Colorektales Karzinom – Besondere Aspekte in der Versorgung alter und geriatrischer Patienten

Jackson-McCleary und Kollegen konnten in einer Auswertung von insgesamt 7 Phase III-Studien zur Fluoropyrimidin-basierten, adjuvanten Chemotherapie des colorektalen Karzinoms (allein und in Kombination) zeigen, dass Capecitabin ebenso effektiv ist wie 5-Fluorouracil (McCleary et al. 2013).

Auch die endgültige Auswertung der X-ACT-Studie ergab eine Nicht-Unterlegenheit von Capecitabin gegenüber Bolus 5-FU (Mayo-Schema) für Patienten über 70 Jahre (Twelves et al. 2012). Im direkten Vergleich mit dem toxischeren 5-FU-Bolusregime konnte für Patienten ≥65 Jahre gezeigt werden, dass unter Capecitabin signifikant weniger Diarrhoen, Mukositis, Übelkeit und Erbrechen wie auch Neutropenien und Alopecien auftraten (Scheithauer et al. 2003). Jedoch wurden auch in dieser Studie unter Capecitabin signifikant mehr Hand-Fuß-Syndrome beobachtet (Scheithauer et al. 2003). Capecitabin ist nach diesen Daten eine gute Option bei älteren Darmkrebspatienten. Durch die per orale Applikation ist auch der Einsatz im ambulanten Bereich in praxi erheblich vereinfacht.

Natürlich kann aber auch infusionales 5-FU als Dauerinfusion bei diesen Patienten eingesetzt werden. Eine große retrospektive Arbeit (n = 3825), die die 5-FU-Bolus-Applikation mit der Dauerinfusion verglich ergab, dass die 5-FU-Dauerinfusion auch für Patienten über 70 Jahre (n = 629) das deutlich effektivere Schema ist (Folprecht et al. 2004). Die Dauerinfusion führte gegenüber der Bolusapplikation in beiden Altersgruppen zu signifikant besseren Ansprechraten und zu signifikant höheren Überlebensraten (Progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben) bei guter Verträglichkeit (Folprecht et al. 2004).

Im Stadium III soll nach der aktuellen S3-Leitlinie, und basierend auf den Daten der Mosaic-Studie, der NSABP-C07 und der XELOXA-Studie, eine Oxaliplatin-haltige Chemotherapie durchgeführt werden (Andre et al. 2004; Schmoll et al. 2015; Yothers et al. 2011). Der Nutzen von Oxaliplatin bei älteren/geriatrischen Patienten mit Darmkrebs bleibt bislang jedoch noch weitgehend unklar. Die Mosaic-Studie wurde im Rahmen einer Subgruppenanalyse von Tournigand et al. im Jahr 2012 ausgewertet und ergab für Oxaliplatin (im Rahmen des FOLFOX4-Regimes) keinen Vorteil für Patienten zwischen 70 und 75 Jahre (Tournigand et al. 2012). Eine große Analyse der ACCENT-Gruppe, kam zu dem Schluss, dass Oxaliplatin für Patienten ≥70 Jahre zu keinem signifikanten Benefit bezogen auf das krankheitsfreie Überleben führt. In dieser Analyse fiel auf, dass für die Mosaic-Studie und die NSABP-C07 das Alter einen statistischen signifikanten Einfluss auf das krankheitsfreie Überleben hatte. Durch die erweiterte Auswertung unter Einschluss der XELOXA-Daten jedoch war dieses Ergebnis nicht mehr signifikant, so dass ein positiver Einfluss auf das krankheitsfreie Überleben durch Oxaliplatin nicht ausgeschlossen werden kann. Vorteile hinsichtlich des Gesamtüberlebens konnten nicht nachgewiesen (McCleary et al. 2013).

Eine weitere Untersuchung, die 5489 Patienten über 75 Jahre (Stadium III: n = 4060) unter adjuvanter Chemotherapie analysierte, kam zu dem Schluss, dass Oxaliplatin nur zu einem marginalen, nicht signifikanten, Benefit führt bei gleichzeitig deutlich schlechterer Verträglichkeit gegenüber 5-FU allein (Sanoff et al. 2012). Ein weiterer Punkt ist die zuletzt neu aufgekommene Diskussion, ob auch eine auf 3 Monate verkürzte adjuvante Therapie (mit Folfox6/XELOX) ausreichend ist. In einer großen Studie lag die 3-Jahres-krankheitsfreie Überlebensrate (disease-free survival rate) bei 72,1 % für die 3-monatige Therapie gegenüber 75,7 % bei 6 Monaten Adjuvanz. Die neuropathischen Nebenwirkungen wurden jedoch hochsignifikant seltener (p < 0,0001) unter der verkürzten Therapie beobachtet (Andre 2017b). Weitere in Auswertung befindliche Studien werden zu diesen Punkten mehr Klarheit bringen.

Die gegenwärtig in Druck befindliche neue deutsche S3-Leitlinie wird jedoch bereits die Empfehlung aussprechen für Patienten >70 Jahre Oxaliplatin nicht einzusetzen.

Allerdings sollte auch einem Patienten in fortgeschrittenem Alter eine adjuvante Chemotherapie in entsprechender Situation (Stadium II mit Risikofaktoren; Stadium III), wenn keine allgemeinen Kontraindikationen vorliegen, angeboten werden. Die Abbildung (Abb. 2) stellt einen möglichen Therapiealgorithmus für Patienten ≥70 Jahre dar. Unabhängig davon sollte jeder Patient in einem Tumorboard interdisziplinär (auch im Kontext der Leitlinie) besprochen werden.

Durch den Einsatz moderner Metastasenchirurgie kann (im Einzelfall) das Therapieziel für Darmkrebspatienten, trotz ausgedehnter Metastasierung, die Kuration sein (Fong et al. 1999; Tomlinson et al. 2007). Dies trifft auf bis zu 20 % der Patienten mit potentiell resektablen Lebermetastasen zu (Tomlinson et al. 2007).

Aus diesem Grunde sollte auch bei älteren Patienten, insbesondere in oligometastasierter Situation, eine Metasektomie (pulmonal oder hepatisch) grundsätzlich diskutiert werden. Die Daten von Di Benedetto legen den Schluss nahe, das die Ergebnisse nach Metastasenchirurgie für Patienten >70 Jahre mit Lebermetastasen vergleichbar sind mit denen jüngerer Patienten (Di Benedetto et al. 2011). In dieser Arbeit haben sich die präoperativen Ergebnisse der älteren Patientenkohorte von denen der jüngeren nicht unterschieden. Der Altersmedian der älteren Kohorte lag bei 73,6 Monaten (70–82 Jahre); der ECOG lag im Median bei 1 (Range: 1–2) und hat sich signifikant vom Allgemeinzustand der jüngeren Patienten unterschieden (ECOG im Median 1; Range: 0–1). Jüngere Patienten waren hingegen häufiger mittels neoadjuvanter Chemotherapie (81,3 % vs. 62,5 %) vorbehandelt worden. Die postoperative Komplikationsrate und das krankheitsfreie Überleben (3-Jahres krankheitsfreies ÜLR Pat. >70 J: 32,9 %) war für beide Patientengruppen nicht unterschiedlich (Di Benedetto et al. 2011).

Die Daten von Adam et al. stützen die Annahme das ausgewählte ältere Colonkarzinom-Patienten von Metastasenchirurgie profitieren (60-Tage-Mortalität: 3,8 % vs. 1,6 %; 60-Tage Morbidität 32,3 % vs. 28,7 %, 3-Jahres-Überlebensrate: 57,1 % vs. 60,2 %) (Adam et al. 2010). Die Patientenselektion (mittels geriatrischer Assessments) und das perioperative, interdisziplinäre Management (ggfs. auch mittels geriatrischer Intervention und Rehabilitation) dieser Patienten sind jedoch essentiell.

Die deutsche Leitlinie sieht für resektable Lebermetastasen prinzipiell ein primär operatives Vorgehen vor (Pox et al. 2013). Nicht-resektable Lebermetastasen werden a priori mit systemischer Chemotherapie behandelt (Diaz-Nieto et al. 2017). Dies kann auch strategisch im Sinne einer Konversionschemotherapie (insbesondere bei borderline resektablen Lebermetastasen) erfolgen, die den Patienten bei Therapieansprechen von einer irresektablen in eine resektable Situation bringt und damit seine Prognose drastisch verbessert (Folprecht et al. 2014). Solche Therapieansätze sind jedoch vor allem „fitten“ Elderly-Patienten vorbehalten, für die auch nach intensiverem Assessment keine Therapielimitationen bestehen.

Ist keine Metastasenchirurgie möglich, können lokal ablative Verfahren (Mikrowellen-/Radiofrequenzablation, Transarterielle Chemoembolisation, selektive interne Radiotherapie, stereotaktische Radiotherapie) helfen die Prognose dieser Patienten zu verbessern und Chemotherapie freie Zeiten zu generieren (Ruers et al. 2012; Gibbs et al. 2014; van Hazel et al. 2016; Takeda et al. 2014; Diaz-Nieto et al. 2017). Aus diesem Grund sollte für Elderly-Patienten unter systemischer/palliativer Chemotherapie eine ständige Reevaluation therapeutischer Möglichkeiten (sei es operativ oder auch lokal ablativ) erfolgen.

5-Fluorouracil stellt das Basiszytostatikum in der Therapie des colorektalen Karzinoms dar. Insbesondere in der palliativen Situation, in der es um den Erhalt der Lebensqualität geht wird häufig 5-FU als deeskalierte Therapie eines Kombinationsregimes fortgeführt, um für den Patienten Zeiträume mit reduzierter Toxizität zu schaffen. Für Patienten mit deutlich eingeschränktem Allgemeinzustand oder ausgeprägten Komorbiditäten kann 5-Fluorouracil auch, gerade in Kombination mit einem Antikörper (s. a. Abschn. 5.5 und Abschn. 5.6) eingesetzt werden.

Hinsichtlich der Applikationsart von Fluoropyrimidinen gibt es eine große Untersuchung von Folprecht et al. in der 22 europäische Studien einfließen. In dieser Arbeit waren 629 Patienten (von insges. n = 3825) ≥70 Jahre und wurden im Vergleich zu der jüngeren Patientenkohorte hinsichtlich der Verträglichkeit und der Effizienz von 5-FU als Bolusregimen vs. die kontinuierliche Applikation analysiert (Folprecht et al. 2004). Das Gesamtüberleben war insgesamt mit 10,8 vs. 11,3 Monate nicht signifikant unterschiedlich. Das progressionsfreie Überleben der älteren Patientengruppe war in dieser Arbeit sogar marginal länger als das der jüngeren Patienten (5,5 vs. 5,3 Monate, p = 0,01) unter Fluoropyrimidinen. Zudem war die kontinuierliche 5-FU-Gabe der Bolusapplikation bei Patienten ≥70 Jahre in der Effizienz signifikant überlegen (Gesamtüberleben: 11,9 vs. 10,3 Monate, p = 0,014; Progressionsfreies Überleben: 5,8 vs. 5,2 Monate, p = 0,0002; PR/CR: 31,2 vs. 21,3 %, p = 0,014). Prinzipiell scheinen sich für ältere Patienten die Toxizitätsraten nicht von den jüngerer Patienten zu unterscheiden. Wir wissen jedoch, sowohl aus der palliativen Situation als auch aus der Adjuvanz, dass die Bolusapplikation bei älteren Patienten zu häufigeren Grad 3/4 Mukositiden/Stomatitiden (19 vs. 11 %, p = 0,02) und Leukozytopenien (8 vs. 4 %, p = 0,05) führt (Popescu et al. 1999; Sargent et al. 2001).

Eine weitere Option ist die per orale Gabe von Capecitabin. In der britischen Focus 2-Studie, die ein vierarmiges Design hatte, wurden Elderly-Patienten (medianes Alter ca. 75 Jahre, n = 459) analysiert, die nach Einschätzung des behandelnden Onkologen nicht mehr als 80 % der vorgesehenen Zytostatikadosis erhalten konnten (Seymour et al. 2011). Untersucht wurden vier verschiedene Therapieregime (5-FU kontinuierliche Infusion, FOLFOX, Capecitabin, XELOX). Das ermöglichte einen direkten Vergleich von 5-FU mit Capecitabin, denn einer von 2 primären Endpunkten dieser Studie war eine Verbesserung der Lebensqualität (EORTC-QLQC30) nach 12 Wochen durch Capecitabin. In dieser Studie führte die per orale Fluoropyrimidin Einnahme jedoch zu keiner Verbesserung der Lebensqualität, stattdessen wurden signifikant mehr Grad 3/4 Toxizitäten beobachtet (p = 0,03) (Seymour et al. 2011). Folgende „adverse events“ wurden unter Capecitabin in dieser Studie häufiger beobachtet: Übelkeit (≥Grad 3: 1 vs. 5 %, p = 0,03), Erbrechen, Diarrhoe (≥Grad 3: 6 vs. 14 %, p = 0,003), Anorexie und Hand-Fuß-Syndrom (≥Grad 3: 0 vs. 6 %, p = 0,0001). In Kenntnis dieser Toxizitäten kann jedoch insbesondere, wenn kein Portsystem implantiert bzw. von dem Patienten gewünscht ist, bei älteren Patienten mit colorektalem Karzinom Capecitabin eingesetzt werden.

Der Topoisomerase-Hemmer Irinotecan wird allein und in der Kombinationschemotherapie mit Fluoropyrimidinen (z. B. als FOLFIRI oder XELIRI-Regime) +/− Antikörper in der metastasierten Situation beim colorektalen Karzinom eingesetzt. Für Patienten in gutem Allgemeinzustand kann Irinotecan ebenso wie für jüngere Patienten eine effiziente Therapieoption darstellen. Das ergab eine Analyse, die insgesamt 4 Phase III-Studien mit Irinotecan in der Erstlinie einschloss (Folprecht et al. 2008). In dieser Arbeit wurden Patienten ≥70 Jahre (n = 599) mit einer Patientenkohorte unter 70 Jahren (n = 2092) verglichen. Sowohl die Ansprechrate als auch das progressionsfreie Überleben wurden durch die Hinzunahme von Irinotecan (zu 5-FU/FA) signifikant verbessert. Es bestand für das Gesamtüberleben der älteren im Vergleich zu dem jüngerer Patienten ein leicht positiver Trend (HR 0,87, 95 % CI: 0,72-1,05, p = 0,15). Im Direktvergleich beider Altersgruppen bestand jedoch kein Unterschied im Therapieansprechen oder im Gesamtüberleben. Das progressionsfreie Überleben hingegen war signifikant länger für die Elderly-Kohorte (9,2 vs. 8,2 Monate, p = 0,041). In der Regressionsanalyse bestand darüber hinaus keine Interaktion mit dem Alter. Allerdings müssen bei diesen Daten zwei Punkte eingeräumt werden. Für die Patienten ≥70 Jahre, die eine Kombinationschemotherapie mit Irinotecan erhielten schien eine erhöhte Rate an Hepatotoxizität aufzutreten (Regressionsanalyse, Einfluss des Alter: p = 0,024), obgleich diese Beobachtung statistisch nicht bewiesen werden konnte (2. Regressionsanalyse: Alter als kontinuierliche Variable: p = ns). Der zweite wichtige Punkt ist, dass in dieser Arbeit aufgrund der Studienpopulation ein eher jüngeres Patientenkollektiv (≥75 Jahre: 6,9 %; ≥80 Jahre: <1 %) untersucht wurde. Eine weitere kleine Studie (n = 40) bestätigt, dass Irinotecan für „fitte“ Patienten über 70 Jahre (in dieser Studie lag der Altersmedian bei 77,3 Jahren, ECOG 0/1) eine wichtiger Therapiebestandteil ist (Francois et al. 2008). Anders ist das bei der französischen FFCD 2001-02-Studie, die ein deutlich älteres und damit auch sehr praxisnahes Patientenkollektiv untersuchte (Aparicio et al. 2016). Hier wurden Patienten über 75 Jahre eingeschlossen, so dass der Altersmedian bei 80 Jahren (75–92 Jahre) lag. In dieser Studie wurden insgesamt 282 Patienten mit entweder 5-FU (LV5FU2 als 2-tägige oder 46 h-Applikation) allein oder in Kombination mit Irinotecan als FOLFIRI-Regime untersucht. Die Ansprechrate war signifikant besser für FOLFIRI (41,7 vs. 21,1 %, p = 0,0003). Auch für das progressionsfreie Überleben gab es einen Trend zu Gunsten von Irinotecan (7,3 vs. 5,2 Monate, p = 0,015). Allerdings wechselten die Verhältnisse in Hinblick auf das Gesamtüberleben mit 13.3 Monaten für Irinotecan und 14,2 Monaten für 5-FU (Aparicio et al. 2016). Ein wesentlicher Faktor ist in diesem Zusammenhang war die Charakteristik des untersuchten Patientenkollektivs. So wurden in dieser Studie unter Irinotecan mehr Grad 3/4 Toxizitäten beobachtet (76,3 vs. 52,2 %). Besondere Bedeutung kommt hier den Grad 3/4 Diarrhoen zu (22,2 % vs. 5,2 %), da gerade diese Patienten (Altersmedian: 80 Jahre, Karnofsky-Index 60/70: 23,9–38,0 %) in der klinischen Praxis vulnerabel für Exsikkosen sind und unter dieser Nebenwirkung besonders leiden (Aparicio et al. 2016). Interessanterweise scheint in dieser Studie ein vor Therapie erniedrigter Mini-Mental-Status (≤27/30) und ein erniedrigter IADL prädiktiv für das Auftreten von Grad 3/4-Toxizitäten zu sein (Aparicio et al. 2017; Aparicio et al. 2013a).

Oxaliplatin ist mit steigendem Alter und Komorbiditäten zunehmend mit Vorsicht einzusetzen. Die (bereits unter Abschn. 5.2 erwähnte) Focus 2-Studie hat für ältere Patienten mit metastasiertem colorektalem Karzinom, die (nach Einschätzung des behandelnden Onkologen) nicht die volle Dosis einer palliativen Chemotherapie erhalten konnten, den Einsatz von Oxaliplatin in Kombination mit Fluoropyrimidinen (5-FU iv bzw. Capecitabin po) untersucht. Ein primäres Ziel dieser Studie war der Nachweis, dass Oxaliplatin zu einem signifikant besseren progressionsfreiem Überleben führt. Allerdings bestätigte sich diese Hypothese nicht, es bestand lediglich ein Trend zu einem besseren PFS durch Oxaliplatin (5,8 vs. 4,5 Monate, p = 0,07) (Seymour et al. 2011). Offenbar war die Power der Studie nicht ausreichend (n = 459), um einen Unterschied im progressionsfreien Überleben für Oxaliplatin nachzuweisen. Andererseits verschlechterte sich für diese Patienten die Lebensqualität nach Hinzunahme von Oxaliplatin signifikant (49 % vs. 62 %, p = 0,04).

Zusammengenommen scheint beim Einsatz von Oxaliplatin auch hier die Patientenselektion im Vordergrund zu stehen. Die in der Focus 2-Studie untersuchte Patientenkohorte war mit im Median 74 Jahren nicht hochbetagt, allerdings konnten nach Einschätzung der behandelnden Kollegen diesen Patienten nicht die volle Dosis einer Chemotherapie verabreicht werden. Obgleich der Allgemeinzustand der Patienten per se nicht stark reduziert war (WHO PS 0: 21 %; WHO PS 1: 49 %; WHO PS 2: 29 %) zeigt der klinische Verlauf dieser Patienten, dass die initiale Einschätzung als „vulnerables Patientenkollektiv“ korrekt war. Nach 6 Wochen Therapie konnten nur 30–46 % der Patienten in der Dosis (von 80 % initial) eskaliert werden. Weitere 6 Wochen später war es nur 10–18 % dieser Patienten möglich die gesteigerte Dosis fortzuführen. Das bedeutet, im Falle eines nach intensiver Testung fitten Patienten kann Oxaliplatin appliziert werden. Bestehen jedoch Hinweise für eine reduzierte Funktionalität bzw. für einen reduzierteren Allgemeinzustand sollte Oxaliplatin nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Eine in der klinischen Praxis häufig eingesetzte Möglichkeit ist, wie in der Focus 2-Studie, eine langsame Dosiseskalation für den Einzelnen. Es ist nämlich ebenso wichtig Patienten, die für eine Oxaliplatingabe in Frage kommen, nicht unter zu therapieren. Eine Tumorprogression führt im klinischen Verlauf auch zu einem zunehmenden Verlust an Lebensqualität und damit verbunden auch Funktionalität. In einer multivariaten Analyse der Focus 2-Studie konnte für den „composite endpoint“ OTU (overall treatment utility/„klinischer Nutzen“; hybridisierte Betrachtung einer objektiven Einschätzung – bildmorphologisch und klinisch – durch den behandelnden Arzt und einer subjektiven Einschätzung – Toxizität und Therapieakzeptanz – durch den Patienten) wiederum eine signifikante Verbesserung durch Oxaliplatin nachgewiesen werden. Signifikant negativen Einfluss auf diesen klinischen Endpunkt hatte eine initial hohe Symptomlast (Seymour et al. 2011). Mutmaßlich kann ein besseres Ansprechen unter Oxaliplatin in dieser Situation, mit hohem Remissionsdruck, im Verlauf zu einer „klinischen Verbesserung“ für diese Patienten führen.

Die zusätzliche Gabe eines EGFR-Antikörpers, wie Cetuximab oder das vollhumanisierte Panitumumab, zu einer Chemotherapie verbessert bei guter Verträglichkeit die Prognose von Patienten mit unmutiertem RAS-Status deutlich (Bokemeyer et al. 2015; Tejpar et al. 2016; Bokemeyer et al. 2012; Schwartzberg et al. 2014; Douillard et al. 2014). Die Datenlage zum Einsatz dieser Substanzen bei älteren Patienten ist jedoch eingeschränkt. Eine kleine spanische Studie (n = 41) hat in diesem Zusammenhang bereits für die Erstlinienbehandlung mit Cetuximab eine hohe Effizienz (Gesamtansprechrate 14,6 %; Krankheitsstabilisierungsrate 51,2 %; med. Gesamtüberleben 11,1 Monate) bei guter Verträglichkeit (Rash ≥ Grad 3: 12,2 %; weitere Grad 3/4 Toxizitäten: <5 %) für Patienten ≥70 Jahre zeigen können (Sastre et al. 2011). Eine deutsche nicht-interventionelle Studie (n = 657) konnte für vortherapierte Patienten >65 Jahre (n = 305; 80 % WHO PS 1/2), vornehmlich in der Kombination mit Irinotecan, ebenfalls eine hohe Effizienz bei guter Verträglichkeit zeigen. Insbesondere im Vergleich zur Gruppe der ≤65-Jährigen bestanden keine statistischen Unterschiede hinsichtlich des Ansprechens (>65 J vs. ≤65 J: 35,4 % vs. 37,9 %) oder des progressionsfreien Überlebens (7,0 vs. 6,5 Monate). Allerdings hatten bestehende Komorbiditäten in einer multivariaten Analyse einen signifikanten Einfluss auf das progressionsfreie Überleben (p = 0,0019). In diesem Zusammenhang kamen für die Elderly-Kohorte in dieser Studie kardiovaskuläre Erkrankungen mit 28,8 % (Diabetes 11,1 %) am häufigsten vor (Jehn et al. 2012). Ein Beitrag des europäischen Krebskongresses von 2010 präsentierte gepoolte Daten aus der Crystal-(Cetuximab + FOLFIRI) und der Opus-Studie (Cetuximab + FOLFOX4) zur Erstlinientherapie von metastasierten Darmkrebspatienten ≥70 Jahre (Cetuximab + Chemotherapie: n = 78; Chemotherapie allein: n = 67) im Vergleich zu jüngeren Patienten (n ges. = 700) (Folprecht 2010). Aufgrund der kleinen Subgruppe der Elderly, waren die Ergebnisse für die Effizienzdaten der Patienten ≥70 Jahre jeweils nicht signifikant. In der Regressionsanalyse konnte jedoch kein Einfluss des Alters auf die Ansprechrate, das progressionsfreie Überleben oder das Gesamtüberleben nachgewiesen werden. Insbesondere nach Anpassung der Patientencharakteristik bei Studieneinschluss waren die Ergebnisse vergleichbar (<70 J : Gesamtüberleben HR 0,77; PFS HR 0,63; Gesamtansprechrate odds ratio 2,37; ≥70 J: Gesamtüberleben HR 0,78; PFS HR 0,92; Gesamtansprechrate odds ratio 1,58). Das Gesamtüberleben für die jüngeren Patienten lag bei 23,6 Monaten, das der Patienten ≥70 Jahre lag bei 23,3 Monate.

Interessant waren bei diesem Beitrag die Ergebnisse zu den Toxizitäten. Während insgesamt die Grad 3/4 Toxizitäten der untersuchten Patienten nicht unterschiedlich waren, kam die schwere Diarrhoe bei der Elderly-Kohorte mit 23,1 vs. 12,8 % signifikant häufiger vor. Die wurde vor allem durch die Daten der Crystal-Studie beeinflusst, die Cetuximab in Kombination mit FOFIRI untersuchte. Die Grad 3/4 Hautreaktionen lagen für die älteren Patienten bei 23,1 %, geringfügig weniger als für die jüngeren Patienten (25,2 %) (Folprecht 2010).

Sehr interessant sind die Daten zu Panitumumab. Hier gibt es eine kleine spanische Phase II-Studie (n = 33, KRAS negativ), die ein besonderes vulnerables Patientenkollektiv in der Erstlinie mit Panitumumab (allein) untersucht hat (Sastre et al. 2015). Die untersuchten Patienten waren im Median über 80 Jahre alt (ECOG ≤3) und qualifizierten aufgrund des Allgemeinzustandes nicht für die Durchführung einer zytostatischen Chemotherapie. Das progressionsfreie Überleben war in diesem Patientenkollektiv niedrig (PFS im Median 4,3 Monate, Gesamtüberleben im Median 7,1 Monate). Die Toxizitätsdaten zeigten jedoch eine gute Verträglichkeit. Das akneiforme Exanthem (≥Grad 3) war mit 15,2 % die häufigste Nebenwirkung. Eine Subgruppe von n = 15 Patienten hatten einen unmutierten RAS-Status (KRAS und NRAS Exon 2–4). Für diese Patienten lag das mediane progressionsfreie Überleben für die Panitumumab-Monotherapie bei 7,9 Monaten, das Gesamtüberleben bei 12,3 Monaten.

Insgesamt sind die EGFR-Antikörper in der klinischen Praxis in Kombination mit mehr oder weniger intensiven Chemotherapie-Kombinationen eine gut verträgliche Therapieoption für Elderly-Patienten mit unmutiertem RAS-Status. Neue Daten scheinen insbesondere einen Einsatz dieser Substanzen bei anatomisch linksseitigen Primarien zu stützen (Schrag 2016).

Eine große gepoolte Analyse untersuchte die Effektivität und die Verträglichkeit von Bevacizumab (einem VEGF-Antikörper) in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem colorektalem Karzinom (Hurwitz et al. 2013). In dieser Arbeit wurden 3762 Patienten untersucht (n = 1773 mit Chemotherapie +/− Placebo; n = 1990 mit Chemotherapie und Bevacizumab). Die applizierten Zytostatika beinhalteten Oxaliplatin (n = 1985) und Irinotecan (n = 1027).

11,4 % der Patienten, die Chemotherapie und den Antikörper erhielten waren ≥75 Jahre alt (n = 426). Diese Patienten profitierten hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (p = 0,0118) und des Gesamtüberlebens (p < 0,0001) hochsignifikant von der Bevacizumab-Gabe. Für die Gesamtkohorte wurde eine gute Verträglichkeit mit ≥ Grad 3-Toxizitäten von 78,1 % für Chemotherapie plus Bevacizumab gegenüber 68,3 % für Chemotherapie allein beobachtet. Die höhergradigen Bevacizumab typischen Nebenwirkungen lagen in einem einstelligem Prozentbereich (Hypertonie 7,7 % vs. 1,6 %; Proteinurie 1,7 % vs. 0,2 %; gastrointestinale Perforationen 2,2 % vs. 0,7 %) (Hurwitz et al. 2013).

Gute Daten gibt es insbesondere für die Kombination Bevacizumab mit dem Fluoropyrimidinderivat Capecitabin bei Elderly-/geriatrischen Patienten. Zunächst gibt es eine größere Subgruppenanalyse von Price et al. aus der australischen AGITG MAX-Studie, die Bevacizumab in Kombination mit Capecitabin (+/− Mitomycin) untersuchte (Price et al. 2012). In diese Analyse sind n = 99 Patienten im Alter von 75 bis 86 Jahren eingegangen. Komorbiditäten waren entsprechend des Patientenalters hochprävalent (Diabetes 15 %, Hypertonie 56 %, ischämische Kardiomyopathie 15 %, zerebrovaskuläre Erkrankungen/TIA 10 %). Die Gabe von Bevacizumab in Kombination mit Capecitabin hat das progressionsfreie Überleben dieser Patienten in dieser Studie von 5,8 auf 8,8 Monate (p = 0,001) hoch signifikant verbessert. Das Gesamtüberleben war nicht signifikant besser, allerdings erbrachte die Regressionsanalyse keine Interaktion des Alters mit den Endpunkten Gesamtansprechen, progressionsfreies Überleben oder Gesamtüberleben. Auch die Verträglichkeit war in dieser Studie gut, was sich in einer entsprechenden „protocol adherence“ bzw. einer beibehaltenen Dosisintensität von >90 % bei diesen Patienten widerspiegelt (Price et al. 2012).

Die Kombination Bevacizumab mit Capecitabin wurde darüber hinaus in einer großen, randomisierten Phase III-Studie bei Patienten ≥70 Jahre (n = 280, medianes Alter 76 Jahre) untersucht (Cunningham et al. 2013). Die Kombination des VEGF-Antikörpers Bevacizumab mit Capecitabin verbesserte in dieser Studie das progressionsfreie Überleben von 5,1 auf 9,1 Monate hoch signifikant (p < 0,0001). Die Ansprechrate lag für die Kombinationstherapie bei 19 % (Krankheitsstabilisierungsrate: 74 %) und für Capecitabin allein bei 10 % (Krankheitsstabilisierungsrate: 68 %). Das Gesamtüberleben war in dieser Studie nicht signifikant unterschiedlich (p = 0,18), wobei die Power der Avex-Studie nicht für die Beantwortung dieser Frage ausreichte. Die therapieabhängigen ≥ Grad 3 Toxizitäten waren mit 40 % für die Kombination Bevacizumab plus Capecitabin und 22 % für Capecitabin allein moderat (ausgewählte Toxizitäten ≥ Grad 3; Hypertonie: 2 % vs. 1 %; Proteinurie: 1 % vs. 0 %, gastrointestinale Perforation: 0 % vs. 0 %; Venös thromboemboligene Ereignisse: 8 % vs. 4 %; Hand-Fuß-Syndrom: 16 % vs. 7 %) (Cunningham et al. 2013).

Zusammengenommen spricht die belastbare klinische Evidenz und die gute Verträglichkeit für den Einsatz des Antikörpers Bevacizumab in Kombination mit Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie-Regimen bei älteren Patienten mit metastasiertem colorektalem Karzinom.

Hinsichtlich des VEGF-Rezeptor-Antikörpers Ramucirumab, der bei ebenfalls guter Verträglichkeit in Kombination mit FOLFIRI-Chemotherapie in der Zweitlinien beim metastasierten colorektalen Karzinom zugelassen ist, gibt es gegenwärtig keine Entitäts-spezifischen Elderlystudien (Tabernero et al. 2015).

Für TAS-102 liegen gegenwärtig keine expliziten Elderlydaten vor. In der letzten Therapielinie jedoch bestehen nur wenige Optionen für die betroffenen Patienten mit weiter bestehendem Therapiewunsch. TAS-102 (Trifluridin und Tipiracil) ist ein Kombinationspräparat aus Nukleosidanalogon (Trifluridin) und einem Thymidinphosphorylase-Hemmer (Tipiracil). Trifluridin ist in diesem Zusammenhang das aktive Medikament, das in die DNA replizierender Zellen eingebaut wird. Tipiracil verhindert den raschen Abbau von Trifluridin.

Dieses Medikament ist als per orale Darreichungsform für die Therapie des vorbehandelten colorektalen Karzinoms (Oxaliplatin, Irinotecan, Fluoropyrimidine, EGFR-Antikörper, VEGF[R]-Antikörper) oder bei Unverträglichkeit gegenüber den verfügbaren Substanzen zugelassen. In der letzten Therapielinie führt Tas-102 durch Krankheitsstabilisierung zu einem besseren Gesamtüberleben. Zudem zeigen die Daten auch, dass die Zeit bis zur Verschlechterung des Allgemeinzustandes unter Therapie mit Tas-102 verlängert wird (Mayer et al. 2015). Belastbare Daten zur Lebensqualität liegen aktuell jedoch noch nicht vor.

Die Einnahme von TAS-102 erfolgt 2 × täglich (jeweils 35 mg/m² KOF) an den Tagen 1–5 und 8–12 (also z. B. jeweils an den Werktagen in den ersten zwei Wochen eines 28-Tage-Zyklus). In der Zulassungsstudie waren passend zu der (aktuell noch begrenzten) klinischen Erfahrung die Toxizitäten moderat (Mayer et al. 2015). Beim Einsatz von TAS-102 ist insbesondere auf die hämatologische Toxizität zu achten (Grad 3/4 Neutropenien: 38 %; Grad 3/4 Anämie: 18 %). Tas-102 kann ohne Dosisanpassung auch bei Patienten mit Niereninsuffizienz (GFR >30 ml/Min.) eingesetzt werden. Dennoch sollte bei älteren Patienten aufgrund der fehlenden Daten und der bisher begrenzten praktischen Erfahrung nur mit großer Vorsicht und unter engmaschigen Kontrollen eingesetzt werden; ggfs. kann auch hier eine langsame Dosiseskalation eine Therapie ermöglichen. Interessant ist, dass nach der aktuellen klinischen Erfahrung nach Progression unter Tas-102 eine erneute Therapie mit zugelassenen Substanzen, i. S. einer „Rechallenge“, im Einzelfall möglich ist.

In 2015 hat eine Arbeit zum Thema Mikrosatelliteninstabilität (MSI) für Aufsehen gesorgt. Die Mikrosatelliteninstabilität wird verursacht durch defiziente DNA-assoziierte Mismatch-Reparaturproteine (Hutchins et al. 2011). Dies spielt unter anderem bei dem autosomal-dominant vererbten Lynch-Syndrom (hereditäres non-polyposis colorektales Karzinom) ätiologisch eine Rolle (Pox et al. 2013). Mismatch-Repair-Defizienz kommt auch sporadisch in insges. ca. 15 % der colorektalen Karzinome vor (Aparicio et al. 2013b). Für Patienten im Stadium II ist das Vorliegen einer Mikrosatelliteninstabilität als prognostisch günstig zu werten (Hutchins et al. 2011).

Interessant ist, dass Mikrosatelliteninstabilität zu einer vermehrten Expression von Neoantigenen zu führen scheint, was wiederum zu einer gesteigerten Immunantwort gegenüber Tumorzellen führt (Le et al. 2015). In einer im New England Journal of Medicine erschienen Arbeit hat eine Arbeitsgruppe Patienten mit metastasiertem colorektalem Karzinom hinsichtlich ihres Mirkosatelliten-Status charakterisiert (Mikrosatelliten stabil, MSS und Mikrosatelliten instabil, MSI) und mit dem PD-1-Blocker Pembrolizumab behandelt. Die Hemmung des „programmed cell death receptors 1“ (PD-1-Rezeptor) durch den Antikörper verhindert dabei die Bindung der Liganden PD-L1 und PD-L2, die einen hemmenden Effekt auf das Immunsystem haben (Cogdill et al. 2017). Hieraus resultiert schließlich eine insgesamt gesteigerte Immunantwort gegenüber Tumorzellen. Diese Therapie führte bei den Patienten mit Mikrosatelliteninstabilität (n = 9) in ca. 40 % zu einem Ansprechen (immune-related objective response) gegenüber 0 % bei MSS Patienten (Le et al. 2015).

Das vermehrte Vorkommen von Neoantigenen bei den MSI Patienten wurde zudem in dieser Arbeit mittels „whole-exome sequencing“ nachgewiesenen (Le et al. 2015). Weitere vielversprechende Immun-Check-Point-Inhibitoren und Wirkstoffkombinationen (PD-1-Antikörper Nivolumab und CTLA-4-Antikörper Ipilimumab) werden gegenwärtig bei stark vorbehandelten Patienten in klinischen Studien eingesetzt. Während in diesen Studien für Nivolumab allein die Gesamtansprechrate bei 31,1 % liegt (Krankheitsstabiliserungsrate: 69 %), scheint die Kombination mit Ipilimumab effektiver zu sein (Gesamtansprechrate: 55 %; Krankheitsstabilisierung ≥12 Wochen: 79 %) (Overman et al. 2017; Andre 2017a). Aufgrund der insgesamt guten Verträglichkeit dieser Medikamente- und auch Medikamentenkombinationen könnte dies zukünftig eine interessante Option für Elderly-Patienten darstellen (Le et al. 2015; Toh et al. 2016). Insbesondere unter dem Aspekt, dass mit zunehmendem Alter die Defizienz der Mismatch-Reparatursysteme bzw. die Mikrosatelliteninstabilität zunimmt (Aparicio et al. 2013b; Arai et al. 2010). So lag in einer Studie die Mikrosatellitenstabilität bei Patienten über 85 Jahren bei 36 % (Aparicio et al. 2013b).