Geriatrische Onkologie
Autoren
Laurenz Schmitt und Martin Leverkus

Basalzellkarzinom beim alten und geriatrischen Patienten

Keratinozytäre Tumoren der Haut sind die häufigsten Tumore des alten Menschen. Die beiden mit weitem Abstand wichtigsten Entitäten sind das Basalzellkarzinom (BZK) und das Plattenepithelkarzinom (PEK). Sie werden auch als nicht-melanozytärer oder „heller“ Hautkrebs bezeichnet. Das Basalzellkarzinom zeigt gerade in der Altersgruppe geriatrischer Patienten eine hohe Inzidenz und kann den Arzt vor eine therapeutische Herausforderung stellen. Bei Hochrisikomerkmalen stellt die operative Therapie mittels mikrografisch kontrollierter Exzision in Lokalanästhesie nach wie vor den Goldstandard dar. In Abhängigkeit des Risikos und der Gesamtkonstellation kommen beim Vorliegen von Niedrigrisikomerkmalen auch alternative lokal destruktive, medikamentöse oder abwartende Therapieverfahren in Betracht. Aufgrund der individuellen Eigendynamik des Basalzellkarzinoms und der Fülle an zum Teil bei alten und geriatrischen Patienten wissenschaftlich noch nicht ausreichend untersuchten Verfahren sollte die Therapie in jedem Fall von einem onkologisch erfahrenen Dermatologen oder in einem Hauttumorzentrum erfolgen.

Einleitung und Epidemiologie

Keratinozytäre Tumoren der Haut sind die häufigsten Tumore des Menschen (Madan et al. 2010; Goppner und Leverkus 2011). Sie entstehen aus infundibulären oder interfollikulären Zellen der Basalzellschicht der Epidermis und werden auch als heller oder nicht-melanozytärer Hautkrebs bezeichnet. Es wird davon ausgegangen, dass aufgrund der sich abzeichnenden Alterspyramide und des stark ansteigenden Bevölkerungsanteils im Alter über 70 Jahren die Inzidenz epithelialer Tumore in den nächsten Dekaden weiterhin deutlich ansteigt. Dies begründet sich unter anderem darin, dass seit den 1970er-Jahren die Exposition der westeuropäischen Bevölkerung zu ultraviolettem (UV) Licht stark angestiegen ist, was zumeist durch eine Veränderung des Freizeitverhaltens zu erklären ist. Die Häufigkeit von Neuerkrankungen liegt seitdem jährlich zwischen 3 % und 8 % (Green et al. 1999). Die Inzidenz ist bislang jedoch noch nicht eindeutig erfasst, da die meisten Krebsregister bei ihren Erfassungen diese Krebsform unberücksichtigt lassen. Es kann in Westeuropa von etwa 120 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner ausgegangen werden.
Damit zählt der keratinozytäre Tumor zu den Krebsarten mit der höchsten Inzidenz und Prävalenz (Leiter und Garbe 2008). Die beiden mit weitem Abstand wichtigsten Entitäten des keratinozytären Hautkrebses sind das Basalzellkarzinom (BZK) und das Plattenepithelkarzinom (PEK) der Haut, dem in diesem Buch ein eigenes Kapitel gewidmet ist. Das Verhältnis beträgt beim nicht-immunsupprimierten etwa 4:1 von BZK zu PEK (Diepgen und Mahler 2002).

Risikofaktoren

Der wichtigste bedeutsame Risikofaktor zur Entstehung keratinozytärer Tumoren stellt die Exposition zu UV-Strahlung dar und ist epidemiologisch mit einer chronisch-kontinuierlichen Sonnenexposition assoziiert. Mehr als 80 % der keratinozytären Hauttumore werden in chronisch lichtexponierter Haut gefunden (Leiter und Garbe 2008). Dabei ist der Zusammenhang beim PEK sehr viel enger mit der lebenslangen kumulativen UV-Exposition verbunden (Qureshi et al. 2008), wohingegen beim BZK intermittierende starke Bestrahlungsintensitäten eine deutlich größere Bedeutung für das Auftreten darstellen (Neale et al. 2007; Kricker et al. 1995).
Neben der kumulativen und intermittierenden Exposition zu UV-Strahlung ist eine Reihe weiterer Faktoren von Interesse, die das Risiko zur Entstehung maligner epithelialer Tumoren beeinflussen können. Einen wesentlichen Risikofaktor stellt dabei die individuelle Pigmentierung dar. Überwiegend erkranken Patienten des Hauttyps 1–2 nach Fitzpatrick an keratinozytärem Hautkrebs, während dunkelpigmentierte Menschen vom mediterranen Typ fast nie betroffen sind. Weitere genetische Faktoren sind Störungen im DNA Reparatursystem wie z. B. bei Xeroderma pigmentosum (Hengge und Emmert 2008).
Neben der genetischen Disposition können auch erworbene Risikofaktoren wie eine chronische Immunsuppression zu einer erhöhten Inzidenz keratinozytärer Tumore führen. Organtransplantierte Patienten haben beispielsweise ein bis zu 100-fach erhöhtes Risiko zur Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen der Haut gegenüber Nichtorgantransplantierten – aber nur ein etwa 5–10-faches Risiko zur Entwicklung von BZK (Jensen et al. 2010). Durch die steigende Zahl chronisch immunsupprimierter Patienten zeigt diese Gruppe von Patienten in den letzten Dekaden ein stetiges Wachstum (Ulrich et al. 2008). Weitere Risikofaktoren stellt die Exposition zu exogenen Karzinogenen dar (z. B γ-Strahlung, Arsen, Teer oder Psoralene), die heute jedoch eher selten geworden sind.

Pathophysiologie

BZK entstehen aus epidermalen Zellen des oberen Haarfollikels aus Zellen der interfollikulären Epidermis (Euvrard et al. 2012). Molekulare Grundlage der Entstehung von BZK ist die chronische Aktivierung des sonic hedgehog (SHH)-Signalweges. Der humane SHH-Signalweg ist komplex und umfasst neben zwei PTCH Genen (PTCH1, PTCH2) drei verschiedene Gli Gene (GLI1, GLI2, GLI3). Auf Basis molekularer Untersuchungen wurden auch sporadische BZK auf Mutationen des SHH-Signalweges untersucht und zeigten entweder inaktivierende PTCH Mutationen (Apalla et al. 2010) oder aktivierende Mutationen in SMO (Gross et al. 2010; Palefsky et al. 2011). Die molekulargenetischen Erkenntnisse haben in der neuesten Entwicklung dazu geführt, dass an dieser Stelle eine pharmakologische Therapie mit einem Hedgehog-Signalweg-Inhibitor ermöglicht wurde, dessen Einsatz sich insbesondere für inoperable und metastasierte symptomatische BZK anbietet (Abb. 1).

Besonderheiten von Basalzellkarzinomen beim alten und geriatrischen Patienten

Ab wann ist ein Patient „alt und geriatrisch“?

„Alte Menschen sind ja nicht alle gleich, wahrscheinlich sind sie das sogar noch weniger als irgendeine andere Altersgruppe: denn ihr langes Leben hat sie zu Individualisten gemacht. Eines unserer augenblicklichen Probleme ist, daß die Gesellschaft sich weigert, das zu verstehen, und alle alten Leuten als ‚gleich‘ behandelt.“ (Pincus 1992)
Definition
Unter dem Alter versteht man den Lebensabschnitt zwischen dem mittleren Erwachsenenalter und dem Tod. Die WHO definiert alte Menschen ab einem Erreichen des 76. Lebensjahres. Die Deutsche Gesellschaft für Geriatrie spricht von geriatrischen Patienten, wenn sie ein „höheres Lebensalter (meist über 70 Jahre) und multimorbide“ oder „über 80 Jahre“ alt sind.
Dieser Lebensabschnitt ist meist mit einem Nachlassen der Aktivität und einem allgemeinen körperlichen Niedergang (Seneszenz) verbunden. Anhand der Definitionen lässt sich bereits erahnen, dass sich das kalendarische Alter teilweise erheblich vom biologischen Alter mit seiner individuellen Dynamik unterscheiden kann. Bezüglich dieser Patientengruppe konnte bereits gezeigt werden, dass bei Bewohnern von Pflegeheimen in bis zu 15 % ein Basalzellkarzinom vorliegt. Das Basalzellkarzinom ist damit neben der Onychomykose von allen dermatologischen Erkrankungen die häufigste Diagnose (Deo et al. 2015).
„Es gibt greise Jünglinge und jugendliche Greise.“ (Frei nach Vincenz Ritter von Kern, 1831)

Operative versus nichtoperative Therapie

Eine wesentliche Besonderheit bei alten und geriatrischen Patienten stellt die Frage nach der adäquaten Behandlung eines Basalzellkarzinoms dar. Aufgrund des fortgeschrittenen Alters und oftmals zahlreicher begleitender Nebenerkrankungen wird eine operative Behandlung in aller Regel von den Beteiligten und Patienten zunächst skeptisch gesehen. Sie wird oft in der gut gemeinten Intention abgelehnt, dass eine Versorgung mittels „best supportive care“ die weniger belastende und damit dem hohen Lebensalter ausreichende Therapie darstelle. Insbesondere in einer palliativen Situation oder bei sehr alten Patienten wird im Vorfeld der Behandlung richtigerweise hinterfragt, ob eine invasive Therapie mit Krankenhausaufenthalt und postoperativer Wundversorgung im Verhältnis zu den möglichen Konsequenzen eines abwartenden oder nichtoperativen beziehungsweise medikamentösen Verfahrens steht. Die individuelle eingehende und ausführliche Aufklärung, eventuell im Beisein gesetzlicher Betreuer und Angehöriger auch über die Folgen einer Therapieablehnung sollte daher zunächst im Mittelpunkt ärztlichen Bemühens stehen, damit eine Entscheidung über das weitere Vorgehen in Form einer informierten Patientenentscheidung respektive Betreuerentscheidung getroffen werden kann.
Tatsächlich ist eine allgemeingültige Aussage über die, für den alten und geriatrischen Patienten in Frage kommende optimale therapeutische Option, im Vorhinein nicht zu beantworten. Durch eine Einteilung in Hoch- und Niedrigrisikomerkmale eines Basalzellkarzinoms kann jedoch eine Angabe auf die Notwendigkeit einer operativen Intervention sowie ggf. die Möglichkeit einer nichtoperativen Behandlungsalternative eingeschätzt werden (Abb. 2).
Nicht selten gehen einer Entscheidungsfindung zunächst intensive Gespräche mit Patienten, Angehörigen, Betreuern und Pflegekräften voraus. Diese Zeit sollte jedoch investiert werden, um vorab gemeinsam eine optimale und individuelle Behandlungsstrategie festzulegen. Gerade beim Vorliegen von Hochrisikomerkmalen eines Basalzellkarzinoms stellt die Chirurgie mit mikrografisch kontrollierter Exzision auch in dieser Patientengruppe, die mit Abstand wichtigste Behandlungsoption und damit den Goldstandard dar. Es kommt nicht selten vor, dass nach primärer Ablehnung einer OP zunächst als palliativ eingeordnete Basalzellkarzinome schlussendlich doch noch chirurgisch versorgt werden müssen, da sie im weiteren Verlauf Komplikationen oder pflegerische Probleme bereiten. Eine abwartende Haltung sollte daher, wenn überhaupt, nur bei Niedrigrisiko-Basalzellkarzinomen in Betracht gezogen werden.
Die Auswahl an Alternativen zu einer operativen Versorgung des Tumors sind vielfältig und werden daher im Weiteren noch näher erläutert. Aufgrund der Indikationsstellung und des spezifischen Nebenwirkungsprofils sollte die Anwendung jedoch nur unter Beobachtung eines damit erfahrenen Arztes erfolgen.

Klinische Erscheinungsformen des Basalzellkarzinoms

Etwa 80 % aller BZK kommen im Gesicht oberhalb einer Line vom Mundwinkel zum oberen Ohrenansatz vor. Dieses auch als Sonnenterrasse bezeichnete Areal ist kumulativ zu Lebzeiten der höchsten UV-Exposition ausgesetzt. Die Nase ist mit 30 % der Tumorerkrankungen am häufigsten betroffen. Es existieren zahlreiche histologisch klassifizierte Unter- und Übergangsformen. Da die Kenntnis des histologischen Typs Einfluss auf die folgende Therapie hat, werden im Folgenden die häufigsten Formen aufgeführt.

Knotiges (noduläres) Basalzellkarzinom

Das noduläre BZK imponiert als scharf begrenzter hautfarbener Tumor mit teils glasigem Aussehen und perlschnurartigem Randsaum. Charakteristischerweise wird er von Teleangiektasien durchzogen und kann hautfarben oder pigmentiert sein. Die knotigen BZK entstehen vermutlich aus Stammzellen des Haarfollikels (Grachtchouk et al. 2011).

Oberflächliches Basalzellkarzinom

Oberflächliche BZK entstehen aus Keratinozyten der interfollikulären Epidermis (Grachtchouk et al. 2011) und unterscheiden sich klinisch von anderen Formen des BZK. Oberflächliche BZK wachsen in der Regel langsam und können erhebliche Größen ohne Tendenz zur Ulzeration einnehmen. Die Läsionen zeigen sich als scharf, aber unregelmäßig begrenzte, rötliche oder rötlich-braue, leicht erhabene Plaques. Sie zeigen eine Neigung zu multizentrischem Wachstum und multiplem Auftreten, insbesondere am Stamm. Therapeutisch ist diese BZK-Form am ehesten einem lokalen nichtoperativen Verfahren zugänglich.

Sklerodermiformes Basalzellkarzinom

Die Ursache dieser besonderen Erscheinungsform eines BZKs ist eine ausgeprägte fibromatöse Reaktion des bindegewebigen Stromas des Tumors. Histologisch sind im Gewebe oft nur zarte, stark verzweigte Tumorzellverbände erkennbar. Klinisch imponiert nur eine schmerzlose, unscheinbare weißliche Plaque. Die klinische Abgrenzbarkeit von der Umgebung ist im Gegensatz zu knotigen, infiltrativen oder ulzerierten BZK schlecht bis unmöglich. Dieses besondere Wachstumsverhalten erschwert die Behandlung des sklerodermiformen BZK.

Infiltratives und ulzeriertes Basalzellkarzinom

Teilweise kommt es zur Ulzeration des BZK. Als Ulcus rodens („nagendes Ulkus“) wird das peripher wachsende BZK bezeichnet, während als Ulcus terebrans („bohrendes Ulkus“) ein ulzeriertes BZK genannt wird, das auch tieferliegende Schichten betrifft. Trotz einer lokal destruierenden Wachstumsform kommt es praktisch nie zu einer Metastasierung. Allerdings können durch ein Unterlassen der Behandlung mutilierende Komplikationen auftreten.

Metatypisches Basalzellkarzinom

Histologisch ist eine eindeutige Zuordnung zum BZK oder zum PEK ist nicht immer zweifelsfrei möglich. Es wird vermutet, dass aus diesen Tumoren auch die seltenen, aber beschriebenen überwiegend lymphogenen Metastasierungen des BZK (<1/1000) entstehen.

Therapie beim Basalzellkarzinom

Mikrographisch kontrollierte Chirurgie

Das Ziel der mikrografisch kontrollierten Chirurgie (MKC) ist die histologisch nachgewiesene vollständige Entfernung des Basalzellkarzinoms bei größtmöglicher Schonung der unbefallenen Umgebung (Breuninger et al. 2007). Es stellt die Therapie der Wahl und das sicherste operative Verfahren mit der niedrigsten Rezidivquote dar. Die Tumorentfernung erfolgt dabei zeitlich getrennt vom Defektverschluss, der je nach Erfordernis mittels plastisch-rekonstruktiver Verfahren, freier Hauttransplantation oder Sekundärheilung erfolgen kann. Erreicht der Tumor in den histologischen Schnittpräparaten die Schnittränder, wird am Exzisionsdefekt die nachgewiesene tumor-positive Randzone oder der Wundgrund nachexzidiert, bis die Vollständigkeit der Tumorentnahme (R0-Resektion) sichergestellt ist. Der Vorteil liegt in einer äußerst gewebesparenden Operationstechnik, was insbesondere an Risikolokalisationen wie Gesicht, Hals oder Kopfbereich erwünscht ist. Das Verfahren hat jedoch den Nachteil, dass der Verschluss der OP-Wunde erst dann erfolgen kann, wenn die Histologie ein vollständiges Entfernen in Bezug auf die Tumorfreiheit aller Ränder und zur Tiefe hin ergibt. Das Verfahren wird daher auch als zwei- oder mehrzeitig bezeichnet und ist für den Arzt und Histologen technisch wesentlich aufwändiger als eine einfache Exzision mit sofort nachfolgendem Verschluss. In großen Studien zeigen sich mit der MKC von allen Operationsverfahren die niedrigsten Rezidivraten mit 0,88–2,2 % bei Primärtumoren und 3,7–7,4 % bei Rezidivtumoren (Dinehart et al. 1992; Leibovitch et al. 2005; Miller et al. 1992; Rigel et al. 1981; Roenigk et al. 1986; Thissen et al. 1999), was bis dato von keiner vergleichbaren anderen Therapieoption erreicht wird. Es wird ein Sicherheitsabstand von mindestens 3–5 mm gefordert, da das infiltrative Wachstum von Basalzellkarzinomen durch asymmetrische, subklinische Ausläufer meist in Form von schmalen Zapfen in horizontaler Richtung gekennzeichnet ist (Breuninger und Dietz 1991). Bei ausgeprägter Tendenz zur Tiefeninfiltration können bis zu 10–15 mm Sicherheitsabstand notwendig sein, da ansonsten die Wahrscheinlichkeit für Tumorreste deutlich ansteigt (Bath-Hextall et al. 2004). Ziel jedes operativen Eingriffes ist die vollständige Tumorfreiheit und damit die Verhinderung von sekundären Tumorbeschwerden. Das Verfahren ist der einfachen chirurgischen Exzision ohne Schnittrandkontrolle überlegen, da in diesem Fall ohne Einsatz der speziellen 3D-Histologie Rezidive bei 5–10 % der Patienten auftreten können. Zudem ist die Tumorfreiheit bei einfacher Exzision mit direktem Wundverschluss nicht bewiesen und kann nach Vorliegen einer nicht vollständigen Tumorfreiheit Folgeoperationen nach sich ziehen. In Fällen einer primären Inoperabilität ist zu prüfen, ob gegebenenfalls auch die Möglichkeit einer neoadjuvanten Vorgehensweise besteht, um Tumorfreiheit zu erreichen (Abb. 3).
Die überwiegende Mehrheit der operativen Eingriffe kann auch bei großen Tumoren in Lokalanästhesie ggf. unter Analgosedierung erfolgen und ist daher auch in fortgeschrittenem Lebensalter und bei multimorbiden Patienten sicher durchzuführen. Bei demenziellen und agitierten älteren Patienten kann vor OP als Sedativum ein atypisches Neuroleptikum wie z. B. Melperon verabreicht werden. Eine Allgemeinanästhesie mit den bekannten Begleitrisiken stellt eher die Ausnahme dar. Bis zur definitiven Defektdeckung nach Vorliegen der Histologie wird die offene Wunde mittels Fettgaze und Verband versorgt. Stärkere postoperative Wundschmerzen stellen auch bei großflächigen Exzisionen eher eine Seltenheit dar und werden bei Auftreten mit NSAR oder bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz mit Novaminsulfon behandelt. Bei sehr multimorbiden Patienten, denen eine zweite Operation eventuell nicht zugemutet werden kann oder die an einer wehrhaften Demenz leiden, darf der Eingriff in begründeten Einzelfällen auch einzeitig erfolgen, wobei in diesen Fällen eine Tumorfreiheit vor Verschluss nicht bewiesen ist. Vor der Durchführung aufwändiger Lappenplastiken sollte die endgültige Tumorfreiheit dagegen immer bewiesen sein, um aufwändige Folgeoperationen infolge histologisch nachgewiesener Tumorreste zu vermeiden.
Ein agitierter Zustand des Patienten kann einen Wundverschluss trotz aller Bemühungen in Lokalanästhesie erschweren oder gar unmöglich machen. In diesen Fällen kann an bestimmten Lokalisationen auch eine Wundheilung ad secundam (Sekundärheilung) erfolgen. Hierbei wird die Wunde offen belassen und der natürliche Heilungsverlauf unter Inkaufnahme größerer Narbenbildung abgewartet. Im Vorfeld sollte auf dieses Verfahren im Aufklärungsgespräch ausdrücklich hingewiesen werden, da die aufwändigere und längerdauernde Wundversorgung sowie große OP-Wunden nach Entlassung zu Verwunderung oder Verstörung weiterbehandelnder Personen und Angehörigen führen kann. In aller Regel lassen sich damit über die Zeit jedoch sowohl funktionell als auch ästhetisch gute bis sehr gute Resultate erzielen (Abb. 4 und 5). Interessanterweise werden keine signifikant erhöhten Raten von Wundinfekten bei dieser Form der Wundheilung verzeichnet.
Auch unter Kostenaspekten steht die mikrografisch kontrollierte Chirurgie aufgrund ihrer niedrigeren Rezidiv- und hohen Heilungsraten in Bezug auf Folgeeingriffe oder Verhinderung von Sekundärkomplikationen insgesamt in einem guten Kosten-Nutzen-Verhältnis, so dass auch bei steigendem Kostendruck des Gesundheitswesens zu dieser Therapieoption geraten werden sollte (Tierney und Hanke 2009). Aufgrund der postoperativen Komplikationsrate wie Hämatombildung und Wundinfektionen ist es ratsam den Eingriff in einem kurzen stationären Aufenthalt durchzuführen (Bouhassira et al. 2016). Bei unauffälligem postoperativen Verlauf sollte zügig eine Entlassung erfolgen, um Sekundärkomplikationen durch Hospitalisierung zu vermeiden.
Goldstandard bei Vorliegen von Hochrisikomerkmalen des Basalzellkarzinoms im Gesicht und an Problemlokalisationen ist die mikrografisch kontrollierte Chirurgie (MKC).

Radiatio

Die Radiatio ist indiziert bei primärer Inoperabilität oder chirurgisch nicht zu sanierenden R1/R2-Tumoren. Die Strahlentherapie hat vergleichbare Behandlungsaussichten wie eine konventionelle chirurgische Behandlung bei Verzicht auf die mikrografisch kontrollierte Exzision (Silverman et al. 1991; Rowe et al. 1989a, b; Dubin und Kopf 1983; Hoorens et al. 2015; Silverman et al. 1992; Smith und Grande 1991; Lovett et al. 1990; Griep et al. 1995). Insbesondere bei agitierten Patienten, beispielsweise infolge einer demenziellen Entwicklung, kann die Behandlung oftmals nur unter Aufwand erfolgen oder muss abgebrochen werden. Anatomische Problemlokalisationen wie Augennähe oder Ohrknorpel erfordern eine besondere Vorsicht, gegebenenfalls unter Einlage von Metallschalen.
Die Standardbehandlung besteht in einer Röntgenoberflächenbestrahlung. Das Bestrahlungsfeld umschließt dabei den sichtbaren Tumor je nach Tumorgröße mit einem umgebenden Sicherheitsabstand von 0,5–1,5 cm. Während der Behandlung wird das umgebende Gewebe durch strahlenundurchlässige Bleimasken geschützt. Die Gesamtdosis ist von Größe, Lokalisation und den umgebenden strahlenempfindlichen Strukturen abhängig und wird mit Einzeldosen zwischen 1,8 und 5Gy fraktioniert. Niedrigeren Einzeldosen sollte wegen besserer Verträglichkeit des umgebenden gesunden Gewebes bevorzugt werden. Die insgesamt zu applizierende Dosis sollte zwischen 50Gy (adjuvante Situation) und 70–74Gy mit ausreichendem Sicherheitsabstand liegen (Smith und Grande 1991; Lovett et al. 1990; Griep et al. 1995). Der Einsatz der Strahlenqualitäten und des Afterloading richtet sich nach der jeweiligen Bestrahlungsregion, Größe des Tumors sowie Allgemeinzustand des Patienten. Stationäre Aufenthalte können oftmals vermieden werden, da gezeigt werden konnte, dass gerade ältere Patienten von einer wöchentlichen hypofraktionierten Radiotherapie bei epithelialen Hauttumoren profitieren und keine Unterschiede in Hinsicht auf die Behandlungsqualität zu einer täglich applizierten Bestrahlung besteht (Pampena et al. 2015; Russi et al. 2015). Funktionell und ästhetisch werden teilweise erstaunliche Resultate erzielt (Abb. 6). Die Belastung von teilweise mehrwöchigen Transporten zum Ort der Radiatio kann für den Patienten unter Umständen eine Belastung darstellen und muss daher mit in die Entscheidungsfindung des Arztes einfließen.
Kryochirurgie
Hierbei wird mit flüssigem Stickstoff nach dem Kontakt- oder offenen Sprayverfahren bei minus 196 °C eine Vereisung durchgeführt. Bei sachgerechter Anwendung sind die Ergebnisse mit der konventionellen Chirurgie und kleineren Tumorgrößen vergleichbar, sofern entsprechende Sicherheitsabstände eingehalten werden. Besonders bewährt hat sich die Kryochirurgie in der Behandlung bei Basalzellkarzinomen der Augenlider und stellt damit auch bei Patienten höheren Alters eine Alternative zur Operation dar. Für geübte Anwender zeigte eine Studie an 768 Patienten eine Rezidivquote von unter 1 % in einem Nachbeobachtungszeitraum bis zu 10 Jahren (Lindgren und Larkö 2014). Hierbei wurden im Sprayverfahren die Tumoren mit einem Sicherheitsabstand für 60 Sekunden zweimalig vereist. Als Nebenwirkungen können Schmerzen, Blasen- und Krustenbildung und Depigmentierung der behandelten Areale auftreten. Auch irreparable Schäden wie Narbenbildung, Infektionen oder Zahnschäden bei Behandlung im Mund- und Lippenbereich können resultieren, weshalb die Behandlung nur geübten Anwendern vorbehalten bleiben sollte. Im Augenbereich kann außerdem die Bildung eines Ektropiums auftreten, was unter Umständen Folgeoperationen nach sich führen kann. Eine Therapie sollte auch vom jeweiligen Subtyp des Basalzellkarzinoms abhängig sein, da sich nicht alle Formen für die Therapie eignen.
Insbesondere im Gesichtsbereich kann auch eine kombinierte Behandlung mittels vorheriger Curettage und anschließender Kryotherapie eine Therapiealternative zur OP darstellen. Eine Studie an 138 Patienten mit Basalzellkarzinomen im Gesicht zeigte in einem Nachbeobachtungszeitraum von über 3 Jahren eine Rezidivquote von rund 5 % (Samain et al. 2015). Dabei wurden in palliativer Absicht auch Subgruppen mit Rezidivbasaliomen und sklerodermiformen Basalzellkarzinomen eingeschlossen, die eigentlich eine Kontraindikation für die Kryochirurgie darstellen.
Auch an den unteren Extremitäten kann bei älteren Patienten die Kryochirurgie als Alternative zu einer OP erwogen werden. In einer kleineren Studie konnte an 8 Patienten über 60 Jahren mit gesicherten Basalzellkarzinomen der unteren Extremität durch eine einzige intraläsionale Vereisung in allen Fällen im Nachbeobachtungszeitraum von 28 Monaten eine vollständige histologische Tumorfreiheit erreicht werden (Har-Shai et al. 2016). Die durchschnittliche Abheilungszeit lag bei 80 Tagen und es wurde im Heilungsverlauf in keinem Fall Zeichen eines Wundinfektes beobachtet. Die Kryochirurgie stellt dadurch in ausgewählten Fällen auch in Effizienz und Kosten eine echte Therapiealternative dar, sofern sie sachgerecht durch einen darin erfahrenen Arzt durchgeführt wird.
Photodynamische Therapie
Die photodynamische Therapie (PDT) hat gegenüber der Kryochirurgie im Gesicht und Kopfbereich den Vorteil, dass bleibende Hypo- und Depigmentierungen als Therapieerfolge kaum vorkommen. Die Therapie einer Rotlicht-PDT selbst ist für den Patienten meist schmerzhaft und muss oftmals wiederholt eingesetzt werden, um den Therapieeffekt zu steigern (Arits et al. 2010). Während der Behandlung erfolgt eine Luftkühlung des belichteten Areals, um die Schmerzhaftigkeit zu vermindern. Die Sicherheit ist aufgrund der fehlenden Eindringtiefe bei dickeren Tumoren nicht Erfolg versprechend, weshalb sie sich nicht bei allen Subtypen eignet (Fantini et al. 2011). Eine allgemein akzeptierte Indikation ist derzeit jedoch das oberflächliche Basalzellkarzinom. In Kombination mit einer Curettage kann eine zweimalig durchgeführte PDT eine Erfolgsrate von bis zu 75 % Tumorfreiheit nach 10 Jahren aufweisen, was insbesondere für alte und geriatrische Patienten eine Alternative zur OP darstellen kann (Christensen et al. 2012; Rhodes et al. 2004). Die Therapie setzt allerdings voraus, dass sich der Patient für die Dauer der Behandlung auch unter Wärme- und Schmerzentwicklung ruhig verhalten kann und die Einwirkzeit der Creme für 3 Stunden unter Okklusion erduldet wird. Allerdings werden die Kosten der Behandlung von den gesetzlichen Krankenkassen für die Rotlicht-PDT bislang nur in Ausnahmefällen übernommen.
Eine interessante Entwicklung stellt derzeit die alternative Tageslicht-PDT dar. Hierbei wird nach einer vorhergehenden Curettage und Auftragen eines chemischen Sonnenschutzes der Wirkstoff Methylaminolevulinat (MAL, Handelsname: Luxerm®) dünn auf die entsprechenden Hautpartien aufgetragen und der Patienten angewiesen sich für 2 Stunden ohne direkte Sonneneinstrahlung im Freien oder unter einer Tageslichtlampe aufzuhalten. Danach wird die Creme abgewaschen und der Patient sollte für den Rest des Tages keinem Tageslicht mehr ausgesetzt sein. Die Schmerzhaftigkeit der Behandlung ist deutlich geringer und die Kosten werden von den Krankenkassen mit rund 400 Euro pro 2 Gramm Wirkstoff in aller Regel getragen. Im Zulassungstext ist MAL nur zur Behandlung von „low risk“ oberflächlichen und/oder kleineren nodulären Basaliomen zugelassen, für deren Behandlung andere verfügbare Therapien aufgrund der möglichen Morbidität im Zusammenhang mit der Behandlung nicht geeignet scheinen (Rubel 2014). Größere Studien insbesondere an alten und geriatrischen Patientenkollektiven fehlen bislang.
Immunmodulatoren
Immunmodulatoren wie Imiquimod (Aldara®) zeigen bei einer dreimal wöchentlichen Behandlung über 6 Wochen eine histologisch kontrollierte komplette Rückbildungsrate bei superfiziellen Basalzellkarzinomen von bis zu 87 % und bei nodulären Basalzellkarzinomen von bis zu 71 % (Marks et al. 2001; Shumack et al. 2002; Schulze et al. 2005). Die während der Behandlung entstehende lokale Entzündungsreaktion wird dabei durch die Freisetzung von Tumornekrosefaktor und Interferonen aus Keratinozyten und Entzündungszellen vermittelt (Miller 2002). Für den Patienten hat die Anwendung zur Folge, dass die entstehenden Krusten und Erosionen als schmerzhaft und störend empfunden werden, wobei die Abheilung meist narbenlos und ohne Residuen erfolgt. Eine Anwendung im Augenbereich sollte nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden, weshalb bei unkooperativen Patienten davon abgeraten werden sollte. Es konnte bereits gezeigt werden, dass gerade bei geriatrischen Patienten mit Basalzellkarzinomen die Anwendung von Imiquimod eine ernst zu nehmende Alternative zu einer Operation oder Radiatio darstellen kann, wenn diese abgelehnt wurden (Stockfleth et al. 2002; Ohson et al. 2006; Arias Santiago et al. 2009). Imiquimod kann vor einer geplanten Operation jedoch auch neoadjuvant eingesetzt werden, um das Ausmaß der Exzision deutlich zu verringern (van der Geer et al. 2012). An Kosten ist aktuell mit rund 150 Euro für 24 Beutelchen zu rechnen.
Lokale Chemotherapeutika
Die Indikation für lokale Chemotherapie mit 5-Fluorouracil ist alternativ zu anderen Verfahren bei superfiziellen Basalzellkarzinomen beispielsweise am Rumpf gegeben. Das Zytostatikum wird topisch zweimal täglich für 4–6 Wochen angewendet (1–5 % in Creme oder Salbe), gegebenenfalls auch unter Okklusion. Allerdings wird die umgebende gesunde Haut von der Therapie ebenfalls irritiert. Nach 1–2 Wochen kommt es, analog der Behandlung mit Immunmodulatoren, an den befallenen Stellen zu entzündlichen Reaktionen und erosiven, schmerzhaften Veränderungen mit Schorfbildung. Die Herausforderung einer Behandlung besteht auch darin, die Compliance der Patienten für eine konsequente Fortsetzung der Behandlung beim Auftreten der Nebenwirkungen zu gewährleisten. Bei alten und geriatrischen Patienten muss außerdem auf die Möglichkeit der Auslösung eines bullösen Pemphigoids hingewiesen werden. Insgesamt handelt es sich jedoch um einen effektiven und im Gegensatz zu anderen Therapieverfahren mit derzeit rund 55 Euro für ca. 25 Tage verhältnismäßig kostengünstigen Therapieansatz (Arits et al. 2014, 2013). Von einer großflächigeren Anwendung sollte in jedem Fall abgesehen werden.
Medikamentöse Therapie
Seit Juli 2013 ist der Wirkstoff Vismodegib (Handelsname Erivedge®) für Erwachsene mit fortgeschrittenem inoperablem und metastasiertem, symptomatischem Basalzellkarzinom zugelassen. Es wird einmal täglich als Kapsel in einer Dosis von 150 mg eingenommen. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat Vismodegib im Jahr 2014 bewertet. Bei Patienten mit symptomatischem metastasierten Basalzellkarzinom ist ein Zusatznutzen nicht belegt und bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom, für die weder eine Operation noch eine Strahlentherapie geeignet ist, zeigt sich ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen (IQWiG 2013). In einer Studie mit insgesamt 71 Patientinnen und Patienten waren im Laufe der Studie 12 Patienten verstorben. Bei 14 von 71 Patienten bildete sich ein örtlich fortgeschrittener Krebs komplett zurück, wobei offen bleibt, ob der Tumor nicht mehr nachweisbar war und wie lange diese Rückbildungen andauerten. Bei 28 der 71 Patienten traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf, von denen 16 die Behandlung abgebrochen hatten. Das Nebenwirkungsspektrum umfasst dabei Muskelkrämpfe (64 %), Haarausfall (62 %), Geschmacksstörungen (54 %), Gewichtsverlust (33 %), Kraftlosigkeit (28 %) und Müdigkeit (16 %) (Basset-Seguin et al. 2015). Ob die Rate der Nebenwirkungen verringert und das Ansprechen gesteigert werden kann, bleibt vorerst unbeantwortet. Bei alten und geriatrischen Patienten sollte eine Indikation daher äußerst sorgfältig auch in Hinblick auf das Nebenwirkungsspektrum und in Hinblick auf die hohen Therapiekosten von monatlich rund 9000 Euro getroffen werden und damit vereinzelten Ausnahmefällen vorbehalten bleiben.
Fazit
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Therapiemodalitäten beim Basalzellkarzinom sehr vielfältig sind. Unterschieden werden sollte nach Hochrisiko- und Niedrigrisikomerkmalen des Tumors. Die Wahl des richtigen Therapieverfahrens beim alten und geriatrischen Patienten ist individuell und kann mitunter auch den erfahrenen, onkologisch tätigen Dermatologen vor eine Herausforderung stellen. Insbesondere in palliativen Situationen können je nach Risikoform des Basalzellkarzinoms auch engmaschige klinische Kontrollen erwogen werden, wobei dieses Vorgehen in aller Regel ausschließlich für Low-risk-Basalzellkarzinome und nicht an besonderen Risikolokalisationen gelten sollte (Fosko 2015).
Durch lokale Therapieverfahren können insgesamt gute, symptomkontrollierende Ergebnisse erzielt werden. Bei den infiltrativeren Typen sowie ausgedehnten Tumoren spielt die Sicherheit der Therapie mit Vermeidung von Sekundärkomplikationen auch beim alten Menschen eine größere Rolle, weshalb sich die Therapieoptionen in diesen Fällen stark verringern. Eine unzureichende Behandlung kann ansonsten für den Patienten unter Umständen schwerwiegende Folgen mit Tumorprogredienz und Sekundärkomplikationen nach sich ziehen. Trotz der Vielzahl an Therapieoptionen herrscht die operative Therapie im Alltag vor, da bereits mit der histologischen Sicherung in Abgrenzung zu anderen Tumorentitäten die Therapie gleichzeitig durchgeführt werden kann. Ein operativer Eingriff lässt sich dabei in den häufigsten Fällen in Lokalanästhesie durchführen, was eine Therapie auch bei multimorbiden Patienten und hohem Lebensalter ermöglicht. Schlussendlich muss der behandelnde Arzt seine Therapieentscheidung jedoch auch von der Verfügbarkeit, Zugänglichkeit und Dringlichkeit der Therapie abhängig machen. In jedem Fall sollte gerade bei Hochrisikomerkmalen eines Basalzellkarzinoms die Therapie von einem in diesem Bereich onkologisch erfahrenen Arzt oder Zentrum durchgeführt werden, um spezifische Nebenwirkungen erkennen, Komplikationen einschätzen und gegebenenfalls die Behandlungsstrategie ändern zu können.
Literatur
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