Allogene Stammzelltransplantation bei älteren komorbiden Patienten

Die meisten malignen hämatologischen Systemerkrankungen haben bei Erstdiagnose einen Altersmedian >65. Dies gilt insbesondere für die Erkrankungen Akute myeloische Leukämie (AML) und Myelodysplastisches Syndrom (MDS) (Juliusson et al. 2012; Roman et al. 2016), die die Hauptindikationen für allogene hämatopoetische Zelltransplantation (HZT) bei älteren Patienten darstellen. Bei älteren Patienten ist die Prognose der AML in Folge eines höheren Anteils von Patienten mit sekundärer Leukämie und Hochrisikozytogenetik häufig besonders ungünstig (Kayser et al. 2011). Einzig die allogene HZT hat bei diesen Patienten mit Hochrisikoerkrankungen das Potenzial einer kurativen Therapie mit dauerhafter Erkrankungsremission und Langzeitüberleben. Da die meisten Daten zur allogenen HZT bei älteren Patienten für die Erkrankungen AML und MDS vorliegen, ist diese Übersicht auf Patienten mit diesen Erkrankungen fokussiert.

In den letzten 20 Jahren wurden Methoden etabliert, die eine allogene HZT bei älteren und komorbiden Patienten erlauben. Dies hat dazu geführt, dass immer mehr ältere Patienten bis hinein in die achte Lebensdekade allogen transplantiert werden. Allerdings sind die Einschätzung der Transplantierbarkeit von älteren Patienten und die Indikationsstellung noch immer nicht eindeutig definiert. Weiterhin fehlen zuverlässige Prognosesysteme zur Vorhersage der Morbidität und Mortalität nach allogener HZT.

Die allogene hämatopoetische Zelltransplantation (HZT) stellt für eine Reihe von malignen hämatologischen Hochrisiko-Erkrankungen die einzige kurative Therapieoption dar. Die nachhaltige therapeutische Wirksamkeit der allogenen HZT beruht in erster Linie auf dem Graft versus Leukemia (GvL)-Effekt. Bei diesem handelt es sich um eine T-Zell-, und NK-Zell-vermittelte Reaktion des Spenderimmunsystems gegen die Zellen der hämatologischen Grunderkrankung. Der eigentlichen HZT vorangestellt ist die Konditionierung. Die Konditionierung dient erstens der Suppression einer Immunreaktion des Empfängerimmunsystems gegen das Transplantat (HvG, Host versus Graft-Reaktion, Abstoßung) und zweitens der Reduktion der noch vorhandenen Last an malignen Zellen. Die Konditionierung erfolgt entweder Zytostatika-basiert oder besteht aus einer Kombination aus zytostatischer Therapie und Ganzkörperbestrahlung (TBI, Total body irradiation). Eine insbesondere bei Fremdspendertransplantationen eingesetzte weitere Komponente der Konditionierung ist die Gabe von ATG (Anti-Thymozyten-Globulin), das in erster Linie eine in vivo T-Zelldepletion und so eine Verminderung der Schwere und Häufigkeit einer Graft versus Host-Reaktion (GvHD) bewirken soll. Bei der Intensität der Konditionierung wird zwischen der myeloablativen Konditionierung (MAC, myeloablative conditioning), der dosisreduzierten Konditionierung (RIC, dose reduced conditioning) und der nicht-myeloablativen Konditionierung (NMC, non-myeloablative conditioning) unterschieden.

Als Stammzellquellen für eine allogene HZT dienen Knochenmark (Knochenmarktransplantation), aus dem peripheren Blut mittels Leukapherese gesammelt periphere Blutstammzellen (PBSZT, Periphere Blutstammzelltransplantation) und Nabelschnurblut. Als Spender kommen HLA-identische Familienspender (MRD, matched related donors), HLA-voll gematchte Fremdspender (MUD, matched unrelated donors), Fremd- oder Familienspender mit einem HLA-mismatch, Nabelschnurblutfremdspender oder haploidente Spender (Eltern, Kinder oder haploidente Geschwister) in Betracht. Nach der allogenen HZT ist zur Überbrückung der Zeit bis zur Entwicklung einer Toleranz zwischen Spenderimmunsystem und Empfänger eine immunsuppressive Therapie notwendig. Die gängigste Variante ist hier die Kombination aus einem Calcineurininhibitor (CNI), wie Ciclosporin A oder Tacrolimus, mit Mycophenolat mofetil oder Methotrexat (short course MTX). Eine weitere Alternative stellt die in vitro T-Zelldepletion dar. Ein neues und insbesondere im Rahmen der haploidenten Transplantation gerade auch von älteren Patienten immer wichtigeres Verfahren der Immunsuppression ist die Gabe von hochdosiertem Cyclophosphamid an den Tagen 3 und 4 oder 3 und 5 nach der allogenen HZT (Luznik et al. 2008; Raiola et al. 2013).

Für die Abschätzung des Therapieerfolgs der allogenen HZT im Sinne des Anwachsens (Engraftment) der übertragenen Blutbildung, der Etablierung des spezifischen Spenderimmunsystems und der Freiheit von der malignen hämatologischen Grunderkrankung, ist die Bestimmung des Anteils der Spenderzellen in Blut und Knochenmark von großer Bedeutung. Dieser Anteil wird als Spenderchimärismus bezeichnet. Seine Bestimmung beruht auf der Messung des genetischen Fingerabdrucks von Spender und Empfänger an Hand von Polymorphismen (short tandem repeats). Insbesondere bei älteren Patienten, die dosisreduziert oder non-myeloablativ konditioniert werden, spielt die Chimärismusanalyse zur frühzeitigen Detektion eines Rezidives oder einer Abstoßung eine große Rolle.

Die häufigsten Indikationen für allogene Stammzelltransplantationen in Europa sind Akute myeloische Leukämien (AML) und Myelodysplastische Syndrome (MDS) (Passweg et al. 2016). Bei beiden Erkrankungen liegt das mediane Alter bei Diagnosestellung deutlich über 65 Jahre. 80 % der Patienten mit AML sind bei Diagnosestellung älter als 60 Jahre. Die Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten mit AML sinkt deutlich mit dem Lebensalter. Während Patienten unter 60 Jahren inzwischen ein 5-Jahresüberleben von ca. 50 % aufweisen, liegt es bei den über 60-jährigen Patienten bei weniger als 20 % (Burnett et al. 2011). Bis vor 2 Jahrzehnten musste bei älteren Patienten mit einer Überlebenswahrscheinlichkeit von unter 10 % ausgegangen werden. Die Ursache für die geringe Überlebenswahrscheinlichkeit von älteren Patienten liegt dabei insbesondere an der ungünstigen Biologie und Prognose der Erkrankungen bei älteren Patienten. Bei älteren Patienten ist die AML häufiger sekundär oder therapieassoziiert. Auch weisen die älteren AML Patienten häufiger einen ungünstigeren Karyotyp (monosomaler oder komplex aberranter Karyotyp) auf (Kayser et al. 2011). Umso mehr sollten gerade diese Hochrisikopatienten einer allogenen HZT zugeführt werden, da gerade hier die allogene HZT die Überlebensrate deutlich verbessern kann. Auf der anderen Seite ist die Durchführbarkeit der allogenen HZT durch Alter und Komorbidität eingeschränkt, bzw. wird die allogene HZT von den behandelnden Ärzten für nicht durchführbar erachtet (Rowe et al. 2000).

Die Einschätzung des „biologischen Alters“ sollte eher als das kalendarische Alter eine Entscheidung über die Durchführbarkeit und das Risiko einer allogenen HZT ermöglichen. In Bezug auf eine allogene HZT, ist die Erfassung des Vorliegens von Komorbidität eine Möglichkeit der Einschätzung des biologischen Alters. Von Sorror und Kollegen wurde der HCT-CI (Hematopoietic cell transplantation-specific comorbidity index) entwickelt (Sorror et al. 2005). Der HCT-CI findet inzwischen breite Anwendung als Komorbiditäts-Score zur Vorhersage der Überlebenswahrscheinlichkeit und der NRM. In den HCT-CI fließen frühere und aktuelle Erkrankungen, sowie weitere objektive Untersuchungsbefunde, ein. Begleiterkrankungen oder funktionelle Beeinträchtigungen zahlreicher Organe bzw. Organsysteme werden so im HCT-CI berücksichtigt. In Tab. 2 sind die einzelnen Kategorien des HCT-CI aufgeführt. Die Beschreibung des „biologischen Alters“ oder des Gesundheitszustandes eines Patienten ist jedoch sicherlich nicht alleine an Hand des Aspektes Komorbidität möglich. Gerade funktionelle Einschränkungen, wie sie häufig bei älteren Patienten mit malignen Erkrankungen vorliegen, finden im HCT-CI keine Berücksichtigung. Funktionelle Einschränkungen, wie etwa Schwierigkeiten beim Gehen oder eine reduzierte Gedächtnisleistung könnten einen mindestens so großen Einfluss auf das Überleben nach allogener HZT haben, wie das Vorliegen von Komorbidität. Eine umfassende Einschätzung des „biologischen Alters“ könnte ein Geriatrisches Assessment ermöglichen. Bei Patienten mit soliden Tumoren helfen geriatrische Assessments, die Toxizität und die Durchführbarkeit zytostatischer Therapien bei älteren Patienten vorherzusagen (Extermann et al. 2005). Während in der Onkologie Geriatrische Assessments bereits in Leitlinien Einzug gehalten haben, spielen sie routinemäßig im Bereich der allogenen HZT bislang keine Rolle. Auch wissenschaftliche Untersuchungen zum Nutzen von Geriatrischen Assessments vor allogener HZT sind rar. Muffly und Kollegen haben 2014 erstmals Daten zur Anwendung des Geriatrischen Assessments vor allogener HZT vorgelegt (Muffly et al. 2014). Sie konnten zeigen, dass langsame Gehgeschwindigkeit (Gehgeschwindigkeit für eine Wegstrecke von 15 Fuß), Einschränkungen im Index der Instrumentellen Aktivitäten des täglichen Lebens (IADL) oder eine reduzierte geistige Gesundheit im SF-36-MCS (short form-36-mental component summary) mit einem signifikant schlechteren Überleben assoziiert sind. Darüber hinaus beschrieben sie eine sehr geringe Überlebenswahrscheinlichkeit für Patienten über 60 Jahre, die einen eingeschränkten IADL in Kombination mit einem HCT-CI Score über 3 aufwiesen. Weitere Publikationen, die die Daten von Muffly und Kollegen bestätigen, fehlen bislang. Möglicherweise sind die genannten Untersuchungen eines geriatrischen Assessments für Patienten vor allogener HZT auch ungeeignet, da Patienten mit so weitgehenden Einschränkungen, die sich im Geriatrischen Assessment niederschlagen, in der Regel ohnehin von den meisten erfahrenen Transplanteuren für eine Transplantation nicht in Betracht gezogen werden.

Die Geschwister älterer Patienten sind naturgemäß in der Regel auch bereits in einem höheren Lebensalter. Eine Korrelation zwischen dem Alter des Spenders und einer geringeren Überlebenswahrscheinlichkeit nach allogener HZT ist bereits seit Langem bekannt (Kollman et al. 2001). Darüber hinaus ist davon auszugehen, dass ein Teil der älteren Spender aufgrund eigener Komorbidität nicht mehr spendefähig ist. Eine Alternative zu einem älteren HLA-identen Geschwisterspender wäre ein junger gematchter Fremdspender. Weitere Alternativen wäre die Transplantation mit Nabelschnurblut oder die haploidente Transplantation von den Kindern der Patienten.

Bastida und Kollegen zeigten kürzlich in einer retrospektiven monozentrischen Analyse ein signifikant schlechteres Überleben bei Transplantationen mit Spendern über 50 Jahren (Bastida et al. 2015). Hingegen konnten sie keinen Unterschied im Überleben zwischen Transplantationen zwischen verwandten und unverwandten Spendern unter 50 Jahren feststellen. Auch in mehreren anderen aktuellen Arbeiten konnte hinsichtlich des Überlebens zwischen jeweils gematchten verwandten und unverwandten Spendern kein relevanter Unterschied nachgewiesen werden. In einer großen EBMT-Analyse zur Transplantation älterer Patienten mit MDS wurde gezeigt, dass junge gematchte Fremdspender unter 30 Jahre mit einem signifikant besseren Überleben im Vergleich zu gematchten Familienspendern verbunden sind (Kroger et al. 2013). Spender mit Mismatch sollten, wie die gleiche Arbeit belegt, vermieden werden.

Die Mehrzahl der bis dato in Mitteleuropa allogen transplantierten älteren Patienten, erhielten Transplantate von Geschwister- oder Fremdspendern. Inzwischen liegen zunehmend Daten vor, dass auch bei älteren Patienten haploidente Transplantationen mit vergleichbaren Therapieergebnissen durchgeführt werden können (Blaise et al. 2016). Selbst für die Transplantation mit Nabelschnurblut wurden erfolgversprechende Zahlen publiziert (Sandhu et al. 2016). Unter Einbeziehung der haploidenten HZT kann für die allermeisten Patienten ein akzeptabler Spender identifiziert werden.

Es besteht weitgehender Konsens, dass Patienten über 60 Jahre in der Regel nicht mit einer volldosierten myeloablativen Standardkonditionierung, wie 12 Gy Ganzkörperbestrahlung oder 16 mg/kg Busulfan behandelt werden sollten. Eine noch myeloablative Konditionierung mit moderater Dosisreduktion wie z. B. 8 Gy Ganzkörperbestrahlung plus Fludarabin kann bei Patienten knapp über 60 Jahre noch erwogen werden (Stelljes et al. 2005). Darüber hinaus sollten Patienten über 60 Jahre mit einem dosisreduzierten Konditionierungsregime behandelt werden. Typische Konditionierungsprotokolle sind 140 mg/qm Melphalan plus Fludarabin (Giralt et al. 2001) oder 8 mg/kg Busulfan plus Fludarabin (Slavin et al. 1998). Bislang liegen keine belastbaren Daten vor, die die Empfehlung einer bestimmten Konditionierung bei älteren Patienten rechtfertigen würde. Bei Patienten ohne komplette Remission (CR) oder hoher Erkrankungslast sollte von einer nicht-myeloablativen, sehr schwachen Konditionierung, wie Fludarabin plus 2 Gy TBI (Mcsweeney et al. 2001) Abstand genommen werden, da ansonsten mit einer hohen Rezidivwahrscheinlichkeit post transplantationem zu rechnen ist. Für ältere Patienten, die sich in keiner kompletten Remission befinden, stellt das Konzept der Aplasiekonditionierung, wie es das FLAMSA-RIC-Protokoll vorsieht, eine gut durchführbare Therapieoption mit guten Langzeitüberlebensraten dar (Schmid et al. 2006).

Abb. 1 zeigt Konditionierungsregime, die den Kategorien non-myeloablative, dosisreduzierte und myeloablative Konditionierung zugeordnet sind.

Prinzipiell gelten bei älteren Patienten die gleichen Erkrankungen als Indikation für eine allogene HZT wie bei jüngeren Patienten. Die häufigsten Indikationen bei älteren Patienten sind:

Andere Erkrankungen, bei denen bis vor Kurzem häufig die Indikation zur allogenen HZT gestellt wurde, wie z. B. Hochrisiko-CLL, sind hier wegen neuer erfolgversprechender Therapiealternativen nicht mehr aufgeführt.

Noch mehr als bei jüngeren Patienten fließen bei älteren Patienten Fragen der Komorbidität, der Verfügbarkeit eines optimalen Spenders, der Alternativtherapien und des erkrankungsspezifischen Transplantationsrisikos in die Entscheidung über die Durchführung der allogenen HZT ein. Vor der Entscheidung zur Transplantation muss im Rahmen des Vorbereitungsprozesses auf die Transplantation eine umfassende Abklärung von Komorbiditäten erfolgen. Gleichfalls müssen relevante Infektionen ausgeschlossen werden. Schwere Infektionen können bereits alleine eine Kontraindikation für die Transplantation darstellen. Für die Abschätzung des Risikos und der Überlebenswahrscheinlichkeit sind der HCT-CI und ein System zur Abschätzung des krankheitsspezifischen Transplantationsrisikos, wie beispielsweise der DRI (disease risk index), heranzuziehen (Armand et al. 2014). Bei Patienten, bei denen zugleich einer hoher HTC-CI (>3) und ein ungünstiger DRI (hohes oder sehr hohes Risiko) vorliegt, ist wahrscheinlich mit einem hohen Rezidivrisiko und hoher NRM zu rechnen. Daten zur Kombination beider Indices liegen bislang allerdings nicht vor. Gerade bei Patienten mit hohem HCT-CI oder DRI muss der Nutzen einer allogenen HZT kritisch hinterfragt und mit alternativen Therapieoptionen verglichen werden.