Geriatrische Onkologie
Autoren
Sebastian Belle

Cholangiozelluläres Karzinom beim alten und geriatrischen Patienten

Die altersstandardisierte Inzidenzrate der Gallenblasen- und Gallengangskarzinome pro 100.000 Einwohner in Deutschland 2012 ist 5,5/100.000 für Männer und 6,8/100.000 für Frauen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 72 Jahren für Männer und 76 Jahren für Frauen, laut Abfrage der Krebsregisterdaten vom RKI 2016. Die cholangiozellulären Karzinome sind damit eine seltene Entität. Eine Heilung ist nur durch die R0-Operation möglich. Bei der initialen Präsentation können jedoch 2/3 der Patienten nicht mehr kurativ operiert werden. Hinzu kommt bei dem extrahepatischen cholangiozellulären Karzinom eine oft komplexe interventionelle Therapie als Teil der palliativen Therapie. Damit bestehen bei dem Gallengangskarzinom zwei Herausforderungen: Die optimale chirurgische Versorgung einer seltenen Krankheit, ohne die keine Kuration erreicht werden kann, und das Vorhalten eines breiten interventionellen Armamentarium mit der entsprechenden Expertise, es strategisch einzusetzen.

Einleitung

Die altersstandardisierte Inzidenzrate der Gallenblasen- und Gallengangskarzinome pro 100.000 Einwohner in Deutschland 2012 ist 3,6/100.000 für Männer und 3,4/100.000 für Frauen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 72 Jahren für Männer und 76 Jahren für Frauen, laut Abfrage der Krebsregisterdaten vom Robert Koch-Institut (2017).
Die cholangiozellulären Karzinome sind damit eine seltene Entität.
Eine Heilung ist nur durch die R0-Operation möglich. Bei der initialen Präsentation können jedoch 2/3 der Patienten nicht mehr kurativ operiert werden. Hinzu kommt bei dem extrahepatischen cholangiozellulären Karzinom eine oft komplexe interventionelle Therapie als Teil der palliativen Therapie.
Damit bestehen bei dem Gallengangskarzinom zwei Herausforderungen: Die optimale chirurgische Versorgung einer seltenen Krankheit, ohne die keine Kuration erreicht werden kann, und das Vorhalten eines breiten interventionellen Armamentarium mit der entsprechenden Expertise, es strategisch einzusetzen.
Definition
Die Gallengangskarzinome werden in intrahepatische und extrahepatische Gallengangskarzinome eingeteilt. Die extrahepatischen Gallengangskarzinome werden weiter unterteilt in perihiläre und distale Gallengangskarzinome.
Die intrahepatischen Gallengangskarzinome beziehen die Gallengänge 3. Ordnung mit ein und nach distal ist die anatomische Grenze zwischen perihilärem und distalem Gallengangskarzinom die Einmündung des Ductus cysticus. Das perihiläre Gallengangskarzinom entspricht dem Klatskin-Tumor und wird nach Bismuth-Corlette in 5 verschiedene Wachstumsformen unterteilt:
  • Typ I entspricht einem Tumorwachstum im D. hepaticus communis distal der Hepatikusgabel (s. Abb. 1),
  • Typ II entspricht einem Tumorwachstum im D. hepaticus unter Einbeziehung der Hepatikusgabel,
  • Typ III mit Infiltration der Gänge 2. Ordnung wird unterteilt in IIIa mit Tumorwachstum über die Gabel hinaus in den Ductus hepaticus dexter und Typ IIIb mit Tumorwachstum über die Gabel hinaus in den D. hepaticus sinister,
  • Typ IV entspricht dem Tumorwachstum in beide Hepatikusäste.
Die aktuelle TNM-Einteilung entsprechend der 7. Edition der UICC-Klassifikation gibt separate Klassifikationen für das intrahepatische, perihiläre und das extrahepatische Gallengangskarzinom an.

Chirurgische Therapie

Entscheidend für die kurative Operation ist die R0-Resektion. Nach einer R0-Resektion liegt die 5-Jahresüberlebensrate bei 23–42 %, nach einer R1-Resektion bei 14–0 % (Wellner et al. 2017).
Spezifische Voraussetzung für die Operation ist eine hepatische Reserve bei großen Leberresektionen und die funktionelle Operabilität. Jeder Patient mit einem Tumor ohne Fernmetastasen sollte immer mit einem routinierten Leberchirurgen besprochen werden. Durch eine präoperative Volumetrie und Kalkulation der aktuellen Leberfunktion, kann die voraussichtliche Leberfunktion postoperativ abgeschätzt werden. Ideale Voraussetzung für diese Analyse ist die Vorstellung ohne vorherige Intervention, da eine Intervention und/oder eine Cholangitis die Beurteilung des Tumorausmaßes erschweren können.
Klassische Kriterien für die technische Inoperabilität sind die bilaterale Gallenganginfiltration, die bilaterale Kompression der Gallenwege 2. Ordnung, nicht rekonstruierbare Gefäßinfiltrationen, die Atrophie eines Leberlappens mit Beteiligung der kontralateralen V. portae oder Beteiligung der kontralateralen Gallenwege 2. Ordnung.
Das Operationsausmaß richtet sich nach der Lokalisation des Tumors.
Die distalen Gallengangskarzinome können meistens durch eine Pankreatikoduodenotomie therapiert werden. Perihiläre Gallengangskarzinome Bismuth-Corlette Typ I können mit einer Gallengang- und Gallenblasenresektion, Lymphknotendissektion und einer biliodigestiven Anastomose operiert werden.
Bismuth-Corlette Typ II, IIIa und IIIb-Karzinome benötigen eine ausgedehnte Leberresektion, meist eine erweiterte rechte Hemihepatektomie unter Mitnahme von Segment I.
Ausgedehnte Leberresektionen sind nur möglich, wenn eine ausreichende Leberreserve besteht. Ein Mindestrestvolumen von 25–30 % ohne bestehende Leberzirrhose und >40 % bei einer bestehenden Leberzirrhose sind notwendig. In Fällen, in denen die verbleibende Leber als zu klein für eine Operation eingeschätzt wird, gibt es die Möglichkeit mit Hilfe der gezielten Pfortaderembolisation einer Vergrößerung der gesunden Leber zu erreichen.
Es gibt wenige Daten, die Rückschlüsse auf die operative Therapie der geriatrischen Patienten zulassen. In einer großen Metaanalyse beim distalen Gallengangskarzinom mit Daten aus 23 Kohorten-Studien und 2063 Patienten, zeigt sich, dass ein Alter >65 Jahre kein prognostischer Faktor für das 5-Jahresüberleben nach Operation ist (Wellner et al. 2017).
Eine größere Fallserie bestätigt dies für die distalen, perihilären und intrahepatischen Gallengangskarzinome (Murakami et al. 2010). Etwas differenzierter ist das Bild in einer retrospektiven multinationalen Analyse mit 584 Patienten, davon 129 Patienten >70 Jahre (Vitale et al. 2016). In der Analyse wurde der postoperative Verlauf der älteren Patienten >70 Jahre mit denen ≤70 Jahre verglichen. Das 5-Jahre-Gesamtüberleben und das krankheitsfreie Überleben unterschieden sich nicht. Ältere Patienten hatten jedoch eine höhere postoperative Komplikationsrate, eine höhere Rate an Major-Komplikationen und eine erhöhte 90 Tage-Mortalität (Vitale et al. 2016).
Zusammengenommen kann man aus den retrospektiven Analysen nur schließen, dass ältere Patienten ebenfalls gute postoperative Langzeitverläufe haben und man aufgrund des Alters den älteren Patienten die Operation nicht kategorisch verweigern sollte. Anhand der Daten kann nicht beurteilt werden, wie man die älteren Patienten am besten selektiert, damit sie nicht unter der erhöhten Morbidität und Mortalität leiden.
Damit bleibt nur die sorgfältige Selektion der Patienten mit genauer Einschätzung der Narkosefähigkeit und der hepatischen Reserve vor großen Leberresektionen.

Adjuvante Therapie

Adjuvante Therapie ist kein Standard.
Die meisten publizierten Daten zum Nutzen der adjuvanten Therapie stammen aus retrospektiven Analysen von Kohorten. Es gibt zwei ältere publizierte randomisierte Studien.
In der 2002 publizierten Studie von Takada et al. wurden operierte Patienten mit Pankreaskarzinom, Gallenblasenkarzinom, Gallengangskarzinom und Papillenkarzinom randomisiert in einen Therapiearm mit anschließender Chemotherapie mit Mitomycin und 5-Fu gegen einen Beobachtungsarm. In dem Therapiearm wurde orales 5-FU bis zum Auftreten eines Rezidivs gegeben (Takada et al. 2002). Es zeigte sich nur für die Gruppe der Patienten mit Gallenblasenkarzinom, 112 Patienten, eine besser 5-Jahresüberlebensrate von 26 % im Therapiearm gegenüber 14 % im Beobachtungsarm.
Das durchschnittliche Alter der Patienten in der Gruppe war 62,8 und 64,0, ein Einschlusskriterium war ein Alter <75 Jahren. Der Vorteil im 5-Jahresüberleben zeigte sich nur für die Patienten mit Gallenblasenkarzinom, die nicht kurativ operiert werden konnten, in der intention-to-treat-Analyse der Gruppe der Patienten mit Gallenblasenkarzinom zeigte sich kein Vorteil für den Therapiearm. Insgesamt ist die Studie damit keine Entscheidungshilfe bei der Frage nach einer adjuvanten Therapie beim alten und geriatrischen Patienten.
In der zweiten randomisierten Studie, der ESPAC III-periampullären Studie, wurden 428 Patienten eingeschlossen mit 297 ampullären Karzinomen, 96 Gallengangskarzinomen und 35 unspezifischen Karzinomen. Randomisiert wurde in drei Arme: Beobachtung versus infusionales 5-FU versus Gemcitabin-Therapie. In der primären Analyse zeigte sich kein Vorteil für die Therapiearme, in der multivariablen Analyse zeigte sich ein Vorteil für die Therapie mit einer HR für Chemotherapie gesamt von 0,75 (95 % CI, 057–0,98, Wald ×2 = 453; p = 0,03 und für die Gemcitabin-Gruppe von 0,70 (95 % CI, 051–0,97, Wald ×2 = 465; p = 0,03). Das mediane Alter aller Patienten war 62 Jahre mit einer IQR von 55–69 Jahren. Der Vorteil für die Chemotherapie ist gering, und ein Nutzen für ältere Patienten lässt sich nicht darlegen.
In einem Versuch aus den vorhandenen Daten eine Empfehlung abzuleiten wurde von Horgan et al. 2012 ein systematisches Review und eine Metaanalyse publiziert (Horgan et al. 2012). In der Arbeit wurde die besprochene Studie von Takada et al. als einzige randomisierte Studie eingeschlossen, sowie 2 Registeranalysen und 17 retrospektive Kohorten-Analysen. Eingeschlossen wurden Studien mit Gallengangs- und Gallenblasenkarzinomen, verwendete Therapiemodalitäten waren alleinige Chemotherapie, Radiochemotherapie und alleinige Radiatio. Insgesamt handelte es sich um 6712 Patienten, von denen 1797 eine adjuvante Therapie bekommen haben.
In der Analyse zeigte sich ein nicht signifikanter Trend zum besseren Gesamtüberleben nach adjuvanter Therapie, OR 0,74; 95 % CI, 055–1,01; p = 0,06. In der Analyse der Therapien zeigte sich ein signifikant besseres Überleben mit Chemotherapie OR 0,39 und Radiochemotherapie OR 0,61 und keine signifikante Verbesserung mit alleiniger Radiatio. Wurde die Analyse auf die Patienten begrenzt, bei denen die Information R1 oder N1 vorlag, zeigte sich ein signifikanter Vorteil für das Überleben, bei den N+ Patienten OR 0,49; 95 % CI, 0,30–0,80; p=0,004 und bei R1-operierten Patienten OR 0,36; 95 % CI, 0,19–0,68; p=0,002. Von den N+ Patienten wurden 77 % mit alleiniger Chemotherapie und der Rest mit kombinierter Radiochemotherapie behandelt; bei den R1-operierten Patienten wurden 63 % nur mit Radiatio behandelt.
Die Empfehlung der Autoren aufgrund der Daten bei R1-operierten Patienten und Nodal-positiven Patienten eine aktive Therapie als Standard zu sehen, ist aufgrund der zugrunde liegenden Studien nicht nachzuvollziehen, insbesondere der R1- und Nodalstatus war bei vielen der eingeschlossenen Patienten nicht klar und auch die in der Metaanalyse durchgeführte Subgruppenanalyse für die R1- und N+ Patienten beruht nicht auf der Analyse der einzelnen Patientendaten. So wurden Studien, bei denen die Subgruppenanalyse nicht vorlag, als N+ oder R1 gewertet, wenn ≥50 % der Patienten das Kriterium R1 oder N+ hatten. Die Validität ist schwierig zu interpretieren, insbesondere da wir nicht wissen, warum die Patienten die adjuvante Therapie bekommen haben.
Aufgrund der fehlenden Daten, wie Alter, ECOG oder Komorbiditäten, lässt sich aus der Metaanalyse kein direkter Rückschluss oder eine Therapieempfehlung für die älteren oder geriatrischen Patienten ziehen. Ein möglicher Mechanismus, der sich in einer anderen multizentrischen, retrospektiven Studie zeigte, ist der, dass jüngere Patienten eher eine adjuvante Therapie erhalten. In dieser Studie wurden die älteren Patienten >70 Jahre nach kurativer Leberresektion bei intrahepatischem Gallengangskarzinom analysiert, und es zeigte sich, dass signifikant mehr jüngere Patienten (<70 Jahre) eine adjuvante Chemotherapie bekommen haben (Vitale et al. 2016).
Die Ergebnisse von zwei abgeschlossenen, randomisierten Studien sind noch nicht publiziert. Die Prodige-12-Studie ist eine Phase III-Studie, in der Beobachtung mit adjuvanter Therapie mit Gem/Ox über 6 Monate bei R0- und R1-Patienten im Alter von 18–120 Jahren verglichen wird. Eingeschlossen wurden Gallengangskarzinome und Gallenblasenkarzinome. Die BILCAP-Studie ist eine Phase III-Studie, in der Beobachtung mit einer adjuvanten Therapie mit Capecitabine 1250 mg/m2, po 2×1–14 ad 3 Wochen über 24 Wochen bei R0- und R1-Patienten im Alter von >18 Jahren verglichen wurde.
Zusammengefasst gibt es aktuell in der publizierten Literatur keine schlüssige Empfehlung für die adjuvante Therapie. Damit sich dies ändert, sollten alle Patienten in eine klinische Studie eingeschlossen werden.
Die aktuell wichtigste adjuvante Therapiestudie ist die ACTICA (Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and cisplatin compared to observation after curative intent resection of cholangiocarcinoma and muscle invasive gallbladder carcinoma), eine internationale Studie aus Deutschland. Eingeschlossen werden können alle R0- und R1-resezierten Patienten mit Gallengang- oder Gallenblasenkarzinom.

Palliative Therapie

In der palliativen Therapie steht neben der Chemotherapie insbesondere bei den extrahepatischen Gallenwegskarzinomen die Ableitung der Gallenwege im Vordergrund.
Die lokale Komplikation Cholestase und Cholangitis sind wichtige prognostische Faktoren und bestimmen mit der klinischen Symptomatik die Lebensqualität des Patienten. Eine adäquate Drainage ist die Voraussetzung für die erfolgreiche Durchführung der Chemotherapie.

Ableitung der Gallenwege

Die Intervention bei dem extrahepatischen Gallengangskarzinom kann einfach sein, ist jedoch meistens komplex und setzt das entsprechende Armamentarium voraus. Das Ziel ist es, durch eine Überbrückung der Stenose mit einem Stent, eine Ableitung zu erreichen. Die behandelnde Einheit muss neben der Option der ERCP mit breitem Instrumentarium auch die Möglichkeit haben, eine PTCD durchzuführen, hilfreich ist die Option zur Cholangioskopie. Eine schlecht geplante oder durchgeführte Intervention hat eine höhere Morbidität und ein großes Potential eine effektive Chemotherapie zu verzögern oder unmöglich zu machen.
Die Vorgehensweise richtet sich nach der Tumorwachstumsform.
Vor der Intervention muss ein Therapieplan festgelegt werden, wie eine Behebung der Cholestase erreicht werden soll. Um einen adäquaten Abfall des Bilirubins zu erreichen, müssen >50 % der Leber drainiert werden. Abhängig von der Lage des Tumors und dem Zustand der Leber sind ein oder mehrere Stents notwendig. Insbesondere atrophe Leberanteile, durch den Tumor flächig infiltrierte oder verlegte Anteile der Leber sollten nicht drainiert werden, da hier kein nennenswerter Zugewinn an Funktion zu erwarten ist. Wenn atrophe Areale mit einem Stent versorgt werden oder Gallenwege mit Kontrastmittel kontrastiert und dabei nicht adäquat drainiert werden, besteht die Gefahr, dass die Intervention eine Cholangitis auslöst, die eine erneute Intervention notwendig macht. Zur Planung gehört auch die Überlegung, ob der Zugang primär mit einer ERCP oder mittels PTCD versucht werden soll. Eine abgebrochene ERCP, in der die Gallenwege kontrastiert aber nicht drainiert wurden, ist eine Indikation für eine Notfall-PTCD und eine schlechtere Situation als eine primäre PTCD, die in mancher Konstellation erfolgsversprechender ist.
Bei einem perihilären Karzinom Typ I nach Bismuth-Corlette oder einem distalen Gallengangskarzinom reicht, wie in Abb. 2 gezeigt, ein Stent zur Drainage, bei Bismuth-Corlette Typ II reicht oft ein Stent nach rechts, wenn der rechten Leberlappen nicht durch Atrophie eingeschränkt ist. Ab Bismuth-Corlette Typ III sind oft zwei Stents notwendig, um eine adäquate Drainage zu erreichen.
Bei den Typen III und IV muss anhand der Höhe und Ausprägung der Stenose entschieden werden, ob ein primärer Zugang mittels ERCP oder PTCD erfolgsversprechender ist. Mehrere Publikationen belegen bei Typ IV einen Vorteil für die PTCD (Zhao et al. 2014). Dabei ist auch wichtig, dass das Zentrum in der Technik der PTCD erfahren ist, dann ist die Komplikationsrate mit der einer ERCP vergleichbar (Inamdar et al. 2016). Neben den rein interventionstechnisch bedingten Komplikationen, ist für die ERCP eine Sedierung notwendig, während die PTCD regelhaft in ausschließlicher Schmerztherapie durchgeführt wird.
In einer großen Kohorte mit 89 Patienten mit perihilärem Karzinom konnte gezeigt werden, dass die Erfolgsrate der ERCP auch im hohen Alter >80 Jahre gleich ist, es jedoch signifikant häufiger zu Sedierungszwischenfällen kommt (Finkelmeier et al. 2015).
Unabhängig vom Zugangsweg besteht die Möglichkeit Plastikstents oder Metallgitterstents (SEMS) in verschiedenen Konfigurationen und Größen einzulegen. Der Vorteil von SEMS ist die längere Offenheitsrate. Plastikstents müssen alle drei Monate ausgewechselt werden, da sie im Schnitt nach 4 Monaten zugehen, wohin gegen bei SEMS die durchschnittliche Offenheitsdauer 6 Monate beträgt. Die direkten Kosten eines SEMS sind deutlich höher als die eines Plastikstents, so dass in der Literatur oftmals der Schluss gezogen wurde, SEMS nur bei Patienten mit einer Lebenserwartung >4–6 Monate einzusetzen. Es gibt jedoch keine Publikation, welche die direkten und indirekten Kosten in unserem Leistungssystem in Deutschland analysiert hat, und es gibt eine aktuelle Publikation aus den Niederlanden, die den finanziellen Vorteil der Plastikstents auch im kurzfristigen Verlauf widerlegt (Walter et al. 2015).
Insbesondere beim komorbiden Patienten oder dem geriatrischen slow go- oder no go-Patienten ist eine palliative Versorgung mit dem SEMS eine gute, definitive Versorgung, die mithelfen kann belastende Krankenhausaufenthalte zu minimieren.

Chemotherapie

Der Standard der palliativen Chemotherapie bildet die Kombinationschemotherapie aus Cisplatin und Gemcitabin. Der Standard beruht auf der großen randomisierten ABC-02-Studie mit 410 Patienten, die ein verbessertes Gesamtüberleben von 11,7 Monaten in der Kombinationschemotherapie-Gruppe zeigen konnte gegenüber 8,0 Monaten in der Gemcitabin-Mono-Gruppe. Bestätigt wurde die Studie durch eine Metaanalyse, die neben der ABC-02 noch eine kleinere randomisierte Phase II-Studie aus Japan analysiert (Valle et al. 2010). Beide Studien zusammen haben insgesamt 493 Patienten mit einem medianen Alter von 64 Jahren mit einer Spannbreite von 23–84 Jahren. In einer Subgruppenanalyse zeigte sich ein Vorteil für die Kombinationschemotherapie bei den Patienten >65 Jahren (n = 226). Der Vorteil für die Kombinationschemotherapie ist jedoch deutlich geringer bei den ECOG-Score 2-Patienten. In der Behandlung des älteren Patienten muss das bekannte Nebenwirkungsprofil von Cisplatin bedacht werden, für den fitten älteren Patienten ist die Kombination mit der Cisplatindosis von 25 mg/KOF eine wirksame und verträgliche Therapie. Es gibt viele Phase II-Daten, welche die Wirksamkeit von GEMOX beim Gallengangskarzinom belegen, auch mit Gesamtüberlebenszeiten, die der Kombination mit Cisplatin entsprechen, so dass hier auch eine Alternative besteht für Patienten, bei denen Cisplatin nicht eingesetzt werden kann (Hollebecque et al. 2010). In einem systemischen Review in dem Cis/Gem und GEMOX verglichen wurde, zeigte sich, dass das etwas bessere Gesamtüberleben in der Cis/Gem-Kombination durch eine vermehrte Rate an Nebenwirkungen erkauft wird (Fiteni et al. 2014). Wenn die Kombinationschemotherapie nicht umgesetzt werden kann, ist die Monotherapie mit Gemcitabin eine wirksame Therapie.
Für die Zweitlinientherapie nach einer Progression auf Platin/Gemcitabin gibt es nur wenige Daten. Es gibt kleinere Kohorten, die eine Wirksamkeit suggerieren, so auch eine gespoolte Analyse von mehreren publizierten Daten mit einer Remissionsrate von 10 % und progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben von 3,1 und 6,3 Monaten. Als Chemotherapie wurden hauptsächlich 5-FU-basierte Protokolle verwendet, wie FOLFOX, FOLFIRI, 5 FU-Mono oder Irinotecan-Monotherapie (Fornaro et al. 2015).
Eine Empfehlung für die Zweitlinientherapie ist somit das Einbringen in klinische Studien. Eine attraktive Studie, die demnächst starten wird, ist die randomisierte Phase II-AIO-HEP-0116-NALIRICC Studie von Professor Vogel in der nal-IRI+5 FU gegen 5 FU in der Zweitlinie randomisiert wird.

Lokale Verfahren

Neben der Chemotherapie werden unterschiedliche lokale Verfahren in der Therapie des Gallengangskarzinoms eingesetzt. Die verwendeten Therapien sind u. a. arterielle Chemotherapie, TACE, Radiatio, Radiofrequenzablation, intraduktale Ablation, konventionelle Strahlentherapie, 90Yttrium Radioembolisation und photodynamische Therapie (PDT) Die Evidenz für die meisten Therapien ist gering. Publizierte Belege der Wirksamkeit beruhen auf retrospektive Kohortenanalysen, es fehlen prospektiv randomisierte Daten, um die Wirksamkeit einordnen zu können. Die PDT beim perihilären Gallengangskarzinom ist die Ausnahme, da zu dieser Therapie randomisierte Studien vorhanden sind.
Photodynamische Therapie
Die PDT ist eine wichtige Therapie bei dem perihilären Gallengangskarzinom. Die PDT basiert auf einem Photosensitizer (Photosensibilisator), der systemisch appliziert wird, und der lokalen LASER-Applikation in der Tumorstenose. Durch eine photochemischen Reaktion kommt es zur Bildung von Sauerstoffradikalen, die in dem Tumorgewebe eine Apoptose und Nekrosen auslösen (Ortner und Dorta 2006).
In zwei randomisierten Studien, mehreren Fallserien und einer Metaanalyse konnte die Wirksamkeit der PDT beim perihilären Gallengangskarzinom gezeigt werden. Die lokale Therapie führt zu einem signifikant längerem Gesamtüberleben der Patienten (Ortner et al. 2003; Zoepf et al. 2005; Lu et al. 2015).
Das mediane Alter der Patienten in den Studien der Metaanalyse reicht von 62,5–71 Jahre, das moderate Nebenwirkungsprofil lässt nicht auf eine schlechtere Verträglichkeit im Alter schließen, auch wenn es dazu keine publizierten, systematischen Analysen gibt.

PDT + Chemotherapie

Auf dem Boden der bis dato publizierten Studien ist ein Nutzen der Kombination der effektiven lokalen und systemischen Therapie zu erwarten. In einzelnen Fallserien hat sich keine exzessive Toxizität durch die Kombination gezeigt (Witzigmann et al. 2006; Matull et al. 2010). Es gibt eine randomisierte Phase II-Studie mit den Therapiearmen PDT alleine vs. PDT+Chemotherapie mit S1. S1 ist eine 5-Fluoruracil-Prodrug. In der Studie mit 21 Patienten zeigte sich ein Überleben von 17 Monaten mit der Kombination gegen 8 Monate bei der PDT-Monotherapie (Park et al. 2014). Der Vorteil für die Kombination kann auch in retrospektiven Analysen gezeigt werden (Wentrup et al. 2016). Eine große, laufende internationale multizentrische Phase III-Studie, die den Nutzen der Kombinationstherapie abschließend klären soll, ist die OPUS-Studie. Die beiden Therapiearme sind Chemotherapie mit Cisplatin und Gemcitabin mono vs. Cisplatin und Gemcitabin+PDT,
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