patienten die Therapiefähigkeit. Für die Abschätzung der Therapiefähigkeit bei älteren AML-Patienten empfiehlt sich daher die Durchführung eines geriatrischen Assessments.
Hierbei werden idealerweise nicht nur Art und Ausprägungen möglicherweise bestehender Begleiterkrankungen berücksichtigt, sondern auch die Fähigkeiten des Patienten hinsichtlich der Selbstversorgung (Körperpflege, Nahrungsaufnahme, Fähigkeit, das Bett eigenständig zu verlassen), kognitive Funktionen, der Ernährungsstatus sowie das soziale Umfeld und die psychologische Verfassung beurteilt (Extermann und Hurria 2007). Für die Beurteilung des Allgemeinzustandes empfiehlt sich die Anwendung des Karnofsky-Index oder alternativ des Performance-Scores der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-Score). Bei beiden einfach zu erfassenden Verfahren werden die symptombezogenen Einschränkungen der körperlichen Aktivität, der Selbstversorgung und der Selbstbestimmung in Form eines Prozent- bzw. eines Punktewertes ausgedrückt. Dass diese Scores speziell auch bei AML-Patienten einen hohen Vorhersagewert haben, zeigen Daten einer Studie, die eine enge Korrelation zwischen ECOG-Score und Alter des Patienten auf der einen und 30-Tage-Letalität nach Beginn einer AML-Induktionstherapie auf der anderen Seite herstellen konnte (Appelbaum et al. 2006).
Der hematopoietic cell transplantation-comorbidity index (HCT-CI) ist ein Score, der ursprünglich für die Berechnung des Mortalitätsrisikos bzw. der Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit hämatologischer Patienten nach einer allogenen Stammzelltransplantation entwickelt wurde und der im Wesentlichen auf dem Komorbiditätsindex nach Charlson basiert (Sorror et al. 2005) (vgl. Tab. 1). Anhand des HCT-CI können Patienten aufgrund vorliegender Begleiterkrankungen in drei Risikogruppen unterteilt werden und seine Anwendung eignet sich auch bei älteren Patienten zur Einschätzung der Letalität nach intensiver Induktionstherapie (Giles et al. 2007). Nach erfolgtem geriatrischen Assessment können Patienten in der Regel einer der drei folgenden Gruppen zugeordnet werden: 1. Go-go/fit: Patienten, die für eine intensive Chemotherapie geeignet sind; 2. Slow-go/vulnerable: Patienten, die allenfalls für eine nicht-intensive Therapie in Frage kommen und 3. No-go/frail: Patienten, die sich aufgrund ihres Gesamtzustandes lediglich für eine rein supportive Palliativtherapie eignen (Balducci und Extermann 2000).
Tab. 1
Hematopoietic stem cell transplantation comorbidity index (HCT-CI) (nach Sorror et al. 2005). Dieser Score korreliert mit der Mortalität von AML-Patienten nach intensiver Induktionstherapie
Begleiterkrankung
Definition der Begleiterkrankung
Punkte
Arrhythmie
Vorhofflimmern oder -flattern, Sick-Sinus-Syndrom, ventrikuläre Arrhythmien
1
Kardiale Erkrankung
Koronare Herzkrankheit mit Notwendigkeit einer medikamentösen Behandlung, Stent oder Bypass-Operation, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt oder LVEF ≤50 %
1
Entzündliche Darmerkrankung
1
Diabetes mellitus
Mit Notwendigkeit einer antidiabetischen Medikation (Insulin oder orale Antidiabetika)
1
Zerebrovaskuläre Erkrankung
transiente ischämische Attacke oder zerebrovaskuläres Ereignis
1
Psychiatrische Erkrankung
Depression oder Angststörung mit Notwendigkeit einer psychiatrischen Behandlung
1
Leichte Lebererkrankung
Chronische Hepatitis, Bilirubinerhöhung auf max. 1,5-fachen oberen Normwert oder AST/ALT-Erhöhung auf max. 2,5-fachen oberen Normwert
1
Übergewicht
Body Mass Index >35 kg/m2
1
Infektion
mit Notwendigkeit einer antibiotischen Behandlung über den Start der antileukämischen Therapie hinaus
1
Rheumatologische Erkrankung
SLE, RA, Polymyositis, Weichteilrheumatismus oder Polymyalgia rheumatica
2
Magen-/Duodenalulkus
mit Notwendigkeit einer medikamentösen Therapie
2
Nierenerkrankung
Serumkreatinin >2 mg/dl, Nierenersatzverfahren, oder Z. n. Nierentransplantation
2
Mäßige Lungenerkrankung
DLCO und/oder FEV1 66–80 % oder Belastungsdyspnoe NYHA II
3
Tumorerkrankung
Jedwede behandlungsbedürftige Tumorerkrankung in der Anamnese, ausgenommen nichtmelanomatöse Hauttumoren
3
Valvuläre Herzerkrankung
Ausgenommen Mitralklappenprolaps
3
Schwere Lungenerkrankung
DLCO und/oder FEV1 ≤65 % oder Ruhedyspnoe oder sauerstoffpflichtig
3
Mäßige/schwere Lebererkrankung
Leberzirrhose, Bilirubin >1,5-fache des oberen Normwertes, AST/ALT >2,5-fache des oberen Normwertes
3
Summe
Niedriges Risiko
0
Mittleres Risiko
1–2
Hohes Risiko
≥3
Für die Entscheidungsfindung für oder gegen die Durchführung einer intensiven Induktionstherapie bei fitten älteren AML-Patienten spielt die Erfolgswahrscheinlichkeit (Wahrscheinlichkeit des Erreichens einer kompletten Remission nach Induktionstherapie) bzw. das Letalitätsrisiko (Versterben innerhalb der ersten 60 Tage nach Beginn der Induktionstherapie) der geplanten Therapie eine entscheidende Rolle. Die Arbeitsgruppe der Autoren hat Scores entwickelt, bei denen mit Hilfe klinischer und laborchemischer Parameter (Körpertemperatur, Hämoglobin-Wert, Thrombozytenzahl, Fibrinogen, Laktatdehydrogenase, Lebensalter zum Zeitpunkt der Diagnose), Informationen über die Genese der AML (de novo gegenüber sekundär) und falls bereits vorhanden molekular- und zytogenetischer Befunde die Wahrscheinlichkeiten dieser beiden bedeutenden klinischen Endpunkte vorhersagen kann (Krug et al. 2010). Eine Berechnung des Scores ist im Internet unter der Adresse www.aml-score.org (Zugegriffen am 15.03.2017) möglich. Gleichwohl soll an dieser Stelle betont werden, dass diese Scores allenfalls als Hilfestellung bei der Entscheidungsfindung dienen können, keinesfalls die Einschätzung einer bzw. eines in der Behandlung hämatologischer Erkrankung erfahrenen Ärztin bzw. Arztes ersetzen dürfen und nur bei prinzipiell für eine intensive Chemotherapie geeignete Patienten ≥60 Jahren anwendbar sind. Nicht zuletzt muss natürlich auch der Wunsch des Patienten selbst Berücksichtigung finden, der in einem ausführlichen Gespräch, falls gewünscht, auch unter Einbeziehung Angehöriger sorgfältig eruiert werden sollte. Nach ausführlicher Aufklärung über Chancen, Risiken und mögliche- Komplikationen einer intensiven Chemotherapie entscheidet sich ein nicht unerheblicher Anteil älterer AML-Patienten gegen eine solche Induktionstherapie und bevorzugt sogenannte nicht-intensive Therapieansätzen, zum Beispiel auch im Rahmen klinischer Studien. So beruhte bei mehr als der Hälfte (58 %) der Patienten, die in die Decitabine-Studie FR-00331 eingeschlossen wurden, der Wunsch nach einer Studienteilnahme auf der Ablehnung einer intensiven Induktionstherapie (Lübbert et al. 2012). Diese Daten unterstreichen die Bedeutung einer ehrlichen und für den Patienten verständlichen Aufklärung über die zur Verfügung stehenden Behandlungsoptionen sowie deren Chancen und Risiken (s. Abb. 1).

Therapie intensiv behandelbarer Patienten

Die Induktionschemotherapie für ältere Patienten, die sich für eine intensive Behandlung eignen, unterscheidet sich im Wesentlichen nicht von der jüngerer AML-Patienten. Die überwiegende Mehrheit der behandelnden Zentren in Europa applizieren auch bei älteren Patienten eine Induktionstherapie nach dem „7 + 3“-Schema. Hierbei wird Cytarabin intravenös an sieben aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von 100–200 mg/m2 und parallel an 3 Tagen nacheinander zusätzlich ein Anthrazyklin appliziert. Eine Vielzahl von klinischen Studien haben unterschiedliche Anthrazyklin-Derivate miteinander verglichen, jedoch wurden mit allen Substanzen vergleichbare Raten an kompletten Remissionen (CR) erzielt und durch keines der Medikamente konnte eine Verlängerung des Gesamtüberlebens erreicht werden (Mandelli et al. 2009). Einschränkend muss jedoch hinzugefügt werden, dass diese Studien überwiegend im Kollektiv der jüngeren Patienten durchgeführt wurden. Daunorubicin ist das zur Zeit am häufigsten eingesetzte Anthrazyklin. Die Klärung der Frage nach der optimalen Daunorubicin-Dosis stand ebenfalls bereits im Mittelpunkt mehrerer klinischer Untersuchungen. In einer 2009 publizierten Studie konnte gezeigt werden, dass eine Verdopplung der Daunorubicin-Dosis von 45 mg/m2 Körperoberfläche auf 90 mg/m2 zu einer signifikanten Verbesserung der CR-Rate (52 % in der 90 mg/m2-Kohorte gegenüber 35 % in der 45 mg/m2-Kohorte) führte. Dabei konnte ein Vorteil dieser Dosiserhöhung jedoch nur für die Subgruppe der Patienten 60–65 Jahre, nicht jedoch für die Gesamtkohorte gezeigt werden (Löwenberg et al. 2009). Eine Bestätigung dieser Resultate aus mindestens einer weiteren randomisierten Studie steht allerdings noch aus. Im vergangenen Jahr veröffentlichte der britische Medial Research Council (MRC) die Ergebnisse der randomisierten Prüfung von Daunorubicin in einer in Europa üblichen Dosis von 60 mg/m2 versus 90 mg/m2. Hinsichtlich Ansprechrate und Gesamtüberleben zeigten sich keine Unterschiede zwischen beiden Gruppen (Burnett et al. 2015b), sodass unter Berücksichtigung der aktuellen Datenlage 60 mg/m2 Daunorubicin als Standard für die Induktionstherapie älterer Patienten angesehen werden kann. Standardmäßig erhalten ältere Patienten einen Zyklus der Induktionstherapie. Für den Fall einer Persistenz der Erkrankung kann in Abhängigkeit des Allgemeinzustandes des Patienten ein zweiter Induktionstherapiezyklus verabreicht werden. Die unzureichende Datenlage lässt jedoch hinsichtlich der Auswahl eines Therapieschemas für eine zweite Induktionstherapie keine wissenschaftlich fundierte Aussage zu. Die Anwendung eines Schemas, das hochdosiertes Cytarabin (üblicherweise in einer Dosis von 1000 mg/m2) beinhaltet, ist ebenso möglich wie die Kombination anderer zytotoxischer Substanzen (z. B. FLAG-Ida, ICE etc.). Möglicherweise kann eine neuartige Formulierung der bislang standardmäßig eingesetzten Substanzen Cytarabin und Daunorubicin die Ansprechraten der intensiven Induktionstherapie bei älteren Patienten mit sekundärer AML verbessern. Kürzlich wurden die ersten sehr vielversprechenden Resultate einer Phase III-Studie zum Einsatz von CPX-351 präsentiert (Lancet et al. 2016). Hierbei handelt es sich um eine liposomale, verkapselten Darreichungsform, die Cytarabin und Daunorubicin in einem fixen Verhältnis von 5:1 enthält. In die Studie wurden insgesamt 309 Patienten im Alter von 60 Jahren oder älter mit einer sekundären AML eingeschlossen und in einen der beiden Behandlungsarme randomisiert. Die Patienten im Interventionsarm erhielten CPX-351 (100 Units/m2; Tag 1, 3 und 5), im Kontrollarm wurde mit Cytarabin (100 mg/m2 Tag 1–7) und Daunorubicin (60 mg/m2 an Tag 1–3) therapiert. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,7 Monaten konnten in der Gruppe der mit CPX-351 behandelten Patienten eine höhere Ansprechrate (komplette Remission und inkomplette Remission 47,7 % gegenüber 33,3 %) und längeres Gesamtüberleben (9,56 Monate gegenüber 5,95 Monaten) dokumentiert werden. Gleichzeitig waren die Raten an unerwünschten Nebenwirkungen (92 % gegenüber 91 %) und die Mortalitätsrate innerhalb 60 Tage nach Therapiestart (13,7 % gegenüber 21,2 %) vergleichbar. Es bleibt allerdings noch die Vollpublikation abzuwarten. Eventuell könnte diese Substanz zum neuen Standard für die intensive Induktionstherapie älterer Patienten mit sekundärer AML avancieren.
Keine eindeutige Datenlage gibt es hinsichtlich einer Empfehlung zur Postremissionstherapie für ältere AML-Patienten. Ein internationales Expertengremium konnte auf Grundlage der hierzu veröffentlichten Daten lediglich feststellen, dass für Patienten ohne zytogenetische Risikofaktoren, die sich in einem guten Allgemeinzustand befinden, eine konsolidierende Chemotherapie (z. B. 2 Zyklen intermediär dosiertes Cytarabin) eine akzeptable Therapieoption darstellt (Döhner et al. 2010). Patienten mit einer zyto-/molekulargenetischen Hochrisikokonstellation haben nach Applikation einer intensiven Induktions- und anschließenden Konsolidierungschemotherapie selbst bei zwischenzeitlichem Erreichen einer kompletten Remission eine 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von bestenfalls 10 % (Appelbaum et al. 2006). Aus diesem Grund sollte dieses Patientenkollektiv, soweit es der Allgemeinzustand sowie eventuell bestehende Komorbiditäten erlauben, einer allogenen Stammzelltransplantation ggf. mit reduzierter Konditionierung zugeführt werden. Auf diese Therapieoption wird im kommenden Abschnitt näher eingegangen.
Im Verlauf der vergangenen Jahre sind eine Vielzahl von molekulargenetische Aberrationen identifiziert worden, die bei jüngeren Patienten von prognostischer Bedeutung sind. Mittlerweile konnte für eine Vielzahl dieser Veränderungen (z. B. Flt3-ITD, NPM1-, DNMT3a-, TP53-Mutation, Expressionsstatus von BAALC und ERG) nachgewiesen werden, dass sie auch für ältere Patienten eine prognostische Relevanz haben (Becker et al. 2010; Schwind et al. 2010; Tsai et al. 2016; Whitman et al. 2010). Somit ist davon auszugehen, dass diese Faktoren zukünftig ebenfalls in die Entscheidungsfindung hinsichtlich der optimalen Postremissionstherapie einfließen werden.

Allogene Stammzelltransplantation für ältere AML-Patienten

Die Option einer allogenen Stammzelltransplantation hat zu einer deutlichen Prognoseverbesserung insbesondere für jüngere Patienten mit einer AML geführt. Aufgrund der erheblichen Morbidität und Mortalität war die Anwendung dieser Therapieoption bei älteren Patienten lange Zeit nur in wenigen Einzelfällen möglich. Seit Einführung sogenannter dosis-reduzierter Konditionierungsschemata (RIC) kann die potentiell kurative Möglichkeit einer Geschwister- oder Fremdspendertransplantation einer deutlich größeren Anzahl von Patienten jenseits des 60. Lebensjahres angeboten werden. Trotz erheblicher Fortschritte stellt sich somit die Frage, welchen AML-Patienten in fortgeschrittenem Lebensalter eine allogene Stammzelltransplantation empfohlen werden sollte. Entscheidend hierfür sind ähnlich wie bei der Evaluation einer intensiven Induktionstherapie krankheitsspezifische (Biologie der Erkrankung, Rezidivrisiko) und patientenspezifische Faktoren. Patientenspezifische Faktoren können mit Hilfe des oben bereits erwähnten HCT-CI-Scores beurteilt werden. Patienten, deren Komorbiditäten sich zu einem Wert von ≥3 Punkten addieren, unterliegen einem signifikant erhöhtem Risiko für therapie-assoziierte Morbidität und Mortalität (Muffly et al. 2014). Ihnen sollte eine allogene Stammzelltransplantation daher in der Regel nicht empfohlen werden. In diesem Zusammenhang sei aber nochmals darauf hingewiesen, dass das Lebensalter allein kein Ausschlussgrund für eine Transplantation sein sollte. Mittlerweile konnte in einer Vielzahl von Arbeiten gezeigt werden, dass das Patientenalter hinsichtlich transplantations-assoziierter Komplikationen keinen unabhängigen Risikofaktor darstellt (McClune et al. 2010; Sorror et al. 2014). Von besonderer Bedeutung scheint neben der Auswahl geeigneter Patienten mit Hilfe eines geriatrischen Assessment der Zeitpunkt einer allogenen Stammzelltransplantation zu sein. So konnte 2014 in einer kanadischen Studie gezeigt werden, dass das 3-Jahresüberleben bei AML-Patienten über 60 Jahren mehr als doppelt so hoch war, wenn diese Patienten in erster kompletter Remission einer allogenen Stammzelltransplantation zugeführt wurden (39 % gegenüber 16 %, wenn die Transplantation in zweiter kompletter Remission erfolgte) (Michelis et al. 2014). Darüber hinaus können jedoch auch ältere Patienten mit einer rezidivierten oder refraktären Erkrankung zum Zeitpunkt der Transplantation von dieser Therapieoption profitieren. Verschiedene, überwiegend retrospektive Analysen konnten zeigen, dass selbst bei ausgewählten Patienten über 60 Jahren in fortgeschrittenen Erkrankungsstadien durch eine allogene Stammzelltransplantation ein langfristiges Gesamtüberleben zwischen 20 und 30 Prozent erzielt werden kann (Hemmati et al. 2015; Pohlen et al. 2016; Schneidawind et al. 2013). Falls es dem Patientenwunsch entspricht und eine entsprechende Eignung besteht, sollte u. E. AML-Patienten in fortgeschrittenem Lebensalter bei Vorliegen einer zyto- oder molekulargenetischen Hochrisikosituation eine allogene Stammzelltransplantation angeboten und diese idealerweise nach Erreichen einer ersten kompletten Remission durchgeführt werden. Ob auch ältere AML-Patienten mit einem intermediären zyto-/molekulargenetischen Risiko von einer konsolidierenden allogenen Stammzelltransplantation profitieren, kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht sicher beurteilt werden. Eine randomisierte, studiengruppenübergreifende, multinationale Studie rekrutiert zur Zeit AML-Patienten 60 Jahre alt und älter mit dem Ziel, diese Frage zu beantworten (clinicaltrials.gov; identifier: NCT00766779 , zugegriffen am 15.03.2017). Bei Patienten mit einem niedrigen oder intermediären Risikoprofil ist nach aktuellem Stand eine Transplantation nur im Rahmen von klinischen Studien oder bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren (z. B. unzureichende Blastenreduktion nach erster Induktionstherapie) zu erwägen. Im Erkrankungsrezidiv oder bei Vorliegen einer refraktären Erkrankung kann eine Fremd- oder Geschwistertransplantation nach sorgfältig durchgeführtem geriatrischen Assessment und Aufklärung des Patienten über Chancen und Risiken erwogen werden.

Therapie nicht-intensiv behandelbarer Patienten

Für Patienten, die für eine intensive Induktionstherapie nicht in Frage kommen oder die sich selbst gegen eine solche Behandlung entscheiden, kommen unterschiedliche palliative, niedrigdosierte Therapieoptionen in Betracht. In einer randomisierten Studie konnten Burnett et al. die Überlegenheit einer Therapie mit niedrigdosiertem Cytarabin gegenüber einer ggf. durch Hydroxyurea zur Leukozytenkontrolle unterstützten reinen Supportivtherapie zeigen (Burnett et al. 2007). Mit der Entwicklung und Zulassung der hypomethylierenden Substanzen 5-Azacytidin und Decitabin konnte in den vergangenen Jahren das Spektrum der verfügbaren Medikamente erweitert werden. Der Wirkmechanismus dieses Therapieansatzes beruht auf der Hemmung der DNA-Methyltransferase, woraus eine Demethylierung der DNA resultiert und dadurch Tumorsuppressorgene aktiviert werden, die bei malignen Erkrankungen häufig hypermethyliert und somit inaktiv vorliegen. 5-Azacytidin wurde in Europa 2008 zunächst zur Behandlung der niedrigproliferativen AML mit einem Blastenanteil im Knochenmark zwischen 20 und 30 Prozent in der Erstlinientherapie zugelassen. Die Zulassung von 5-Azacytidine bei Patienten mit einer AML beruht auf den Ergebnissen der AZA-001-Studie, die einen Überlebensvorteil dieser Therapie (Median 24,5 Monate vs. 15,0 Monate) gegenüber konventionellen Kontrolltherapien (supportive Therapie, niedrig-dosiertes Cytarabin oder intensive Induktionstherapie) bei Patienten mit einer akuten myeloischen Leukämie und einem Knochenmarkblastenanteil zwischen 20 und 30 Prozent zeigen konnte (Fenaux et al. 2010). Nach Veröffentlichung der Ergebnisse der AML-AZA-001 Studie ist 5-Azacytidine seit Oktober 2015 auch für die Behandlung von AML-Patienten ab dem vollendeten 65. Lebensjahr und einem Knochenmarkblastenanteil von mehr als 30 Prozent zugelassen. Auch in diesem Patientenkollektiv konnte ein klinisch bedeutsamer, wenn auch nicht statistisch signifikanter Überlebensvorteil (medianes Überleben 10,4 Monate vs. 6,5 Monate) gegenüber den o. g. bisherigen Standardtherapien nachgewiesen werden (Dombret et al. 2015). Neben 5-Azacytidine ist auch Decitabin als eine Substanz mit hypomethylierender Wirkung, für die Behandlung von Patienten ≥65 Jahren mit neudiagnostizierter AML zugelassen, die sich nicht für eine intensive Induktionstherapie eignen. Hier zeigte sich im Rahmen der DACO-016-Studie ein in der verlängerten Nachbeobachtung signifikant verlängertes medianes Gesamtüberleben (7,7 Monate vs. 5,0 Monate) gegenüber dem Kontrollarm, bestehend aus einer rein supportiven Therapie oder einer Behandlung mit niedrig-dosiertem Cytarabin (Kantarjian et al. 2012). Sowohl 5-Azacytidin als auch Decitabine sind, sofern keine Kontraindikationen vorliegen, als Standardbehandlung für die Erstlinientherapie des nicht intensiv behandelbaren Patienten mit zytogenetischer Hochrisiko-Konstellation anzusehen. Insbesondere diese Subgruppe profitieren von einer Behandlung mit hypomethylierenden Substanzen, während ein solcher Vorteil für niedrig-dosiertes Cytarabin in diesem Patientenkollektiv nicht nachzuweisen ist (Burnett et al. 2007). Niedrig-dosiertes Cytarabin sollte bei Patienten mit bekannter Hochrisiko-Zytogenetik daher nicht eingesetzt werden. Bei älteren Patienten mit einem niedrigen oder intermediären zyto-/molekulargenetischen Risikoprofil, die sich gegen eine intensive Therapie entscheiden oder hierfür nicht geeignet sind, kann hingegen neben einer hypomethylierenden Therapie auch die Gabe von niedrigdosiertem Cytarabin erwogen werden.
Neben den bereits zugelassenen Substanzen befinden sich zu Zeit eine Reihe weiterer zielgerichteter Medikamente mit unterschiedlichsten Wirkmechanismen in der klinischen Erprobung. Die überwiegende Mehrheit dieser Therapeutika zeichnen sich ebenso wie die hypomethylierenden Substanzen durch eine akzeptable Verträglichkeit aus, sodass es empfehlenswert ist, ältere AML-Patienten, insbesondere auch nach Versagen der Erstlinientherapie im Rahmen klinischer Studien zu behandeln. Hierdurch könnten Medikamente mit vielversprechenden Wirkmechanismen evaluiert und ggf. zur Zulassung gebracht werden, um die das Behandlungsspektrum für ältere AML-Patienten, die für eine intensive Induktionstherapie nicht geeignet sind, zu erweitern.
Sogenannte „No-Go“, also gebrechliche Patienten, die aufgrund ihres Allgemeinzustandes, ihrer eingeschränkten Funktionsfähigkeit oder aufgrund schwerer Komorbiditäten keiner spezifischen Therapie zugeführt werden können, werden rein supportiv (BSC = best supportive care) behandelt. Hierbei erhalten die Patienten eine rein symptom-orientierte Behandlung, die eine anti-infektiöse Therapie bei Leukozytopenie-assoziierten Infektionen, die Substitution von Erythrozyten- bzw. Thrombozytenkonzentraten sowie die Behandlung von Schmerzen, Angst bzw. Unruhe und/oder Dyspnoe umfasst. Zwecks Kontrolle einer eventuell bestehenden progredienten Leukozytose kann die Gabe von Hydroxyurea erwogen werden. Mit der rein supportiven Therapie lässt sich die Erkrankung jedoch regelhaft nur über einen kurzen Zeitraum kontrollieren und die Lebenserwartung dieser Patienten beträgt im Median ca. 90 Tage nach Diagnosestellung (Burnett et al. 2007).

Patienten mit rezidivierter bzw. refraktärer Erkrankung

Prinzipiell besteht auch bei älteren AML-Patienten mit einem Erkrankungsrezidiv die Chance, durch eine erneute intensive Induktionstherapie eine zweite komplette Remission zu erzielen. Ein kuratives Potential besteht allerdings bei initialen Remissonsdauern unter 2 Jahren regelhaft nur in Kombination mit einer sich anschließenden allogenen Fremd- oder Geschwistertransplantation. Daher ist ein erneuter intensiver Therapieansatz nur dann sinnvoll, wenn der Allgemeinzustand bzw. Komorbiditäten des Patienten eine solche Therapiesequenz erlauben. Bei Verfügbarkeit eines Spenders bzw. im Fall einer refraktären Erkrankung ist eine allogene Stammzelltransplantation im Prinzip auch ohne vorherige remissionsinduzierende Therapie möglich (Schmid et al. 2006). Eine zeitnahe Vorstellung in einem Transplantationszentrum ist daher sinnvoll, falls ein solches Therapiekonzept für den Patienten prinzipiell in Frage kommt.
Eine Standardbehandlung gibt es sowohl für die Rezidivsituation als auch die Behandlung einer refraktären Erkrankung aufgrund der unzureichenden Datenlage nicht. Ebenso wenig gibt es einen im Kollektiv der älteren AML-Patienten validierten Score, der eine präzisere Aussage über die Prognose des einzelnen Patienten erlaubt. Unabhängig vom gewählten Behandlungsansatz beträgt das mediane Überleben all dieser Patienten jedoch weniger als 4 Monate (Ferrara et al. 2004). Auch wird noch einmal der dringende Bedarf an klinischen Studien mit innovativen Substanzen, insbesondere für die Patienten, die sich nicht für eine allogenen Stammzelltransplantation eignen, deutlich.

Akute Promyelozytenleukämie – Besonderheiten älterer Patienten

Charakteristika und Epidemiologie der APL
Die akute Promyelozytenleukämie (APL) ist eine seltene Form von akuter myeloischer Leukämie (AML), die etwa 5 % der Fälle von AML umfasst. Ursprünglich galt sie wegen ihrer hohen Frühmortalität als bedrohlichste Form der AML. Entscheidende Schritte zur Verbesserung beruhten primär auf dem Einsatz von Anthrazyklinen und im weiteren Verlauf auf der Einführung der differenzierenden Substanz All-trans-Retinsäure (ATRA), in jüngerer Vergangenheit gefolgt von Arsentrioxid (ATO). Heute hat die APL unter allen Subtypen der AML die besten Heilungschancen. Die Heilungsrate von in klinischen Studien mit Standardtherapie (ATRA und Chemotherapie) behandelten Patienten liegt bei etwa 80 %, die Frühtodesrate bei bis zu 10 % und die Rezidivrate bei etwa 20 %. Eine weitere Verbesserung deutet sich durch den Einsatz von ATO an (Wang und Chen 2008).
Die APL ist von allen anderen Leukämieformen durch die charakteristische Morphologie (nach der FAB Einteilung AML M3/M3v) und durch die APL spezifische Chromosomentranslokation t(15;17) mit den daraus resultierenden Fusionsgenen PML-RARA und RARA-PML sicher abgrenzbar (WHO classification of tumours of haemopoetic and lymphoid tissues 2008). Aufgrund der begleitenden Gerinnungsstörungen besteht insbesondere in der Initialphase der Erkrankung ein hohes Risiko an Blutungskomplikationen zu versterben. Nach dem auf der Basis der initialen Leukozyten- und Thrombozytenzahl entwickelten Sanz-Score wird das Rezidivrisiko in niedrig (Leukozyten ≤10,000/μl, Thrombozyten >40,000/μl), intermediär (Leukozyten ≤10,000/μl, Thrombozyten ≤40,000/μl) und hoch (Leukozyten >10,000/μl) unterteilt. Etwa 30 % der APL-Patienten gehören der Gruppe mit hohem Risiko an (Sanz et al. 2000).
Das mediane Alter von neu diagnostizierten APL-Patienten, die in klinischen Therapiestudien mit den üblichen ATRA plus Anthrazyklin-basierten Standardschemata behandelt wurden, liegt bei 40 bis 45 Jahren. Epidemiologische Studien der letzten Jahre weisen darauf hin, dass die Inzidenz der APL mit steigendem Lebensalter kontinuierlich zunimmt. Der Anteil von APL-Patienten über 60 Jahren, die in Therapiestudien eingeschlossenen wurden, liegt hingegen durchschnittlich nur bei etwa 16 % und hiervon der Anteil von Patienten mit hohem Risiko bei maximal 20 % (Lengfelder et al. 2013b). Dies deutet darauf hin, dass die Mehrzahl der älteren APL-Patienten nicht in klinischen Studien behandelt wird und dass die Patienten, die in Therapiestudien eingeschlossen werden, die Realität der Gesamtpatienten aufgrund einer positiven Selektion nicht widerspiegeln.
Rate und Ursache von frühem Tod bei älteren APL-Patienten
Ein noch ungelöstes Problem bei APL stellt das Versterben in der frühen Therapiephase oder bereits vor Therapiebeginn dar. Hiervon sind ältere Patienten besonders betroffen, da steigendes Lebensalter, hohe Leukozytenzahl und schlechter Allgemeinzustand mit einer höheren Frühtodesrate (early death, ED) assoziiert sind (de la Serna et al. 2008; Micol et al. 2014). Nach schwedischen Registerdaten lag die ED-Rate bei APL-Patienten über 60 Jahren bei 50 % (Lehmann et al. 2011). Die ED-Rate dieser Patientengruppe betrug in klinischen Studien 10–18 % und war damit mindestens doppelt so hoch wie bei jüngeren Studienpatienten (Tab. 2) (Lengfelder et al. 2013b). Nach den Resultaten der deutschen Studiengruppe AMLCG (AML-Cooperative Group) bei APL-Patienten über 60 Jahren verstarben 18 % der Studienpatienten an einem ED. Bei den Patienten, die nicht für eine Studienaufnahme qualifizierten, lag die ED-Rate bei 48 %. Todesursachen bei den älteren Patienten war neben Blutungen zumeist Sepsis und Multiorganversagen (Lengfelder et al. 2013a).
Tab. 2
Therapieresultate bei älteren Patienten mit APL: Primärtherapie mit ATRA und Chemotherapie (nach Lengfelder et al. 2013b)
Autor (Jahr)
Patientenzahl
Medianes Alter (Spanne)
Induktionstherapie
CR (%)
ED (%)
OS (%)
EFS (%)
DFS (%)
CIR (%)
Jahre
Mandelli et al. (2003)
134
66 (60–75)
ATRA + Ida
86
12
56
-
59
-
-
Sanz et al. (2004)
104
68 (60–83)
ATRA + Ida
84
15
-
-
79
9
6
Ades et al. (2005)
129
66 (62–70)
ATRA + AD
86
14
58
53
-
16
4
Latagliata et al. (2011)
60
66 (60–73)
ATRA + Ida
90
10
69
-
65
27
5
Ono et al. (2012)
46
63 (60–70)
ATRA + Ida + Ara-C
89
11
63
-
65
15
10
Lengfelder et al. (2013b)
56
67 (60–83)
ATRA + TAD (±HAM)
82
18
45
40
48
24
7
CR komplette Remission, ED Frühtod (early death), OS Gesamtüberleben (overall survival); EFS ereignisfreies Überleben (event free survival), DSF krankheitsfreies Überleben (disease free survival), CIR kumulative Inzidenz der Rezidive (cumulative incidence of relapse), ATRA All-trans-Retinsäure, Ida Idarubicin, Ara-C Cytosin-Arabinosid, AD Ara-C, Daunorubicin, TAD 6-Thioguanin, Ara-C, Daunorubicin, HAM hoch dosiertes Ara-C, Mitoxantron
Resultate klinischer Studien mit ATRA und Chemotherapie
Nach der Einführung von ATRA zu Beginn der 90er-Jahre wurden große Therapiestudien zur Optimierung der Kombination von ATRA und Chemotherapie durchgeführt. Es handelte sich um ATRA- und Anthrazyklin-basierte Standardprotokolle mit oder ohne Einschluss von Cytosin-Arabinosid (Ara-C) (Sanz et al. 2009). Diese Studien schlossen überwiegend jüngere APL-Patienten ein. Das mediane Alter der älteren Patienten lag durchschnittlich bei 66 Jahren. Einen Überblick über die wichtigsten Resultate gibt Tab. 2. Im Vergleich zu jüngeren Patienten sind die Überlebensraten in höherem Lebensalter mit 45–69 % zwar deutlich geringer, aber insgesamt wesentlich besser als bei den älteren Patienten aller anderen AML-Subtypen (Lengfelder et al. 2013b). Die schlechteren Ergebnisse bei älteren APL-Patienten sind in erster Linie durch die höhere Frühtodesrate und Todesrate in Remission bedingt. Die Therapieempfindlichkeit der APL-Blasten bleibt auch im Alter unverändert (Lengfelder et al. 2013a; Sanz et al. 2004). Diese Beobachtungen weisen darauf hin, dass auch APL-Patienten in fortgeschrittenem Lebensalter möglichst mit kurativer Zielsetzung behandelt werden sollten.
Neuere Resultate mit Arsentrioxid und Gemtuzumab-Ozogamicin
ATO ist die wirksamste Einzelsubstanz in der Behandlung der APL. Die Wirkung wird durch die Kombination mit ATRA verstärkt. Aufgrund der hohen Wirksamkeit von ATO bei rezidivierter APL wurde die Substanz für diese Indikation zugelassen. Zwischenzeitlich belegt auch der Einsatz an Patienten mit neu diagnostizierter APL die Wirksamkeit von ATO in der Erstlinientherapie. In zwei randomisierten Studien, die überwiegend jüngere Patienten einschlossen (GIMEMA-SAL-AMLSG 0406 Study für Patienten mit niedrigem und intermediärem Risiko, British AML17 APL für alle Risikogruppen) war die Primärtherapie mit ATO plus ATRA der ATRA- und Anthrazyklin-basierten Standardtherapie überlegen. Insbesondere zeigte sich einheitlich eine hochsignifikante Reduktion der Rezidivrate bei geringerer Toxizität von ATO plus ATRA (Burnett et al. 2015b; Lo-Coco et al. 2013; Platzbecker et al. 2017). Eine separate Auswertung von 25 Patienten über 60 Jahren aus der britischen Studie zeigte ein Gesamtüberleben von 80 % mit ATO plus ATRA nach vier Jahren. Eine prospektive nicht-randomisierte Studie mit ATO-Monotherapie in der Primärtherapie an 33 chinesischen Patienten aller Risikogruppen (Alter 60–79 Jahre) ergab eine kumulative Inzidenz der Rezidive von 10 % und ein Gesamtüberleben von 69 % nach 10 Jahren (Zhang et al. 2013). In verschiedene Rezidivstudien mit ATO wurden zum Teil auch über 80-jährige APL-Patienten eingeschlossen und erfolgreich behandelt (Lengfelder et al. 2012). Eine Zulassung von ATO für die Primärtherapie von APL-Patienten mit niedrigem oder intermediärem Risiko ist kürzlich erfolgt.
Gemtuzumab-Ozogamicin (GO; Mylotarg) ist ein gegen CD33 gerichtetes Immuntoxin. Aufgrund der hohen Expression von CD33 stellen die APL-Blasten ein besonders geeignetes Ziel für diese Therapieform dar. Sogar bei Mehrfachrezidiven und bei älteren Patienten, die einer intensiven Therapie nicht zuführbar waren, konnten molekulare Remissionen induziert werden (Breccia et al. 2007; Lo-Coco et al. 2004). Bisherige Ergebnisse bei Hochrisiko-APL zeigten eine gute Kombinierbarkeit mit ATO bei hoher antileukämischer Effizienz (Burnett et al. 2015a; Estey et al. 2002). Allerdings ist die Substanz derzeit im Handel nicht verfügbar.
Zusammenfassung
Auch bei älteren Patienten mit APL sollte, soweit möglich, ein kuratives Therapieziel verfolgt werden. Bei derzeit im Umbruch befindlicher Therapie der APL, mit Entwicklung zu weitgehend Chemotherapie-freien Ansätzen mit reduzierter Toxizität, stellt die Therapie mit ATO gerade für ältere Patienten eine vielversprechende Therapiemöglichkeit zur weiteren Verbesserung der Prognose dar.
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