Geriatrische Onkologie
Autoren
Dirk Jäger und Stefanie Zschäbitz

Harnblasenkarzinom beim alten und geriatrischen Patienten

Das Harnblasenkarzinom ist nach dem Prostatakarzinom das zweithäufigste Malignom des Urogenitaltraktes. Die Erkrankungshäufigkeit steigt mit zunehmendem Lebensalter. Aufgrund der demographischen Entwicklung wird daher eine Zunahme von alten und hochaltrigen Patienten mit Harnblasenkarzinom erwartet. Eine Herausforderung für die geriatrische Onkologie stellt dabei die Identifikation derjenigen Patienten dar, für die durch aggressive Therapien unter Einschluss von radikaler Zystektomie, Radiochemotherapie sowie Kombinationschemotherapien im neoadjuvanten, adjuvanten oder palliativen Konzept eine Verbesserung der Prognose erreicht werden kann.

Alter und Harnblasenkarzinom

Hohes Lebensalter ist der größte Risikofaktor für das Entstehen eines Harnblasenkarzinoms (Shariat et al. 2009). Trotz sich überschneidender Risikofaktoren wie Nikotinkonsum und Exposition gegenüber aromatischen Aminen liegt der Erkrankungsgipfel des Harnblasenkarzinoms mit etwa 85 Jahren etwa 10 Jahre später als beim Bronchialkarzinom (Schultzel et al. 2008). Ein Erklärungsansatz hierfür ist der Expositionsweg der Schadstoffe: Nach primärer Aufnahme über den Respirationstrakt erfolgt eine renale Elimination der Schadstoffe, wobei durch den Urin ein Verdünnungseffekt entsteht. Mit der alterungsbedingten Abnahme der Lungenfunktion sowie der höheren Inzidenz von Blasenentleerungsstörungen finden sich im Alter erhöhte Karzinogenkonzentrationen im Bereich der Nieren und ableitenden Harnwege. Allgemeingültige Grundsätze für ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Krebserkrankungen im Alter beispielsweise durch erworbene Mutationen in Tumorsuppressorgenen und Onkogenen sowie veränderte epigenetische Prozesse wie Promoter-Hypermethylierungen spielen ebenfalls eine entscheidende Rolle (Marsit et al. 2007; Schultzel et al. 2008).
Neben der Inzidenz ist bei älteren Patienten mit Harnblasenkarzinom auch die tumorspezifische Mortalität erhöht (Messing 2008). In einer Auswertung von 1587 Patienten mit neu diagnostiziertem nicht-muskelinvasivem Harnblasenkarzinom beschrieben Cho et al. eine ungünstigere Charakterisierung der Tumoren von Patienten im höherem Lebensalter bezüglich T–Stadium, Tumorgrading, Tumorgröße und des Auftretens von multifokalen Tumoren. Ebenso war das Progressionsrisiko in ein muskelinvasives Karzinom erhöht (Cho et al. 2009). Den negativen Einfluss des Alters auf die Rezidiv- und Progressionsrate bestätigten Kohjimoto et al. (2010).

Primärdiagnostik des Harnblasenkarzinoms

Die Primärdiagnostik umfasst neben der Laboruntersuchung (Retentionswerte, Urinkultur, Urinzytologie) eine Weißlicht-Zystoskopie, ggf. auch eine Fluoreszenz-basierte Zystoskopie. Im Rahmen der transurethralen Resektion der Blase (TUR-B) sollte eine histologische Sicherung erfolgen.
Die Umfelddiagnostik besteht beim nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinom (pTis, pTa, pT1) aus einer Oberbauchsonographie zum Ausschluss eines Harnaufstaus. Liegen ein muskelinvasives Harnblasenkarzinom (≥pT2), ein nicht-muskelinvasives Harnblasenkarzinom mit Lokalisation im Trigonum, mit multiplen Tumoren und/oder high-grade-Tumoren vor, sollten eine Abklärung des oberen Harntraktes mit mehrphasigem Kontrastmittel-CT mit CT-Urographie, alternativ eine Kontrastmittel-MRT mit MRT-Urographie oder ein Ausscheidungsurogramm durchgeführt werden. Bei unauffälliger Zystoskopie, jedoch klinischem Verdacht auf ein Harnblasenkarzinom sollte ebenfalls eine Abklärung des oberen Harntraktes vorgenommen werden.
Ein CT-Thorax und CT- oder MRT-Becken sind bei Vorliegen eines muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms zur Ausbreitungsdiagnostik ergänzend indiziert. Ein kraniales CT oder eine Knochenszintigraphie gehören nicht zur Standardabklärung und sollten nur bei klinischem Verdacht auf eine entsprechend lokalisierte Metastasierung erfolgen.

Therapie des nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms

Über alle Altersgruppen hinweg wird bei etwa 70–80 % aller Patienten ein nicht-muskelinvasives Harnblasenkarzinom diagnostiziert (Burger et al. 2013). Die Therapie des nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms beim geriatrischen Patienten entspricht weitgehend der von jüngeren Kollektiven. Therapie der Wahl ist die Resektion der Tumoren mittels transurethraler Resektion, TUR. Dieser Eingriff ist in der Regel von kurzer Dauer und nicht mit signifikanten Auswirkungen auf andere Organsysteme verbunden. Die Komplikationsrate der TUR ist generell gering (<10 %). Sie umfasst zumeist Blutungskomplikationen und passagere Harnabflussstörungen (Collado et al. 2000). Während die Zystoskopie in Analgosedierung vorgenommen werden kann, erfolgt die TUR in der Regel in Spinalanästhesie oder Vollnarkose. Die Komplikationsrate ist dabei abhängig von der Operationsdauer, dem Ausmaß der Resektionen und dem ASA-Score (De Nunzio et al. 2014).
Wenn Begleiterkrankungen oder der funktionelle Status ein erhöhtes Risiko für Narkose und Operation darstellen, sollte bedacht werden, dass der überwiegende Teil der nicht-muskelinvasiven Tumoren (niedrige und mittlere Risikokonstellation) die Lebenserwartung der Patienten nicht beeinflusst und die Behandlung mittels TUR auch verzögert durchgeführt werden kann. Eine Alternative zum abwartenden Vorgehen stellt die oberflächliche Verschorfung der Harnblasenwand (sog. Fulguration) unter örtlicher Betäubung im Rahmen der Zystoskopie dar (Herr et al. 2007; Shariat et al. 2009; Soloway 2006).

Niedrige Risikogruppe

Bei Patienten mit einem Harnblasenkarzinom mit niedrigem Risiko (primärer Tumor, solitärer Tumor, Ta G1, <3 cm, PUNLMP [papillary urothelial neoplasia of low malignant potential]) erfolgt nach TUR eine Frühinstillation mit Chemotherapie (z. B. Epirubicin oder Mitomycin C). Durch diese Kombinationstherapie kann die Rezidivrate um bis zu 39 % verringert werden. Der Langzeitverlauf der Erkrankung hingegen lässt sich durch die Lokaltherapie nicht beeinflussen (Sylvester et al. 2016).
Bei rezidivierenden kleinen (<1 cm) papillären, asymptomatischen Tumoren mit negativer Urinzytologie stellt das abwartende Kontrolle (Watchful waiting) eine Behandlungsoption dar. Eine TUR erfolgt in diesem Fall, wenn im Rahmen einer Verlaufs-Zystoskopie eine Veränderung des Tumors in Größe und/oder Morphologie festgestellt wird (Gofrit et al. 2006).

Mittlere Risikogruppe

Bei Patienten mit einem Harnblasenkarzinom mit mittlerem Risiko (Tumoren, die weder der Niedrig- noch der Hochrisikokonstellation zuzuordnen sind) kann entweder eine adjuvante intravesikale Chemotherapie oder eine Instillations-Therapie mit Bacille-Calmette-Guérin (BCG) durchgeführt werden (Babjuk et al. 2017). Die Verträglichkeit der BCG-Therapie steht jedoch hinter der der intravesikalen Chemotherapie zurück. Lokale Reaktionen (beispielsweise dysurische Beschwerden, Zystitiden oder eine Kontaktdermatitis) treten bei etwa 30 % der mit intravesikaler Chemotherapie, jedoch bei 44 % der mit BCG behandelten Patienten auf. Etwa 12 % bzw. 19 % der Patienten entwickeln systemische Nebenwirkungen (Huncharek und Kupelnick 2003). Ein mögliches Vorgehen für geriatrische Patienten dieser Risikogruppe könnte in der Anwendung von Chemotherapie in der ersten Therapielinie liegen. Bei Rezidiven nach oder unter Chemotherapie könnte dann eine BCG-Instillationstherapie erfolgen (Oderda 2013). Die optimale Dauer und Intensität der adjuvanten Chemotherapie im Kontext geriatrischer Patienten ist bislang nicht untersucht.

Hohe Risikogruppe

Für Patienten mit einem Hochrisiko-Harnblasenkarzinom (T1, G3, Carcinoma in situ und/oder multiple und rezidivierende und große [>3 cm] Ta low-grade Tumoren), welche Progressionsraten von bis 50 % aufweisen, stellt die im Anschluss an die TUR durchgeführte adjuvante BCG-Instillationstherapie die leitliniengerechte Behandlung dar. Die BCG-Therapie erwies sich gegenüber der intravesikalen Chemotherapie in Bezug auf die Endpunkte Zeit bis zum Rezidiv, Zeit bis zur Fernmetastasierung, Gesamtüberleben und krankheitsspezifisches Überleben als signifikant überlegen (Bohle und Bock 2004; Sylvester et al. 2010). Zeigt sich nach BCG-Induktionstherapie eine komplette Remission, schließt sich eine Erhaltungstherapie für die Dauer von mindestens 1 bis höchstens 3 Jahren an. Bei Frührezidiv oder Tumorpersistenz nach einer BCG-Induktionstherapie können eine Zystektomie, alternativ eine primär organerhaltende Radiochemotherapie diskutiert werden.
Für die Behandlung älterer Patienten gibt es für diese Risikogruppe keine abweichenden Therapieempfehlungen.
Die Verträglichkeit der BCG-Therapie bei älteren Patienten ist schlechter als bei jüngeren Kohorten. Heiner et al. beschrieben einen signifikanten Unterschied in der Komplikationsrate von Patienten unter 70 Jahren im Vergleich zu Patienten >70 Jahren (17,6 % versus 48,6 %). Nebenwirkungen traten in dieser Kohorte durchschnittlich mit der dritten Applikation auf und machten teilweise einen Therapieabbruch erforderlich (Heiner und Terris 2008). Überlegungen, eine BCG-Therapie bei vulnerablen Patienten in Dosisreduktion durchzuführen, wurden aufgrund der damit ebenfalls reduzierten Wirksamkeit nicht weitergeführt. Weitere Auswertungen mit BCG behandelter geriatrischer Patienten legen zudem nahe, dass die Wirksamkeit von BCG im Alter geringer ist als bei jüngeren Patienten. In der Auswertung von 805 Patienten durch Herr et al. zeigten sich nach 5 Jahren 37 % der Patienten unter 70 Jahren tumorfrei, während Patienten über 70 Jahren in nur 27 % kein Rezidiv erlitten hatten. Interessanterweise waren die Unterschiede im krankheitsfreien Überleben nach 2 Jahren nicht signifikant (Herr et al. 2007). In einer weiteren Studienpopulation hingegen war das 2-Jahres-Progressions-freie-Überleben (PFS) bei >75-Jährigen mit 65 % gegenüber 87 % bei den <75-Jährigen signifikant erniedrigt (Margel et al. 2011). Eine weitere Auswertung von 1008 Patienten zeigte ein signifikant reduziertes Therapieansprechen auf BCG bei über 80-jährigen Patienten (Joudi et al. 2006).
Letztlich ist der Wirkmechanismus von BCG noch nicht komplett verstanden. Ein immunologisch vermittelter, antitumoröser Effekt wird angenommen. Durch die lokale Behandlung mit attenuierten Mykobakterien kommt es zur Aktivierung immunkompetenter Zellen sowie zur Sezernierung von Mediatoren wie TNF-alpha und IL-1 (Bohle et al. 2006). Unter der Annahme einer veränderten Immunogenitätslage mit abnehmender T-Zell-Funktion bei geriatrischen Patienten lassen sich oben stehende Studienergebnisse, welche auf eine verminderte Effektivität von BCG im geriatrischen Patientenkollektiv hinweisen, zumindest ansatzweise erklären (Solana et al. 2006).
Dennoch verbessert eine adjuvante BCG-Therapie das Gesamtüberleben und das krankheitsspezifische Überleben auch bei älteren Patienten signifikant wie Spencer et al. anhand der Auswertung von 23.932 Patienten mit nicht-muskelinvasivem Harnblasenkarzinom aus der SEER-Datenbank aufzeigen konnten (Spencer et al. 2013). Epidemiologische Daten weisen jedoch auch darauf hin, dass geriatrische Patienten im klinischen Alltag weniger häufig einer BCG-Therapie zugeführt werden als jüngere Vergleichskollektive (Noon et al. 2013).
Zusammenfassend lässt sich belegen, dass eine Therapie mit BCG zu einem Überlebensvorteil auch für ältere Patienten führt. Der Einsatz von BCG ist insbesondere bei gebrechlichen und/oder sehr alten Patienten jedoch kritisch zu prüfen.
Frühzystektomie
Bei high grade/high risk-Tumoren (multifokal und/oder >3 cm, mit begleitendem CIS, nachweisbar in der Dreimonats-Kontrolle nach BCG-Induktionstherapie oder unter laufender BCG-Erhaltungstherapie) kann mit dem Patienten aufgrund des hohen Progressionsrisikos die Möglichkeit einer Frühzystektomie besprochen werden. Bei deutlich komorbiden Patienten wird hier zu einer zurückhaltenden Indikationsstellung geraten (Oderda 2013).
Multimodale und alternative Behandlungsoptionen
Für die Gruppe der nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinome mit Hochrisikokonstellation fehlen bislang prospektive Studien, die multimodale Behandlungsstrategien für Patienten, die weder einer suffizienten Instillationstherapie noch einer radikalen Zystektomie zugeführt werden können, vergleichend beurteilen. Im individuellen Konzept kann die Durchführung einer TUR in Kombination mit einer Radiochemotherapie erwogen werden (Leitlinienprogramm Onkologie, Deutsche Krebsgesellschaft 2016). Bezüglich einer Thermochemotherapie kann mangels unzureichender Datenlage bei geriatrischen Patienten derzeit noch keine Empfehlung ausgesprochen werden.

Therapie des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms

Goldstandard für Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom ist die offene radikale Zystektomie (RC) mit bilateraler Lymphadenektomie und Harnableitung ggf. in Kombination mit neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie (Stein et al. 2001). Epidemiologische Registerdaten belegen aber, dass viele geriatrische Patienten dieser Therapieform nicht zugeführt werden (Gray et al. 2013; Hollenbeck et al. 2004; Prout et al. 2005). Prout et al. werteten Patienten aus der SEER-Datenbank aus und zeigten, dass in der Altersgruppe der 55–59-Jährigen 55 % der Patienten eine RC erhielten, unter den 70–79-Jährigen lediglich noch 25 % und bei den über 80-Jährigen gerade noch 16 %. Gore et al. bestätigten diese Daten: Von 3262 Medicare-Versicherten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom, die mindestens 66 Jahre alt waren, erhielten nur 21 % eine RC. Steigendes Lebensalter, ein höherer Charlson Comorbidity Index-Score (CCI, 3 vs. 0–1) sowie die räumliche Entfernung zum Chirurgen waren negativ mit der Durchführung einer RC assoziiert (Gore et al. 2010).
RCs zählen zu den technisch anspruchsvollsten operativen Eingriffen mit einem relevanten Risiko für postoperative Morbidität und Mortalität. Auch bei Patienten ohne signifikante Begleiterkrankungen muss bedacht werden, dass dieser Eingriff und die notwendigen perioperativen Maßnahmen die Homöostase des Patienten derart beeinträchtigen können, dass Komplikationen resultieren. Die deutsche S3-Leitlinie empfiehlt daher bei der Indikationsstellung zur RC eine Risikoevaluation unter Einbezug des chronologischen und biologischen Alters sowie vorbestehender Komorbiditäten. Eine Alternative für Patienten, die eingeschränkt belastbar erscheinen, ist die RC mit primär extraperitonealem Vorgehen und limitierter Lymphadenektomie (Maffezini 2013).
Mehrere Auswertungen legen nahe, dass das Outcome für ältere Patienten nach RC schlechter ist als das jüngerer Vergleichskohorten (Clark et al. 2005; Nielsen et al. 2007; Resorlu et al. 2009). Die Ursachen hierfür sind multifaktoriell. Der Zugang zu medizinischen Einrichtungen ist für ältere Patienten häufig erschwert und der Zeitraum zwischen Diagnosestellung und Tumorresektion länger. Dies resultiert in fortgeschritteneren Tumorstadien (Chang et al. 2003). Ältere Patienten erhalten des Weiteren seltener eine suffiziente Lymphadenektomie (Nielsen et al. 2007) und/oder eine (neo-)adjuvante Chemotherapie (Shariat et al. 2009). Letzteres kann dem Patientenwunsch geschuldet sein oder aufgrund von Komorbiditäten kontraindiziert sein.
Die postoperative 90-Tage-Mortalitätsrate wird maßgeblich vom Patientenalter und vorhandenen Begleiterkrankungen beeinflusst: sie beträgt 5,5 % bei Patienten >65 Jahren (Bostrom et al. 2009), 6,2–12,7 % bei Patienten >75 Jahren (Morgan et al. 2011; Zebic et al. 2005) und 14,8 % bei Patienten >80 Jahren (Schiffmann et al. 2014). Schiffmann et al. wiesen eine höhere 90-Tage-Mortalitätsrate auch bei Patienten mit erhöhtem CCI nach (0: 6,3 %; 1: 10,3 %; 2: 12,6 %; 3: 15,9 %). Die Art der Harnableitung scheint in Bezug auf das Mortalitätsrisiko nicht relevant zu sein (Clark et al. 2005).
Die RC ist trotz signifikanter Verbesserungen im perioperativen Management mit einer Frühkomplikationsrate (i.e. innerhalb von 90 Tagen) von ca. 40–60 % behaftet. Dabei steigt mit höherem Lebensalter, ebenso wie mit der Zunahme von Begleiterkrankungen, das Risiko für Frühkomplikationen (Froehner et al. 2009; Madersbacher et al. 2010; Stein et al. 2001). In einer Auswertung von 1054 Patienten der Universität von Los Angeles zeigte sich für die Altersgruppen <60, 60–69, 70–79 und ≥80 Jahre eine Frühkomplikationsrate von 24 %, 25 %, 37 % und 30 % (p = 0,002). Die Hospitalisierungsdauer für Patienten, die mindestens 70 Jahre alt waren, war ebenfalls statistisch signifikant länger. Sie betrug absolut gesehen jedoch nur einen Tag (10, 10, 11 und 11 Tage) (Clark et al. 2005). Zu ähnlichen Ergebnissen kamen Donat et al. (2010). Die häufigsten Frühkomplikationen für ältere Patienten wurden in einem Review von 20 Studien wie folgt angegeben: postoperativer Ileus (2–32 %), Infektionen (5–39 %), Komplikationen der Harnableitung (bis 33 %), Delir und Desorientierung (5–20 %), kardiopulmonale (2–12 %) sowie thromboembolische Ereignisse (1–19 %). Einschränkungen bei dieser Auswertung bestehen durch die Unterschiede in den untersuchten Zeiträumen (30-, 60-, 90 Tages-Morbidität), den Krankheitsdefinitionen und den analysierten Komplikationen (Froehner et al. 2009).
ASA-Score und Karnofsky-Index (KI) scheinen am besten das Operations- und Komplikationsrisiko inklusive des Mortalitätsrisikos der RC abzuschätzen (Mayr et al. 2012). Weizer et al. konnten in einer Multivariatanalyse nachweisen, dass ein KI von <80 % mit einem schlechteren Outcome nach RC verbunden ist. Es zeigte sich eine 1,8-fach erhöhte Mortalität gegenüber den Patienten mit einem KI von 90–100 % (Weizer et al. 2007).
Roboter-assistierte laparoskopische Verfahren gewinnen zunehmend an Bedeutung. Ein niedrigerer Transfusionsbedarf und kürzere Hospitalisierungsraten stehen einer längeren Operationsdauer gegenüber. Auswertungen an kleinen Kollektiven (n = 22; n = 61) legen nahe, dass der Eingriff bei hochaltrigen Patienten nicht mit einer gesteigerten Morbiditäts- und Mortalitätsrate einhergeht (De Groote et al. 2016; Nguyen et al. 2015). Eine Phase III-Studie (RAZOR, randomized open vs robotic cystectomy) soll die Fragestellung der Überlegenheit des OP-Verfahrens prospektiv klären. Ergebnisse werden für 2017 erwartetet.

Formen der Harnableitung und Einfluss auf die Lebensqualität

Nach radikaler Zystektomie werden bei älteren Patienten häufiger inkontinente (Harnleiterhautfistel, Ileum-Conduit [IC], Kolon-Conduit) als kontinente Harnableitungen (katheterisierbare Pouchformen, orthotoper Harnblasenersatz, transrektale Harnableitung) gewählt (Gore und Litwin 2009), da niedrigere Komplikationsraten beschrieben wurden (Froehner et al. 2009; Sogni et al. 2008).
Bilaterale Ureterostomien sind die technisch am einfachsten und schnellsten durchzuführenden Verfahren. Sie sind damit insbesondere für gebrechliche Patienten zu erwägen. Die Durchführung kann rein extraperitoneal und damit mit reduzierter Komplikationsrate erfolgen. Die mit ca. 70 % am häufigsten durchgeführte Form der Harnableitung bei geriatrischen Patienten sind Conduits, in der Regel ICs (Froehner et al. 2009). Bei ihrer Anlage muss evaluiert werden, ob der Patient selbst in der Lage ist, den Wechsel der Urostomabeutel durchzuführen. Dies erfordert eine gewisse manuelle Geschicklichkeit des Patienten. Es sollte des Weiteren gewährleistet sein, dass der Patient professionelle Unterstützung bei der peristomalen Hautpflege erhält, um lokale Komplikationen zu vermeiden (Lee und Holzbeierlein 2014). Das Ileum-Conduit ist des Weiteren mit geringeren metabolischen Auswirkungen assoziiert als kontinente Harnableitungsverfahren, für die in der Regel eine GFR von >50 ml/min vorliegen sollte, um das Risiko für eine metabolische Azidose zu minimieren (Erlich und Zlotta 2016).
Für geriatrische Patienten wurden funktionell ungünstigere Ergebnisse nach Neoblasenanlage beschrieben. Diese umfassen im Wesentlichen niedrigere Reservoirkapazitäten, höhere Inzidenzen von Nykturie, Inkontinenz (Tag, Nacht) und erektiler Dysfunktion (Froehner et al. 2009; Madersbacher et al. 2002). Im Kollektiv von Sogni et al. (n = 85) waren die Unterschiede bezogen auf die Komplikationsrate im Trend vorhanden, aber nicht signifikant (Sogni et al. 2008). Einen möglichen Erklärungsansatz stellen die verminderte Funktion des äußeren urethralen Sphincters und eine herabgesetzte urethrale Sensitivität im höheren Lebensalter dar (Hugonnet et al. 1999).
Für Verfahren, die eine Selbstkatheterisierung erfordern, muss eine entsprechende manuelle Geschicklichkeit nebst einer guten kognitiven Funktion gegeben sein.
Die Frage nach der Lebensqualität wurde in einer aktuellen Metaanalyse von 18 Studien zugunsten der orthotopen Neoblase im Vergleich zum IC beantwortet (Cerruto et al. 2016). Diese Ergebnisse bestätigten die Arbeit von Ali et al, in deren systematischem Literatur-Review 22 Studien analysiert wurden. Bemerkenswert ist hierbei, dass wenngleich sich ein Vorteil für das kontinente Harnableitungsverfahren ergab, doch 16 Studien keinen signifikanten Unterschied in der Lebensqualität ermitteln konnten (Ali et al. 2015).
Nach Stratifizierung für tumorspezifische Faktoren (Stadium, Grading) bleibt die RC das Verfahren mit der größten Risikoreduktion für die krankheits-spezifische sowie die Gesamt-Mortalität auch für hochaltrige Patienten. Hollenbeck et al. berichteten aus der SEER-Datenbank folgende Ergebnisse für Patienten >80 Jahre: Gegenüber dem Watchful Waiting erbrachten sowohl RC (krankheitsspezifische Mortalität: HR = 0,30; Gesamt-Mortalität: HR = 0,41), Radiotherapie (0,56; 0,72) als auch TUR (0,50; 0,61) Überlebensvorteile (Hollenbeck et al. 2004). Eine weitere Auswertung der SEER-Daten bestätigte diese Daten (Chemotherapie und/oder Radiatio vs. RC, HR = 1,5; Watchful waiting vs. RC, HR = 1,9; 5-Jahres adjustiertes Überleben: 42,2 % für RC; 20,7 % für Chemotherapie und/oder Radiatio; 14,5 % für Watchful Waiting) (Gore et al. 2010).
Die Entscheidung für eine RC oder eine alternative Therapie muss letztlich unter Abwägung von chronologischem und biologischem Alter, Komorbiditäten und Berücksichtigung des Patientenwunsches erfolgen. Die Datenlage stützt es aber, auch ältere Patienten ohne signifikante Risikofaktoren „aggressiveren“ Therapien zuzuführen.

Organerhaltende Verfahren

Harnblasenteilresektion
Hierunter versteht man die chirurgische Entfernung des Anteils der Harnblase, der das Blasenkarzinom trägt. Nur unter strenger Patientenselektion lassen sich im Vergleich zur RC vergleichbar gute Ergebnisse erzielen, wobei direkt-vergleichende Studien zwischen RC und Harnblasenteilresektion fehlen. Selektionskriterien sind: erstmalige, solitäre, muskelinvasive Blasenkarzinome, die eine Resektion mit einem Sicherheitsabstand von 1–2 cm erlauben und fern von Urethra und Ureterostien liegen. Zudem sollte eine ausreichende Blasenkapazität vorliegen. Für etwa 5–10 % aller Patienten treffen diese Bedingungen zu (Kassouf et al. 2006). Der Eingriff erfolgt in der Regel offen und mit begleitender pelviner Lymphadenektomie und kann von einer neo- oder adjuvanten Chemotherapie oder BCG-Therapie begleitet werden. Bei älteren oder multimorbiden Patienten kann im Einzelfall von den genannten Selektionskriterien abgewichen werden und/oder auf eine Lymphadenektomie verzichtet werden (Kenipkensteffen 2016). Einschränkungen in der Lebensqualität ergeben sich bei der Harnblasenteilresektion insbesondere durch funktionelle Beeinträchtigungen wie der Verringerung der Harnblasenkapazität.
Trimodale Therapie (TUR, Radiochemotherapie)
Die multimodale, primär organerhaltende Therapie (TUR gefolgt von Radiochemotherapie) stellt bei selektionierten Patienten mit muskelinvasivem Urothelkarzinom eine sichere Alternative zur RC mit kurativer Zielsetzung dar, wenngleich prospektive vergleichende Studien fehlen. Sie erfolgt zumeist dann, wenn eine RC nicht möglich ist oder vom Patienten abgelehnt wird. Sie erbringt für geriatrische Patienten (>75 Jahre) Überlebensergebnisse, die mit denen jüngerer Patienten vergleichbar sind (Alfred Witjes et al. 2016; Mak et al. 2014; Ploussard et al. 2014). Geeignet sind Patienten mit singulären frühen Tumoren (cT2N0) ohne Hydronephrose, Tumorinvasion ins Prostatastroma oder assoziiertem Carcinoma in situ, bei denen die TUR zur möglichst kompletten Tumorentfernung führt und die über eine gut funktionierende Blasenfunktion verfügen.
Die Bestrahlung erfolgt in der Regel mit Einzeldosen von 1,8–2,0 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 60–66 Gy sowie einer Mitbestrahlung der pelvinen Lymphknotenstationen bis zu einer Dosis von 45–50 Gy. Die Aufnahme der Bestrahlung erfolgt dabei etwa 6 Wochen nach TUR. Die begleitende radiosensibilisierende Chemotherapie erfolgt in der Regel mit Cisplatin. Für Patienten, für die keine Cisplatin-haltige Therapie in Frage kommt, kann alternativ eine Therapie mit 5-FU/Mitomycin C verwendet werden. Andere gebräuchliche Substanzen sind Carboplatin, Gemcitabine und Taxane.
Zeigt sich nach Abschluss der Therapie ein Resttumor, sollte eine Salvage-Zystektomie bei muskelinvasiven Tumoren diskutiert werden; bei superfiziellen Tumoren eine Re-TUR und intravesikale Instillation.
Die Nebenwirkungen einer trimodalen Therapie sind nicht zu unterschätzen und erfordern wie bei den operativen Methoden eine gute Patientenselektion. Als Voraussetzung gelten ein ausreichender Allgemeinzustand (ECOG 0–1) sowie der Ausschluss chronisch entzündlicher Darmerkrankungen. Grad 3/4-Toxizitäten sind in etwa einem Drittel der Fälle zu erwarten. Am häufigsten treten Blutbildveränderungen und radiogene Zystitiden und Enteritiden auf. Die Toxizitätsrate im geriatrischen Patientenkollektiv entspricht dabei in etwa der jüngerer Patienten (Rose und Milowsky 2015).
Alleinige Radiotherapie
Die Ergebnisse einer alleinigen Radiotherapie resultieren in deutlichen reduzierten Überlebensdaten gegenüber RC und kombinierter Radiochemotherapie. Aufgrund der geringeren Nebenwirkungsrate kommt ihr jedoch ein Stellenwert bei der Behandlung gering belastbarer Patienten zu. In einem Kollektiv von 118 Patienten mit T2-4/N0-1-Tumoren und einem medianen Alter von 80 Jahren konnte ein 3-Jahres-Überleben von 44 % erreicht werden. Die Toxizitätsraten waren gering mit intestinalen und urologischen Grad 3/4-Komplikationen von weniger als 10 % (Lutkenhaus et al. 2016).
Palliative Radiotherapie und palliative Zystektomie
In der palliativen Situation kann eine alleinige Radiatio zur Behandlung lokaler Komplikationen wie Hämaturie, Fäkalurie, Schmerzen, Harnaufstau oder Dysurie durchgeführt werden. Bei 58 Patienten >75 Jahren, die eine wöchentliche hypofraktionierte Radiatio (36 Gy) erhielten, zeigte sich bei 95 % eine akzeptable Symptomkontrolle bei guter Verträglichkeit (keine Toxizitäten > Grad 3) (Kouloulias et al. 2013). Eine palliative Zystektomie kann bei gleichen Beschwerden – auch bei hochaltrigen Patienten – eine Therapieoption darstellen (Gschwend 2010).
Chemotherapie beim kurativen Harnblasenkarzinom
In die Planung definitiver Therapien (RC oder RT) sollte auch die Chemotherapie einbezogen werden. Aufgrund der häufig verzögerten postoperativen Rekonsilienz wird die neoadjuvante Chemotherapie bevorzugt.
Die neoadjuvante Chemotherapie erfolgt mit 3–4 Zyklen einer cisplatinhaltigen Kombinationschemotherapie, in der Regel Gemcitabine/Cisplatin. Durch die neoadjuvante Chemotherapie lässt sich eine Verbesserung des Gesamtüberlebens von 5 % nach 5 Jahren erreichen. Eine Altersabhängigkeit dieses Ergebnisses wurde in der Subgruppenanalyse nicht aufgezeigt (Advanced Bladder Cancer [ABC] Meta-analysis Collaboration 2005). Ebenso zeigte sich kein Unterschied im Auftreten höhergradiger Toxizitäten wie Niereninsuffizienz oder febriler Neutropenie zwischen Patienten, die jünger bzw. älter als 70 Jahren waren (Galsky et al. 2014).
Die Konsensuskriterien, die für eine Cisplatin-Behandlung eingehalten werden sollten, sind die folgenden (Galsky et al. 2011):
  • ECOG 0–1
  • Kreatinin-Clearance >60 ml/min
  • Herzinsuffizienz max. NYHA-Klasse II
  • periphere Neuropathie max. CTC 1°
  • vermindertes Hörvermögen max. CTC 1°.
Kann eine Kombinationstherapie mit Cisplatin nicht erfolgen, sollte direkt eine OP oder Radiatio durchgeführt werden. Eine Kombinationschemotherapie mit Carboplatin stellt keine Alternative dar.
Ist keine neoadjuvante Chemotherapie erfolgt, sollte bei Tumorstadium > pT3 oder lymphatisch metastasiertem Harnblasenkarzinom pN1 eine adjuvante Kombinationschemotherapie mit Cisplatin diskutiert werden (Leow et al. 2014). Eine Kombinationschemotherapie mit Carboplatin stellt auch in dieser Behandlungssituation keine Alternative dar.
In der Praxis zeigt sich letztlich eine zu geringe Verwendung der neoadjuvanten und adjuvanten Chemotherapie insbesondere bei geriatrischen Patienten. Fortgeschrittenes Patientenalter, Begleiterkrankungen und die damit verbundene Sorge vor Toxizitäten scheinen hierfür maßgebend zu sein (Erlich und Zlotta 2016; Raj et al. 2011).

Metastasiertes Harnblasenkarzinom

Erstlinien-Chemotherapie
Die effektivste Chemotherapie ist die Kombination aus Gemcitabine und Cisplatin. Die Ansprechraten bei älteren Patienten entsprechen dabei denen jüngerer Patienten. Es wird ein medianes Überleben von etwa 12–16 Monaten erreicht. Sprechen keine Kontraindikationen gegen den Einsatz dieser Substanzen, sollten sie auch älteren Patienten angeboten werden (Galsky et al. 2014). Die Kriterien für „Cisplatin-Fähigkeit“ entsprechen den oben genannten. Zudem kann entsprechend der deutschen S3-Leitlinie bei ausgewählten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 40–60 ml/min und ohne weitere Komorbiditäten eine Cisplatin-haltige Chemotherapie in aufgeteilten Dosen (20–35 mg/m2) erfolgen.
Etwa 40 % der über 70-Jährigen kommen letztlich jedoch nicht für eine Cisplatin-haltige Therapie in Frage (Dash et al. 2006). Scheint dennoch eine Kombinationschemotherapie möglich, ist die – weniger effektive – Kombination von Carboplatin/Gemcitabine eine Alternative. Necchi et al. zeigten in einer Metaanalyse von 27 Studien mit einem medianen Patientenalter von 68,5 Jahren eine Ansprechrate von 45 % bei einem PFS von 7,5 Monaten und einem Gesamtüberleben von 10 Monaten. Etwa ein Viertel der Patienten hatte ein reduziertes Allgemeinbefinden (ECOG > 2) (Necchi et al. 2017).
Scheint auch eine Kombinationschemotherapie mit Carboplatin/Gemcitabine nicht durchführbar, kann eine Monotherapie mit Gemcitabine angeboten werden. In einer Auswertung von Castagneto et al. wurden 23 Patienten zwischen 71 und 87 Jahren mit Gemcitabine behandelt. Die Ansprechrate betrug 45 %, das PFS 5 Monate und das mediane Überleben 8 Monate. Gastrointestinale und hämatologische Grad 3/4-Toxizitäten traten bei 4 Patienten auf (Castagneto et al. 2004). Alternativ ist eine rein symptomatische Therapie im Sinne einer best supportive care (BSC) möglich.
Zweitlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Harnblasenkarzinom
Nach einem therapiefreiem Intervall von mindestens 6 Monaten kann erneut eine platinhaltige Therapie durchgeführt werden. Therapiestandard für platin-refraktäre Patienten ist Vinflunin. Gegenüber BSC zeigte sich hierdurch eine Verlängerung des medianen Überlebens um 2 Monate (Bellmunt et al. 2013). Die häufigsten Grad 3/4-Nebenwirkungen der Vinflunin-Therapie umfassen Neutropenien (1–17 %), Anämie (19 %), Fatigue (1–21 %) und Obstipation (5–11 %). Bei älteren Patienten und/oder bei Patienten mit Nieren-/Leberfunktionseinschränkung ist eine Applikation von Vinflunin mit ausreichender Sicherheit möglich (Bellmunt et al. 2013). Aufgrund von pharmakokinetischen Aspekten wird bei älteren Patienten eine Dosisanpassung empfohlen (<75 Jahre: 320 mg/m2 qd21; 75–79 Jahre: 280 mg/m2 qd21; >80 Jahre 250 mg/m2 qd21) (Tourani 2012).
Ausblick
In den USA ist der PD-L1-Antikörper Atezolizumab im beschleunigten Zulassungsverfahren für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Harnblasenkarzinom und Progress nach weniger als 12 Monaten nach Abschluss einer platinbasierten Chemotherapie bereits zugelassen. Die häufigsten Grad 3/4-Nebenwirkungen für Atezolizumab umschlossen Autoimmunphänomene (5 %) und Fatigue (2 %) (Rosenberg et al. 2016). Eine baldige Zulassung in Europa wird erwartet. In weiteren Studien werden die PD-1- und PD-L1-Antikörper Nivolumab, Pembrolizumab, Avelumab und Durvalumab in der Zweitlinie gegen konventionelle Chemotherapeutika getestet. Aufgrund der relativ guten Verträglichkeit sind diese Substanzen insbesondere auch für die geriatrische Onkologie relevant.
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