Lungenkarzinom beim alten und geriatrischen Patienten

Der Zugang erfolgt über eine laterale Thorakotomie oder auch per videoassistierter Thorakoskopie (VATS), ohne dass prinzipiell ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Verfahren hinsichtlich des therapeutischen Erfolges nachgewiesen werden konnte (Fores et al. 2009). Besonders auch im Falle einer Segmentektomie bietet sich im frühen Tumorstadium I für ältere Patienten die VATS als bevorzugte Zugangsmethodik an, da sie gegenüber der Thorakotomie – wie in einer Analyse aus der SEER(Surveillance, Epidemiology and End-Results)-Datenbank an 577 über 65-Jährigen gezeigt werden konnte – die Dauer des Krankenhausaufenthaltes (Odds-Ratio [OR] 0,41), die postoperative Komplikationsrate (OR 0,55) und die Intensivpflichtigkeit (OR 0,18) senken konnte, bei zumindest Äquivalenz bezüglich onkologischer Outcomes (Smith et al. 2014). Dieses Ergebnis ist in einer aktuellen US-amerikanischen Studie mit 193 Patienten bestätigt worden, in der bei Segmentektomien mit der VATS im Vergleich zur herkömmlichen Thorakotomie ebenfalls eine Verkürzung der stationären Aufenthaltsdauer (p = 0,0001) sowie eine Reduktion der pulmonalen Komplikationsrate (p = 0,022, 13 % versus [vs.] 26 %) bei ähnlichen Lymphadenektomie-Resultaten und vergleichbarem onkologischen Outcome erreicht werden konnte (Ghaly et al. 2016).

Dabei scheint die Segmentektomie gegenüber der Lobektomie im Stadium I einen gewissen Nachteil im Hinblick auf Rezidivfreiheit und 5-Jahres-Überleben zu haben, eine eindeutige Signifikanz insbesondere für die Überlebensraten bei den Älteren ergab sich allerdings bisher aus den Studien nicht (Landreneau et al. 2014; Okami et al. 2010). Hier berichtete besonders die japanische Studie mit 133 Patienten in einem Alter von über 75 Jahren im Stadium I zwar nach sublobärer Resektion (n = 54) im Unterschied zur Lobektomie (n = 79) von einer erhöhten, lokoregionären Rezidivrate (11,1 % vs. 1,3 %), allerdings fand sich für beide Patientengruppen ein vergleichbares „relatives“, also auf die Sterberate der Normalbevölkerung adjustiertes 5-Jahres-Überleben (67,6 % vs. 74,3 %, p = 0,92) (Okami et al. 2010).

Ob im Falle der Lobektomie das Vorgehen bei älteren Patienten grundsätzlich mit erhöhten Risiken im Hinblick auf Morbidität und Mortalität verbunden ist, wurde in größeren Kollektiven untersucht. In einer französischen Fall-Kontroll-Studie an fast 2000 im Zeitraum von 2004 bis 2008 operierten und tumorresezierten Patienten im Alter von über 70 Jahren und ebenso vielen nach Allgemeinzustand, Geschlecht, ASA(American Society of Anesthesiologists)-Klassifikation und Einsekundenkapazität (FEV1) gematchten Patienten unter 70 Jahren wurde zunächst das Resektionsausmaß analysiert (Rivera et al. 2011). Hierbei fand sich zwar in der älteren Patientengruppe ein signifikant häufigerer Verzicht auf die Lymphadenektomie (14 % vs. 9 %, p <0,0001), aber im Vergleich zu Patienten unter 70 Jahren ergab sich kein signifikanter Unterschied in der Art der Resektion (Lobektomie 79 % vs. 77 %, Pneumonektomie 8 % vs. 11 %, sublobäre Resektion 7 % vs. 6 %, Bilobektomie 4 % vs. 5 %). Auch erwies sich die Rate an postoperativen Komplikationen oder deren Schweregrad als nicht signifikant unterschiedlich zwischen den jeweiligen Patientengruppen. Allerdings war die Mortalität im älteren Kollektiv zu allen in der Studie gewählten Zeitpunkten signifikant erhöht (30-Tages-Mortalität: 3,6 % vs. 2,2 %, p = 0,01; 60-Tages-Mortalität: 4,1 % vs. 2,4 %, p = 0,003; 90-Tages-Mortalität: 4,7 % vs. 2,5 %, p = 0,0002). In einer populationsbezogenen, US-amerikanischen Untersuchung aus den Jahren 2000 bis 2005 an fast 4200 Patienten aus der Altersgruppe von 66 bis 80 Jahren mit einer Lobektomie im Stadium I wurden Komplikationen, überwiegend pulmonaler oder kardialer Genese, während des Krankenhausaufenthaltes in 55,8 % beobachtet, die 30-Tages-Mortalität betrug 4,2 % (Rueth et al. 2012). Das Risiko für das Auftreten einer Komplikation war assoziiert mit einem Alter von über 75 Jahren, im Weiteren mit männlichem Geschlecht, hohem Komorbiditätsindex, Tumorgröße sowie mit der Behandlung in einem Nicht-Lehrkrankenhaus. Eine aktuelle Analyse der amerikanischen Chirurgen aus den Jahren 2005–2012 an fast 2700 lobektomierten Patienten im Alter von 65 bis 80 Jahren erbrachte eine etwas höhere 30-Tages-Mortalität im Falle einer offenen Thorakotomie im Vergleich zur VATS (3,13 % vs. 1,19 %, p <0,05). Allerdings fand sich in der Evaluation nach Altersgruppen (65–69, 70–74, 75–80 Jahre) gerade in der älteren Gruppe kein signifikanter Unterschied in der 30-Tage-Mortalität zwischen Lobektomie per Thorakotomie oder per VATS (Bravo Iñiguez et al. 2016). Die insgesamt in dieser Erhebung berichteten, relativ niedrigen Mortalitätsdaten sind sicherlich auch vor dem hohen Erfahrungshintergrund der beteiligten Kliniken und chirurgischen Abteilungen zu sehen, da es sich um eine Analyse aus einem nationalen Qualitätsverbesserungs-Programm des American College of Surgeons handelt.

Anhand von 14.297 Verläufen bei Patienten der Stadien I bis IIIA aus der SEER-Datenbank (Alter >65 Jahre, Therapie 1991–2002) wurde ein Modell zur Prädiktion der 30-Tages-Mortalität nach Resektion validiert (Kates et al. 2009). Bei einem Wert von 4,2 % für das Gesamtkollektiv konnten anhand der negativen Prognosefaktoren „höheres Alter“, „männliches Geschlecht“, „multilobäre Resektion“, „höheres Stadium“, „größerer Tumor“ sowie angesichts der Komorbiditäten „chronische Herzinsuffizienz“, „zerebrovaskuläre Erkrankung“, „Diabetes mit Komplikation“, „akuter Myokardinfarkt“ und „Magengeschwür“ Risikogruppen gebildet werden, die eine zunehmende 30-Tages-Mortalität von 1,2 % bis 10 % aufwiesen. Nach Lobektomie bzw. sublobärer Resektion wurde jeweils mit 3,7 % und 4,1 % eine vergleichbare Mortalität gesehen, wobei der direkte Vergleich durch die Selektion der Patienten für das jeweilige Therapieverfahren eingeschränkt wird.

Im Stadium II-IIIA wird nach der S3-Leitlinie Lungenkarzinom und der aktuellen Guideline der European Society of Medical Oncology (ESMO) basierend auf den Daten multizentrischer Studien (IALT, ANITA, JBR10, CALGB) für die tumorresezierten Patienten grundsätzlich eine adjuvante Chemotherapie innerhalb von 6–8 Wochen nach der Operation empfohlen (Goeckenjan et al. 2010; Vansteenkiste et al. 2014). Ziel ist es, das rezidivfreie Überleben zu verbessern. Hierzu wird die Verwendung von Cisplatin in einer Zweier-Kombinationstherapie mit bis zu 4 Therapiezyklen bevorzugt. Die kumulative Cisplatin-Dosis sollte bei bis zu 300 mg/m² Körperoberfläche liegen, das am häufigsten gewählte Chemotherapeutikum in der Kombinationsbehandlung ist Vinorelbin (Vansteenkiste et al. 2014). Gerade auch mit Blick auf ältere Patienten ist hierzu eine individuelle Therapieentscheidung unter Berücksichtigung des Allgemeinzustandes, der Komorbiditäten, der kardiopulmonalen Funktion, der postoperativen Erholungszeit und des histologischen OP-Befundes notwendig. In diesem Sinne wird auch die Entscheidungsfindung durch eine interdisziplinäre Tumorkonferenz favorisiert. Aus der SEER-Datenbank sind hierzu fast 2800 operierte Patienten >65 Jahre im Tumorstadium II aus dem Zeitraum 1992–2006 im Hinblick auf den Erhalt einer adjuvanten Chemotherapie und das Gesamtüberleben analysiert worden (Berry et al. 2015). Insgesamt waren 784 Patienten, entsprechend 28 % dieser Gruppe, adjuvant chemotherapiert worden, vorzugsweise handelte es sich um die jüngeren Erkrankten dieses Kollektivs und um Patienten im höheren T2-Stadium. Die Resultate belegen verglichen mit den nicht-nachbehandelten Patienten eine signifikant bessere 5-Jahres-Überlebensrate in der chemotherapierten Gruppe (35,8 % vs. 28,0 %, p = 0,008). Eine asiatische Publikation konnte in diesem Zusammenhang aufzeigen, dass von den über 65-Jährigen unter einer adjuvanten Therapie mit Carboplatin/Paclitaxel oder Cisplatin/Vinorelbin eine ähnliche Lebensqualität dokumentiert wird wie von Patienten unter 65 Jahren (Park et al. 2013). Für das Stadium IA konnte in den adjuvanten Systemtherapie-Studien prinzipiell kein Überlebensvorteil konstatiert werden, im Stadium IB ist die Adjuvanz bei inkonsistenten Daten umstritten, allenfalls ist eine solche ab einer Tumorgröße von 4 cm oder mehr zu diskutieren. Hinsichtlich der Situation älterer Patienten wurde für solch ein Setting (Stadium IB, Alter >65 Jahre, Tumorgröße ≥4 cm) eine umfangreiche Analyse aus der mit Medicare verknüpften SEER-Datenbank von fast 3300 zwischen 1992–2009 Operierten durchgeführt (Malhotra et al. 2015). Nur 9 % dieser Patienten waren adjuvant mit einer Platin-haltigen Kombinationschemotherapie behandelt worden, 7 % hatten eine adjuvante Radiatio mit oder ohne Chemotherapie erhalten. Der klinische Verlauf der adjuvant chemotherapierten Patienten wies zwar eine erhöhte Nebenwirkungsrate, vornehmlich in Form von Neutropenien (OR 21,2) auf, signifikante Differenzen gegenüber dem nicht mit Chemotherapie behandelten Kollektiv, z. B. bezüglich Fieber oder Nierenfunktionsstörungen, fanden sich allerdings nicht. Im Gegensatz zu den bestrahlten Patienten, welche insgesamt ein schlechteres Outcome zeigten, ergab sich bei den chemotherapierten Patienten ein verbessertes Überleben im Vergleich zum nur resezierten Kollektiv (Hazard Ratio [HR] 0,82; 95 % Confidence-Interval [CI]: 0,68–0,98). Weiter nach Alter stratifiziert zeigte sich allerdings, dass die adjuvante Chemotherapie in diesem Setting nur für Patienten ≤75 Jahre mit einer Überlebensverlängerung assoziiert war (HR 0,73, 95 % CI: 0,58–0,91), nicht aber bei den über 75-Jährigen (HR 0,88, 95 % CI: 0,64–1,23), so dass diese Altersgrenze zumindest als weiteres Kriterium in eine ärztliche Entscheidung für oder gegen eine adjuvante Chemotherapie mit einfließen könnte. Bei den Nebenwirkungen der chemotherapierten Patienten überwogen vor allem Anämie und Dehydrierung in 6,3 % bzw. 5,3 % des ausgewerteten Kollektivs.

In einer Übersicht wurden hierzu Ergebnisse aus 9 Studien zusammengefasst, die Altersmediane der jeweiligen Patientenkollektive lagen relativ hoch zwischen 71 und 79 Jahren, die lokalen Kontrollraten nach zwei bzw. drei Jahren betrugen allerdings immerhin 83 % bis 96 % (Bayman et al. 2010). Die Raten an schwergradigen Pneumonitiden (>Grad 2) lagen zwischen 0 % bis 5 %. Eine Patterns-of-Care and Outcome-Analyse von 582 Patienten im Stadium I mit einem Altersmedian von 75,2 Jahren aus dem Zeitraum 1998–2011 berichtete nach stereotaktischer Radiotherapie über eine 3-Jahres-Progressionsfreiheit der lokalen Befunde von fast 80 % (Guckenberger et al. 2013). Allerdings lag das Gesamtüberleben nach 3 Jahren in dieser Erhebung bei nur 47 %, was sicherlich den hohen Grad an Morbidität in dieser negativ selektionierten Patientengruppe mit funktioneller Inoperabilität reflektiert. Als einen signifikanten Faktor für die lokale Progressionsfreiheit identifizierten die Autoren die biologisch effektive Strahlendosis: Lag diese bei mehr als 106Gy für die das Zielvolumen umfassende Dosis, so stieg die lokale Kontrollrate nach 3 Jahren auf 92,5 % an. Für den Vergleich zwischen Stereotaxie und Keilresektion analysierte eine US-amerikanische Studie gematchte Patientengruppen im Stadium I, welche aufgrund ihrer Komorbiditäten nicht für eine Lobektomie geeignet waren. Mit der Stereotaxie (55 Patienten, Altersmedian 78 Jahre) ergab sich gegenüber der Keilresektion (69 Patienten, Altersmedian 74 Jahre) eine im Trend bessere lokale Tumorkontrolle (96 % vs. 80 % nach 2,5 Jahren, p = 0.07) (Grills et al. 2010). Eine Analyse aus der SEER-Datenbank offenbarte hier die Versorgungsrealität bei älteren Patienten, welche aufgrund eines nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms im N0-Status antitumorös therapiert worden waren. Insgesamt sind diesbezüglich in dem Zeitraum 2003–2009 fast 9100 Patienten in einem medianen Alter von 75 Jahren mit nodal-negativem Befund in dieser Datenbank registriert. In 79,3 % erfolgte eine Lobektomie, in 16,5 % eine sublobäre Resektion und in 4,2 % eine stereotaktische Radiotherapie (Shirvani et al. 2014). Die nicht-adjustierte 90-Tages-Mortalität war nach stereotaktischer Strahlentherapie mit 1,3 % signifikant niedriger (p = 0,008) als nach den jeweiligen operativen Verfahren (4 % nach Lobektomie bzw. 3,7 % nach sublobärer Resektion). Dieser für die Stereotaxie positive Effekt hielt gegenüber der Lobektomie noch innerhalb der ersten 6 Monate nach Diagnosestellung an (adjustierte HR 0,45, p < 0,001), kehrte sich aber danach zugunsten der Lobektomie um (adjustierte HR 1,66, p < 0,001). Nach 3 Jahren betrug die nicht-adjustierte Gesamtmortalität nach Lobektomie 25 %, nach sublobärer Resektion 35 % und im Falle der stereotaktischen Radiotherapie 45 %, was zunächst das der Therapiewahl zugrunde liegende Komorbiditätsprofil wiederspiegelt. Regressions- und Propensity-Score-Matching-Analysen dokumentierten ein signifikant schlechteres Krankheits-spezifisches und Gesamtüberleben nach sublobärer Resektion im Vergleich zur Lobektomie. In diesen Analysen war die stereotaktische Strahlentherapie in den ersten sechs Monaten mit einem besseren, im längeren Verlauf aber mit einem schlechteren Gesamtüberleben verbunden als die Lobektomie. Die Autoren schlussfolgern, dass die Lobektomie mit besseren Outcomes verbunden ist als die sublobäre Resektion und dass die stereotaktische Strahlentherapie eine gute Alternative für Patienten in einem sehr fortgeschrittenen Alter bzw. mit multiplen Komorbiditäten darstellt.

Für ältere Patienten (≥75 Jahre) im Stadium III des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms belegt eine Auswertung des niederländischen Krebsregisters aus den Jahren 2001–2008 das kurative Potential einer alleinigen, volldosierten Radiotherapie (Wanders et al. 2011). Von 237 Patienten wurden 48 % Prozent mit kurativen Konzepten behandelt, und zwar überwiegend mit alleiniger Radiotherapie (Standarddosis 60Gy, z. T. intensivierte Konzepte) oder mit sequentieller Chemo-Radiotherapie. Mit diesen Ansätzen wurde ein deutlich besseres Gesamtüberleben im Vergleich zu einem Best Supportive Care (BSC)-Konzept erreicht (medianes Überleben von 18,0 Monaten bei Chemo-Radiotherapie, 11,1 Monaten bei alleiniger Radiatio, 3,6 Monaten bei BSC). Längerfristige Überlebensdaten zeigten nach 2 Jahren Prozentzahlen von 39,2 % nach Chemo-Radiotherapie, von 31,7 % im Falle der alleinigen Radiotherapie und von nur 4,7 % bei BSC; nach 5 Jahren lebten sogar noch 20,3 % nach alleiniger thorakaler Bestrahlung, 14,9 % nach Chemo-Radiotherapie, aber ab dem 3. Jahr kein Patient mehr aus der BSC-Gruppe.

In einer unizentrischen Analyse aus Kanada wurden Toxizität und Überleben von Stadium III-Patienten (n = 740), welche eine multimodale Therapie oder palliative Monotherapie erhalten hatten, in drei Altersgruppen (bis 65, 66–75, >75 Jahre) innerhalb eines Zeitraumes von 1997–2007 betrachtet (Coate et al. 2011). Während in dieser Erhebung innerhalb der jüngeren Patientengruppe der bis 65-Jährigen 78 % eine Radiochemo- oder trimodale Therapie einschließlich OP erhielten, waren dies in dem Kollektiv der >65-Jährigen nur 41 % bzw. bei den >75-Jährigen nur 21 %. Innerhalb der multimodal therapierten Patienten erwiesen sich jedoch die klinisch relevanten, hämatologischen wie auch nicht-hämatologischen Toxizitäten bzw. die post-operativen Mortalitäten in statistischer Hinsicht als altersunabhängig, was auch den Einsatz von Kombinationstherapien zumindest bei streng selektierten, älteren Patienten rechtfertigen könnte.

Eine randomisierte, japanische Studie mit 200 über 70-jährigen Patienten im nicht-resektablen Stadium III analysierte die Auswirkung der Hinzunahme einer niedrigdosierten, simultanen Chemotherapie mit Carboplatin (jeweils 30 mg/m² vor den ersten 20 Bestrahlungsfraktionen) zu einer Standard-Radiotherapie mit 60Gy in Fraktionen zu je 2Gy (Atagi et al. 2012). Im Kombinationsarm wurde ein signifikant verbessertes Gesamtüberleben erreicht (medianes Überleben: 22,4 Monate vs. 16,9 Monate, 2-Jahres-Überleben: 46,3 % vs. 35,1 %, p = 0,0179). Die Rate hämatologischer Toxizitäten war erwartungsgemäß deutlich erhöht in der Radiochemotherapie-Gruppe (Grad 3/4-Neutropenie 57 % vs. 0 %), bei der Rate therapieassoziierter Todesfälle fand sich jedoch kein Unterschied (3 % bei Radiochemotherapie vs. 4 % bei alleiniger Radiotherapie). Während die Studie als prinzipieller Nachweis eines klinisch relevanten Nutzens einer simultanen Radiochemotherapie bei >70-Jährigen zu sehen ist, wird in einer aktuellen Empfehlung der EORTC Elderly Task Force, EORTC Lung Cancer Group und International Society for Geriatric Oncology vor einem unkritischen Einsatz dieses Kombinationsschemas gewarnt (Pallis et al. 2014), da sich in der japanischen Studie 96 % der Studienteilnehmer in einem sehr guten oder guten Allgemeinzustand befanden und Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung sowie unkontrollierter Herzerkrankung ausgeschlossen waren. Die Expertengruppe empfiehlt eine kombinierte Radiochemotherapie nur als Option für ausgewählte, fitte, ältere Patienten mit Berücksichtigung von Lebenserwartung, Komorbiditätsstatus, funktionellen Einschränkungen und Patientenwünschen.

Im fernmetastasierten Stadium des Lungenkarzinoms stellt die medikamentöse Systemtherapie die Behandlungsgrundlage dar (Abb. 1). In zahlreichen Chemotherapie-Studien einschließlich einer Meta-Analyse ließ sich grundsätzlich belegen, dass für Patienten in einem guten Allgemeinzustand eine Platin-haltige Kombinationschemotherapie in der Erstlinienbehandlung im Vergleich zu einer alleinigen Supportivtherapie signifikant Gesamtüberleben, Krankheitskontrolle und Lebensqualität verbessert, so dass eine solche Therapie auch für Ältere bedacht werden sollte (Goeckenjan et al. 2010; Früh et al. 2013; Novello et al. 2016). Allerdings kann eine Cisplatin-haltige Kombination in normaler Dosierung in der Regel für diese Gruppe aufgrund der Toxizitäten nicht empfohlen werden (Soria et al. 2001). Die Therapieplanung bewegt sich beim älteren Menschen stärker als bei Patienten in jungen Jahren zwischen den beiden Polen der potenziellen Therapietoxizität und der Tumorprogredienz.

Auch ist der Komorbiditätsstatus mit Therapietoxizität und schlechterer Gesamtprognose assoziiert (Colinet et al. 2005). Bei der Bewertung der potenziellen Toxizität einer Chemotherapie im Alter sind mehrere Faktoren zu bedenken. Diese reichen vom veränderten Verteilungsvolumen über die physiologisch bei Älteren bereits reduzierte Nierenfunktion bis hin zur Leberfunktion, zum kardiovaskulären Risikoprofil mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion sowie zu vermehrter Suppression des Immunsystems.

Eine französische, multizentrische Phase III-Studie hat daher auch ein Carboplatin-haltiges Kombinations-Schema mit Paclitaxel gegenüber einer Mono-Chemotherapie mit Gemcitabin oder Vinorelbin bei einem Kollektiv von über 70-Jährigen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom im ECOG-Status 0–2 geprüft (451 Patienten, Altersmedian 77 Jahre) (Quoix et al. 2011), s. Tab. 1. Die Überlebensdaten bei der Kombination erwiesen sich als signifikant besser verglichen mit der jeweiligen Monotherapie (medianes Gesamtüberleben/1-Jahres-Überlebensrate 10,3 Monate/45 % bei Kombinationstherapie vs. 6,2 Monate/25 % bei Monotherapie, p < 0,0001), bei einer allerdings erhöhten Nebenwirkungsrate, vor allem für Neutropenie (48 % nach Kombinationsbehandlung vs. 12 % nach Monotherapie), und einer etwas gesteigerten Therapieletalität (4,4 % vs. 1,3 %). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass geeignete Patienten auch in höherem Lebensalter ab 70 Jahren von einer Carboplatin-haltigen Kombination profitieren. Für das kleinzellige Lungenkarzinom konnte im Cisplatin/Carboplatin-Vergleich in Kombination mit Etoposid keine statistische Signifikanz gefunden werden, so dass auch bei dieser Entität für geeignete Patienten kein Wirkverlust bei Wahl von Carboplatin befürchten werden muss (Rossi et al. 2012).

Mit Blick auf das Therapiekonzept einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed beim Nicht-Plattenepithelkarzinom der Lunge erbrachte ein Subgruppenvergleich aus der multizentrischen, randomisierten PARAMOUNT-Studie (Cisplatin/Pemetrexed + Pemetrexed-Erhaltung oder Placebo) zwischen den älteren, ≥70-jährigen Studienteilnehmern (n = 92, Altersmedian 73 Jahre, 17 % des Studienkollektivs) und den jüngeren, unter 70-jährigen Patienten (n = 447, Altersmedian 60 Jahre) vergleichbare Resultate (Gridelli et al. 2014). Das mediane Progressions-freie Überleben lag bei den Älteren bei 6.4 Monaten in der Pemetrexed-Erhaltungsgruppe gegenüber 3,0 Monaten im Kontrollkollektiv, das mediane Gesamtüberleben jeweils bei 13,7 vs. 12,1 Monaten. Die Daten sind gut vergleichbar mit denen der jüngeren Subgruppe dieser Studie (medianes Progressions-freies Überleben 4,0 vs. 2,8 Monate, Gesamtüberleben 13,9 vs. 10,8 Monate). Allenfalls erwiesen sich im Vergleich der beiden Subgruppen die hämatologischen Grad 3/4-Toxizitäten in Form von Anämie und Neutropenie im älteren Kollektiv als signifikant vermehrt, ohne dass die Rate an febrilen Neutropenien unterschiedlich war. In der Gesamtwertung kann geschlussfolgert werden, dass das Konzept der Pemetrexed-Erhaltung durchaus auch bei älteren Patienten angewandt werden kann, entscheidend bleiben Allgemeinzustand, Komorbiditätsstatus und Patientenwunsch. Eine kleinere, japanische Phase II-Studie mit 34 älteren Patienten (≥75 Jahre, medianes Alter 77 Jahre) hat in diesem Zusammenhang auch die Verwendung von Carboplatin (statt Cisplatin) in Kombination mit Pemetrexed und nachfolgender Erhaltung mit ähnlichen Effektivitätsdaten gezeigt (Progressions-freies Überleben 5,7 Monate, 1-Jahres-Überleben 58 %) (Tamiya et al. 2016).

Zur besseren Beurteilung bietet sich ein geriatrisches Assessment (comprehensive geriatric assessment, CGA) an, das die „Vulnerabilität“ von Lungenkarzinom-Patienten im Hinblick auf Therapietoxizitäten aufzeigt. Ein solches CGA ist eine umfassende, multidisziplinäre Betrachtung des Patienten in Bezug auf funktionellen Status, Kognition, soziales Umfeld, Polypharmazie sowie geriatrische Syndrome. So wurde von der Arbeitsgruppe um Hurria et al. für onkologische Patienten ein zusätzlicher Score vorgeschlagen, der neben Alter, Tumor- und Chemotherapie-Art diverse Organfunktionen, Mobilität und soziale Aktivität des Patienten umfasst und als Prädiktor für Chemotherapie-Toxizität u. a. auch an Lungenkrebs-Patienten evaluiert worden ist (Hurria et al. 2011). In einer weiteren Phase III-Studie mit fast 500 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (Altersmedian 77 Jahre) wurde zur Therapieentscheidung ein CGA 1:1 randomisiert gegenüber einem Standard-Arm eingesetzt, womit die Behandlungstoxizität reduziert werden konnte (Toxizitäten aller Grade: 85,6 % im CGA-Arm vs. 93,4 % im Standard-Arm, p = 0,015), auch wenn sich angesichts des Gesamtüberlebens kein Vorteil ergab (Corre et al. 2016).

Komorbiden Patienten, vor allem mit Herz-/Niereninsuffizienz, und Patienten in reduziertem Allgemeinzustand (ECOG 2) sollte eine Platin-freie Therapie angeboten werden: beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom entweder als Kombination von Drittgenerations-Chemotherapeutika (Gemcitabin, Vinorelbin) oder als jeweilige Monotherapie, beim kleinzelligen Lungenkarzinom mit Vincristin/Etoposid. Die Effektivität eines solchen monotherapeutischen Ansatzes wurde für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom in einer italienischen Phase III-Studie (Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study, ELVIS) belegt (Gridelli 2001). Eine Vinorelbin-Monotherapie bewirkte hierbei im Vergleich zu einer Best Supportive Care-Strategie eine signifikante Steigerung des medianen Überlebens (28 vs. 21 Wochen, p = 0,03) sowie der 1-Jahres-Überlebensrate (32 % vs. 14 %, p = 0,03) bei gleichzeitiger Verbesserung der Lebensqualität. Eine weitere Phase III-Studie (Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study, MILES) sollte versuchen, diese Resultate zu optimieren, indem einem Patientenkollektiv von über 70-jährigen Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs entweder eine Monotherapie mit Gemcitabin bzw. Vinorelbin oder die Kombination beider Zytostatika verabreicht wurde (Gridelli et al. 2003). Letzteres Konzept erbrachte allerdings keinen Vorteil gegenüber dem monotherapeutischen Vorgehen bezüglich Progressions-freiem und Gesamtüberleben bei zudem schlechterer Tolerabilität.

Eine systemtherapeutische Alternative zur konventionellen Chemotherapie bietet sich neuerdings für einen Teil der betroffenen Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom in Form der Immuntherapie mit Pembrolizumab als Erstlinien-Monotherapie an (Reck et al. 2016). Dieser Immunkontrollpunkt-Inhibitor des Programmed Death-1 (PD1)-Rezeptor/PD-Liganden-1 (PD-L1) – Systems löst die Tumorzell-vermittelte Immunblockade und aktiviert damit körpereigene, antitumoröse T-Lymphozyten. In Anlehnung an die Eingangskriterien der o.g. Phase III-Studie ist diese Therapieoption in der Erstlinienbehandlung allerdings bisher nur für Patienten mit PD-L1 hoch-exprimierenden Tumoren (≥ 50%) zugelassen, was auf etwa ein Viertel bis zu einem Drittel der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zutrifft.

Hier ist mittels molekularbiologischer Analysen sicherzustellen, dass Patienten mit diesen prädiktiven Biomarkern auch identifiziert werden (Keedy et al. 2011; Novello et al. 2016) und von einer sog. zielgerichteten, stratifizierten Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren profitieren können, da ein verbessertes Therapieansprechen und verlängertes Progressions-freies Überleben bei guter Lebensqualität in den durchgeführten Studien ausnahmslos belegt ist (Novello et al. 2016) (Abb. 2). Der Therapieeffekt ist altersunabhängig, so dass diese Therapien bei Nachweis der entsprechenden Gen-Veränderungen auch bei Patienten in einem deutlich reduzierten ECOG-Status begonnen werden können, initial möglicherweise in reduzierter Dosis (z. B. Erlotinib 100 mg/Tag, Afatinib 30 mg/Tag jeweils bei EGFR-Mutation, Crizotinib 2 × 200 mg/Tag bei ALK-Translokation). Der EGFR-Inhibitor Gefitinib kann erfahrungsgemäß angesichts der relativ guten Verträglichkeit und auch aufgrund der nicht-verfügbaren Dosisabstufung regulär mit 250 mg/Tag gegeben werden. Bei Tumorprogredienz sind die mittlerweile je nach Zulassungsbedingung auf dem Markt verfügbaren Tyrosinkinase-Hemmstoffe der nachfolgenden Generationen wie Osimertinib bei T790M-Mutation oder Ceritinib und Alectinib bei Crizotinib-Resistenz auch für ältere Patienten einsetzbar.

In der Zweit- und Mehrlinientherapie können Monotherapien mit den bereits aus der Erstlinienbehandlung bekannten Systemtherapeutika zur Anwendung kommen, soweit es die Gesamtkonstellation der Patienten zulässt. Einen offiziellen Zulassungsstatus in der Zweitlinie haben seit Jahren Docetaxel und Erlotinib (hier auch in der dritten Therapielinie) für alle Entitäten des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms inne im Weiteren Afatinib bei Plattenepithelkarzinomen nach Platin-haltiger Chemotherapie, Pemetrexed für nicht-squamöse Karzinome der Lunge und Topotecan beim kleinzelligen Lungenkarzinom (Goeckenjan et al. 2010; Früh et al. 2013; Soria et al. 2015; Novello et al. 2016). Aktuell haben in der Immunonkologie zusätzlich die gegen den Programmed Death-1(PD-1)-Rezeptor gerichteten Antikörper Nivolumab sowie Pembrolizumab die Zulassung für die Behandlung des metastasierten, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms ab der zweiten Therapielinie erhalten (Borghaei et al. 2015; Brahmer et al. 2015; Herbst et al. 2016), Pembrolizumab allerdings nur unter der Bedingung, dass der Tumor nachweislich auch den PD1-Liganden exprimiert (anti-PD-L1 ≥ 1 %). Weitere Antikörperzulassungen dieser Therapieform der sog. Immuncheckpoint-Inhibitoren wie die noch in der klinischen Forschung oder im Zulassungsprozess befindlichen Antikörper direkt gegen PD-L1 (z. B. Atezolizumab, Rittmeyer et al. 2017) werden für das Lungenkarzinom zukünftig noch erwartet. In einer aktuellen Meta-Analyse von 9 immunonkologischen Studien mit insgesamt 5265 Tumorpatienten ist dabei im Besonderen der Frage nachgegangen worden, ob der Therapieeffekt der Checkpoint-Inhibitoren alterabhängig ist, falls mit höherem Alter ggf. geringere Immunantworten induziert werden. Es fanden sich prinzipiell vergleichbare Überlebensvorteile für das Gesamt- wie auch Progressions-freie Überleben (Nishijima et al. 2016). Auch das relativ günstige Nebenwirkungsprofil der anti-PD1/anti-PD-L1-Antikörper in Form von seltener auftretenden, immunvermittelten Reaktionen (Eigentler et al. 2016) spricht bisher durchaus für den Einsatz bei geriatrischen Patienten.

In früheren Tumorstadien (<IIIb/IV) ist dagegen der Einsatz einer Systemtherapie, wie er im (neo)adjuvanten Setting praktiziert wird, im Besonderen bei älteren Patienten kritisch zu diskutieren. Entsprechende Casus sollten hier grundsätzlich in interdisziplinären Tumorkonferenzen diskutiert werden.