Kopf-Hals-Tumoren beim alten und geriatrischen Patienten

Monomodale Therapien wie die chirurgische Resektion ist weiterhin neben der Bestrahlung der Standard bei lokal begrenzten Tumoren des Kopf-Hals Bereichs. In früheren retrospektiven Studien konnte jedoch bei älteren Patienten über 65 Jahren eine erhöhte perioperative Morbidität und Mortalität nachgewiesen werden (Sanabria et al. 2008; Morgan et al 1982). Im Vergleich zu Patienten, die jünger als 65 Jahre waren, zeigte sich eine statistisch signifikant höherer 30 Tagesmortalität von 3,5 % gegenüber 0,8 % und eine erhöhte Komplikationsrate von 32 % gegenüber 21 % (Morgan et al. 1982). Einschränkend bei den meisten dieser älteren Studie ist jedoch festzuhalten, dass die Patienten nicht bezüglich weitere Einflussfaktoren wie Art der operativen Eingriffes, Tumorlokalisation und insbesondere Vorhandensein von Komorbiditäten stratifiziert wurden. Auch im Hinblick auf moderne rekonstruktive operative Techniken wie der Transfer freier, mikrovaskulärer Transplantatlappen spielen u. a. kardiovaskuläre Begleiterkrankungen, deren Prävalenz im Alter deutlich ansteigt, eine entscheidende Rolle. Zudem erhöhen Komorbiditäten das Anästhesierisiko sowie die postoperative Wundheilung. In einer retrospektiven Analyse von 272 Patienten, die älter als 70 Jahren waren, hatten fast 90 % Komorbiditäten und 57 % entwickelten postoperative Komplikationen (Sanabria et al. 2008). Hier zeigte sich eine klare Assoziation der Komplikationsrate mit der Anzahl an Komorbiditäten.

Die Bestrahlung ist eine essentielle therapeutische Modalität in der Behandlung von Patienten mit SCCHN. Sie kann als definitive kurative Bestrahlung bei Patienten mit lokal begrenzten Tumoren erfolgen, in Kombination mit einer Chemotherapie oder zielgerichteten Substanzen bei Patienten mit lokal-fortgeschrittenen Tumoren oder in adjuvanter Intention mit oder ohne Chemotherapie durchgeführt werden. Des Weiteren wird sie häufig in palliativer Intention zur Milderung von Symptomen wie Schmerzen eingesetzt.

In der pivotalen Metaanalyse von über 1500 Patienten aus fünf klinischen prospektiven EORTC Studien wurde der Einfluss des Alters auf das Gesamtüberleben und die Toxizität bei Patienten mit definitiver Radiatio untersucht (Pignon et al. 1996). Hierbei wurden 8 Altersgruppen gebildet, wobei über 400 Patienten älter als 65 Jahre alt waren und fast 200 über 70. Es zeigte sich keine Assoziation des Alters mit dem Gesamtüberleben, der lokalen Kontrollrate, der objektivierbaren Schleimhauttoxizität, des Gewichtsverlustes oder der Spättoxizität. Die subjektiven Schleimhautbeschwerden hingegen waren bei Patienten höheren Alters häufiger vorhanden als bei jüngeren, so dass postuliert wurde, dass die Akutnebenwirkungen der Bestrahlung im Alter schlechter vertragen werden, das Alter jedoch keine Einschränkung zur Durchführung einer kurativ intendierten Radiatio darstellt. Einschränkend festzuhalten ist, dass der größte Teil der Patienten in dieser Metaanalyse die komplette geplante Bestrahlungsdosis erhalten haben. Bezüglich der Compliance ältere Patienten hingegen gibt es divergente Beobachtungen aus retrospektiven Analysen. Während in einer älteren Studie aus den Neunzigern lediglich eine Therapieadhärenz von 50 % für Patienten über 70 beschrieben wurde, zeigen neuere Studien keinen Unterschied bezüglich Therapieunterbrechung, Komplettierungsrate und Therapie assoziierten Todesfällen zwischen Patienten über 75 und jüngeren Patienten (Lusinchi et al. 1990; Huang et al. 2011). Sehr wahrscheinlich spielen hier auch modernere, nebenwirkungsärmere Bestrahlungstechniken wie die Intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) eine entscheidende Rolle.

Hyperfraktionierte Bestrahlungen scheinen der konventionell fraktionierten Bestrahlung hinsichtlich Lokalkontrolle und Überleben überlegen zu sein, wobei der Nutzen bei älteren Patienten oder Patienten in reduziertem Allgemeinzustand deutlich geringer ist als bei jüngeren Patienten, so dass konventionelle Fraktionierungen (1,8–2Gy pro Fraktion für 5–7 Wochen) für ältere Patienten der Standard bleiben sollten (Bourhis et al. 2006).

Trotz der Überlegenheit der Radiochemotherapie gegenüber der alleinigen Bestrahlung bei Patienten mit lokal-fortgeschrittenen SCCHN, ist die Datenlage dieser multimodalen Therapie beim älteren Patienten nicht eindeutig (Pignon et al. 2000; Pignon et al. 2009). Bei jüngeren Patienten sollte nach Ergebnissen der pivotalen RTOG 91–11 Studie beim Larynxkarzinom der kombinierten Radiochemotherapie, der sequentiellen Induktionschemotherapie gefolgt von der Bestrahlung oder der alleinigen Bestrahlung der Vorzug gegeben werden, da so die lokale Kontrollrate und die Rate des Organerhalts gesteigert werden kann (Forastiere et al. 2003). Dies ist jedoch mit einer erhöhten Akuttoxizität verbunden. Eine separate Auswertung bezüglich des Alters erfolgte in dieser Studie nicht, jedoch zeigte sich eine balancierte Verteilung über die Altersgruppen mit einem Median von 60 Jahren und einer oberen Grenze von 79 Jahren. Das Alter per se sollte daher kein Ausschlusskriterium zur Durchführung einer kombinierten Radiochemotherapie sein, jedoch ist festzuhalten, dass nur Patienten in die Studie eingeschlossen wurden, die keine Kontraindikationen für eine Chemotherapie hatten und in einem guten Allgemeinzustand waren. Zudem scheint der zusätzliche Nutzen einer kombinierten Radiochemotherapie gegenüber der alleinigen Bestrahlung generell bei jüngeren Patienten höher zu sein und sich mit höherem Alter zu verringern. Dies konnte in der großen Metaanalyse von 93 randomisierten Studien mit über 17.000 Patienten von Pignon gezeigt werden, wobei lediglich 7,5 % der Patienten in dieser Analyse älter als 70 waren (Pignon et al. 2009). Der absolute Benefit der Gesamtpopulation bezüglich des Gesamtüberlebens lag bei 6,5 % zu Gunsten der kombinierten Radiochemotherapie gegenüber der alleinigen Bestrahlung. Der geringere Nutzen bei älteren Patienten könnte u. a. durch eine höhere nicht-krebsspezifische Mortalitätsrate erklärt sein. Diese lag in dieser Metaanalyse bei 39 % in der Gruppe der über 70-Jährigen, während sie in der Gruppe der unter 50-Jährigen nur bei 15 % lag. Zudem konnte gezeigt werden, dass das Alter ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung von Spättoxizitäten unter kombinierter Radiochemotherapie ist (Machtay et al. 2008). Insbesondere die in den Studien häufig verwendete dreiwöchige Dosierung von Cisplatin ist häufig bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder kardiovaskulären Begleiterkrankungen nicht durchführbar bzw. mit einer erhöhten Toxizität vergesellschaftet. Daher werden regelmäßig besser verträgliche Chemotherapien wie Carboplatin oder Methotrexat bei den älteren Patienten parallel zur Bestrahlung eingesetzt, um schwere Toxizitäten zu vermeiden. Beide Substanzen sind jedoch in Kombination mit der Bestrahlung Cisplatin unterlegen, so dass bei ebenfalls geringerem Gesamtnutzen der kombinierten Radiochemotherapie im Alter diese modifizierten Protokolle kritisch diskutiert werden müssen. Als Alternative zu Cisplatin wurde die Kombination mit dem monoklonalen Antikörper Cetuximab, der gegen den Epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptor (EGFR) gerichtet ist, gegenüber alleiniger Bestrahlung geprüft. Die Kombinationstherapie war der alleinigen Bestrahlung in den Endpunkten Dauer der Lokalkontrolle, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben überlegen (Bonner et al. 2006; Bonner et al. 2010). Vergleichbar mit den Beobachtungen zur kombinierten Radiochemotherapie schienen jedoch insbesondere die Subgruppe der jüngeren Patienten <65 Jahren von der Cetuximab-Addition zu profitieren.

Trotz der zunehmenden Fortschritte in der multimodalen Therapie von Patienten mit Plattenepithelkarzinom des Kopf-Halses entwickeln etwa 50 % der Patienten ein Lokalrezidiv oder eine Fernmetastasierung innerhalb der ersten zwei Jahre. Häufig sind bei diesen Patienten kurativ intendierte Therapiemodalitäten nicht mehr möglich, dennoch sollten Re-Bestrahlungen oder Salvage-Operationen immer interdisziplinär unabhängig des Alters des Patienten geprüft werden. Nach Ausschöpfung der lokalen Maßnahmen besteht in der rezidivierten oder metastasierten Situation (r/mSCCHN) die Indikation zur systemischen Therapie. Generell haben diese Patienten eine sehr eingeschränkte Prognose mit einem medianen Gesamtüberleben von weniger als einem Jahr und einer 5 Jahresüberlebensrate <5 %. Die Standardtherapie in der r/m Situation ist eine palliativ intendierte Chemotherapie. Kombinationschemotherapien zeigen eine höhere Ansprechrate und sollten daher bei Patienten in gutem Allgemeinzustand und hoher symptomatischer Tumorlast präferentiell eingesetzt werden. Die Standardprotokolle sind Cisplatin in Kombination mit 5-Fluoruracil oder einem Taxan (Forastiere et al. 1992; Clavel et al. 1994; Argiris et al. 2004). Eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens durch den Einsatz einer Polychemotherapie gegenüber einer Monotherapie konnte jedoch nicht eindeutig gezeigt werden, so dass gerade bei älteren Patienten in reduziertem Allgemeinzustand oder Komorbiditäten Monotherapien z. B. mit Carboplatin oder Methotrexat immer in Erwägung gezogen werden sollten (Forastiere et al. 1992; Clavel et al. 1994). Alter per se sollte jedoch kein Ausschlusskriterium zur Durchführung einer Kombinationschemotherapie sein. In einer gepoolten Analyse der Phase III-Studien ECOG 1393 und 1395, die verschiedene Kombinationschemotherapien mit Cisplatin, 5-Fluoruracil oder Paclitaxel verglichen, zeigte sich kein Unterschied in Bezug auf die objektive Ansprechrate, das progressionsfreie- oder Gesamtüberleben zwischen Patienten >70 Jahren und jüngeren Patienten (Argiris et al. 2004). Es zeigte sich jedoch eine erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen wie Niereninsuffizienz, Diarrhoen und Zytopenie bei den älteren Patienten.

Neben der reinen Chemotherapie gab es in den letzten Jahren auch viele Bestrebungen zielgerichtete Medikamente wie z. B. Tyrosinkinaseinhibitoren oder monoklonale Antikörper in der Therapie von Patienten mit r/mSCCHN zu implementieren. So wurde der EGFR-Antikörper Cetuximab in Kombination mit Cisplatin/5-Fluoruracil bzw. Carboplatin/5-Fluoruracil gegenüber alleiniger Chemotherapie in der Phase III EXTREME-Studie geprüft (Vermorken et al. 2008). Die Addition von Cetuximab erhöhte signifikant die objektive Ansprechrate, das progressionsfreie- und das Gesamtüberleben, so dass dies als Standard-Erstlinientherapie implementiert wurde (Tab. 1, Abb. 1). Trotz der etwas höheren Toxizität, zeigte sich eine längere Stabilisierung der Lebensqualität unter der kombinierten Immunchemotherapie, was durch eine verzögerte Progression mit Tumor-bedingten Symptomen gut zu erklären ist (Mesía et al. 2010).

Insgesamt waren 17 % der Patienten in der EXTREME-Studie über 65 Jahren, wobei in dieser Subgruppe kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich der Endpunkte zwischen der Cetuximab basierten Chemotherapie und der alleinigen Chemotherapie gezeigt werden konnten. Dies traf auch für Patienten in reduziertem Allgemeinzustand (Karnofsky Index <80 %) zu, so dass der Einsatz von Cetuximab bei älteren Patienten und Patienten in reduziertem Allgemeinzustand kritisch überdacht werden sollte.

Nach Progress unter Erstlinientherapie sollte Patienten in gutem Allgemeinzustand eine Zweitlinientherapie angeboten werden. Als wirksame Chemotherapien stehen Taxane oder Methotrexat zur Verfügung. Der Tyrosinkinaseinhibitor Afatinib, der u. a. den EGFR inhibiert, erbrachte in der Phase III LUX-Head and Neck I-Studien keinen zusätzlichen Nutzen bezüglich einer Verlängerung des Gesamtüberlebens, wobei die objektive Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben erhöht werden konnte (Tab. 1) (Machiels et al. 2015). Dies zeigte sich ebenfalls in einer Subgruppenanalyse der Patienten über 65 Jahren (27 % der ITT-Population) (Clement et al. 2016).

Neben einer regelmäßig nachgewiesenen erhöhten Expression des EGFR als potenzielle Zielstruktur werden häufig auch Alterationen des intrazellulären Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)/AKT Signalweg beim SCCHN nachgewiesen. In der Phase II BERIL-1-Studie wurde daher die Addition des PI3K-Inhibitors Buparlisib in Kombination mit Paclitaxel bei Patienten nach Progress unter einer Platin-basierten Chemotherapie geprüft (Soulières et al. 2017). Die Addition des Tyrosinkinaseinhibitors erhöhte signifikant die objektive Ansprechrate, das progressionsfreie- und das Gesamtüberleben (Tab. 1). Das mediane Alter der Patienten lag bei 58,5 Jahren; eine Subgruppenanalyse älterer und jüngerer Patienten erfolgte nicht. Ob die Entwicklung dieses Medikamentes bei Kopf-Hals-Tumoren weiterverfolgt wird, ist aktuell noch nicht endgültig geklärt.

Immunonkologische Therapien wie Checkpoint-Inhibitoren scheinen insbesondere bei Patienten mit Tumoren, die eine hohe Mutationslast haben und somit zahlreiche Neoepitope auf der Zelloberfläche präsentieren, effektiv zu sein. Dies sind meist Tumoren, die durch mutagene Noxen wie UV-Strahlung, Zigarettenrauch oder Alkohol jedoch auch virale Infekte wie HPV induziert werden. So konnte auch bereits eine Wirksamkeit der Inhibitoren des „programmed cell death protein 1“ (PD-1) Pembrolizumab und Nivolumab für Patienten mit r/mSCCHN gezeigt werden (Ferris et al. 2016; Bauml et al. 2017). Nivolumab wurde bei Patienten mit r/mSCCHN im Progress nach einer Platin-basierten Therapie bereits in einer Phase III-Studie (CheckMate-141) gegen eine klassische Chemotherapie (Docetaxel, Methotrexat oder Cetuximab) geprüft (Tab. 1, Abb. 1) (Ferris et al. 2016). Nivolumab führte zu einer signifikanten Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens auf 7,5 Monate gegenüber der konventionellen Chemotherapie mit 5,1 Monaten. Die objektive Ansprechrate war mit 13,3 % gegenüber 5,8 % bei jedoch vergleichbarem progressionsfreien Überleben ebenfalls erhöht. Im Rahmen dieser Studie erfolgte zudem eine umfassende Erfassung der Lebensqualität. Hier zeigte sich eine deutlich längere Stabilisierung der Lebensqualität mit Nivolumab gegenüber der konventionellen Chemotherapie (Harrington et al. 2017). Basierend auf dieser Studie erfolgte bereits die Zulassung des Immuncheckpoint-Inhibitors Nivolumab nach Progress unter einer Platin-basierten Chemotherapie. Da auch Patienten nach raschem Progress bzw. Rezidiv (innerhalb von 6 Monaten) nach Platin-basierter Radiochemotherapie in definitiver oder adjuvanter Intention in die Studien eingeschlossen werden konnten und auch diese Patienten einen klaren Benefit gegenüber einer konventionellen Chemotherapie hatten, kann auch dieser Patientenpopulation Nivolumab angeboten werden (Abb. 1) (Gillison et al. 2017). Insgesamt waren 113 Patienten (31 %) in der CheckMate-141 Studie älter als 65 Jahren. In der Subgruppenanalyse der älteren Patienten zeigte sich kein signifikant verlängertes Gesamtüberleben unter Nivolumab im Vergleich zur Chemotherapie (HR: 0,93; 95 % KI: 0,56–1,54). Aufgrund des guten Toxizitätsprofils von Nivolumab gegenüber der konventionellen Chemotherapie, der längeren Stabilisierung der Lebensqualität sowie dem Trend zu einer Verlängerung des Gesamtüberleben, sollte auch älteren Patienten die immunonkologische Therapie nicht vorenthalten werden. Gerade für ältere Patienten und Patienten mit Kontraindikationen gegenüber einer Platin-haltigen Chemotherapie könnten immunonkologische Therapiestrategien eine Alternative auch in der Erstlinientherapie sein. Vor diesem Hintergrund wurde kürzlich von der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) in der Deutschen Krebsgesellschaft die randomisierte Phase II ELDORANDO-(NCT03193931)-Studie initiiert. Hier wird eine Immuntherapie mit dem PD-1 Antikörper Pembrolizumab gegenüber einer konventionellen Chemotherapie mit Methotrexat bei Patienten mit fortgeschrittenem SCCHN und Kontraindikationen gegen Cisplatin in der Erstlinie geprüft.

Patienten mit fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren leiden häufig über Morbiditäts- oder Therapie-bedingte Schluckstörungen, reduziertem Speichelfluss, Schwellungen und Ödemen im Gesichts- und Halsbereich sowie Schmerzen und Luftnot. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass insbesondere Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren einen hohen palliativmedizinischen Bedarf haben (Becker et al. 2011). Eine frühe Integration der Palliativmedizin konnte bei Patienten mit fortgeschrittenen Lungenkarzinomen oder Karzinomen des oberer Gastrointestinal-Traktes in randomisierten Studien bereits ein deutliche Verbesserung der Lebensqualität und sogar eine Verlängerung des Gesamtüberlebens zeigen (Temel et al. 2010; Temel et al. 2017). Größere randomisierte Studien bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren sind zwar noch ausstehend jedoch sind die Ergebnisse sicher übertragbar, so dass eine frühe Integration der palliativmedizinischen Versorgung unbedingt angestrebt werden sollte. Als weiterer wichtiger, die Prognose bestimmender Faktor bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren wurde bereits früh der Ernährungszustand identifiziert (Orell-Kotikangas et al. 2017; Kwon et al. 2017). Bedingt durch häufig vorhandene Schluckstörungen, die entweder durch den Tumor bedingt oder Folge der Resektion oder Bestrahlung sind, leidet ein Großteil der Patienten unter einer Kachexie, die die Prognose der Patienten weiter verschlechtert. Es sollte daher frühzeitig der Ernährungszustand evaluiert werden und enterale bzw. parenterale Zusatzernährung in Erwägung gezogen werden.

Zuletzt sind Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren durch ihre Erkrankung häufig sehr stigmatisiert und leiden unter fehlender sozialer Integration, so dass eine psychoonkologische Mitbetreuung unbedingt angestrebt werden sollte.