Geriatrische Onkologie
Autoren
Martin Steins, Jonas Kuon und Michael Thomas

Lungenkarzinom beim alten und geriatrischen Patienten

Angesichts der demographischen Entwicklung der kommenden Jahrzehnte wird der Anteil der älteren Lungenkrebs-Patienten bei einem aktuellen Altersmedian von 68 Jahren weiter ansteigen. Dabei ist höheres Lebensalter grundsätzlich kein alleiniger Ausschlussgrund für eine Therapiemodalität, vielmehr müssen individuell Allgemeinzustand und Komorbiditätsstatus berücksichtigt werden. In den frühen Stadien besteht in Hinsicht auf den Therapieerfolg eine leichtgradige Überlegenheit für die Lobektomie gegenüber einer sublobären Resektion, im Falle einer funktionellen Inoperabilität steht die stereotaktische Radiotherapie als sinnvolle Alternative zur Verfügung. Patienten in lokoregionär fortgeschrittenen Stadien werden wenn möglich radio-/chemotherapiert. Bei Einschränkungen wird auf eine kurativ dosierte alleinige Radiotherapie zurückgegriffen. Im fernmetastasierten Stadium kommen Carboplatin-haltige Kombinationsschemata oder Monotherapien zur Anwendung. Hier sind im Besonderen stratifizierbare zielgerichtete Therapien bei der Detektion von prädiktiven Biomarkern zu berücksichtigen. Nicht zu vernachlässigen ist im fortgeschrittenen Stadium die frühzeitige palliativmedizinische Versorgung im Hinblick auf Symptomkontrolle und psychosozialer Begleitung.

Einleitung

Der Altersmedian von Patienten mit der Diagnose eines Lungenkarzinoms liegt zum Zeitpunkt der Erstdiagnose der Erkrankung bereits bei 68 Jahren und damit über der Altersgrenze, die die WHO mit Vollendung des 65. Lebensjahres als Beginn des Alters definiert hat. 30–40 % der Betroffenen sind älter als 70 Jahre und werden in den Industrieländern zumindest nach kalendarischem Kriterium als geriatrisch charakterisiert. Die demographische Entwicklung der kommenden Jahre und Jahrzehnte wird diesen Anteil weiter steigen lassen. Aus dieser Gesamtentwicklung wird offensichtlich, dass in der klinischen Versorgung dieser Patienten sowohl die Indikationsstellung für tumorspezifische Therapien wie auch die palliativmedizinische Behandlung an Bedeutung gewinnen wird. Dies erfordert altersadaptierte, therapeutische Antworten, wie minimalinvasive Eingriffe, spezielle strahlen- und chemotherapeutische Behandlungsoptionen sowie wohnortnahe und flächendeckende, palliativmedizinische Versorgungskonzepte. Durch Verfügbarkeit neuer Therapieansätze und medikamentöser Konzepte konnte im letzten Jahrzehnt Effektivität und vor allem Verträglichkeit der antitumorösen Behandlung verbessert werden.
Ein höheres Lebensalter sollte kein alleiniger Ausschlussgrund zur Behandlung mit einer Therapiemodalität (Chemotherapie, Radiotherapie, Chirurgie) sein, von größerer Relevanz ist der Allgemeinzustand und der Komorbiditätsstatus.
Allerdings erfordert die Behandlung eine stärkere Individualisierung und Ausrichtung auf den jeweiligen Patienten angepasst an sein biologisches Alter sowie an das Spektrum der Begleiterkrankungen, und oft mangelt es an evidenzbasierten wissenschaftlichen Daten in der geriatrischen Thoraxonkologie.

Lokale Therapieoptionen in den frühen Stadien

Chirurgische Resektion

In den frühen Tumorstadien I und II ist die Lobektomie des tumortragenden Lungenlappens mit Lymphknotendissektion das operative Standardverfahren beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit kurativer Behandlungsoption (Goeckenjan et al. 2010; Vansteenkiste et al. 2014).
Der Zugang erfolgt über eine laterale Thorakotomie oder auch per videoassistierter Thorakoskopie (VATS), ohne dass prinzipiell ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Verfahren hinsichtlich des therapeutischen Erfolges nachgewiesen werden konnte (Fores et al. 2009). Besonders auch im Falle einer Segmentektomie bietet sich im frühen Tumorstadium I für ältere Patienten die VATS als bevorzugte Zugangsmethodik an, da sie gegenüber der Thorakotomie – wie in einer Analyse aus der SEER(Surveillance, Epidemiology and End-Results)-Datenbank an 577 über 65-Jährigen gezeigt werden konnte – die Dauer des Krankenhausaufenthaltes (Odds-Ratio [OR] 0,41), die postoperative Komplikationsrate (OR 0,55) und die Intensivpflichtigkeit (OR 0,18) senken konnte, bei zumindest Äquivalenz bezüglich onkologischer Outcomes (Smith et al. 2014). Dieses Ergebnis ist in einer aktuellen US-amerikanischen Studie mit 193 Patienten bestätigt worden, in der bei Segmentektomien mit der VATS im Vergleich zur herkömmlichen Thorakotomie ebenfalls eine Verkürzung der stationären Aufenthaltsdauer (p = 0,0001) sowie eine Reduktion der pulmonalen Komplikationsrate (p = 0,022, 13 % versus [vs.] 26 %) bei ähnlichen Lymphadenektomie-Resultaten und vergleichbarem onkologischen Outcome erreicht werden konnte (Ghaly et al. 2016).
Dabei scheint die Segmentektomie gegenüber der Lobektomie im Stadium I einen gewissen Nachteil im Hinblick auf Rezidivfreiheit und 5-Jahres-Überleben zu haben, eine eindeutige Signifikanz insbesondere für die Überlebensraten bei den Älteren ergab sich allerdings bisher aus den Studien nicht (Landreneau et al. 2014; Okami et al. 2010). Hier berichtete besonders die japanische Studie mit 133 Patienten in einem Alter von über 75 Jahren im Stadium I zwar nach sublobärer Resektion (n = 54) im Unterschied zur Lobektomie (n = 79) von einer erhöhten, lokoregionären Rezidivrate (11,1 % vs. 1,3 %), allerdings fand sich für beide Patientengruppen ein vergleichbares „relatives“, also auf die Sterberate der Normalbevölkerung adjustiertes 5-Jahres-Überleben (67,6 % vs. 74,3 %, p = 0,92) (Okami et al. 2010).
Ob im Falle der Lobektomie das Vorgehen bei älteren Patienten grundsätzlich mit erhöhten Risiken im Hinblick auf Morbidität und Mortalität verbunden ist, wurde in größeren Kollektiven untersucht. In einer französischen Fall-Kontroll-Studie an fast 2000 im Zeitraum von 2004 bis 2008 operierten und tumorresezierten Patienten im Alter von über 70 Jahren und ebenso vielen nach Allgemeinzustand, Geschlecht, ASA(American Society of Anesthesiologists)-Klassifikation und Einsekundenkapazität (FEV1) gematchten Patienten unter 70 Jahren wurde zunächst das Resektionsausmaß analysiert (Rivera et al. 2011). Hierbei fand sich zwar in der älteren Patientengruppe ein signifikant häufigerer Verzicht auf die Lymphadenektomie (14 % vs. 9 %, p <0,0001), aber im Vergleich zu Patienten unter 70 Jahren ergab sich kein signifikanter Unterschied in der Art der Resektion (Lobektomie 79 % vs. 77 %, Pneumonektomie 8 % vs. 11 %, sublobäre Resektion 7 % vs. 6 %, Bilobektomie 4 % vs. 5 %). Auch erwies sich die Rate an postoperativen Komplikationen oder deren Schweregrad als nicht signifikant unterschiedlich zwischen den jeweiligen Patientengruppen. Allerdings war die Mortalität im älteren Kollektiv zu allen in der Studie gewählten Zeitpunkten signifikant erhöht (30-Tages-Mortalität: 3,6 % vs. 2,2 %, p = 0,01; 60-Tages-Mortalität: 4,1 % vs. 2,4 %, p = 0,003; 90-Tages-Mortalität: 4,7 % vs. 2,5 %, p = 0,0002). In einer populationsbezogenen, US-amerikanischen Untersuchung aus den Jahren 2000 bis 2005 an fast 4200 Patienten aus der Altersgruppe von 66 bis 80 Jahren mit einer Lobektomie im Stadium I wurden Komplikationen, überwiegend pulmonaler oder kardialer Genese, während des Krankenhausaufenthaltes in 55,8 % beobachtet, die 30-Tages-Mortalität betrug 4,2 % (Rueth et al. 2012). Das Risiko für das Auftreten einer Komplikation war assoziiert mit einem Alter von über 75 Jahren, im Weiteren mit männlichem Geschlecht, hohem Komorbiditätsindex, Tumorgröße sowie mit der Behandlung in einem Nicht-Lehrkrankenhaus. Eine aktuelle Analyse der amerikanischen Chirurgen aus den Jahren 2005–2012 an fast 2700 lobektomierten Patienten im Alter von 65 bis 80 Jahren erbrachte eine etwas höhere 30-Tages-Mortalität im Falle einer offenen Thorakotomie im Vergleich zur VATS (3,13 % vs. 1,19 %, p <0,05). Allerdings fand sich in der Evaluation nach Altersgruppen (65–69, 70–74, 75–80 Jahre) gerade in der älteren Gruppe kein signifikanter Unterschied in der 30-Tage-Mortalität zwischen Lobektomie per Thorakotomie oder per VATS (Bravo Iñiguez et al. 2016). Die insgesamt in dieser Erhebung berichteten, relativ niedrigen Mortalitätsdaten sind sicherlich auch vor dem hohen Erfahrungshintergrund der beteiligten Kliniken und chirurgischen Abteilungen zu sehen, da es sich um eine Analyse aus einem nationalen Qualitätsverbesserungs-Programm des American College of Surgeons handelt.
Dieses unterstreicht in der Chirurgie besonders auch für ältere Patienten die Bedeutung der ärztlichen Erfahrung und Behandlung an Kompetenzzentren.
Anhand von 14.297 Verläufen bei Patienten der Stadien I bis IIIA aus der SEER-Datenbank (Alter >65 Jahre, Therapie 1991–2002) wurde ein Modell zur Prädiktion der 30-Tages-Mortalität nach Resektion validiert (Kates et al. 2009). Bei einem Wert von 4,2 % für das Gesamtkollektiv konnten anhand der negativen Prognosefaktoren „höheres Alter“, „männliches Geschlecht“, „multilobäre Resektion“, „höheres Stadium“, „größerer Tumor“ sowie angesichts der Komorbiditäten „chronische Herzinsuffizienz“, „zerebrovaskuläre Erkrankung“, „Diabetes mit Komplikation“, „akuter Myokardinfarkt“ und „Magengeschwür“ Risikogruppen gebildet werden, die eine zunehmende 30-Tages-Mortalität von 1,2 % bis 10 % aufwiesen. Nach Lobektomie bzw. sublobärer Resektion wurde jeweils mit 3,7 % und 4,1 % eine vergleichbare Mortalität gesehen, wobei der direkte Vergleich durch die Selektion der Patienten für das jeweilige Therapieverfahren eingeschränkt wird.
Im Stadium II-IIIA wird nach der S3-Leitlinie Lungenkarzinom und der aktuellen Guideline der European Society of Medical Oncology (ESMO) basierend auf den Daten multizentrischer Studien (IALT, ANITA, JBR10, CALGB) für die tumorresezierten Patienten grundsätzlich eine adjuvante Chemotherapie innerhalb von 6–8 Wochen nach der Operation empfohlen (Goeckenjan et al. 2010; Vansteenkiste et al. 2014). Ziel ist es, das rezidivfreie Überleben zu verbessern. Hierzu wird die Verwendung von Cisplatin in einer Zweier-Kombinationstherapie mit bis zu 4 Therapiezyklen bevorzugt. Die kumulative Cisplatin-Dosis sollte bei bis zu 300 mg/m2 Körperoberfläche liegen, das am häufigsten gewählte Chemotherapeutikum in der Kombinationsbehandlung ist Vinorelbin (Vansteenkiste et al. 2014). Gerade auch mit Blick auf ältere Patienten ist hierzu eine individuelle Therapieentscheidung unter Berücksichtigung des Allgemeinzustandes, der Komorbiditäten, der kardiopulmonalen Funktion, der postoperativen Erholungszeit und des histologischen OP-Befundes notwendig. In diesem Sinne wird auch die Entscheidungsfindung durch eine interdisziplinäre Tumorkonferenz favorisiert. Aus der SEER-Datenbank sind hierzu fast 2800 operierte Patienten >65 Jahre im Tumorstadium II aus dem Zeitraum 1992–2006 im Hinblick auf den Erhalt einer adjuvanten Chemotherapie und das Gesamtüberleben analysiert worden (Berry et al. 2015). Insgesamt waren 784 Patienten, entsprechend 28 % dieser Gruppe, adjuvant chemotherapiert worden, vorzugsweise handelte es sich um die jüngeren Erkrankten dieses Kollektivs und um Patienten im höheren T2-Stadium. Die Resultate belegen verglichen mit den nicht-nachbehandelten Patienten eine signifikant bessere 5-Jahres-Überlebensrate in der chemotherapierten Gruppe (35,8 % vs. 28,0 %, p = 0,008). Eine asiatische Publikation konnte in diesem Zusammenhang aufzeigen, dass von den über 65-Jährigen unter einer adjuvanten Therapie mit Carboplatin/Paclitaxel oder Cisplatin/Vinorelbin eine ähnliche Lebensqualität dokumentiert wird wie von Patienten unter 65 Jahren (Park et al. 2013). Für das Stadium IA konnte in den adjuvanten Systemtherapie-Studien prinzipiell kein Überlebensvorteil konstatiert werden, im Stadium IB ist die Adjuvanz bei inkonsistenten Daten umstritten, allenfalls ist eine solche ab einer Tumorgröße von 4 cm oder mehr zu diskutieren. Hinsichtlich der Situation älterer Patienten wurde für solch ein Setting (Stadium IB, Alter >65 Jahre, Tumorgröße ≥4 cm) eine umfangreiche Analyse aus der mit Medicare verknüpften SEER-Datenbank von fast 3300 zwischen 1992–2009 Operierten durchgeführt (Malhotra et al. 2015). Nur 9 % dieser Patienten waren adjuvant mit einer Platin-haltigen Kombinationschemotherapie behandelt worden, 7 % hatten eine adjuvante Radiatio mit oder ohne Chemotherapie erhalten. Der klinische Verlauf der adjuvant chemotherapierten Patienten wies zwar eine erhöhte Nebenwirkungsrate, vornehmlich in Form von Neutropenien (OR 21,2) auf, signifikante Differenzen gegenüber dem nicht mit Chemotherapie behandelten Kollektiv, z. B. bezüglich Fieber oder Nierenfunktionsstörungen, fanden sich allerdings nicht. Im Gegensatz zu den bestrahlten Patienten, welche insgesamt ein schlechteres Outcome zeigten, ergab sich bei den chemotherapierten Patienten ein verbessertes Überleben im Vergleich zum nur resezierten Kollektiv (Hazard Ratio [HR] 0,82; 95 % Confidence-Interval [CI]: 0,68–0,98). Weiter nach Alter stratifiziert zeigte sich allerdings, dass die adjuvante Chemotherapie in diesem Setting nur für Patienten ≤75 Jahre mit einer Überlebensverlängerung assoziiert war (HR 0,73, 95 % CI: 0,58–0,91), nicht aber bei den über 75-Jährigen (HR 0,88, 95 % CI: 0,64–1,23), so dass diese Altersgrenze zumindest als weiteres Kriterium in eine ärztliche Entscheidung für oder gegen eine adjuvante Chemotherapie mit einfließen könnte. Bei den Nebenwirkungen der chemotherapierten Patienten überwogen vor allem Anämie und Dehydrierung in 6,3 % bzw. 5,3 % des ausgewerteten Kollektivs.

Stereotaktische Radiotherapie

Tipp
Im Falle einer funktionellen Inoperabilität bietet sich die stereotaktische Strahlentherapie als lokal-ablatives Verfahren mit wenigen hohen Einzeldosen beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom überwiegend für alte bzw. multimorbide Patienten an.
In einer Übersicht wurden hierzu Ergebnisse aus 9 Studien zusammengefasst, die Altersmediane der jeweiligen Patientenkollektive lagen relativ hoch zwischen 71 und 79 Jahren, die lokalen Kontrollraten nach zwei bzw. drei Jahren betrugen allerdings immerhin 83 % bis 96 % (Bayman et al. 2010). Die Raten an schwergradigen Pneumonitiden (>Grad 2) lagen zwischen 0 % bis 5 %. Eine Patterns-of-Care and Outcome-Analyse von 582 Patienten im Stadium I mit einem Altersmedian von 75,2 Jahren aus dem Zeitraum 1998–2011 berichtete nach stereotaktischer Radiotherapie über eine 3-Jahres-Progressionsfreiheit der lokalen Befunde von fast 80 % (Guckenberger et al. 2013). Allerdings lag das Gesamtüberleben nach 3 Jahren in dieser Erhebung bei nur 47 %, was sicherlich den hohen Grad an Morbidität in dieser negativ selektionierten Patientengruppe mit funktioneller Inoperabilität reflektiert. Als einen signifikanten Faktor für die lokale Progressionsfreiheit identifizierten die Autoren die biologisch effektive Strahlendosis: Lag diese bei mehr als 106Gy für die das Zielvolumen umfassende Dosis, so stieg die lokale Kontrollrate nach 3 Jahren auf 92,5 % an. Für den Vergleich zwischen Stereotaxie und Keilresektion analysierte eine US-amerikanische Studie gematchte Patientengruppen im Stadium I, welche aufgrund ihrer Komorbiditäten nicht für eine Lobektomie geeignet waren. Mit der Stereotaxie (55 Patienten, Altersmedian 78 Jahre) ergab sich gegenüber der Keilresektion (69 Patienten, Altersmedian 74 Jahre) eine im Trend bessere lokale Tumorkontrolle (96 % vs. 80 % nach 2,5 Jahren, p = 0.07) (Grills et al. 2010). Eine Analyse aus der SEER-Datenbank offenbarte hier die Versorgungsrealität bei älteren Patienten, welche aufgrund eines nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms im N0-Status antitumorös therapiert worden waren. Insgesamt sind diesbezüglich in dem Zeitraum 2003–2009 fast 9100 Patienten in einem medianen Alter von 75 Jahren mit nodal-negativem Befund in dieser Datenbank registriert. In 79,3 % erfolgte eine Lobektomie, in 16,5 % eine sublobäre Resektion und in 4,2 % eine stereotaktische Radiotherapie (Shirvani et al. 2014). Die nicht-adjustierte 90-Tages-Mortalität war nach stereotaktischer Strahlentherapie mit 1,3 % signifikant niedriger (p = 0,008) als nach den jeweiligen operativen Verfahren (4 % nach Lobektomie bzw. 3,7 % nach sublobärer Resektion). Dieser für die Stereotaxie positive Effekt hielt gegenüber der Lobektomie noch innerhalb der ersten 6 Monate nach Diagnosestellung an (adjustierte HR 0,45, p < 0,001), kehrte sich aber danach zugunsten der Lobektomie um (adjustierte HR 1,66, p < 0,001). Nach 3 Jahren betrug die nicht-adjustierte Gesamtmortalität nach Lobektomie 25 %, nach sublobärer Resektion 35 % und im Falle der stereotaktischen Radiotherapie 45 %, was zunächst das der Therapiewahl zugrunde liegende Komorbiditätsprofil wiederspiegelt. Regressions- und Propensity-Score-Matching-Analysen dokumentierten ein signifikant schlechteres Krankheits-spezifisches und Gesamtüberleben nach sublobärer Resektion im Vergleich zur Lobektomie. In diesen Analysen war die stereotaktische Strahlentherapie in den ersten sechs Monaten mit einem besseren, im längeren Verlauf aber mit einem schlechteren Gesamtüberleben verbunden als die Lobektomie. Die Autoren schlussfolgern, dass die Lobektomie mit besseren Outcomes verbunden ist als die sublobäre Resektion und dass die stereotaktische Strahlentherapie eine gute Alternative für Patienten in einem sehr fortgeschrittenen Alter bzw. mit multiplen Komorbiditäten darstellt.

Therapieoptionen in den fortgeschrittenen Stadien

Strahlentherapie und Radiochemotherapie in lokoregionär fortgeschrittenen Stadien

Für ältere Patienten (≥75 Jahre) im Stadium III des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms belegt eine Auswertung des niederländischen Krebsregisters aus den Jahren 2001–2008 das kurative Potential einer alleinigen, volldosierten Radiotherapie (Wanders et al. 2011). Von 237 Patienten wurden 48 % Prozent mit kurativen Konzepten behandelt, und zwar überwiegend mit alleiniger Radiotherapie (Standarddosis 60Gy, z. T. intensivierte Konzepte) oder mit sequentieller Chemo-Radiotherapie. Mit diesen Ansätzen wurde ein deutlich besseres Gesamtüberleben im Vergleich zu einem Best Supportive Care (BSC)-Konzept erreicht (medianes Überleben von 18,0 Monaten bei Chemo-Radiotherapie, 11,1 Monaten bei alleiniger Radiatio, 3,6 Monaten bei BSC). Längerfristige Überlebensdaten zeigten nach 2 Jahren Prozentzahlen von 39,2 % nach Chemo-Radiotherapie, von 31,7 % im Falle der alleinigen Radiotherapie und von nur 4,7 % bei BSC; nach 5 Jahren lebten sogar noch 20,3 % nach alleiniger thorakaler Bestrahlung, 14,9 % nach Chemo-Radiotherapie, aber ab dem 3. Jahr kein Patient mehr aus der BSC-Gruppe.
In einer unizentrischen Analyse aus Kanada wurden Toxizität und Überleben von Stadium III-Patienten (n = 740), welche eine multimodale Therapie oder palliative Monotherapie erhalten hatten, in drei Altersgruppen (bis 65, 66–75, >75 Jahre) innerhalb eines Zeitraumes von 1997–2007 betrachtet (Coate et al. 2011). Während in dieser Erhebung innerhalb der jüngeren Patientengruppe der bis 65-Jährigen 78 % eine Radiochemo- oder trimodale Therapie einschließlich OP erhielten, waren dies in dem Kollektiv der >65-Jährigen nur 41 % bzw. bei den >75-Jährigen nur 21 %. Innerhalb der multimodal therapierten Patienten erwiesen sich jedoch die klinisch relevanten, hämatologischen wie auch nicht-hämatologischen Toxizitäten bzw. die post-operativen Mortalitäten in statistischer Hinsicht als altersunabhängig, was auch den Einsatz von Kombinationstherapien zumindest bei streng selektierten, älteren Patienten rechtfertigen könnte.
Eine randomisierte, japanische Studie mit 200 über 70-jährigen Patienten im nicht-resektablen Stadium III analysierte die Auswirkung der Hinzunahme einer niedrigdosierten, simultanen Chemotherapie mit Carboplatin (jeweils 30 mg/m2 vor den ersten 20 Bestrahlungsfraktionen) zu einer Standard-Radiotherapie mit 60Gy in Fraktionen zu je 2Gy (Atagi et al. 2012). Im Kombinationsarm wurde ein signifikant verbessertes Gesamtüberleben erreicht (medianes Überleben: 22,4 Monate vs. 16,9 Monate, 2-Jahres-Überleben: 46,3 % vs. 35,1 %, p = 0,0179). Die Rate hämatologischer Toxizitäten war erwartungsgemäß deutlich erhöht in der Radiochemotherapie-Gruppe (Grad 3/4-Neutropenie 57 % vs. 0 %), bei der Rate therapieassoziierter Todesfälle fand sich jedoch kein Unterschied (3 % bei Radiochemotherapie vs. 4 % bei alleiniger Radiotherapie). Während die Studie als prinzipieller Nachweis eines klinisch relevanten Nutzens einer simultanen Radiochemotherapie bei >70-Jährigen zu sehen ist, wird in einer aktuellen Empfehlung der EORTC Elderly Task Force, EORTC Lung Cancer Group und International Society for Geriatric Oncology vor einem unkritischen Einsatz dieses Kombinationsschemas gewarnt (Pallis et al. 2014), da sich in der japanischen Studie 96 % der Studienteilnehmer in einem sehr guten oder guten Allgemeinzustand befanden und Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung sowie unkontrollierter Herzerkrankung ausgeschlossen waren. Die Expertengruppe empfiehlt eine kombinierte Radiochemotherapie nur als Option für ausgewählte, fitte, ältere Patienten mit Berücksichtigung von Lebenserwartung, Komorbiditätsstatus, funktionellen Einschränkungen und Patientenwünschen.
Fazit für die Praxis zur Lokal- und Radiochemotherapie
  • Höheres Alter stellt per se keinen alleinigen Ausschlussgrund für eine Therapiemodalität dar, relevant für die Wahl der Therapie sind Allgemeinzustand und Komorbiditätsstatus.
  • Im Stadium I des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms scheint auch bei älteren Patienten die Lobektomie einer sublobären Resektion bezüglich onkologischer Outcomes leicht überlegen zu sein. Für hochaltrige oder komorbide Patienten kann die stereotaktische Strahlentherapie eine Alternative darstellen.
  • In lokoregionär fortgeschrittenen Stadien erreicht eine kurativ dosierte Radiotherapie nennenswertes Langzeitüberleben. Die simultane Kombination der Radiotherapie mit Carboplatin verbessert bei Patienten in gutem Allgemeinzustand und ohne schwere Komorbiditäten das Gesamtüberleben.

Tumorspezifische Systemtherapien

Im fernmetastasierten Stadium des Lungenkarzinoms stellt die medikamentöse Systemtherapie die Behandlungsgrundlage dar (Abb. 1). In zahlreichen Chemotherapie-Studien einschließlich einer Meta-Analyse ließ sich grundsätzlich belegen, dass für Patienten in einem guten Allgemeinzustand eine Platin-haltige Kombinationschemotherapie in der Erstlinienbehandlung im Vergleich zu einer alleinigen Supportivtherapie signifikant Gesamtüberleben, Krankheitskontrolle und Lebensqualität verbessert, so dass eine solche Therapie auch für Ältere bedacht werden sollte (Goeckenjan et al. 2010; Früh et al. 2013; Novello et al. 2016). Allerdings kann eine Cisplatin-haltige Kombination in normaler Dosierung in der Regel für diese Gruppe aufgrund der Toxizitäten nicht empfohlen werden (Soria et al. 2001). Die Therapieplanung bewegt sich beim älteren Menschen stärker als bei Patienten in jungen Jahren zwischen den beiden Polen der potenziellen Therapietoxizität und der Tumorprogredienz.
Der oft im Alter reduzierte Allgemeinzustand muss in der Planung berücksichtigt werden, da er evtl. eine erhöhte Morbidität und Mortalität als Folge einer aggressiven Behandlung bedingt. Komorbidität spielt eine gewichtige Rolle bei der Planung, da sie einen Prädiktor für frühen Therapieabbruch darstellt.
Auch ist der Komorbiditätsstatus mit Therapietoxizität und schlechterer Gesamtprognose assoziiert (Colinet et al. 2005). Bei der Bewertung der potenziellen Toxizität einer Chemotherapie im Alter sind mehrere Faktoren zu bedenken. Diese reichen vom veränderten Verteilungsvolumen über die physiologisch bei Älteren bereits reduzierte Nierenfunktion bis hin zur Leberfunktion, zum kardiovaskulären Risikoprofil mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion sowie zu vermehrter Suppression des Immunsystems.
Tipp
Die Komorbidität des Patienten ist vor allem relevant für die Entscheidung, ob eine Platin-haltige Kombinationsbehandlung durchführbar ist.
Eine französische, multizentrische Phase III-Studie hat daher auch ein Carboplatin-haltiges Kombinations-Schema mit Paclitaxel gegenüber einer Mono-Chemotherapie mit Gemcitabin oder Vinorelbin bei einem Kollektiv von über 70-Jährigen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom im ECOG-Status 0–2 geprüft (451 Patienten, Altersmedian 77 Jahre) (Quoix et al. 2011), s. Tab. 1. Die Überlebensdaten bei der Kombination erwiesen sich als signifikant besser verglichen mit der jeweiligen Monotherapie (medianes Gesamtüberleben/1-Jahres-Überlebensrate 10,3 Monate/45 % bei Kombinationstherapie vs. 6,2 Monate/25 % bei Monotherapie, p < 0,0001), bei einer allerdings erhöhten Nebenwirkungsrate, vor allem für Neutropenie (48 % nach Kombinationsbehandlung vs. 12 % nach Monotherapie), und einer etwas gesteigerten Therapieletalität (4,4 % vs. 1,3 %). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass geeignete Patienten auch in höherem Lebensalter ab 70 Jahren von einer Carboplatin-haltigen Kombination profitieren. Für das kleinzellige Lungenkarzinom konnte im Cisplatin/Carboplatin-Vergleich in Kombination mit Etoposid keine statistische Signifikanz gefunden werden, so dass auch bei dieser Entität für geeignete Patienten kein Wirkverlust bei Wahl von Carboplatin befürchten werden muss (Rossi et al. 2012).
Tab. 1
Phase III-Studie zu Platin-haltiger Kombinationstherapie versus Monotherapie bei ≥70jährigen Patienten mit metastasiertem, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (Quoix et al. 2011)
Effektivität
Monotherapie
 
Platin-Kombination
Remissionsstatus (%)
PR
DCR
10.2
56.2
p < 0.0001
p = 0.0047
27.1
65.3
Progressions-freies Überleben (Mo., %)
Median
1 Jahr
2.8
1.8
p < 0.0001
6.0
13.4
Gesamt-Überleben (Mo., %)
Median
1 Jahr
6.2
25.4
p < 0.0001
10.3
44.5
Toxizität/Letalität
Neutropenie (%)
12.4
48.4
Therapieletalität (%)
1.3
4.4
PR = Partielle Remission, DCR = Disease Control-Rate
Mit Blick auf das Therapiekonzept einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed beim Nicht-Plattenepithelkarzinom der Lunge erbrachte ein Subgruppenvergleich aus der multizentrischen, randomisierten PARAMOUNT-Studie (Cisplatin/Pemetrexed + Pemetrexed-Erhaltung oder Placebo) zwischen den älteren, ≥70-jährigen Studienteilnehmern (n = 92, Altersmedian 73 Jahre, 17 % des Studienkollektivs) und den jüngeren, unter 70-jährigen Patienten (n = 447, Altersmedian 60 Jahre) vergleichbare Resultate (Gridelli et al. 2014). Das mediane Progressions-freie Überleben lag bei den Älteren bei 6.4 Monaten in der Pemetrexed-Erhaltungsgruppe gegenüber 3,0 Monaten im Kontrollkollektiv, das mediane Gesamtüberleben jeweils bei 13,7 vs. 12,1 Monaten. Die Daten sind gut vergleichbar mit denen der jüngeren Subgruppe dieser Studie (medianes Progressions-freies Überleben 4,0 vs. 2,8 Monate, Gesamtüberleben 13,9 vs. 10,8 Monate). Allenfalls erwiesen sich im Vergleich der beiden Subgruppen die hämatologischen Grad 3/4-Toxizitäten in Form von Anämie und Neutropenie im älteren Kollektiv als signifikant vermehrt, ohne dass die Rate an febrilen Neutropenien unterschiedlich war. In der Gesamtwertung kann geschlussfolgert werden, dass das Konzept der Pemetrexed-Erhaltung durchaus auch bei älteren Patienten angewandt werden kann, entscheidend bleiben Allgemeinzustand, Komorbiditätsstatus und Patientenwunsch. Eine kleinere, japanische Phase II-Studie mit 34 älteren Patienten (≥75 Jahre, medianes Alter 77 Jahre) hat in diesem Zusammenhang auch die Verwendung von Carboplatin (statt Cisplatin) in Kombination mit Pemetrexed und nachfolgender Erhaltung mit ähnlichen Effektivitätsdaten gezeigt (Progressions-freies Überleben 5,7 Monate, 1-Jahres-Überleben 58 %) (Tamiya et al. 2016).
Zur besseren Beurteilung bietet sich ein geriatrisches Assessment (comprehensive geriatric assessment, CGA) an, das die „Vulnerabilität“ von Lungenkarzinom-Patienten im Hinblick auf Therapietoxizitäten aufzeigt. Ein solches CGA ist eine umfassende, multidisziplinäre Betrachtung des Patienten in Bezug auf funktionellen Status, Kognition, soziales Umfeld, Polypharmazie sowie geriatrische Syndrome. So wurde von der Arbeitsgruppe um Hurria et al. für onkologische Patienten ein zusätzlicher Score vorgeschlagen, der neben Alter, Tumor- und Chemotherapie-Art diverse Organfunktionen, Mobilität und soziale Aktivität des Patienten umfasst und als Prädiktor für Chemotherapie-Toxizität u. a. auch an Lungenkrebs-Patienten evaluiert worden ist (Hurria et al. 2011). In einer weiteren Phase III-Studie mit fast 500 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (Altersmedian 77 Jahre) wurde zur Therapieentscheidung ein CGA 1:1 randomisiert gegenüber einem Standard-Arm eingesetzt, womit die Behandlungstoxizität reduziert werden konnte (Toxizitäten aller Grade: 85,6 % im CGA-Arm vs. 93,4 % im Standard-Arm, p = 0,015), auch wenn sich angesichts des Gesamtüberlebens kein Vorteil ergab (Corre et al. 2016).
Komorbiden Patienten, vor allem mit Herz-/Niereninsuffizienz, und Patienten in reduziertem Allgemeinzustand (ECOG 2) sollte eine Platin-freie Therapie angeboten werden: beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom entweder als Kombination von Drittgenerations-Chemotherapeutika (Gemcitabin, Vinorelbin) oder als jeweilige Monotherapie, beim kleinzelligen Lungenkarzinom mit Vincristin/Etoposid. Die Effektivität eines solchen monotherapeutischen Ansatzes wurde für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom in einer italienischen Phase III-Studie (Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study, ELVIS) belegt (Gridelli 2001). Eine Vinorelbin-Monotherapie bewirkte hierbei im Vergleich zu einer Best Supportive Care-Strategie eine signifikante Steigerung des medianen Überlebens (28 vs. 21 Wochen, p = 0,03) sowie der 1-Jahres-Überlebensrate (32 % vs. 14 %, p = 0,03) bei gleichzeitiger Verbesserung der Lebensqualität. Eine weitere Phase III-Studie (Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study, MILES) sollte versuchen, diese Resultate zu optimieren, indem einem Patientenkollektiv von über 70-jährigen Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs entweder eine Monotherapie mit Gemcitabin bzw. Vinorelbin oder die Kombination beider Zytostatika verabreicht wurde (Gridelli et al. 2003). Letzteres Konzept erbrachte allerdings keinen Vorteil gegenüber dem monotherapeutischen Vorgehen bezüglich Progressions-freiem und Gesamtüberleben bei zudem schlechterer Tolerabilität.
Eine systemtherapeutische Alternative zur konventionellen Chemotherapie bietet sich neuerdings für einen Teil der betroffenen Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom in Form der Immuntherapie mit Pembrolizumab als Erstlinien-Monotherapie an (Reck et al. 2016). Dieser Immunkontrollpunkt-Inhibitor des Programmed Death-1 (PD1)-Rezeptor/PD-Liganden-1 (PD-L1) – Systems löst die Tumorzell-vermittelte Immunblockade und aktiviert damit körpereigene, antitumoröse T-Lymphozyten. In Anlehnung an die Eingangskriterien der o.g. Phase III-Studie ist diese Therapieoption in der Erstlinienbehandlung allerdings bisher nur für Patienten mit PD-L1 hoch-exprimierenden Tumoren (≥ 50%) zugelassen, was auf etwa ein Viertel bis zu einem Drittel der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zutrifft.
Eine klinisch günstigere Krankheitssituation beim nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom liegt für eine Subgruppe von 10 % bis maximal 15 % der Patienten vor, wenn therapeutisch angehbare Gen-Aberrationen detektiert werden können. Dies trifft vor allem auf zwei vorzugsweise beim Adenokarzinom vorkommenden und mit einem Nicht- oder Wenigraucher-Status assoziierten Alterationstypen zu, und zwar auf die aktivierenden epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (epidermal growth factor receptor, EGFR)-Mutationen, besonders in den Exonen 19 und 21, und auf die sog. EML4/ALK-Translokation bzw. das ROS1-Rearrangement.
Hier ist mittels molekularbiologischer Analysen sicherzustellen, dass Patienten mit diesen prädiktiven Biomarkern auch identifiziert werden (Keedy et al. 2011; Novello et al. 2016) und von einer sog. zielgerichteten, stratifizierten Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren profitieren können, da ein verbessertes Therapieansprechen und verlängertes Progressions-freies Überleben bei guter Lebensqualität in den durchgeführten Studien ausnahmslos belegt ist (Novello et al. 2016) (Abb. 2). Der Therapieeffekt ist altersunabhängig, so dass diese Therapien bei Nachweis der entsprechenden Gen-Veränderungen auch bei Patienten in einem deutlich reduzierten ECOG-Status begonnen werden können, initial möglicherweise in reduzierter Dosis (z. B. Erlotinib 100 mg/Tag, Afatinib 30 mg/Tag jeweils bei EGFR-Mutation, Crizotinib 2 × 200 mg/Tag bei ALK-Translokation). Der EGFR-Inhibitor Gefitinib kann erfahrungsgemäß angesichts der relativ guten Verträglichkeit und auch aufgrund der nicht-verfügbaren Dosisabstufung regulär mit 250 mg/Tag gegeben werden. Bei Tumorprogredienz sind die mittlerweile je nach Zulassungsbedingung auf dem Markt verfügbaren Tyrosinkinase-Hemmstoffe der nachfolgenden Generationen wie Osimertinib bei T790M-Mutation oder Ceritinib und Alectinib bei Crizotinib-Resistenz auch für ältere Patienten einsetzbar.
In der Zweit- und Mehrlinientherapie können Monotherapien mit den bereits aus der Erstlinienbehandlung bekannten Systemtherapeutika zur Anwendung kommen, soweit es die Gesamtkonstellation der Patienten zulässt. Einen offiziellen Zulassungsstatus in der Zweitlinie haben seit Jahren Docetaxel und Erlotinib (hier auch in der dritten Therapielinie) für alle Entitäten des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms inne im Weiteren Afatinib bei Plattenepithelkarzinomen nach Platin-haltiger Chemotherapie, Pemetrexed für nicht-squamöse Karzinome der Lunge und Topotecan beim kleinzelligen Lungenkarzinom (Goeckenjan et al. 2010; Früh et al. 2013; Soria et al. 2015; Novello et al. 2016). Aktuell haben in der Immunonkologie zusätzlich die gegen den Programmed Death-1(PD-1)-Rezeptor gerichteten Antikörper Nivolumab sowie Pembrolizumab die Zulassung für die Behandlung des metastasierten, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms ab der zweiten Therapielinie erhalten (Borghaei et al. 2015; Brahmer et al. 2015; Herbst et al. 2016), Pembrolizumab allerdings nur unter der Bedingung, dass der Tumor nachweislich auch den PD1-Liganden exprimiert (anti-PD-L1 ≥ 1 %). Weitere Antikörperzulassungen dieser Therapieform der sog. Immuncheckpoint-Inhibitoren wie die noch in der klinischen Forschung oder im Zulassungsprozess befindlichen Antikörper direkt gegen PD-L1 (z. B. Atezolizumab, Rittmeyer et al. 2017) werden für das Lungenkarzinom zukünftig noch erwartet. In einer aktuellen Meta-Analyse von 9 immunonkologischen Studien mit insgesamt 5265 Tumorpatienten ist dabei im Besonderen der Frage nachgegangen worden, ob der Therapieeffekt der Checkpoint-Inhibitoren alterabhängig ist, falls mit höherem Alter ggf. geringere Immunantworten induziert werden. Es fanden sich prinzipiell vergleichbare Überlebensvorteile für das Gesamt- wie auch Progressions-freie Überleben (Nishijima et al. 2016). Auch das relativ günstige Nebenwirkungsprofil der anti-PD1/anti-PD-L1-Antikörper in Form von seltener auftretenden, immunvermittelten Reaktionen (Eigentler et al. 2016) spricht bisher durchaus für den Einsatz bei geriatrischen Patienten.
In früheren Tumorstadien (<IIIb/IV) ist dagegen der Einsatz einer Systemtherapie, wie er im (neo)adjuvanten Setting praktiziert wird, im Besonderen bei älteren Patienten kritisch zu diskutieren. Entsprechende Casus sollten hier grundsätzlich in interdisziplinären Tumorkonferenzen diskutiert werden.

Palliativmedizinische Versorgungskonzepte

Die konsequente palliativmedizinische Symptomkontrolle bleibt eine unabdingbare Voraussetzung für die Sicherstellung der Lebensqualität von thoraxonkologischen Patienten.
Diese umfasst bei Lungenkarzinom-Patienten neben der Schmerztherapie besonders die Behandlung von Dyspnoe mittels Opiaten, Lorazepam und Benzodiazepin-Derivaten sowie Neuroleptika. Im Weiteren stellt das Fatigue-Syndrom eine besondere therapeutische Herausforderung im Rahmen der Krankheitsprogression dar. Auch gastrointestinale Symptome wie Übelkeit und Erbrechen einschließlich des progredienten Gewichtsverlustes und der einsetzenden Kachexie bedürfen über die Chemotherapie-Phase hinaus einer engen palliativmedizinischen Beachtung. Weitere Betreuungselemente beinhalten darüber hinaus Unterstützung im Umgang mit der Krankheitssituation für Betroffene und Angehörige sowie eine gemeinsame Entscheidungsfindung bezüglich Maßnahmen am Lebensende. Diese umfassen im Besonderen eine Vorsorgevollmacht und Patientenverfügung. Im Weiteren ist gerade auch bei älteren Patienten eine psychosoziale Beratung und die Sicherstellung bzw. Organisation der weiteren Pflege, ggf. auch – abhängig von den familiären Bedingungen und Möglichkeiten – eine stationäre hospizliche Versorgung notwendig.
In einer viel beachteten, prospektiven US-amerikanischen Studie mit 151 Patienten, welche unter einem metastasierten, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom litten, konnte in diesem Sinn gezeigt werden, dass eine frühe palliative Führung in einem stabilen und zuverlässigen Betreuungskontext zu einer verbesserten Lebensqualität und psychischen Befindlichkeit der betroffenen Patienten führt (Temel et al. 2010).
Inhalte der frühen palliativen Führung
  • Informationsgespräche zur Krankheit
  • Förderung des Krankheitsverständnisses
  • Behandlung der körperlichen Symptome
  • Vorausschauende Planung von Bedarfsmedikationen
  • Umgang mit der Erkrankung, Krankheitsverarbeitung
  • Vorausschauende Klärung der Maßnahmen am Lebensende
  • Erstellung von Patientenverfügung und Vorsorgevollmacht
Zudem ergab sich hierin, dass regelmäßige Gesprächskontakte, psychologische Unterstützung und soziale Beratung nicht nur die Lebensqualität verbessern, sondern auch Auswirkungen auf eine Verlängerung des Gesamtüberlebens haben können (medianes Gesamtüberleben bei früher palliativer Patientenführung 11,6 Monate vs. 8,9 Monate in der Kontrollgruppe, p = 0,02). Möglicherweise hat auch der Verzicht auf aggressivere Therapieversuche am Lebensende in der früh geführten Palliativgruppe verglichen mit dem Kontrollkollektiv Einfluss auf dieses Gesamtergebnis (aggressivere Therapien in der Palliativgruppe bei 33 % vs. 54 % in der Kontrollgruppe, p = 0,05). Folgeanalysen aus dieser Arbeitsgruppe konnten aufzeigen, dass bei gleicher Lebenserwartung Patienten mit einer frühen palliativen Führung signifikant weniger intravenöse Chemotherapien in den letzten 60 Tagen vor ihrem Tod erhalten hatten als eine Patientengruppe ohne eine solche zusätzliche Palliativbetreuung (24 % vs. 46 %, p = 0,01) (Greer et al. 2012). Die frühzeitiger palliativbetreuten Patienten konnten in dieser Erhebung auch signifikant länger von einer hospizlichen Betreuung profitieren (>1 Woche 60 % vs. 33 %, p = 0,004).
Fazit für die Praxis zur System- und Palliativtherapie
  • In der Systemtherapie bieten sich beim Lungenkarzinom wenn möglich Carboplatin-haltige Kombinationsschemata an, alternativ stehen Platin-freie Kombinationen oder Monotherapien zur Wahl.
  • Auf das Vorliegen von Genveränderungen als prädiktive Biomarker (EGFR-Mutationen, ALK-/ROS1-Rearrangements) ist vorzugsweise beim Adenokarzinom und/oder Nicht-/Wenigraucher-Status zu achten.
  • Der palliativmedizinischen Versorgung im Hinblick auf Symptomkontrolle und psychosozialer Begleitung kommt beim fortgeschrittenen Lungenkarzinom eine frühzeitige Bedeutung innerhalb des Therapiekonzeptes zu.
Literatur
Atagi S, Kawahara M et al (2012) Thoracic radiotherapy with or without daily low-dose carboplatin in elderly patients with non-small-cell lung cancer: a randomised, controlled phase 3 trial by the Japan Clinical Oncology Group (JCOG0301). Lancet Oncol 13:671–678CrossRefPubMed
Bayman N, Alam N, Faivre-Finn C (2010) Radiotherapy for lung cancer in the elderly. Lung Cancer 68:129–136CrossRefPubMed
Berry MF, Coleman BK et al (2015) Benefit of adjuvant chemotherapy after resection of stage II (T1-2N1M0) non-small cell lung cancer in elderly patients. Ann Surg Oncol 22:642–648CrossRefPubMed
Borghaei H, Paz-Ares L et al (2015) Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 373:1627–1639CrossRefPubMed
Brahmer J, Reckamp KL et al (2015) Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 373:123–135CrossRefPubMedPubMedCentral
Bravo Iñiguez B, Armstrong KW et al (2016) Thirty-day mortality after lobectomy in elderly patients eligible for lung cancer screening. Ann Thorac Surg 101:541–546CrossRefPubMed
Coate LE, Massey C et al (2011) Treatment of the elderly when cure is the goal: the influence of age on treatment selection and efficacy for stage III non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 6:537–544CrossRefPubMed
Colinet B, Jacot W et al (2005) A new simplified comorbidity score as a prognostic factor in non-small-cell lung cancer patients: description and comparison with the Charlson’s index. Br J Cancer 93:1098–1105CrossRefPubMedPubMedCentral
Corre R, Greillier L et al (2016) Use of a comprehensive geriatric assessment for the management of elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: the phase III randomized ESOGIA-GFPC-GECP 08–02 study. J Clin Oncol 34:1476–1483CrossRefPubMed
Eigentler TK, Hassel JC et al (2016) Diagnosis, monitoring and management of immune-related adverse drug reactions of anti-PD-1 antibody therapy. Cancer Treat Rev 45:7–18CrossRefPubMed
Fores RM, Park BJ et al (2009) Lobectomy by video-assisted thoracic surgery (VATS) versus thoracotomy for lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 138:11–18CrossRef
Früh M, De Ruysscher D et al (2013) Small-cell lung cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 24(Suppl 6):vi99–vi105CrossRefPubMed
Ghaly G, Kamel M et al (2016) Video-assisted thoracoscopic surgery is a safe and effective alternative to thoracotomy for anatomical segmentectomy in patients with clinical stage I non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 101:465–472CrossRefPubMed
Goeckenjan G, Sitter H et al (2010) Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. Interdisziplinäre S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin und der Deutschen Krebsgesellschaft. Pneumologie 64(Suppl 2):S23–S155
Greer JA, Pirl WF et al (2012) Effect of early palliative care on chemotherapy use and end-of-life care in patients with metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 30:394–400CrossRefPubMed
Gridelli C (2001) The ELVIS trial: a phase III study of single-agent vinorelbine as first-line treatment in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. Elderly lung cancer vinorelbine Italian study. Oncologist 6(Suppl 1):4–7CrossRefPubMed
Gridelli C, Perrone F et al (2003) Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: the Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study (MILES) phase III randomized trial. J Natl Cancer Inst 95:362–372CrossRefPubMed
Gridelli C, de Marinis F et al (2014) Final efficacy and safety results of pemetrexed continuation maintenance therapy in the elderly from the PARAMOUNT phase III study. J Thorac Oncol 9:991–997CrossRefPubMed
Grills IS, Mangona VS et al (2010) Outcomes after stereotactic lung radiotherapy or wedge resection for stage I non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 28:928–935CrossRefPubMed
Guckenberger M, Allgäuer M et al (2013) Safety and efficacy of stereotactic body radiotherapy for stage I non-small-cell lung cancer in routine clinical practice: a patterns-of-care and outcome analysis. J Thorac Oncol 8:1050–1058CrossRefPubMed
Herbst RS, Baas P et al (2016) Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOT-010): a randomised controlled trial. Lancet 387:1540–1550CrossRefPubMed
Hurria A, Togawa K et al (2011) Predicting chemotherapy toxicity in older adults with cancer: a prospective multicenter study. J Clin Oncol 29:3457–3465CrossRefPubMedPubMedCentral
Kates M, Perez X et al (2009) Validation of a model to predict perioperative mortality from lung cancer resection in the elderly. Am J Respir Crit Care Med 179:390–395CrossRefPubMed
Keedy VL, Temin S et al (2011) American society of clinical oncology provisional clinical opinion: epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation testing for patients with advanced non-small-cell lung cancer considering first-line EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy. J Clin Oncol 29:2121–2127CrossRefPubMed
Landreneau RJ, Normolle DP et al (2014) Recurrence and survival outcomes after anatomic segmentectomy versus lobectomy for clinical stage I non-small-cell lung cancer: a propensity-matched analysis. J Clin Oncol 32:2449–2455CrossRefPubMedPubMedCentral
Malhotra J, Mhango G et al (2015) Adjuvant chemotherapy for elderly patients with stage I non-small-cell lung cancer ≥4 cm in size: an SEER-Medicare analysis. Ann Oncol 26:768–773CrossRefPubMed
Nishijima TF, Muss HB et al (2016) Comparison of efficacy of immune checkpoint inhibitors (ICIs) between younger and older patients: A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev 45:30–37CrossRefPubMed
Novello S, Barlesi F et al (2016) Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO clinical practice guidelines. Ann Oncol 27(Suppl 5):v1–v27CrossRefPubMed
Okami J, Ito Y et al (2010) Sublobar resection provides an equivalent survival after lobectomy in elderly patients with early lung cancer. Ann Thorac Surg 90:1651–1656CrossRefPubMed
Pallis AG, Gridelli C et al (2014) Management of elderly patients with NSCLC; updated expert’s opinion paper: EORTC elderly task force, lung cancer group and international society for geriatric oncology. Ann Oncol 25:1270–1283CrossRefPubMed
Park S, Kim IR et al (2013) Prospective analysis of quality of life in elderly patients treated with adjuvant chemotherapy for non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 24:1630–1639CrossRefPubMed
Quoix E, Zalcman G et al (2011) Carboplatin and weekly paclitaxel doublet chemotherapy compared with monotherapy in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: IFCT-0501 randomised, phase 3 trial. Lancet 378:1079–1088CrossRefPubMed
Reck M, Rodríguez-Abreu D et al. (2016) Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 375:1823–1833CrossRefPubMed
Rittmeyer A, Barlesi F et al (2017) Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet 389:255–265CrossRefPubMed
Rivera C, Falcoz PE et al (2011) Surgical management and outcomes of elderly patients with early-stage non-small cell lung cancer: a nested case–control study. Chest 140:874–880CrossRefPubMed
Rossi A, Di Maio M et al (2012) Carboplatin- or cisplatin-based chemotherapy in first-line treatment of small-cell lung cancer: the COCIS meta-analysis of individual patient data. J Clin Oncol 30:1692–1698CrossRefPubMed
Rueth NM, Parsons HM et al (2012) Surgical treatment of lung cancer: predicting the postoperative morbidity in the elderly population. J Thorac Cardiovasc Surg 143:1314–1323CrossRefPubMed
Shirvani SM, Jiang J et al (2014) Lobectomy, sublobar resection, and stereotactic ablative radiotherapy for early-stage non-small cell lung cancers in the elderly. JAMA Surg 149:1244–1253CrossRefPubMedPubMedCentral
Smith CB, Kale M et al (2014) Comparative outcomes of elderly stage I lung cancer patients treated with segmentectomy via video-assisted thoracoscopic surgery versus open resection. J Thorac Oncol 9:383–389CrossRefPubMed
Soria JC, Brisgard D, Le Chevallier T (2001) Do all patients with advanced non-small-cell lung cancer benefit from cisplatin-based combination therapy? Ann Oncol 12:1667–1670CrossRefPubMed
Soria JC, Felip E et al (2015) Afatinib versus erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): an open-label randomized controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 16:897–907CrossRefPubMed
Tamiya M, Tamiya A et al (2016) A phase II study of pemetrexed plus carboplatin followed by maintenance pemetrexed as first-line chemotherapy for elderly patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer. Med Oncol 33:2. doi:10.1007/s12032-015-0715-7CrossRefPubMed
Temel JS, Greer JA et al (2010) Early palliative care for patients with metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 363:733–742CrossRefPubMed
Vansteenkiste J, Crinò L et al (2014) 2nd ESMO consensus conference on lung cancer: early-stage non-small cell lung cancer consensus on diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 25:1462–1474CrossRefPubMed
Wanders R, Steevens J et al (2011) Treatment with curative intent of stage III non-small cell lung cancer patients of 75 years: a prospective population-based study. Eur J Cancer 47:2691–2697CrossRefPubMed