Biologie des Alterns

Der Alterungsprozess ist ein komplexer Vorgang, dem eine Vielzahl pathophysiologischer Veränderungen zugrunde liegt. Diese biochemischen, genetischen, epigenetischen und metabolischen Veränderungen sind sehr komplex, zeigen einen hohen Grad an Interaktion und sind derzeit im Fokus zahlreicher Untersuchungen. Die prognostizierte Zunahme des Anteils der alternden Bevölkerung in den nächsten Dekaden, die besonderen Herausforderungen der Behandlung dieser Bevölkerungsgruppe, unter Berücksichtigung ihrer Komorbiditäten und Funktionalitäten, die Zunahme der altersabhängigen Tumorerkrankungen und der Einsatz neuer Therapieverfahren erfordern eine detaillierte Kenntnis dieser biologischen Grundlagen für die Entwicklung differenzierter Interventionen. Vor diesem Hintergrund ist eine Übersicht über das aktuelle Verständnis der Biologie des Alterns und der geriatrischen Onkologie im Speziellen von besonderer Bedeutung. Auf der Grundlage der aktuellen Diskussion werden 7 verschiedene Säulen der Biologie des Alterns diskutiert (s. Abb. 1), die im Weiteren ausführlich dargestellt werden.

Alterungsprozesse zeichnen sich durch einen kontinuierlichen Verlust morphologischer und physiologischer Funktionen aus und gehen parallel mit einer Zunahme altersabhängiger molekularer Veränderungen einher. Hinsichtlich der Biologie des Alterns werden verschiedene Theorien diskutiert (s. Tab. 1).

Die Theorie der Akkumulation von Genmutationen beruht auf der Beobachtung, dass Mutationen von Genen mit dem Alter zunehmen und wiederum aufgrund veränderter Funktion oder Funktionsverlust zum Altern selbst beitragen. Mit dieser Akkumulation von Genmutationen sind verschiedene zelluläre Prozesse betroffen, die über die Änderung der Proliferation, der Immortalisierung von Zellen, Telomerase-Aktivierung, Apoptoseresistenz, Invasivität, Angiogenese und Veränderung der Immunosurveillance zur malignen Transformation beitragen können. Neben der Aktivierung von Onkogenen, wie z. B. Ras, myc, B-raf, treten auch loss-of-function Mutationen von Tumorsuppressoren auf, darunter beispielsweise p53 und p16, die beide eine zentrale Rolle in der Induktion von Seneszenz spielen. p53 ist dabei von zentraler Bedeutung, indem es in viele verschiedene Signalwege eingreift und u. a. das Zellwachstum über IGF-1 und den mTOR Signalweg hemmt (s. Abb. 2).

Die Veränderungen in der Tumorgenetik können aber auch indirekt zur Zunahme von Metaboliten des oxidativen Stresses führen, umfassen aber auch die Ausbildung einer generellen Hypomethylierung, der Hypermethylierung von CpG Inseln und der Akkumulation bzw. Desintegration des Heterochromatins. Diese Veränderungen werden durch Induktion einer DNA damage response (DDR) bezeichneten Reaktion beantwortet, die die Integrität von Genom und Epigenom erhalten soll. Diese DDR-Response wiederum kann jedoch auch zum programmierten Zelltod beitragen oder Zellzyklus Arrest induzieren, und damit indirekt deletäre Effekte nach sich ziehen (s. Abb. 2).

Die Summe der verschiedenen genetischen Alterationen erzeugt insgesamt einen Wachstumsvorteil für eine Subgruppe von Zellen und damit eine klonale Expansion der Tumorzellen, die in enger Interaktion mit dem Mikromilieu die Tumorprogression unterstützen. An diesem Prozess sind neben Zytokinen und Wachstumsfaktoren auch Hormone beteiligt. Die Zytokin-vermittelte Änderung des Mikromilieus fördert indirekt auch die mit der Tumorprogression einhergehende Entzündungsreaktion, sodass auch die Inflammation, beim älteren Menschen als Inflammaging bezeichnet, der Tumorentstehung Vorschub leistet (s. Tab. 2).

Die Theorie der antagonistischen Pleiotropie begründet sich auf dem Verständnis, dass bestimmte Gene die Reproduktion unterstützen, auch wenn dies im späteren Verlauf des Lebens eine negative Konsequenz mit sich führen kann. Sowohl p53 als auch p16, die beide auch in der Seneszenz aktiv sind, sind hierbei interessante Kandidaten, da diese Gene tumorprotektiv wirken und als Tumorsuppressoren agieren, ihre Expression wird jedoch im Alter induziert und dadurch werden sie auch selbst zum Ziel entsprechender genetischer Veränderungen, die dann damit zum Funktionsverlust und Verlust ihrer protektiven Wirkung führen.

Die Grundlage der Theorie des „ Disposable Soma “ beruht auf der Hypothese, dass die Allokation von Ressourcen eine Balance zwischen somatischer Erhaltung, Wachstum und Reproduktion erfordert. Höhere Organismen entwickeln verschiedene Kontrollmechanismen in ihrer Entwicklung, die in somatischen Zellen und in der Keimbahn unterschiedlich aktiv sind. In somatischen Zellen entsteht mit dem Altern ein Verlust dieser Kontroll- und Korrekturmechanismen, die Wachstum und Reproduktion zunehmend reduzieren, während in der Keimbahn diese Mechanismen langfristig erhalten sind und bleiben. In dieser Theorie lassen sich die biologischen Grundlagen der Seneszenz, die Telomere und Stammzellen integrieren, die unterschiedliche Einflüsse auf somatische Zellen und die Keimbahn ausüben (s. Tab. 2).

Eine herausragende Rolle in der Biologie des Alterns spielen die Telomere, die eng mit der Ausbildung von Seneszenz verbunden sind. Die replikative Seneszenz bezeichnet einen Wachstumsstopp von Zellen nach einer bestimmten Zellteilungsrate. Dieser Seneszenzmechanismus schützt vor der malignen Transformation von Zellen und steigt mit dem Alter an. Dieser Vorgang ist dabei eng mit der Biologie der Telomere verknüpft. Telomere sind repetitive DNA Sequenzen an den Chromosomenenden, jede Zellteilung ist mit einem Telomerverlust verbunden. Der Verlust einer kritischen Telomerlänge führt dann zu einem Replikationsstopp mit Induktion von Seneszenz oder Apoptose. Telomerasen können diesen Telomerverlust ausgleichen und tragen so zur Tumorgenese bei. Hinsichtlich der Induktion von Seneszenz und Kontrolle der Zellteilung spielen verschiedene Gene, wie beispielsweise RB1, p53, und p16 eine besondere Rolle.

Die Rolle von Seneszenz in der Biologie des Alterns und der Tumorbiologie wird von 2 Seiten interpretiert. In präneoplastischen Läsionen wird in einem hohen Maße Seneszenz nachgewiesen, und als protektiver Mechanismus interpretiert, der eine maligne Transformation der Zellen verhindert. Im Gegenzug weisen andere experimentelle Daten daraufhin, dass Seneszenz verschiedene Signalwege induzieren kann, die auch onkogen wirksam sein können (s. Abb. 2). Hierbei spielen reaktive oxidative Metabolite eine besondere Rolle, da diese mit dem Alter gehäuft auftreten und einen Progress der seneszenten Zellen in eine maligne Transformation induzieren können. Zudem führt die Seneszenz zu einer Aktivierung proinflammatorischer Zytokine und Wachstumsfaktoren. Diese Zytokinaktivierung kann wiederum parakrin zu einer Störung und Alteration des Tumormikromilieus beitragen, die epithelial-mesenchymale Transition induzieren und die Invasion maligner Zellen fördern kann.

Eine besondere Rolle in der Biologie des Alterns spielen Stammzellen, denn Stammzellen sind für die Erhaltung der Gewebshomöostase, Zellerneuerung und Zelldifferenzierung von großer Bedeutung. Mit dem Alterungsprozess nimmt der Stammzellpool ab und dies geht sowohl mit einem quantitativen aber auch qualitativen Funktionsverlust einher. Dieser Funktionsverlust und der quantitative Verlust an Stammzellen im Alter führen insgesamt zu einem Verlust an Rekonstitution von Zellen und Gewebe und stellen somit einen wichtigen Mechanismus der altersbedingten zellulären Alterung dar. Diese Balance von Proliferation, Zellarrest, Selbsterneuerung und Differenzierung wird durch die Akkumulation von genetischen Veränderungen und Mutationen während der Alterung empfindlich gestört, indirekt spielen jedoch auch andere biologische Veränderungen in die Störung der altersabhängigen Stammzellbiologie hinein (s. Abb. 1; Tab. 2). Dabei sind Stammzellen u. a. dem Einfluss des Mikromilieus ausgesetzt. Hierbei kann es zu bedeutsamen onkogenen Veränderungen kommen, u. a. dem Verlust der Zellproliferation und Zellerneuerung und dem Verlust der immunabhängigen Clearance seneszenter Zellen.

Weitere molekulare, genetische und epigenetische Veränderungen tragen zusätzlich zur aberranten Steuerung der Stammzellen bei. Hier sind insbesondere methylierungsabhängige Veränderungen und Alterationen in der Expression von Mikro-RNAs von besonderer Bedeutung. Dies sind nicht proteincodierende RNA-Moleküle, die mittels Kontrolle der Translation von mRNAs an der Steuerung von Proliferation, Apoptose und Seneszenz beteiligt sind. So werden z. B. die Mikro-RNA-Spezies miRNA-146a und 146b in seneszenten Zellen exprimiert und sind an der Regulation der Entzündung beteiligt. Zudem sind methylierungsbedingte Veränderungen bei Tumoren in älteren Menschen nachweisbar. Die Methylierung von Tumorsuppressoren wie z. B. TUSC3 nimmt mit dem zunehmenden Alter zu, und führt damit zur methylierungsbedingten Inaktivierung der Expression, zudem wurden epigenetisch regulierte Gene bei Patientinnen mit Mammakarzinom identifiziert, die u. a. an der Apoptose (hoxas), an der DNA Reparatur (brca1) und an metabolischen Veränderungen (gstp1) beteiligt sind, und damit zur Tumorprogression und Therapieresistenz beitragen.

Eine besondere Rolle in der Biologie des Alterns spielt auch die Inflammation, im Zusammenhang mit dem Aging als Inflammaging bezeichnet. So wird Altern häufig als chronische Inflammation interpretiert, die damit auch die Grundlage einer Vielzahl altersabhängiger Erkrankungen und funktioneller Einschränkungen sein könnte. Diese Inflammation zeigt sich häufig in einer Erhöhung entzündungsrelevanter Biomarker wie z. B. IL-6 oder dem CRP und ist oft Ausdruck einer Imbalance in der Immunabwehr, Seneszenz, Metabolismus und anderen physiologischen Prozessen und deren Einschränkungen im Alter. Die biologischen Grundlagen der chronischen Inflammation im Alter sind nicht bekannt. Es existieren verschiedene Hypothesen, die i) auf die Bildung reaktiver Metabolite von infiltrierenden Leukozyten deuten, die zur einer Schädigung struktureller und zellulärer Elemente der Gewebe führen, ii) Schädigung durch Zytokine, die durch die Immunzellen sezerniert werden, oder iii) der Einfluss der Zytokine auf den Metabolismus und Hormonstoffwechsel, indem IL-6 und TNF-a in die Regulation und Wirkung von Insulin und Insulin-like growth factor-1, aber auch Erythropoetin und andere eingreifen. Die Aktivierung dieser Immunzellen im Rahmen der chronischen Inflammation ist vermutlich ebenfalls ein multifaktorieller Prozess. In Anlehnung an das Modell von Kennedy et al. (s. Abb. 1) werden Makromoleküle und auch Zellreste als möglicher Auslöser einer chronischen Entzündungsreaktion diskutiert. Des Weiteren können das Mikrobiom oder einzelne Mikroben eine chronische Inflammation auslösen, die zu den biologischen Alterungsprozessen beitragen. Die Induktion von oxidativem Stress und die Rolle der Mitochondrien in Bezug auf das Inflammaging werden bei der Aktivierung des Nlrp3 Inflammasoms intensiv untersucht. Aber auch die bereits beschriebenen molekularen Mechanismen der Seneszenz können Entzündungsreaktionen induzieren. Der senescense associated secretory Phänotyp (SASP) führt zu einer Alteration des Mikromilieus, die wiederum mit einer Immunreaktion verbunden sind. Schließlich ist auch eine altersabhängige Veränderung der Immunreaktion im Sinne einer Immunseneszenz denkbar. So könnte die erworbene Immunität mit dem Alter abnehmen, während die angeborene Immunität mit einer progredienten Hyperaktivität im Alter reagiert.

Letztlich sind diese in den verschiedenen 7 Säulen des Alterns beschriebenen biologischen Veränderungen hochgradig miteinander verwoben und unterstützen damit die Hypothese, dass Alterung ein komplexer biologischer Vorgang ist, der individuell unterschiedlich schnell voranschreitet und sich klinisch damit nur schwierig vorhersagen lässt (s. Abb. 1).

Chemotherapie induziert verschiedene zelluläre und molekulare Veränderungen, die überwiegend erwünscht, teilweise jedoch als Nebenwirkungen toleriert werden müssen. Insbesondere können Chemotherapeutika zellulären Stress induzieren, die somit auch zu physiologischen Alterungsprozessen beitragen können. Diese können Schäden durch freie Radikale, direkte Schädigung der DNA, Telomerverlust und Störungen in der Immunreaktion umfassen. Ein wesentlicher Aspekt in Zusammenhang mit der Alterung ist dabei die Induktion von Seneszenz, die wiederum eng mit der Aktivierung von p16 und ARF verbunden ist. Diese beiden Proteine sind wichtig für die Seneszenzkontrolle indem sie RB und p53 kontrollieren. Entsprechend zeigen erste Studien, dass p16 und ARF durch Chemotherapie induziert werden können und andererseits den Alterungsprozess erheblich beschleunigen. Chemotherapie kann aber auch in die Telomerbiologie eingreifen, sodass die Therapie nicht nur vor dem Hintergrund der Funktionalität des Patienten individuell angepasst werden muss um Tumorkontrolle zu erreichen, sondern umgekehrt auch Alterung induzieren und beschleunigen kann.

Die Therapieauswahl in der geriatrischen Population beruht nicht nur auf den Aspekten der Tumorbiologie, des Tumorstadiums und des individuellen Therapieziels, sondern muss auch die Funktionalität des Patienten berücksichtigen. Bezüglich der Funktionalität des Patienten stehen verschiedene Werkzeuge für das geriatrische Assessment zur Verfügung. Aus vielerlei Hinsicht wären zudem Biomarker wünschenswert, die den Prozess der biologischen Alterung widerspiegeln und damit zur individualisierten Therapie beitragen könnten. Aufgrund der Komplexität der Alterungsprozesse sind bislang nur wenige Biomarker evaluiert worden, die zudem oft nur Teilaspekte der Biologie abdecken können. Ein idealer Biomarker sollte das biologische Alter des Patienten und seine funktionellen Reserven widerspiegeln, das Monitoring der individuellen Biologie des Patienten und des Tumors erlauben, das Ansprechen und die Tolerabilität einer Therapie vorhersagen, sollte wiederholt und reproduzierbar messbar sein und idealerweise auch bereits funktionell charakterisiert sein. Das geriatrische Assessment deckt in dieser Hinsicht bereits viele verschiedene Dimensionen ab, erlaubt jedoch keine tumorspezifische Aussage hinsichtlich Prognose, Therapieprädiktion und Toxizität. Zudem ist das geriatrische Assessment zeitaufwändig und hat sich in der klinischen Routine der Therapie von Tumorerkrankungen bislang nicht etabliert. Ein weiterer Ansatz sind Screening-Werkzeuge, die in kurzer Zeit eine erste Einschätzung der Funktionalität des Patienten erlauben, und dann ein ausgedehnteres geriatrisches Assessment nach sich ziehen. Diese sind jedoch auch bislang unzureichend charakterisiert und besonders in der Population der onkologischen Patienten mit ihren spezifischen Bedürfnissen nicht validiert.

Verschiedene Biomarker wurden bereits in unterschiedlichen Patientengruppen und verschiedenen Zusammenhängen untersucht (s. Tab. 3). Biomarker der chronischen Inflammation zeigen eine enge Korrelation mit klinischen Kriterien der Frailty, der funktionellen Einschränkung und Mortalität. Zudem besteht im Alter häufig eine prothrombotische Konstitution, die teilweise auch auf inflammatorische Prozesse zurückgeführt werden kann. Bedeutsame Zytokine wie TNF-a und Interleukin 6 (IL-6) können den Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) und Fibrinogen aktivieren. Zudem werden Adhäsionsmoleküle wie VCAM durch TNF-a und IL1B aktiviert. Insgesamt zeigen verschiedene Untersuchungen, dass die proinflammatorischen Mediatoren IL-6, TNF-a, PAI-1 und das D-Dimer mit dem Alter und chronischen Alterungsprozessen korrelieren und sich damit als Biomarker anbieten. So korreliert die Erhöhung der Biomarker TNF-a, IL-6 und des C-reaktiven Proteins mit den klinischen Kriterien der Gebrechlichkeit. In der Women’s Health and Aging Studie waren hohe IL-6 Spiegel mit funktionellen Einschränkungen, verminderter Mobilität und anderen Einschränkungen der Aktivitäten des täglichen Lebens verbunden. Der Zusammenhang von Zytokinen im Rahmen chronischer Inflammation und der funktionellen Einschränkung von Patienten ist bislang Gegenstand intensiver Untersuchungen. Es wird vermutet, dass die vielfältigen Interaktionen von ZNS, Hormonen und dem muskulo-skelettalen System zu dieser Assoziation beitragen. Die Rolle von Zytokinen in der Beurteilung tumorspezifischer Kriterien der Progression und des Therapieansprechens sind jedoch weitgehend noch nicht untersucht und spielen aufgrund der grundlegenden Bedeutung der chronischen Inflammation in Bezug zur Biologie der Tumoren vermutlich eher einer untergeordnete Rolle.

Die zelluläre Seneszenz trägt signifikant zu dem Alterungsprozess bei, insofern ist die Analyse relevanter Mediatoren und Kandidaten in diesem Zusammenhang als möglicher Biomarker des biologischen Alterns von großem Interesse. Seneszenz wird durch DNA Schädigung induziert, hierbei tragen Telomerverkürzung, zellulärer Stress und die Aktivierung bestimmter Onkogene zur Seneszenzinduktion bei. Zudem ist die chronische Inflammation eng mit der Ausbildung von Seneszenz verbunden. Die Sekretion proinflammatorischer Proteine, bekannt als senescence-associated secretory phenotype, induziert Inflammation im umgebenden Gewebe, führt zur Aktivierung von Gerinnungsfaktoren und trägt somit zur Alterung bei. Im Hinblick auf die Biologie der Seneszenzinduktion wurden bislang vor allem p16 und Telomere näher untersucht und deren Rolle als potenzielle Biomarker untersucht. So zeigt sich in einer Studie von Cawthon et al. 2003, dass kurze Telomere mit Alter und Mortalität korrelieren. Ebenso sollen verkürzte Telomere, meist in peripheren Leukozyten gemessen, mit einer schlechten Prognose beim kolorektalen Karzinom, Sarkomen und dem Mammakarzinom verbunden sein. Die Analyse von Telomeren zeigt allerdings eine hohe Variabilität, sodass diese sich als Biomarker bislang nicht durchgesetzt hat. Die Rolle von p16 wird ebenfalls intensiv untersucht, u. a. geht p16 Überexpression mit einem Anstieg von IL-6 einher, und weist auf eine mögliche Interaktion mit chronischen Inflammationsprozessen hin. p16 ist zudem in Patienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen erhöht, inwiefern damit Therapieprädiktion und Toxizität vorhergesagt werden können, wird derzeit untersucht. Allerdings ist die Analyse in der RNA von T-Lymphozyten aus dem peripheren Blut sehr aufwendig.

Weitere potenzielle Biomarker werden intensiv untersucht, dies umfasst auch die Analyse von Sarkopenie auf der Grundlage neuerer Imagingtechniken, aber auch genomischer Veränderungen wie die Analyse von bestimmten SNPs, und weiteren Markern des oxidativen Stresses. Bislang haben sich diese Marker und Instrumente in der klinischen Routine (noch) nicht etabliert.