Geriatrische Onkologie
Autoren
Valentin Goede, Michael Hallek und Barbara Eichhorst

Chronische lymphatische Leukämie beim alten und geriatrischen Patienten

Betroffene mit CLL sind häufig alt. Bei Vorliegen einer Behandlungspflichtigkeit sollte im Rahmen der Therapieplanung neben der molekularen Charakterisierung der CLL (17p-Deletion und TP53-Mutation) auch die gesundheitliche Fitness des Betroffenen sorgfältig beurteilt werden. Neben einer umfassenden Anamnese und körperlichen Untersuchung sind dabei Komorbiditäts-Scores und geriatrische Assessments informativ. Therapiestandard für die unvorbehandelte CLL ohne 17p-Deletion bzw. TP53-Mutation ist bei älteren Patienten die Immunchemotherapie, wobei sich die Auswahl der Chemokomponente (Fludarabin, Bendamustin, Chlorambucil) und des Antikörpers (Rituximab, Ofatumumab, Obinutuzumab) nach der gesundheitlichen Fitness richtet. Die unvorbehandelte CLL mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation wird bevorzugt mit dem Kinaseinhibitor Ibrutinib behandelt. Ältere Patienten mit Frührezidiv erhalten Ibrutinib, Idelalisib plus Rituximab oder Venetoclax. Spätrezidive können erneut immunchemotherapiert werden.

Einleitung

In Deutschland beträgt die Inzidenz der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ca. 3 pro 100.000 Einwohner und Jahr. Im fortgeschritten Lebensalter steigt die Inzidenz auf mehr als das Zehnfache an. Das mediane Alter zum Diagnosezeitpunkt beträgt 70–72 Jahre (Knauf et al. 2015; Howlader et al. 2016). Knapp ein Fünftel der von einer Erstdiagnose Betroffenen sind „hochbetagt“, also 80 Jahre alt oder älter. Aufgrund einer zunehmenden Prävalenz und des demografischen Wandels wird in den nächsten Jahren sowohl die absolute also auch die relative Anzahl alter CLL-Patienten zunehmen. In klinischen Studien zur CLL wurden solche Patienten in den letzten Jahren erfreulicherweise verstärkt berücksichtigt.

Altersspezifische Krankheitscharakteristika

Wie bei jüngeren Betroffenen zeigt die CLL auch bei älteren Patienten eine interindividuell variierende Biologie und damit unterschiedliche Krankheitsverläufe. Einer Untersuchung aus Deutschland zufolge sind molekulare Determinanten für einen aggressiven Krankheitsverlauf (17p-Deletion und TP53-Mutation) sowie die Kombination gleich mehrerer adverser Krankheitsmerkmale (unmutiertes IGHV, mutiertes SF3B1, mutiertes TP53, 17p-Deletion, 11q-Deletion) bei alten CLL-Patienten häufiger anzutreffen als bei jungen CLL-Patienten (Truger et al. 2015). In der klinischen Praxis werden aber im fortgeschrittenen Lebensalter sowohl rasch progrediente, aggressive Verläufe mit unbefriedigender Therapieantwort und der Notwendigkeit mehrerer Therapielinien als auch indolente, symptomarme Verläufe mit oft über Jahre fehlender Notwendigkeit jedweder antileukämischen Therapie beobachtet.

Altersspezifische Patientencharakteristika

Neben der Krankheitsbiologie kann das jeweilige biologische Alter eines alten CLL-Patienten den individuellen Krankheits- und Behandlungsverlauf beeinflussen. Wichtige biologische Altersdeterminanten sind die physiologische Abnahme der Funktionsreserve von Organen und Geweben (z. B. abnehmende glomeruläre Filtrationsrate, abnehmender Stammzellpool im Knochenmark im Rahmen des normalen Alterungsprozesses) sowie das pathologische Auftreten von alterstypischer Komorbidität (v. a. chronische kardiovaskuläre, muskuloskelettale und neurodegenerative Erkrankungen) mit Polypharmazie, welche ihrerseits wiederum geriatrische Syndrome wie Demenz, Delir, Depression, Dysphagie, Malnutrition, Sarkopenie, Frailty, Inkontinenz, Stürze, Immobilität und schließlich einen Verlust von Alltagskompetenzen bewirken können. Einer amerikanischen Untersuchung zufolge (Thurmes et al. 2008) ist bei unselektierten CLL-Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose in fast der Hälfte der Fälle (46 %) mit mindestens einer schwerwiegenden Begleiterkrankung wie koronare Herzkrankheit, periphere arterielle Verschlusskrankheit, chronisch-obstruktive Lungenkrankheit, zerebrovaskuläre Ischämie, Diabetes mellitus oder Zweitmalignom zu rechnen. Nur ein kleiner Teil der verbleibenden Patienten (11 %) leidet an keiner weiteren Erkrankung, während bei einem weiteren großen Teil (43 %) zumindest mildere Komorbiditäten wie z. B. Hypertonus, Hyperlipidämie, Arthrose oder Magenulkus gefunden werden. Daten zur Häufigkeit der oben genannten geriatrischen Syndrome bei unselektierten alten CLL-Patienten liegen bislang leider nicht vor. Es muss jedoch davon ausgegangen werden, dass deren Prävalenz bei alten CLL-Patienten mindestens derjenigen der gleichaltrigen Normalbevölkerung entspricht.

Altersadaptierte Diagnostik

Das diagnostische Vorgehen bei alten CLL-Patienten ist in Tab. 1 zusammengefasst. Der hämato-onkologische „Workup“ zur Sicherung der CLL-Diagnose, Erfassung des CLL-Stadiums und Beurteilung der Behandlungspflichtigkeit sowie Abschätzung der CLL-spezifischen Prognose ist in verschiedenen Leitlinien bzw. Konsensusempfehlungen detailliert beschrieben (Hallek et al. 2008; Eichhorst et al. 2015) und bei jüngeren und älteren CLL-Patienten identisch.
Tab. 1
Diagnostisches Vorgehen bei alten Patienten mit CLL
Ziel
Methodik
Sicherung der Diagnose
Blutbild, Differentialblutbild → Lymphozytose
Blutausstrich → Kleine mature Lymphozyten
Durchflusszytometrie des Blutes → Charakteristischer Immunphänotyp
Beurteilung der Krankheitsausdehnung/Behandlungspflichtigkeit
Gezielte Anamnese → B-Symptome, sonstige Beschwerden
Palpation Lymphknoten, Leber, Milz → Lymphadenopathie, Splenomegalie
Blutbild → Anämie, Thrombopenie
(= Binet-Staging, Rai-Staging)
Abschätzung der Therapiewirksamkeit
Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung im Blut* → 17p-Deletion
Gensequenzierung im Blut → TP53-Mutation
Abschätzung der Therapieverträglichkeit/Therapiedurchführbarkeit
Umfassende Anamnese und körperliche Untersuchung* → Komorbidität
Laborchemie und ggf. apparative Untersuchung → Komorbidität
Geriatrisches Assessment** → Komorbidität, geriatrische Syndrome
*Zwingend erforderlich vor Therapiebeginn. **Wünschenswert vor Therapiebeginn (sofern logistisch darstellbar)
Um die Diagnose zu etablieren sind ein Differentialblutbild, die Mikroskopie eines Blutausstriches und eine Immunphänotypisierung des peripheren Blutes notwendig. Altersspezifische Unterschiede im morphologischen Erscheinungsbild oder immunologischen Phänotyp sind bei der CLL nicht beschrieben.
Die Erfassung des klinischen Stadiums erfolgt nach Binet oder Rai (Rai et al. 1975; Binet et al. 1977) und erfordert eine sorgfältige Palpation von Lymphknotenstationen, Leber und Milz sowie die Bestimmung der Hämoglobinkonzentration und der Thrombozytenzahl. Die bildgebende Darstellung nicht palpabler, d. h. thorakaler, abdomineller und pelviner Lymphknotenstationen mittels Computertomografie ist meistens nicht therapieentscheidend. Weil bei vielen alten CLL-Patienten eine subklinische, chronische Nierenfunktionsstörung mit Gefahr der kontrastmittelinduzierten Funktionsverschlechterung besteht, sollte auf die Computertomografie im Regelfall verzichtet bzw. diese außerhalb von klinischen Studien nur nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko durchgeführt werden. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose liegt in ca. 75 % aller Fälle ein Stadium Binet A, in ca. 15 % ein Stadium Binet B und in ca. 10 % ein Stadium Binet C vor (Abrisqueta et al. 2009). Hinsichtlich dieser Stadienverteilung sind keine relevanten Unterschiede zwischen jüngeren und älteren CLL-Patienten bekannt.
Bei der Bestimmung molekularer Prognosefaktoren ist zu beachten, dass einige (z. B. ZAP70, CD38) ihre prognostische Bedeutungskraft mit zunehmendem Lebensalter teilweise einbüßen (Shanafelt et al. 2010). Die prognostische Bedeutungskraft kürzlich identifizierter, neuer molekularer Prognosefaktoren (z. B. ATM, NOTCH1, SF3B1, BIRC3) (Zent und Burack 2014) ist speziell bei alten Patienten bisher weniger gut validiert als bei jüngeren Patienten. Möglicherweise sind bei älteren CLL-Patienten (insbesondere nach der Verabreichung Chlorambucil-basierender Chemoimmunotherapien) noch weitere molekulare Marker wie KRAS oder POT1 bedeutsam. Jüngst vorgeschlagene neue Prognosewerkzeuge wie z. B. der CLL International Prognostic Index (CLL-IPI) (International CLL-IPI Working Group 2016) werden derzeit hinsichtlich ihrer prognostischen Wertigkeit bei alten CLL-Patienten untersucht und könnten in Zukunft sowohl bei jüngeren als auch bei älteren Patienten bei der Therapieplanung konkrete Verwendung finden. Integraler Bestandteil solcher Werkzeuge ist u. a. das Fahnden nach einer 17p-Deletion bzw. TP53-Mutation, deren Vorhandensein altersübergreifend mit einem unbefriedigenden Ansprechen auf konventionelle Therapien und deutlich verkürzter Überlebenszeit assoziiert ist. Vor Beginn einer Therapie ist daher nicht nur bei jungen, sondern auch bei alten CLL-Patienten immer zu klären, ob eine 17p-Deletion bzw. TP53-Mutation vorliegt oder nicht.
Bei alten CLL-Patienten sind neben diesen molekularen Prognosefaktoren auch das Vorhandensein von Komorbidität und/oder geriatrischen Syndromen prognosebestimmend bzw. prädiktiv für die Therapieverträglichkeit und -durchführbarkeit. Eine eingeschränkte Nierenfunktion (d. h. reduzierte glomeruläre Filtrationsrate bzw. Kreatinin-Clearance) ist zum Beispiel mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von hämatologischer Toxizität bei der Therapie mit Purinanaloga verbunden (Martell et al. 2002). Das Gesamtausmaß von Komorbidität – gemessen mit Komorbiditäts-Scores wie z. B. der Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) – korrelierte in einer Untersuchung ebenfalls mit der Verträglichkeit einer kombinierten Chemotherapie bzw. Immunchemotherapie (Goede et al. 2012). Mehrere Studien haben inzwischen überzeugend gezeigt, dass CLL-Patienten mit mehreren oder schwerwiegenden Begleiterkrankungen kürzer leben als CLL-Patienten mit wenigen milden oder ohne Begleiterkrankungen (Baumann et al. 2014; Goede et al. 2014a). Komorbide Patienten versterben dabei nicht nur früher an ihren Begleiterkrankungen, sondern zu einem beachtlichen Teil auch früher an ihrer CLL, weil die Therapie nicht so akkurat durchgeführt werden kann, wie bei Patienten ohne Komorbidität. Auch zwischen dem Vorhandensein von geriatrischen Syndromen (z. B. Kognitions-, Mobilitäts- oder Autonomieeinschränkung) und der verbleibenden Überlebenszeit wurde jüngst für alte CLL-Patienten ein adverser Zusammenhang beschrieben (Goede et al. 2016). Die umfängliche Erfassung von Komorbiditäten und geriatrischen Syndromen ist deshalb ein wichtiger Bestandteil der Diagnostik bei alten CLL-Patienten (insbesondere, wenn eine Therapie durchgeführt werden soll). Eine umfassende, d. h. nicht nur auf CLL-Symptome fokussierte Anamnese und körperliche Untersuchung sowie die erweiterte Laborchemie (u. a. Bestimmung der glomerulären Filtrationsrate, hepatische Parameter) sind obligat. Bei entsprechenden Verdachtsmomenten sind weitere apparative Untersuchungen zu erwägen (z. B. elektrokardiografische, echokardiografische, spirometrische). Eine systematische Erfassung von Komorbiditäten und geriatrischen Syndromen gelingt durch ein geriatrisches Assessment (GA). Nicht selten werden dabei altersassoziierte Gesundheitsprobleme entdeckt, welche dem Untersucher im Rahmen des üblichen hämato-onkologischen Workups entgehen (z. B. inadäquate Polypharmazie, mildes kognitives Defizit, Depression, Delir, Hör- und Sehstörungen, Sarkopenie, Sturzgefahr, Teilimmobilität, Hilfsbedürftigkeit) (Hamaker et al. 2014b). Solche GA-Befunde können nicht nur hilfreich bei der Wahl der hämato-onkologischen Therapiestrategie sein, sondern auch zu einem flankierenden Einsatz geriatrischer Interventionen Anlass geben (Hamaker et al. 2014c). Sofern logistisch möglich und Infrastrukturen vorhanden sind, kann die Durchführung eines GA bei alten CLL-Patienten somit empfohlen werden. Der Ressourceneinsatz kann möglicherweise durch ein vorgeschaltetes geriatrisches Konsil oder Screening optimiert werden (Hamaker et al. 2014a; Schiphorst et al. 2016). Erhobene GA-Befunde bedürfen aber immer einer sorgfältigen Einzelbewertung. Feste Therapiealgorithmen auf dem Boden von Screening- oder GA-Befunden können bislang weder für die CLL, noch für andere Tumorentitäten sicher definiert werden.

Altersadaptierte Therapie

Die Kriterien zur Initiierung einer antileukämischen Therapie sind in Leitlinien bzw. Konsensusempfehlungen dargestellt und bei jungen und alten CLL-Patienten gleichermaßen anzuwenden (Hallek et al. 2008; Eichhorst et al. 2015). Während bei Vorliegen eines frühen Krankheitsstadiums (d. h. Binet A oder B, Rai 0–II) und gleichzeitigem Fehlen von subjektiven Symptomen nicht sofort behandelt werden muss, sondern zunächst abgewartet und beobachtet werden sollte, besteht bei Vorliegen eines fortgeschrittenen Krankheitsstadiums (d. h. Binet C, Rai III–IV) oder krankheitsspezifischen Beschwerden die Indikation zur zeitnahen Therapie.

Behandlungsmöglichkeiten

Erfreulicherweise stehen für die Routineversorgung alter CLL-Patienten inzwischen zahlreiche Therapieoptionen zur Verfügung. In klinischen Studien werden zudem neue Therapiekombinationen gezielt bei dieser Patientengruppe untersucht. In diesem Abschnitt werden zugelassene, d. h. außerhalb von Studien bei alten CLL-Patienten mögliche Behandlungen dargestellt. In Tab. 2 sind dazu Hauptergebnisse randomisierter Studien zusammengefasst, welche speziell an alten CLL-Patienten durchgeführt wurden. Hinsichtlich neuer, aber derzeit noch experimenteller und in Studien geprüfter Therapieoptionen wird auf einschlägige Übersichtsarbeiten verwiesen (Bachow und Lamanna 2016).
Tab. 2
Ergebnisse zu primären Endpunkten von randomisierten Studien an älteren CLL-Patienten*
 
Studie
Phase
Verglichene Therapie (Patientenanzahl/Arm)
Primärer Endpunkt
Ergebnis (Mediane)
Hazard Ratio (95 % Konfidenzintervall)
Erstlinie
DCLLSG CLL5
III
F (93) vs. CLB (100)
PFS
19 vs. 18 Monate
NB
ALLG CLL5
II
FCR5 (38) vs. FCR3 (41) vs. FR (37)
CYC
44 % vs. 89 % vs.89 %
-
RUSSIA
II
FCR-LITE (48) vs. R-CLB (49)
TOX
45 % vs. 35 %
-
MABLE
II
BR (121) vs. R-CLB (120)
CRR
24 % vs. 9 %
-
COMPLEMENT1
III
O-CLB (221) vs. CLB (226)
PFS
22 vs. 13 Monate
0,57 (0,45–0,72)
DCLLSG CLL11
III
G-CLB (238) vs. CLB (118)
PFS
30 vs. 11 Monate
0,18 (0,14–0,24)
R-CLB (233) vs. CLB (118)
PFS
16 vs. 11 Monate
0,44 (0,34–0,56)
G-CLB (333) vs. R-CLB (330)
PFS
29 vs. 15 Monate
0,40 (0,33–0,50)
RESONATE2
III
IBRUT (136) vs. CLB (133)
PFS
NE vs. 19 Monate
0,16 (0,09–0,28)
Zweit-, Drittlinie usw.
RESONATE
III
IBRUT (195) vs. O (196)
PFS
NE vs. 8 Monate
0,22 (0,15–0,32)
116
III
IDELA-R (110) vs. R (110)
PFS
NE vs. 6 Monate
0,15 (0,08–0,28)
*Berücksichtigt sind publizierte randomisierte Studien, bei denen das mediane Alter über 65 Jahre betrug
F, Fludarabin; C, Cyclophosphamid; R Rituximab; CLB, Chlorambucil; B, Bendamustin; O, Ofatumumab; G, Obinutuzumab (GA101); IBRUT, Ibrutinib; IDELA, Idelalisib; PFS, progressionsfreies Überleben; CYC, Rate an 6 komplettierten Therapiezyklen; CRR, komplette Remissionsrate; NB, nicht berichtet; NE, nicht erreicht
Chemotherapie
Als Monochemotherapeutika stehen die Alkylanzien Chlorambucil und Bendamustin sowie das Purinanalogon Fludarabin zur Verfügung. In einer von der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG) speziell an älteren CLL-Patienten durchgeführten Vergleichsstudie (CLL5-Studie) erbrachte der Einsatz von Fludarabin anstelle von Chlorambucil keine relevanten Vorteile (Eichhorst et al. 2009). Zwischen Bendamustin und Chlorambucil existiert ein entsprechender Vergleich nur für ein jüngeres Patientengut, bei dem Bendamustin zwar ein längeres progressionsfreies Überleben, aber keine Verlängerung des Gesamtüberlebens bewirkte (Knauf et al. 2009). Die Kombinationschemotherapie mit Fludarabin und Cyclophosphamid wurde in randomisierten Studien untersucht, in die kaum ältere CLL-Patienten eingeschlossen wurden. Mit der Einführung von gegen das CD20-Antigen gerichteten, monoklonalen Antikörpern (Rituximab, Ofatumumab, Obinutuzumab) hat die alleinige Chemotherapie inzwischen nicht nur bei jungen, sondern auch bei alten CLL-Patienten sehr stark an Bedeutung verloren. Sie wird nur noch gelegentlich bei Patienten eingesetzt, welche die Verabreichung eines Antikörpers nicht tolerieren.
Immunchemotherapie
Eine Immunchemotherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und dem CD20-Antikörper Rituximab (FCR) ist nach derzeitigem Kenntnisstand bei der CLL hochwirksam und in der Erstlinie gegenüber der alleinigen Kombinationschemotherapie überlebensverlängernd (Kernergebnis der CLL8-Studie) (Hallek et al. 2010; Fischer et al. 2016). FCR stellt den aktuellen Behandlungsstandard bei jungen, sonst gesundheitlich fitten CLL-Patienten dar. Das Therapieregime ist bei sehr guter gesundheitlicher Fitness auch in ausgewählten älteren CLL-Patienten anwendbar. Mehreren Untersuchungen zufolge wird FCR von der Mehrzahl älterer CLL-Patienten jedoch selbst bei guter Fitness schlechter toleriert als von jungen Patienten. Nebenwirkungen, Therapieverzögerungen, Dosisreduzierungen und vorzeitige Behandlungsabbrüche sind dort allgemein häufiger (Ferrajoli et al. 2005; Hallek et al. 2010; Kovacs et al. 2015). A priori dosisadaptierte FCR-Schemata (z. B. FCR-Lite, Q-Lite, FCR3) wurden in nicht-randomisierten Studien für ältere Patienten entwickelt und in zwei randomisierten Phase II-Studien mit allerdings limitierter Fallzahl (jeweils unter 50 Fälle pro Arm) in der Erstlinie mit volldosiertem FCR bzw. einer Immunchemotherapie mit Chlorambucil und Rituximab (R-CLB) verglichen (Nikitin et al. 2013; Mulligan et al. 2014). Trotz insgesamt positiver Studienergebnisse haben sich solche dosisadaptierten FCR-Schemata in Deutschland als Behandlungsstandard für alte CLL-Patienten nicht durchgesetzt.
In einer vorwiegend an jüngeren, fitten Patienten durchgeführten Phase III-Studie der DCLLSG (CLL10-Studie) wurde die Immunchemotherapie mit Bendamustin und Rituximab (BR) in der Erstlinie mit FCR verglichen (Eichhorst et al. 2016). Die Studie zeigte eine Unterlegenheit von BR gegenüber FCR hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens als primären Endpunkt (Mediane: 42 vs. 55 Monate). In der Subgruppe solcher eingeschlossener Patienten, welche 65 Jahre oder älter waren, konnten allerdings keine Unterschiede im progressionsfreien Überleben beobachtet werden. Dabei war die Immunchemotherapie mit BR sowohl in dieser Subgruppe als auch im Gesamtkollektiv wesentlich besser verträglich als FCR. Insbesondere war die Gesamtrate von Grad 3–4 Neutropenien (59 % vs. 84 %) bzw. Infektionen (27 % vs. 39 %) unter BR signifikant geringer. In einer randomisierten Phase II-Studie (MABLE-Studie) wurde BR bei älteren CLL-Patienten mit R-CLB verglichen (Michallet et al. 2015). Für die Erstliniensituation zeigte sich hinsichtlich des primären Studienendpunktes (Rate kompletter Remissionen) bei gleicher Gesamtansprechrate ein Vorteil zugunsten von BR gegenüber R-CLB (24 % vs. 9 %). Während das progressionsfreie Überleben zugunsten von BR verlängert war, bestand kein Unterschied im Gesamtüberleben. Die Rate von Grad 3–5 Infektionen war unter BR im Vergleich zu R-CLB verdoppelt (19 % vs. 10 %). Anders als in den beiden genannten Studien wird in Deutschland in der Praxis Bendamustin bei alten CLL-Patienten oft nicht in der Standarddosis (90 mg/m2), sondern mit dem Ziel der Verringerung des Nebenwirkungsrisikos in geringerer Dosis (oft z. B. 70 mg/m2) verabreicht. Es muss darauf hingewiesen werden, dass zu solchen dosisreduzierten BR-Schemata keine validen Studiendaten vorliegen und Wirksamkeitseinbußen durch die Dosisreduktion möglich sind. Die Kombination von Bendamustin mit Ofatumumab (BO) ist zugelassen, aber wurde bisher nicht in randomisierten Studien und nicht gezielt bei älteren CLL-Patienten untersucht. In einer Phase II-Studie bei eher jüngeren Patienten bewirkte BO ähnliche Ansprechraten wie mit BR beobachtet (Flinn et al. 2016). Ein Vorteil gegenüber BR ist mangels direkten Vergleichs nicht gezeigt.
In einer Phase III-Studie an älteren CLL-Patienten mit zum Teil ausgeprägterer Komorbidität (COMPLEMENT1-Studie) wurde eine Immunchemotherapie mit Chlorambucil und Ofatumumab (O-CLB) in der Erstlinie mit der alleinigen Chemotherapie mit Chlorambucil verglichen (Hillmen et al. 2015). Das progressionsfreie Überleben als primärer Endpunkt war unter O-CLB signifikant länger als unter der Monotherapie mit Chlorambucil (Mediane: 22 vs. 13 Monate), ohne dass bislang ein Gesamtüberlebensvorteil berichtet wurde. Grad 3–5 Infektionen sowie infusionsassoziierte Reaktionen (IRR) wurden in 10 % der mit O-CLB behandelten Patienten beobachtet. Eine große Phase III-Studie der DCLLSG an älteren CLL-Patienten mit ausgeprägter Komorbidität (CLL11-Studie) verglich die Immunchemotherapie mit Chlorambucil und Obinutuzumab (G-CLB) in der Erstlinie mit R-CLB. Zudem wurden G-CLB und R-CLB jeweils mit Chlorambucil allein verglichen (Goede et al. 2014b). Beide Immunchemotherapien bewirkten im Vergleich zur Monotherapie mit Chlorambucil einen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil. Im direkten Vergleich war die Immunchemotherapie mit G-CLB der Behandlung mit R-CLB hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens als primären Endpunkt (Mediane: 29 vs. 15 Monate) und der Zeit bis zur nächsten Therapie (Mediane: 51 vs. 38 Monate) klar überlegen (Goede et al. 2015a, b). Darüber hinaus deutete sich ein Überlebensvorteil zugunsten der Immunchemotherapie mit G-CLB gegenüber R-CLB an. Grad 3–5 Infektionen traten in allen drei Studienarmen mit einer Rate von ca. 10–15 % auf. Grad 3–4 IRR waren unter G-CLB deutlich häufiger als unter R-CLB (20 % vs. 4 %).
Die Anzahl randomisierter Studien, welche die Immunchemotherapie bei rezidivierter oder refraktärer CLL (Zweit-, Drittlinie usw.) vergleichend zur Chemotherapie untersucht haben, ist gering. Keine der Studien wurde gezielt an älteren CLL-Patienten durchgeführt.
Neue Substanzen
In jüngster Zeit wurden drei oral zu verabreichende Substanzen zur Behandlung der CLL neu zugelassen. Während Ibrutinib und Idelalisib bestimmte Kinasen (BTK, PI3K) des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs inhibieren, richtet sich Venetoclax gegen ein proapoptotisches Signalprotein (BCL2).
In einer Phase III-Studie an älteren CLL-Patienten (RESONATE2-Studie) wurde Ibrutinib in der Erstlinie mit Chlorambucil verglichen (Burger et al. 2015). Hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens als primären Endpunkt (Median: nicht erreicht vs. 19 Monate) aber auch des Gesamtüberlebens war Ibrutinib klar überlegen. Die häufigsten Nebenwirkungen von Ibrutinib waren Diarrhoe und Fatigue. Die Myelotoxizität war hingegen gering. Eine weitere Phase III-Studie (RESONATE-Studie) diente dem Vergleich von Ibrutinib mit Ofatumumab bei intensiv vortherapierten Patienten (Byrd et al. 2014). Ein Teil der eingeschlossenen Patienten war älter. Die Studie zeigte eine Überlegenheit von Ibrutinib gegenüber Ofatumumab hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens als primären Endpunkt (Mediane: nicht erreicht vs. 8 Monate) sowie des Gesamtüberlebens. Der Wirksamkeitsnutzen von Ibrutinib erstreckte sich dabei über alle Subgruppen einschließlich solcher Patienten mit 17p-Deletion. Im Rahmen der beiden genannten und weiterer Studien wurden spezifische Risiken einer Ibrutinibtherapie identifiziert: So wurden in 5–10 % der mit Ibrutinib behandelten Patienten und insbesondere solchen mit kardialer Komorbidität Episoden von Vorhofflimmern beobachtet. Ferner traten unter Ibrutinibtherapie Blutungen auf, welche über eine Hemmung der Thrombozytenaggregation vermittelt werden. Das Risiko von Ibrutinib-assoziierten Hämorrhagien (meist kutan, deutlich seltener zerebral oder gastrointestinal) gilt bei gleichzeitiger Einnahme von Antikoagulanzien als erhöht, aber ist bislang unzureichend beziffert. Ibrutinib wird in der Leber über CYP3A4 metabolisiert, so dass es bei gleichzeitiger Einnahme von ebenfalls über dieses Enzymsystem metabolisierten Medikamenten (z. B. Clarithromycin) zu Wirkspiegelveränderungen und unerwünschten Arzneimittelwechselwirkungen kommen kann (Finnes et al. 2015). Nach derzeitigem Kenntnisstand muss Ibrutinib dauerhaft eingenommen werden, was insbesondere bei alten CLL-Patienten zu Adhärenzproblemen führen könnte. Höheres Lebensalter war in einer amerikanischen Untersuchung der Hauptrisikofaktor für vorzeitige Abbrüche einer Ibrutinibbehandlung ohne Rezidivnachweis (Maddocks et al. 2015).
Idelalisib wurde erfolgreich als Erstlinientherapie in einer kleineren, nicht randomisierten Studie speziell an älteren CLL-Patienten untersucht (als Monotherapie und in Kombination mit Rituximab) (O’Brien et al. 2015). In anderen Erstlinienstudien mit Idelalisib deuteten sich jedoch jüngst inakzeptable Häufungen von autoimmunologisch vermittelter Colitis, Hepatitis und Pneumonitis (Lampson et al. 2015) sowie Infektionen durch Pneumocystic jirovecii und Cytomegalievirus an (EMA Warnung 2016). In einer Phase III-Studie an älteren CLL-Patienten mit ausgeprägter Komorbidität und intensiv vortherapierter CLL (116-Studie) wurde die Kombination aus Idelalisib und Rituximab mit Rituximab allein verglichen (Furman et al. 2014). Hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens als primären Endpunkt (Mediane: nicht erreicht vs. 6 Monate) sowie des Gesamtüberlebens zeigte sich die Kombinationstherapie überlegen, wobei sich der Wirksamkeitsnutzen über alle Subgruppen erstreckte einschließlich solcher Patienten mit einer 17p-Deletion. Die häufigste Nebenwirkung der Kombinationstherapie mit Idelalisib und Rituximab war Diarrhoe. Oben beschriebene Autoimmunphänomene (Hepatitis, Pneumonitis) wurden auch in dieser Studie beobachtet; die Behandlung mit Idelalisib im Rezidiv gilt jedoch als sicher im Vergleich zur Erstlinientherapie.
Venetoclax zeigte in nicht-randomisierten Studien eine hohe Wirksamkeit bei Patienten mit rekurrenter oder refraktärer CLL (Roberts et al. 2016), selbst wenn eine 17p-Deletion vorlag (Stilgenbauer et al. 2016). Ergebnisse aus speziell an älteren CLL-Patienten durchgeführten Studien liegen zur Monotherapie mit Venetoclax bislang nicht vor. Die Behandlung mit Venetoclax birgt das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms, was bei der Therapie älterer CLL-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu beachten ist. Laufende Studien evaluieren Kombinationstherapien mit Venetoclax und CD20-Antikörpern speziell bei älteren CLL-Patienten.

Behandlungsempfehlungen

Seitens nationaler (z. B. DGHO 2014) und internationaler (Eichhorst et al. 2015) Institutionen wurden Empfehlungen zur Therapie der CLL formuliert. Aktuell von der DLCLLSG vorgeschlagene Behandlungsalgorithmen sind in Tab. 3 dargestellt. Auf dieser Basis und unter Beachtung der oben aufgeführten Studienevidenz kann für die Behandlung älterer CLL-Patienten (d. h. 65 Jahre und älter) folgendes empfohlen werden:
Tab. 3
Behandlungsalgorithmen der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG)*
 
Staging
Binet A/B, asymptomatisch
Binet A/B, symptomatisch oder Binet C
Unvorbehandelte CLL
Fitness
Irrelevant
Fit (go go)
Nicht fit (slow go)
Terminal (no go)
Risiko
Irrelevant
Ohne Del(17p)/TP53mut.
Mit Del(17p)/TP53mut.
Ohne Del(17p)/TP53mut.
Mit Del(17p)/TP53mut.
Irrelevant
Therapie
Keine (nur Beobachtung)
FCR
(BR falls > 65 Jahre)
IBRUT
ALLO-TX
(A)
G-CLB
O-CLB
R-CLB
IBRUT
IDELA-R
HD-MAB
(A)
BSC
Vorbehandelte CLL
Fitness
-
Fit (go go)
Nicht fit (slow go)
Terminal (no go)
Risiko
Spätrezidiv ohne Del(17p)/TP53mut.
Frührezidiv ohne/mit Del(17p)/TP53mut.
Spätrezidiv ohne Del(17p)/TP53mut.
Frührezidiv ohne/mit Del (17p)/TP53mut.
Irrelevant
Therapie
Wh. ICT
IBRUT
IDELA-R
IBRUT
IDELA-R
VEN
ALLO-TX
(A)
Wh. ICT
IBRUT
IDELA-R
IBRUT
IDELA-R
VEN
(A)
BSC
*Stand August 2016
Del(17p), 17p-Deletion; TP53mut., TP53-Mutation; F, Fludarabin; C, Cyclophosphamid; R, Rituximab; B, Bendamustin; IBRUT, Ibrutinib; ALLO-TX, allogene Blutstamm-Zelltransplantation; A, Alemtuzumab (z. Zt. nicht mehr zugelassen, Beschaffung über Compassionate-Use-Programm möglich); G, Obinutuzumab (GA101); O, Ofatumumab; CLB, Chlorambucil; HD-MAB, Antikörper hochdosiert; BSC, Best Supportive Care; IDELA, Idelalisib; VEN, Venetoclax; Wh. ICT, Wiederholung der Immunchemotherapie
Erstlinie
Die Standardbehandlung für ältere CLL-Patienten mit behandlungsbedürftiger CLL ohne Nachweis einer 17p-Deletion oder TP53-Mutation ist eine Immunchemotherapie. Für Patienten mit guter gesundheitlicher Fitness (d. h. keine oder nur milde Komorbiditäten und keine geriatrischen Syndrome) wird die Immunchemotherapie mit Bendamustin und Rituximab (BR) in der Standarddosierung (Bendamustin 90 mg/m2) favorisiert und wegen günstiger erscheinender Nutzen-Risiko-Balance einer Behandlung mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) zunehmend vorgezogen (Eichhorst et al. 2016). Patienten mit eingeschränkter gesundheitlicher Fitness (d. h. mehrere oder schwerwiegende Komorbiditäten bzw. geriatrische Syndrome) sollten eine Immunchemotherapie mit Chlorambucil plus Obinutuzumab (G-CLB), Ofatumumab (O-CLB) oder Rituximab (R-CLB) erhalten (Goede et al. 2014b; Hillmen et al. 2015). Für G-CLB wurde Überlegenheit gegenüber R-CLB gezeigt. Immunchemotherapien mit BR oder dosisreduziertes FCR sind ebenfalls möglich; gegenüber den Chlorambucil-basierten Immunchemotherapien liegt jedoch für diese Regime bei diesem Patientengut keine vergleichbare Studienevidenz vor. Hauptrisiken der Immunchemotherapie sind infusionsassoziierte Reaktionen bei der ersten Antikörpergabe sowie Infektionen im Rahmen der Myelosuppression. Nach in der Regel 6-monatiger Therapiedauer kann im Mittel eine therapiefreie Zeit von 3–5 Jahren erwartet werden. Neben der Immunchemotherapie besteht für ältere Patienten mit behandlungsbedürftiger CLL ohne Nachweis einer 17p-Deletion oder TP53-Mutation seit kurzen auch die Möglichkeit einer Behandlung mit dem Kinaseinhibitor Ibrutinib (Burger et al. 2015). Im Gegensatz zur Immunchemotherapie muss Ibrutinib dauerhaft verabreicht werden. Vorteil sind das Fehlen von infusionsassoziierten Reaktionen und Myelotoxizität. Hauptrisiken sind Blutungskomplikationen, Arzneimittelinteraktionen, Non-Compliance, Unsicherheiten hinsichtlich möglicher Spätkomplikationen und möglicherweise Wirkungslosigkeit einer Immunchemotherapie bei Krankheitsprogression. Zurzeit ist eine Behandlung mit Ibrutinib noch mit hohen Medikamentenkosten verbunden.
Bei älteren CLL-Patienten mit behandlungsbedürftiger CLL und nachgewiesener 17p-Deletion oder TP53-Mutation zeigt die Immunchemotherapie generell unbefriedigende Behandlungsergebnisse. Solche Patienten sollten daher nicht immunchemotherapiert, sondern bevorzugt mit Ibrutinib behandelt werden. Patienten, die nicht für eine Behandlung mit Ibrutinib geeignet sind, können Idelalisib in Kombination mit Rituximab behandelt werden, sofern eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii und Kontrolluntersuchungen hinsichtlich einer CMV-Reaktivierung bzw. -Infektion erfolgt.
Zweit- und Drittlinie
Ältere Patienten mit rasch rekurrenter (d. h. Rezidiv nach weniger als 2 Jahren) oder refraktärer CLL nach einer Immunchemotherapie sollten unabhängig davon, ob eine 17p-Deletion bzw. TP53-Mutation vorliegt oder nicht, in der Zweitlinie mit Ibrutinib oder Idelalisib plus Rituximab behandelt werden (Byrd et al. 2014; Furman et al. 2014). Die Kinaseinhibitoren werden dauerhaft bis zum Krankheitsprogress verabreicht. Nach Ibrutinib- oder Idelalisib-Versagen kann bei Fehlen von Kontraindikationen auf den jeweils anderen Kinaseinhibitor gewechselt werden. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer 17p-Deletion oder TP53-Mutation kann Venetoclax versucht werden. Bei einem Spätrezidiv, mehr als 2 Jahre nach einer gut vertragenen Immunchemotherapie und weiterhin Fehlen einer 17p-Deletion oder TP53-Mutation, kann die Behandlung – ggf. mit anderem Chemotherapie-Backbone – wiederholt werden.
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