Geriatrische Onkologie
Autoren
Atanas Ignatov und Serban Dan Costa

Endometriumkarzinom bei der alten und geriatrischen Patientin

Das Endometriumkarzinom ist eine der häufigsten gynäkologischen Erkrankungen der Frau mit einem mittleren Erkrankungsalter in der Postmenopause. Bei der gegenwärtig ansteigenden Lebenserwartung nimmt auch die Population der Frauen über 65 Jahre zu. Daher stellt die Behandlung der Endometriumkarzinome bei älteren und geriatrischen Patientinnen eine aktuelle Herausforderung dar. Bei der Behandlung des Endometriumkarzinoms in dieser Patientengruppe wird eine Tendenz zu einer „inadäquaten“ Behandlung beobachtet, die auch als Ursache für die schlechte Prognose diskutiert wird. Bei der operativen Therapie ist die minimal-invasive Chirurgie zu bevorzugen. Eine adjuvante Therapie ist auch bei älteren Patientinnen unabhängig vom Alter durchführbar. Dabei sind der Allgemeinzustand, Komorbiditäten, der psychische Performancestatus und die Wünsche der Patientinnen und/oder der Angehörigen zu berücksichtigen.

Einleitung

Das Endometriumkarzinom ist eine der häufigsten gynäkologischen Erkrankungen der Frau mit einem mittleren Erkrankungsalter in der 7. Dekade (Siegel et al. 2013). Da der Anteil älterer Menschen in den meisten Ländern der Welt seit Jahren zunimmt, steigt auch die Inzidenz der Erkrankungen, die üblicherweise im höheren Alter auftreten.
Die Einstufung einer Patientin in die Gruppe „älter“, „Greisin“ oder „alt“ wird in der medizinischen Literatur nicht einheitlich vorgenommen. Da die meisten altersrelevanten Änderungen ab einem Alter von 65–70 Jahren auftreten, wäre eine Altersangabe „ab 65“ oder „ab 70“ möglicherweise sinnvoll (Balducci 2000). Jedoch ist es entscheidend, zwischen dem „chronologischen“ und dem „biologischen“ Alter zu unterscheiden.
Bei der Definition von „alt“ sollten Komorbiditäten, kognitive Veränderungen, Mobilität im Alltag, Polypharmazie, Ernährungsstatus und das soziale Umfeld in Betracht gezogen werden, weil diese Faktoren die Durchführbarkeit und Akzeptanz diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen beeinflussen können.
Die „Gebrechlichkeit“ der Patientinnen hat viele Ursachen und wird durch eine Reduktion der Kraft, der Belastungsausdauer und der physiologischen Funktionen charakterisiert (Cesari et al. 2016). Aktuell werden verschiedene Hilfsmittel benutzt, um die Vulnerabilität der Patienten zu bestimmen (Balducci 2000). Ein sogenanntes „geriatric Assessment“ (Geriatrisches Assessment), bei dem alle verfügbaren anamnestischen Daten zusammengetragen werden, kann hilfreich sein, vermag jedoch die subjektive Einschätzung und die Erfahrung der behandelnden Ärzte nicht gänzlich zu ersetzen.

Merkmale des Endometriumkarzinoms bei älteren Frauen

Das Endometriumkarzinom ist eine typische Erkrankung postmenopausaler Frauen. Mit zunehmendem Alter nimmt auch die Wahrscheinlichkeit zu, an einem Endometriumkarzinom zu erkranken. Bei Frauen zwischen 40 und 59 Jahren liegt sie bei 0,77 % und steigt bis zum 1,24 % bei Frauen über 70 Jahren an (Siegel et al. 2013). Ca. 40 % der Frauen mit einem Endometriumkarzinom sind älter als 65 Jahre. Bei der gegenwärtig ansteigenden Lebenserwartung nimmt auch die Population der Frauen über 65 Jahre zu. Daher stellt die Behandlung der Endometriumkarzinome bei älteren und geriatrischen Patientinnen eine aktuelle Herausforderung dar.
Ein wichtiges Merkmal des Endometriumkarzinoms bei älteren Patientinnen ist die zunehmende Aggressivität der Erkrankung. Undifferenzierte Endometriumkarzinome werden fast doppelt so häufig bei Frauen über 65 Jahre diagnostiziert (Park et al. 2013; Siesto et al. 2010; Zeng et al. 2015). Weiterhin werden bei älteren Patientinnen deutlich mehr seröse und klarzellige Karzinome beobachtet. In einer retrospektiven Studie mit 396 Patientinnen wurde gezeigt, dass bei Patientinnen unter 75 Jahren nur 5 % der Endometriumkarzinome histologisch serös bzw. klarzellig sind, im Vergleich zu 22 % der Patientinnen älter als 75 Jahre (Park et al. 2013). Fortgeschrittene Stadien eines Endometriumkarzinoms mit entsprechend ungünstigerer Prognose werden ebenfalls häufiger bei älteren Patientinnen diagnostiziert (Gonzalez-Rodilla et al. 2012; Park et al. 2013; Vaknin et al. 2010; Zeng et al. 2015).
Beim Endometriumkarzinom werden zwei verschiedene Hypothesen der Karzinogenese postuliert. Typ I-Karzinome entstehen stufenweise über Präkursorläsionen durch eine anhaltende und überwiegende, endogene oder exogene Östrogenstimulation. Sie werden deutlich häufiger bei jüngeren und adipösen Frauen beobachtet und sind häufig bei der Diagnose gut differenziert und in Frühstadium (Fleming et al. 2011; Lax 2002; Zeng et al. 2015). Bei jüngeren Patientinnen mit einem höheren body mass index (BMI) konnten neulich auch vermehrt Einzelstrang-Polymorphismen nachgewiesen werden, so dass das Typ I-Endometriumkarzinom genetische Ursachen zu haben scheint (Painter et al. 2016). Bei älteren Frauen werden deutlich häufiger Typ II-Karzinome diagnostiziert, die auf dem Boden eines atrophen Endometriums entstehen, Östrogen-unabhängig und ohne erkennbare Vorstufen. Zwar werden Defekte der p53- und PTEN-Regulationsmechanismen beschrieben, aber die Ursache des Typ II-Endometriumkarzinoms ist weitgehend unbekannt.
Das Endometriumkarzinom bei älteren Frauen ist durch ein fortgeschrittenes Stadium bei der Erstdiagnose, niedrigeren Differenzierungsgrad und aggressiveren histopathologischen Typ und somit eine ungünstigere Prognose als bei jüngeren Frauen gekennzeichnet.
Bezüglich der Prognose des Endometriumkarzinoms wurde beobachtet, dass bei älteren Patientinnen die Rezidivrate deutlich höher ist und das Gesamtüberleben kürzer als bei jüngeren Patientinnen (Bourgin et al. 2016). Es werden verschiedene Ursachen für diese Beobachtung diskutiert. Bei den in diesem Alter häufigeren Typ II-Karzinomen wird die vaginale, postmenopausale Blutung als „klassisches“ Zeichen des Endometriumkarzinoms erst in der Spätstadien beobachtet, was eine mögliche Erklärung für die Spätdiagnose und Aggressivität der Erkrankung darstellen kann. Eine weitere Erklärung könnte die verspätete Vorstellung beim Arzt sein. Ein Fünftel der älteren Patientinnen suchen den behandelten Arzt erst nach mehreren Monaten nach Beginn der Symptomatik auf. Hierfür werden verschiedene psychosoziale und gesundheitliche Faktoren wie Schamgefühl, Multimorbidität, Abhängigkeit von anderen Personen usw. als Gründe genannt.
Nicht nur die verspätete sondern auch eine inadäquate Behandlung wird von den meisten Autoren als Ursache für die schlechte Prognose der älteren Patientinnen mit Endometriumkarzinom diskutiert.

Behandlung der älteren Frauen mit Endometriumkarzinom

Zur Behandlung des primären Endometriumkarzinoms stehen verschiedene therapeutischen Optionen zur Verfügung. Die wichtigste Therapiemaßnahme stellt die Operation dar. Sie wird in der Regel als Hysterektomie mit beidseitigen Salpingoovarektomie durchgeführt. Bei Patientinnen mit mittlerem und hohem Rezidivrisiko ist die Durchführung einer pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie zum Staging obligat (Eggemann et al. 2016). Beim Vorliegen bestimmter Risikokonstellationen werden postoperativ eine adjuvante Radiotherapie und ggf. eine Chemotherapie durchgeführt, allerdings gilt das Endometriumkarzinom generell nicht als besonders strahlen- bzw. chemosensibel, so dass die Indikation individuell und zurückhaltend gestellt werden sollte. Wenn ein Rezidiv auftritt, handelt es sich zumeist um Palliativsituationen und es sollte immer zuerst abgewogen werden, in wie weit die Patientin von einer Operation profitiert. Sowohl bei Rezidiven als auch im Falle von Fernmetastasen ist das Therapieziel die Symptomkontrolle, da die Verlängerung des Überlebens nicht möglich ist.

Operative Therapie beim primären Endometriumkarzinom

Bei der operativen Therapie des Endometriumkarzinoms (s. Abb. 1 und 2) werden 3 Zugangswege benutzt: vaginal, minimal-invasive (Laparoskopie und Roboterchirurgie) und abdominal. Hinsichtlich des Operationszuganges konnte in den letzten zwei Jahrzehnten gezeigt werden, dass die minimal-invasive Chirurgie (Laparoskopie bzw. Roboter-gestützte Chirurgie) bei älteren Patientinnen der Laparotomie deutlich überlegen ist. Durch minimal-invasive Operationen kann die Operationszeit abgekürzt und der Blutverlust minimiert werden (Bijen et al. 2011; Bogani et al. 2014; Lavoue et al. 2014; Perrone et al. 2012). Der Blutverlust bei älteren Frauen ist äquivalent zum Blutverlust bei jüngeren Frauen (Frey et al. 2011; Perrone et al. 2012; Siesto et al. 2010). Die Rate an postoperativen Komplikationen unterscheidet sich nicht signifikant bei den verschiedenen Zugangswegen (Bijen et al. 2011; Bogani et al. 2014; Ghezzi et al. 2010; Uccella et al. 2016) ist in allen Altersgruppen gleich (Frey et al. 2011). Die Komplikationsraten der Roboterchirurgie und der Laparoskopie unterscheiden sich nicht.
Der stationäre Aufenthalt der Patientinnen ist bei den minimal-invasiven Eingriffen deutlich kürzer. Eine randomisierten prospektiven Studie untersuchte die Hospitalisierung in Abhängigkeit der Operationsmethode (Walker et al. 2009). Nach einer laparoskopischen Operation konnten Patientinnen im Mittel um 2 Tage früher entlassen werden als nach einer Laparotomie. In einer weiteren Studie zeigte das Alter der Patientinnen keinen Einfluss auf die Entlassung bei gleichem operativen Vorgehen (Vaknin et al. 2010). Ähnliche Ergebnisse wurden vermittelt bei der Roboterchirurgie (Lowe et al. 2010).
Wenn die Patientinnen minimal-invasiv operiert wurden, unterscheidet sich die Länge des stationären Aufenthaltes in der verschiedenen Altersgruppen nicht (Bijen et al. 2011; Frey et al. 2011; Lowe et al. 2010; Siesto et al. 2010; Uccella et al. 2016; Zeng et al. 2015). Bei älteren Patientinnen ist das Risiko einer postoperativen Thrombose bzw. einer Embolie erhöht, dieses kann jedoch durch einen kürzeren stationären Aufenthalt bei minimal-invasiven Operationsverfahren deutlich vermindert werden (Uccella et al. 2016).
Bei älteren Patientinnen mit Endometriumkarzinom ist die minimal-invasive Chirurgie im Vergleich zu der Laparotomie durch kürzere Operationszeit, geringeren Blutverlust, niedrigere Komplikationsrate und kürzere Hospitalisierung gekennzeichnet.
Trotz dieser Vorteile hat sich das chirurgische Management bei älteren und geriatrischen Patientinnen mit Endometriumkarzinom bezüglich des Zugangsweges kaum verändert. Das Alter galt über längeren Zeitraum als eine relative Kontraindikation für eine Laparoskopie und wird auch heute noch von vielen Gynäko-Onkologen, aber auch von Anästhesisten bei älteren Patientinnen mit Endometriumkarzinom abgelehnt (Ball et al. 2011). Gefürchtet die Herzbelastung, weil durch das Pneumoperitoneum der intraabdominale Druck und somit der diastolische Rückfluss zum Herzen erhöht wird. Außerdem ist durch die Kopf-Tief-Lagerung (Trendelenburg-Lagerung) über längere Zeit ein erhöhter positiver endexspiratorischer Druck notwendig. Dabei konnte jedoch gezeigt werden, dass selbst bei über 80-jährigen Frauen die Laparoskopie eine sichere operative Strategie beim Endometriumkarzinom darstellt (Uccella et al. 2016).
Tipp
Bei einer fehlenden absoluten Kontraindikation gegen eine Laparoskopie bzw. eine Roboter-assistierte Laparoskopie, sollte man bei älteren Patientinnen diesen Zugangsweg bevorzugen. Laparoskopische Operationen beim Endometriumkarzinom gehen mit einem geringeren intra- und postoperativen Blutverlust und einer schnelleren Rekonvaleszenz bei älteren Patientinnen einher.
Bei ausgeprägter Multimorbidität und bestehenden Kontraindikationen für eine Intubationsnarkose besteht die Möglichkeit, eine vaginale Hysterektomie mit bilateraler Adnexektomie in Spinalanästhesie durchzuführen. Vorteile dieser Operation sind die kurze Operationsdauer und die niedrige Komplikationsrate, mit kürzerer Operationszeit, rascher Mobilisierung und kürzerer Rekonvaleszenzzeit im Vergleich zur Laparotomie (De Marzi et al. 2013; Susini et al. 2005). Nachteile sind die unzureichende Inspektion des Abdomens und die Unmöglichkeit, pelvine und vor allem paraaortale Lymphknoten zu exstirpieren. Auch bei dem vaginalen Zugang ist eine beidseitige Salpingoovarektomie obligat (Bourgin et al. 2016). Zur Durchführung einer Salpingoovarektomie im Rahmen der vaginalen Hysterektomie vor allem bei der häufig bestehenden Vaginalatrophie und dementsprechend eingeschränkten Platzverhältnissen eignen sich laparoskopische Instrumente um in der Tiefe das Ligamentum infundibulopelvicum zu koagulieren und zu durchtrennen, um so die Ovarien zu entfernen.
Tipp
Bei einer vaginalen Hysterektomie und die Notwendigkeit von einer Salpingoovarektomie ist die Verwendung laparoskopischer Instrumente hilfreich.
Ein Bestandteil des operativen Stagings beim Endometriumkarzinom ist die Lymphadenektomie. Obwohl ihre Rolle als Staging-Maßnahme bereits belegt worden ist, wird ihr Überlebensvorteil kritisch diskutiert. Viele retrospektive Studien demonstrieren ein verbessertes Überleben durch eine pelvine und paraaortale Lymphadenektomie, was bis dato durch vereinzelte prospektiv randomisierte Studien nicht bewiesen werden konnte (Eggemann et al. 2016). Grundsätzlich besteht die Indikation zur Lymphadenektomie bei älteren Patientinnen aufgrund der erhöhten Rate an Karzinomen mit mittlerem und hohem Rezidivrisiko eher als bei jüngeren Patientinnen, aber sie wird seltener durchgeführt (Bourgin et al. 2016). Bei älteren Patientinnen und insbesondere bei Patientinnen älter als 75 Jahre erhöht die Lymphonodektomie die Komplikationsrate signifikant (Turrentine et al. 2006). Das führt zu einem unzureichenden Staging der älteren Patientinnen. Es wurde auch gezeigt, dass die Anzahl der entfernten Lymphknoten proportional zum Alter sinkt (Uccella et al. 2016). Eine wünschenswerte Alternative bei älteren Patientinnen wäre die Entfernung und Untersuchung des Wächterlymphknotens. Hierzu gibt es erste, vielversprechende Berichte zur Verwendung von fluoreszierendem Indigocyaningrün zur laparoskopischen Identifikation des Wächterlymphknotens bei Zervix- und Endometriumkarzinom-Operationen.

Adjuvante Radiotherapie und Chemotherapie bei älteren Patientinnen

Die adjuvante Radiotherapie stellt einen wesentlichen Bestandteil der Therapie des Endometriumkarzinoms dar. Bei älteren Frauen ist zu bedenken, dass die Lokalkontrolle der Erkrankung durch die Radiotherapie verbessert, aber zugleich die Toxizität erhöht ist und das Überleben unbeeinflusst bleibt. Besonders geeignet für die Bestrahlung älterer Patientinnen erscheint die Verwendung der Intensität-modulierte Radiotherapie (IMRT), die zu einer Reduktion der akuten und Spätkomplikationen führt (Mundt et al. 2002). Durch diese Technik können die bei älteren Patientinnen berichteten Beckenfrakturen, als Folge einer Bestrahlung vermindert werden (Kwon et al. 2008; Shih et al. 2013). Bei älteren und geriatrischen Patientinnen sollte die Radiotherapieplanung mit gefüllter Harnblase und Enddarm erfolgen, um Nebenwirkungen wie Strahlenzystitis und -proktitis zu vermeiden. Bei multimorbiden Patientinnen oder bei einer Ablehnung der operativen Therapie stellt die Radiotherapie die Behandlung der Wahl dar. In palliativen Situationen ist eine Gestagentherapie möglich.
Die Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel ist bei Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko indiziert.
Allerdings bekommen nur die Hälfte der älteren Patientinnen die empfohlene adjuvante Radio- oder Chemotherapie (Clark et al. 2016; Dumas et al. 2016). Gründe sind entweder die Ablehnung der Therapie durch Patientinnen und deren Angehörige oder die Zurückhaltung der behandelnden Ärzte. Die Ablehnung durch die Patientinnen beruht auf der Angst vor Nebenwirkungen, Beobachtungen schlecht vertragener Chemotherapie bei Bekannten und Verwandten, die viele Jahre zurückliegen und dem Wunsch, „die wenigen, verbliebenen Jahre ohne Qualen zu verbringen“. Ärzte wiederum glauben nicht, dass Radio- bzw. Chemotherapie bei älteren Patientinnen überhaupt möglich ist. Im Endeffekt führt der gemeinsame Therapiedefätismus der Patientinnen und der Behandler dazu, dass ältere Patientinnen im Vergleich zu jüngeren Patientinnen mit Endometriumkarzinom untertherapiert werden.
Tipp
Eine adjuvante Radio- und/oder Chemotherapie ist auch bei älteren Patientinnen unabhängig vom Alter durchführbar. Dabei ist der Allgemeinzustand, Komorbiditäten, der psychische Performancestatus und die Wünsche der Patientinnen und/oder der Angehörigen zu berücksichtigen.

Therapie beim rezidivierenden und metastasierenden Endometriumkarzinom

Die meisten Rezidive beim Endometriumkarzinom treten in den ersten drei Jahren nach der Primärdiagnose auf (Del Carmen et al. 2011). Ein primär metastasiertes Endometriumkarzinom (FIGO IVB) wird äußerst selten diagnostiziert. Die Prognose ist sowohl beim primär metastasierten als auch beim Rezidiv ungünstig. Es handelt sich immer um Palliativsituationen und die Lebensqualität steht im Vordergrund. Eine Operation ist nur selten indiziert. Oberstes Therapieziel ist die Symptomkontrolle, da die Verlängerung des Überlebens nicht möglich ist.
Die Therapieentscheidung ist von der Lokalisation des Rezidivs und der Vortherapie abhängig. Rezidive am Scheidenstumpf können operativ, zum Beispiel durch einen vaginalen Eingriff (z. B. in Spinalanästhesie) entfernt werden. Bei Patientinnen bei denen keine primäre Bestrahlung stattgefunden hat und vor allem bei Multimorbidität sollte eine Radiotherapie vorgezogen werden. Nicht selten wird die Radiotherapie von älteren Patientinnen mit rezidiviertem Endometriumkarzinom bevorzugt. Eine operative Therapie bei primär metastasiertem Endometriumkarzinom im Sinne einer Zytoreduktion ist nur in Fällen zu erwägen, in denen eine Palliation erreicht werden kann. Mögliche Indikationen sind drohende Darmverschlüsse bzw. Blutungen, oder Schmerzen. Operationen verlängern das Überleben in diesen Stadien nicht. Eine Chemotherapie hat ebenfalls die Symptomkontrolle als Ziel und die zu erwartende Wirkung und die Toxizität sind sorgfältig gegeneinander abzuwägen. Eine wichtige Rolle spielt in solchen Situationen die behutsame, einfühlsame Aufklärung, oftmals in Anwesenheit und unter Einbezug der Angehörigen. Nicht selten sind mehrere Gespräche notwendig und nicht selten werden Einwilligungen von älteren Patientinnen zurückgenommen. Selbstverständlich sind derartige Entscheidungen durch die behandelnden Ärzte zu respektieren.
Die Beckenwandrezidive (meistens sind es Lymphknoten-Rezidive) sind Ausdruck einer systemischen Erkrankung und können nur selten kurativ behandelt werden. Die Neigung zu erneuten Rezidiven ist sehr hoch. Aus diesem Grund ist eine systemische Therapie nach Resektion von Beckenwandrezidiven indiziert. Auch hier sollten Vor- und Nachteile sowohl der Operation als auch der systemischen Therapie abgewogen werden. Bei Rezidiven oder primären Metastasen außerhalb des kleinen Beckens ist die Prognose infaust. In diesen Situationen sollte man die Therapie individuell gestalten und bei nicht vorbestrahlten Patientinnen eventuell eine palliative Radiotherapie erwogen werden.
Eine weitere Behandlungsalternative bei inoperablen oder bereits bestrahlten Patientinnen stellt die Chemotherapie dar. Es wird eine platinhaltige Therapie als Kombinationstherapie mit Paclitaxel oder als Monotherapie propagiert (Fleming 2007).
Um eine ausreichende Symptomkontrolle mit wenigen Nebenwirkungen zu erreichen, wird aufgrund des günstigeren Therapieindexes eine Monochemotherapie der Polychemotherapie vorgezogen.
Bei Kontraindikationen und/oder Ablehnung einer Operation bzw. einer Chemotherapie aber auch bei asymptomatischen Patientinnen ist auch eine endokrine Therapie möglich. Diese nebenwirkungsarme Therapie führt in 15–30 % der Fälle zu Remissionen (Decruze und Green 2007), die bis zu zwei Jahre andauern können. Der Therapieerfolg wird deutlich häufiger bei gut differenzierten, Hormonrezeptor-positiven Endometriumkarzinomen beobachtet. Therapie der Wahl stellt die Gestagentherapie z. B. Megestrolazetat (160 mg täglich, evtl. auf 4 Dosen, also 4×40 mg verteilt, Decruze und Green 2007). Tamoxifen in einer Dosierung von 20–40 mg am Tag wird ebenfalls eingesetzt. Die Wirkung von Aromataseinhibitoren ist begrenzt und wenig untersucht.
Tipp
Bei älteren Frauen mit metastasiertem und/oder rezidiviertem Endometriumkarzinom sind die Therapieziele Symptomkontrolle und Erhalt der Lebensqualität.
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