Geriatrische Onkologie
Autoren
Jan P. Nicolay und Sergij Goerdt

Kutane Lymphome beim alten und geriatrischen Patienten

Kutane Lymphome sind überwiegend Erkrankungen des älteren und alten Menschen. Ihr Management erfordert eine stadiengerechte Therapie, d. h. frühe Stadien und indolente Formen können im allgemeinen mit lokalen Therapien behandelt werden, während spätere Stadien und aggressivere Varianten eine systemische Therapie erfordern. Explizite Therapieempfehlungen speziell für geriatrische Patienten existieren auf Grund der Seltenheit der Erkrankung und mangelnde durch vergleichende Studien belegte Evidenz nicht. Dabei besteht gerade für diese Patientengruppe ein erhöhtes Risiko, da ein hohes Alter einen negativen prognostischen Marker für kutane T-Zell-Lymphome darstellt und sich aggressivere B-Zell-Lymphome auch fast ausschließlich bei hochbetagten Patienten entwickeln. Trotz mangelnder altersspezifischer Therapieempfehlung muss die Therapieentscheidung bei geriatrischen Patienten häufig sehr individuell getroffen werden, da viele Kontraindikationen und Komorbiditäten speziell im höheren Patientenalter das Erstlinientherapiespektrum einschränken und ein Ausweichen auf alternative Optionen notwendig machen.

Einleitung

Kutane Lymphome stellen eine heterogene Gruppe maligner lymphoproliferativer Erkrankungen dar, die definitorisch charakterisiert sind durch eine Beschränkung auf das Hautorgan zum Zeitpunkt der Diagnosestellung. Es wird zwischen B-Zell- und T-Zell-Lymphome unterschieden, die pathogenetisch, klinisch und prognostisch große Unterschiede und Variationsbreiten aufweisen können und deswegen auch spezifische diagnostische und therapeutische Vorgehensweisen notwendig machen (Tab. 1) (Nicolay und Klemke 2014; Stadler et al. 2013; Swerdlow et al. 2016). Insgesamt stellen kutane Lymphome häufig sowohl an die Diagnostik als auch an die Therapie große Herausforderungen: erstens fehlen eindeutige Diagnosekriterien weitgehend, was eine komplexe Kombination aus unterschiedlichen diagnostischen Markern und Kriterien zur Diagnosestellung notwendig macht, zweitens existieren keine kurativen Therapieansätze zur Behandlung kutaner Lymphome. Zahlreiche Therapieansätze können die Symptomatik, die Progression und die Tumorlast der Erkrankung reduzieren. Da kutane Lymphome einen stadienhaften Verlauf aufweisen und sich die Erkrankungsstadien in Bezug auf die Prognose, die Symptomatik und die Lebensqualität gravierend unterscheiden, ist eine streng daran angepasste, stadiengerechte Therapie notwendig, die sich grundlegend von der Behandlung anderer Lymphomentitäten unterscheidet und häufig recht individuell ausfällt (Jawed et al. 2014; Nicolay und Klemke 2014; Stadler et al. 2013). Das jeweilige Erkrankungsstadium wird nach der TNM-Klassifikation gemäß den Empfehlungen der ISCL und EORTC festgelegt (Kim et al. 2007; Olsen et al. 2007). In der Therapieplanung müssen neben dem Erkrankungsstadium weitere Faktoren wie Komorbiditäten, Begleitmedikationen, Lebensqualität und nicht zuletzt das Alter berücksichtigt werden.
Tab. 1
WHO-EORTC-Klassifikation der kutanen Lymphome (Swerdlow et al. 2016)
Kutane T-Zell- und NK-Zell-Lymphome
Kutane B-Zell-Lymphome
Primär kutanes follikuläres B-Zell-Lymphom (PCFCL)
Mycosis fungoides-Varianten und Subtypen
• Follikulotrope MF
• Pagetoide Retikulose
• Granulomatous slack skin
Primär kutanes Marginalzonen B-Zell-Lymphom (PCMZL)
Primär kutanes diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom -leg-type (PCBLT)
Primär kutanes diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom, andere Typen
Sézary Syndrom (SS)
Primär kutanes intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom
Adulte T-Zell Leukämie/Lymphom (HTLV+)
 
Primär kutane CD30+ lymphoproliferative Erkrankungen
• Primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom (PCALCL)
• Lymphomatoide Papulose (LyP)
EBV-positives mukokutanes Ulkus
EBV-positives diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom, nicht weiter spezifiziert
Subkutanes Pannikulitis-artiges T-Zell-Lymphom (α/β-Typ) (SPTCL)
Subkutanes Pannikulitis-artiges T-Zell-Lymphom mit Hämophagozytose
Primär kutanes CD8+ akrales T-Zell-Lymphom
Hämatologische Vorläufer-Neoplasien
Neoplasie der blastisch plasmazytoid dendritschen Zellen
Extranodales NK/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ
 
Primär kutanes peripheres T-Zell-Lymphom, nicht spezifiziert
Primär kutanes aggressives epidermotropes CD8+ T-Zell-Lymphom
Kutanes γ/δ T-Zell-Lymphom
Primär kutanes klein-mittelgroßzelliges pleomorphes T-Zell-Lymphom
 
Kursiv erscheinen provisorische Entitäten

Kutane T-Zell-Lymphome

Kutane T-Zell-Lymphome (CTCL) zeigen bei Erstdiagnose einen Altersgipfel zwischen 55 und 60 Jahren und stellen damit insgesamt per se nicht spezifisch Erkrankungen des geriatrischen Patienten dar (Eder et al. 2015; Litvinov et al. 2015). Hierbei stellt sich allerdings in allen amerikanischen Studien hochsignifikant dar, dass in der kaukasischen Bevölkerung der Altersdurchschnitt bei Erstdiagnose deutlich höher ist als in der afro-amerikanischen oder hispanischen, so dass hier eine Verzerrung besteht und in Europa ggf. doch ein höherer Altersdurchschnitt der CTCL-Patienten zu verzeichnen ist (Heumann et al. 2015; Litvinov et al. 2015; Wilson et al. 2012). Außerdem zeigt eine Korrelation des Patientenalters bei Erstdiagnose mit dem Erkrankungsstadium, dass jüngere Patienten eher frühe Stadien von CTCL aufweisen, während initial bereits höhere Stadien eher bei älteren Patienten zu finden sind. So konnte die einzige große epidemiologische Studie zu CTCL bei Patienten mit einem Stadium IIB oder höher, also dem Anteil an Patienten, die eine systemische Therapie benötigen, einen fast doppelt so hohen Anteil über sechzigjähriger Patienten als unter sechzigjähriger identifizieren (Scarisbrick et al. 2015). Statistisch stellte sich hierbei hochsignifikant dar, dass das Kriterium „Alter über 60 Jahre“ bei Erstdiagnose eines CTCL einen negativen prognostischen Faktor darstellt. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass CTCL-Patienten, deren Alter über 60 Jahren liegt, ein höheres Risiko für hämatologische Zweitmalignome, hauptsächlich M. Hodgkin, aufweisen (Amber et al. 2016). Deswegen verdienen ältere und geriatrische Patienten beim Management von CTCL ein besonderes Augenmerk.
Grundsätzlich gilt, dass die empfohlenen Erst- und Zweitlinientherapien bei CTCL unabhängig vom Alter der Patienten sind, so dass für geriatrische Patienten nicht generell ein anderes therapeutisches Procedere vorgeschlagen wird als für jüngere Patienten. Auch existiert auf Grund der geringen Inzidenz der Erkrankung keine durch größere Studien belegte Evidenz für spezifische therapeutische Outcomes in einer geriatrischen Patientenkohorte. Allerdings müssen im individuellen Fall gerade im Hinblick auf therapeutische Entscheidungen zur Behandlung von CTCL das Alter und die damit häufig verbundenen Komorbiditäten dennoch besonders berücksichtigt werden (Tab. 2).
Tab. 2
Herausforderungen der CTCL-Therapie bei geriatrischen Patienten
Therapie
CAVE bei geriatrischen Patienten
UV-Therapien
Epitheliale Tumoren in der Anamnese!
Medikamentöse Immunsuppression!
Lichtsensibilisierende Medikation (z. B. HCT)!
Interferon
Kardiovaskuläre Vorerkrankungen!
Bexaroten
Kardiovaskuläre Vorerkrankungen!
Chemotherapie
Dosisreduktion entsprechend Alter und Vorerkrankungen!
Ganzhautbestrahlung
Dosisreduktion auf Niedrigdosis-Schema erwägen!
Stammzelltransplantation
Altersgrenze!
Schonendes Konditionierungsverfahren wählen!

Lokale Therapien

In frühen Stadien werden kutane Lymphome lediglich lokal mit corticosteroidhaltigen Cremes, ggf. in Kombination mit UV-Therapien, behandelt (Prince et al. 2009; Stadler et al. 2013). Für beide dieser Therapieformen entstehen durch höheres Patientenalter selbst keine zusätzlichen Risiken, allerdings steigt dadurch die Wahrscheinlichkeit für Komorbiditäten, die Kontraindikationen oder zusätzliche Therapierisiken darstellen können. Gerade im Hinblick auf die UV-Therapie ist z. B. zu beachten, dass im Alter durch die kumulative UV-Lebensdosis gehäuft epitheliale Tumoren auftreten, die hier eine relative Kontraindikation darstellen (Sidbury et al. 2014).

Medikamentöse Systemtherapien

Eine deutlich höhere Relevanz besitzen ein hohes Patientenalter bzw. die damit häufig verbundenen Komorbiditäten im Tumor- und im erythrodermen Stadium von CTCL (Stadium ≥ IIB), da hier systemische Therapien notwendig sind. Die Nebenwirkungen beider empfohlenen Erstlinien-Systemtherapeutika, Interferon-α und Bexaroten, können das kardiovaskuläre Risiko der Patienten deutlich erhöhen. Auch hier existieren gegenwärtig keine größeren Studien, die einen direkten Einfluss dieser Therapien auf kardiovaskuläre Vorerkrankungen von CTCL-Patienten eindeutig belegen. Unbestritten ist allerdings, dass Interferon in seltenen Fällen Kardiomyopathien auslösen kann, aber weitaus häufiger bestehende kardiale Vorerkrankungen wie Arrhythmien, ischämische Erkrankungen und dilatative Kardiomyopathien dekompensieren kann (Feenstra et al. 1999; Sonnenblick und Rosin 1991). Diese Exazerbationen sind glücklicherweise zumeist nach dem Absetzen von Interferon reversibel (Khakoo et al. 2005). Bexaroten als Retinoidderivat führt häufig zu einem teils dramatischen Anstieg der Triglyceridwerte im Blut und beeinflusst damit indirekt das kardiovaskuläre Risiko, so dass auch bei dieser Therapie eine besonders engmaschige Therapieüberwachung bei geriatrischen und kardiovaskulär vorbelasteten Patienten indiziert ist (Assaf et al. 2006). Auch die Nebenwirkungen von Bexaroten sind nach Absetzen des Medikamentes komplett reversibel.
Konventionelle Chemotherapien zeigen bei CTCL nur eine geringe Effektivität sowie eine kurze Remissionsdauer (Hughes et al. 2015). Dennoch werden sie in Ermangelung wirksamerer therapeutischer Alternativen als Zweit- und Drittlinientherapien häufig eingesetzt. Hier müssen bei geriatrischen Patienten häufig Dosisreduktionen vorgenommen werden, die an das Alter und die Komorbiditäten der Patienten angepasst werden müssen. Auch sollten besser verträgliche Chemotherapeutika wie liposomales, PEGyliertes Doxorubicin, niedrig dosiertes Methotrexat oder Gemcitabine gegenüber radikaleren Schemata wie CHOP bevorzugt eingesetzt werden, weil sie neben der besseren Verträglichkeit auch eine hochsignifikant verlängerte Remissionsdauer erreichen als aggressivere Chemotherapien (Hughes et al. 2015; Stadler et al. 2013).
Auf Grund der ausgeprägten Nebenwirkungsprofile der meisten Systemmedikationen und der hohen Rezidivraten bei CTCL, die die Therapiemöglichkeit bei geriatrischen Patienten einschränken, besteht die dringende Notwendigkeit, effizientere, längerfristig wirksame und besser verträgliche Therapieoptionen zu identifizieren bzw. zu etablieren. Hier stellt die orale Behandlung mit Dimethylfumarat, die bereits für die Psoriasis und die Multiple Sklerose zugelassen ist und mit hoher Effizienz eingesetzt wird, einen vielversprechenden Ansatz dar. Nach sehr positiven Ergebnissen in präklinischen Studien wird diese Therapie aktuell (2016) in Phase II auch klinisch geprüft (Nicolay et al. 2016).

Radiotherapie

Über die medikamentöse Therapie hinaus sind CTCL besonders sensitiv gegenüber Radiotherapie. Hier werden einerseits lokalisierte Bestrahlungen einzelner, hauptsächlich tumoröser, Läsionen oder andererseits Ganzhautbestrahlungen durchgeführt. Letztere kann in allen Stadien mit kurativem oder palliativem Ansatz erfolgen und umfasst sowohl low-dose als auch high-dose Regimes (Elsayad et al. 2015). Diese Therapie ist, speziell im low-dose Schema, sehr gut verträglich und deswegen gerade für geriatrische Patienten mit mehreren Komorbiditäten gut geeignet. Einschränkend ist hierbei festzuhalten, dass die Patienten in der Lage sein müssen, in der Bestrahlungskabine zu stehen. Bezüglich dieser Therapie existieren keine Studien, die das altersspezifische Outcome betrachten. Allerdings zeigt das mittlere Alter der in die meisten Studien eingeschlossenen Patienten von 63–66 Jahren, dass die Ganzhautbestrahlung eher eine Therapie des älteren CTCL-Patientenkollektivs darstellt (Elsayad et al. 2015; Hoppe et al. 2015; Kamstrup et al. 2012). Zwar konnte gezeigt werden, dass die Ansprechrate bei der CTCL-Ganzhautbestrahlung mit der konventionellen Dosis von 36Gy mit 92 % höher war als mit dem low-dose Schema von <30Gy mit 75 % (Elsayad et al. 2015). Gleiches gilt für das Gesamtüberleben. Allerdings ist die Verträglichkeit im low-dose Schema deutlich besser und die Nebenwirkungsrate geringer, so dass gerade bei geriatrischen Patienten zum Debulking oder in palliativer Behandlungsindikation ein Niedrigdosisschema erwogen werden kann (Hoppe et al. 2015).

Stammzelltransplantation

Den einzigen potentiell kurativen Therapieansatz bei CTCL stellt aktuell die allogene Stammzelltransplantation (AST) dar, die deswegen in den letzten Jahren vermehrt an Beachtung gewonnen hat (DeSimone et al. 2015; Polansky et al. 2015). Mit dieser Therapie lässt sich mit 42 % Komplettremission das beste therapeutische Ansprechen auch über längere Zeit erreichen (Polansky et al. 2015). Allerdings existiert hier auf Grund der mit der Prozedur und der vorangehenden Konditionierung verbundenen Morbidität und Mortalität ohnehin schon eine Altersgrenze, die diese Therapie für die meisten geriatrischen Patienten nicht vorsieht. Darüber hinaus konnte in einer Studie, wenn auch durch eine geringe Patientenzahl limitiert, gezeigt werden, dass bereits ein deutlich jüngeres Alter über das Outcome der AST zur CTCL-Behandlung entscheidet. Hier wird von den Autoren die Altersgrenze von 45 Jahren angegeben, jenseits derer sich das Gesamtüberleben der behandelten CTCL-Patienten nach AST deutlich verringert (Oka et al. 2016). Eine weitere größere Studie zeigt ein mittleres 4-Jahres-Gesamtüberleben von 51 % nach AST in einem Patientenkollektiv, dessen mittleres Alter 51,5 Jahre betrug (Hosing et al. 2015). Dieses Outcome erscheint bei einem mittleren Gesamtüberleben von 48 Monaten bei CTCL Stadium IV (Scarisbrick et al. 2015) nicht besonders vorteilhaft, wobei hier auf Grund der fehlenden Subgruppenanalyse in Bezug auf das Patientenalter nicht sicher abzugrenzen ist, ob dieses eher schlechte Outcome ein Problem des Patientenalters oder der AST als Therapie bei CTCL generell zuzuschreiben ist. Außerdem kann nicht ausgeschlossen werden, dass dieses Patientenkollektiv nicht repräsentativ ist für das Gesamtkollektiv, das bei Erstdiagnose eines CTCL deutlich älter ist. Insgesamt gibt es jedoch Hinweise, dass bei der Indikationsstellung zur AST bei CTCL neben den Komorbiditäten, besonders sensibel auch das Patientenalter berücksichtigt werden muss. Hier kann dann ein schonenderes, nicht-myeloablatives Konditionierungsregime erwogen werden, das ein akzeptables Ansprechen zeigt (Duvic et al. 2010; Hosing et al. 2015). Allerdings existieren hier keine direkt vergleichenden Studien, die die Gleichwertigkeit dieses Verfahrens gegenüber einem radikaleren Regime zeigen würden.

Kutane B-Zell-Lymphome

Kutane B-Zell-Lymphome (CBCL) müssen zunächst in die indolenten Subentitäten Marginalzonenlymphom und Keimzentrumslymphom sowie in die aggressiveren Formen der diffus großzelligen Lymphome und des intravaskulären B-Zell-Lymphoms unterteilt werden. Hier zeigt sich hochsignifikant, dass die indolenten CBCL einen Altersgipfel zwischen 55 und 66 Jahren haben, während die diffus großzelligen CBCL (DLBCL) typischerweise bei Patienten über 80 Jahren auftreten (Bessell et al. 2012; Grange et al. 2014). Auch konnte gezeigt werden, dass CBCL bei insgesamt steigender Inzidenz doppelt so häufig in der Altersgruppe zwischen 70 und 84 Jahren und dreimal häufiger in der Kohorte älter als 85 Jahre auftreten als in der Gruppe aller jüngeren Patienten (Korgavkar und Weinstock 2014). Darüber hinaus zeigt sich beim direkten Vergleich mit CTCL, dass CBCL erst ca. 6 Jahre später auftreten als CTCL (Wilson et al. 2012). Damit haben insgesamt geriatrische Gesichtspunkte häufig noch eine größere Bedeutung bei CBCL als bei CTCL, gerade im Hinblick auf die Therapie aggressiverer CBCL-Formen (Abb. 1).

Therapie indolenter CBCL

Die Therapie der indolenten CBCL wird durch das Alter oder geriatrische Aspekte kaum beeinflusst. Hier stehen Exzisionen einzelner solitärer Tumorknoten im Vordergrund, die anschließend lokal mit schnellen Elektronen nachbestrahlt werden (Stadler et al. 2013). Auch die Behandlung mit dem CD20-Antikörper Rituximab bei disseminierten CBCL-Knoten kann weitgehend unabhängig vom Patientenalter durchgeführt werden (Stadler et al. 2013).

Therapie von diffus großzelligen CBCL vom Beintyp

Bei aggressiven Varianten, speziell dem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom vom Bein-Typ (DLBCL, LT), werden bei mehreren Herden primär Kombinationschemotherapien empfohlen, vor allem die Kombination von Rituximab mit dem CHOP-Schema (R-CHOP) (Senff et al. 2008; Stadler et al. 2013). Die R-CHOP-Therapie ist jedoch mit einer hohen Nebenwirkungsrate verbunden und deswegen bei beim überwiegenden Anteil der Patienten, die auf Grund ihres hohen Alters zahlreiche Komorbiditäten aufweisen, nicht mit dem Standardschema durchführbar (Fabbri et al. 2014; Grange et al. 2009, 2014). Deswegen sollten hier bei geriatrischen Patienten entweder modifizierte, dosisreduzierte R-CHOP-Schemata oder komplett zu CHOP alternative Therapieregimes Anwendung finden. So konnte 2009 gezeigt werden, dass altersadaptierte, dosisreduzierte Kombinationen aus Rituximab und CHOP-Komponenten (R-MiniCHOP) eine deutliche Verbesserung der Prognose mit 90 % Ansprechrate und einem 3-Jahres-Überleben von 80 % erreichen konnten, was vorher mit dem konventionellen R-CHOP-Schema oder alternativen Therapien in einem vergleichbaren Patientenkollektiv nie erreichbar war (Grange et al. 2009). Interessant ist hierbei auch in Bezug auf ältere Patienten, dass alternativ zur Dosisreduktion der CHOP-Chemotherapeutika auch die Anthrazyklin-Komponente zur Reduktion des kardiotoxischen Risikos komplett aus dem Schema entfernt werden kann und solche Schemata nicht signifikant weniger wirksam waren (Grange et al. 2014). Da die Hauptnebenwirkung von CHOP-basierten Therapien auch im reduzierten Schema Neutropenien und konsekutive Infektionen darstellen, wird gerade bei älteren Patienten eine systematische Komedikation mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) empfohlen (Thieblemont und Coiffier 2007).
Falls sich CHOP-basierte Polychemotherapie-Schemata auf Grund der Komorbiditäten komplett verbieten, können alternativ auch Kombinationen von Rituximab mit Monochemotherapien bei aggressiven CBCL eingesetzt werden. Als chemotherapeutische Komponenten kommen hier hauptsächlich das Alkylans Bendamustin und das Anthrazyklin Doxorubicin in modifizierter Form in Frage. Auch wenn zu ersterem keine systematischen Daten zu CBCL vorliegen, kann mit der Kombination aus Rituximab und Bendamustin bei systemischen und nodalen Analoga des DLBCL sogar bei R-CHOP-refraktären Rezidiven immerhin eine partielle Remissionsrate von 50–60 % und eine Komplettremission bei bis zu 37 % der Patienten erreicht werden (Arcari et al. 2015; Ohmachi et al. 2013; Vacirca et al. 2014), Abb. 2. Leider zeigt die Literaturlage allerdings, dass diese Kombination zwar meist eine schnelle und ausgeprägte Remission von PCBCL erreicht, aber ähnlich schnell auch Rezidive auftreten (Nicolay und Klemke 2014; Ohmachi et al. 2013). Deswegen sollte diese Therapie nur bei palliativer Indikationsstellung und hochaggressiven, auf andere Therapien refraktären Rezidivverläufen eingesetzt werden. Ähnlich verhält es sich mit PEGyliertem, liposomalem Doxorubicin in Kombination mit Rituximab, wobei die Modifikation des Doxorubicins das kardiotoxische Risiko massiv reduziert (Chatterjee et al. 2010). Hier konnte in einer kleinen Phase-II-Studie an CBCL ein Gesamtansprechen von 66 % nachgewiesen werden (Fabbri et al. 2014). Auch hier ist die Dauer des Ansprechens vergleichsweise kurz, so dass auch diese Therapie der Zweitlinien- oder palliativen Indikation vorbehalten sein sollte (Nicolay und Klemke 2014). Beide dieser Therapiekombinationen zeichnen sich allerdings durch ausgesprochen gute Verträglichkeit und ein vergleichsweise mildes Nebenwirkungsprofil aus und sind deswegen zumeist sehr gut für geriatrische CBCL-Patienten geeignet, wo sie häufiger eingesetzt werden müssen, weil die Erstlinientherapie R-CHOP nicht durchführbar ist.
Monotherapien sollten bei DLBCL, LT trotz ihrer guten Verträglichkeit auch bei geriatrischen Patienten vermieden werden. Hier konnte gezeigt werden, dass sowohl Rituximab als auch Radiotherapie sowie Anthrazykline allein dramatisch schlechtere Outcomes zeigen als Rituximab in Kombination mit Polychemotherapie, was sich in deutlich geringerem Gesamtüberleben widerspiegelt (Grange et al. 2014). Auch Lenalidomid als Monotherapie wurde mit ähnlich geringen Effekten beschrieben (Savini et al. 2014). Genauso führen andererseits aber alle Arten von Chemotherapie ohne Rituximab zu einem ähnlich schlechten Gesamtüberleben.
In Einzelfällen ist als Therapie von DLBCL, LT auch die Stammzelltransplantation nach Chemotherapie beschrieben (Massone et al. 2015). Hierzu existieren allerdings keine systematischen Daten. Diese und speziell die vorangehende Konditionierung müssen sorgfältig erwogen werden, verbieten sich aber in den meisten Fällen bei älteren, geriatrischen Patienten.
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