Malignes Melanom beim alten und geriatrischen Patienten

Der Wirkmechanismus der Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren zielt unter anderem auf die Blockade von eingebauten Bremsen (Checkpoints) des körpereigenen Immunsystems mit dem Ziel der verstärkten Antitumorantwort. Ipilimumab, ein monoklonaler Antikörper, der den Checkpoint CTLA4 auf T-Zellen blockiert, konnte als erstes Medikament eine Verlängerung des Gesamtüberlebens beim metastasierten Melanom zeigen. Es weist eine moderate Ansprechrate von bis zu 20 % – teilweise mit Langzeitüberlebern – unter der Therapie auf. Bei einem Teil der Patienten treten jedoch schwere autoimmun-vermittelte Nebenwirkungen (u. a. Colitis, Hepatitis, Hypophysitis) auf (Hodi et al. 2010; Schadendorf et al. 2015).

Weitere Immuntherapeutika – Nivolumab und Pembrolizumab – nehmen den Checkpoint PD-1 als Zielstruktur ins Visier. Beide steigern im Vergleich zu Ipilimumab die Ansprechraten deutlich auf ca. 45 % bei relativ guter Verträglichkeit (Daud et al. 2015; Hodi et al. 2015; Robert et al. 2015). Auch bei geriatrischen Patienten sind dies relativ nebenwirkungsarme Therapiemethoden. Nivolumab wird alle 2 Wochen, Pembrolizumab alle 3 Wochen als i.v.-Therapie verabreicht.

Die sog. Checkpoint-Inhibitoren haben sich als wirksame und gut verträgliche Standardtherapeutika für die Erstlinientherapie bei nicht-BRAF-mutierten metastasierten Melanom-Patienten durchgesetzt. Gegenstand der aktuellen Forschung ist, unter welchen Bedingungen Immuntherapeutika auch beim BRAF-mutierten metastasierten malignen Melanom als Erstlinientherapie eingesetzt werden sollten (Topalian et al. 2014). Auch stehen Studien zur Suche nach prädiktiven Biomarkern im Zentrum der aktuellen Forschung. Hier konnte kürzlich gezeigt werden, dass ein Eosinophilenanstieg unter Checkpoint-Inhibitoren das Therapieansprechen voraussagen kann (Gebhardt et al. 2015; Umansky et al. 2016).

Die Kombinationstherapie aus Ipilimumab und Nivolumab zeigt verglichen mit den Monotherapien eine verbesserte Ansprechrate und ein verlängertes progressionsfreies Überleben (11,5 Monate (Nivolumab plus Ipilimumab), 6,9 Monate (Nivolumab) und 2,9 Monate (Ipilimumab)). Allerdings zeichnet sie sich durch eine erhöhte Nebenwirkungsrate – hier vor allem Autoimmunhepatitis – aus (Larkin et al. 2015), weshalb sie bei geriatrischen Patienten wahrscheinlich eher in den Hintergrund rückt.

Gleichzeitig mit der Entwicklung der Immuntherapie erzielten die zielgerichteten Therapien mit BRAF und MEK-Inhibitoren ebenfalls einen entscheidenden Durchbruch in der Therapie des metastasierten malignen Melanoms.

Ein grundlegendes Prinzip ist die Entdeckung von sogenannten Treibermutationen in Schlüsselmolekülen von Signalwegen, wie zum Beispiel dem RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweg. Dieser Signalweg wird in Melanom-Zellen mit einer Häufigkeit von ca. 40 % durch die sogenannte BRAF V600E-Mutation aktiviert, etwas seltener treten die V600K sowie andere BRAF-Mutationen auf (Chapman et al. 2011). Weitere Aktivatoren sind ein mutiertes NRAS-Gen in 20–30 % der Tumore (Hodis et al. 2012) sowie weniger häufig andere Mutationen wie beispielsweise im NF1-Gen, GNAQ-Gen oder GDA11-Gen.

Eine Seltenheit sind BRAF-Mutationen in Tumorzellen keineswegs, unter anderem finden sie sich in Zellen von anderen soliden Tumoren wie Kolon-, Lungen- und Brustkarzinomen (Jylling et al. 2014) oder auch in multiplen Myelomen (Andrulis et al. 2013).

1–2 % der Melanome weisen ein mutiertes c-KIT-Gen auf. Dies betrifft vorwiegend die Subgruppen der Schleimhautmelanome, der Melanome an akralen Lokalisationen und der Melanome auf chronisch-lichtgeschädigter Haut. Mit Proteinkinaseinhibitoren wie Imatinib besteht bei dieser Subgruppe ebenfalls die Möglichkeit einer zielgerichteten Therapie (Hodi et al. 2013).

Die zielgerichtete Kombinationstherapie aus einem BRAF-Inhibitor (Vemurafenib oder Dabrafenib) und einem MEK-Inhibitor (Cobimetinib oder Trametinib) blockiert das mutierte BRAF-Protein sowie das MEK-Protein und hemmt so den überaktiven BRAF/MEK/ERK-Signalweg auf zwei Ebenen.

In der COMBI-d Studie, bei der die Kombinationstherapie von Dabrafenib und Trametinib gegenüber einer Dabrafenib-Monotherapie evaluiert wurde, verbesserte sich nicht nur die Ansprechrate von 53 % (Dabrafenib Monotherapie) auf 69 %, sondern auch das progressionsfreie Überleben auf 11,0 Monate, das Gesamtüberleben auf 25,1 Monate sowie das Zwei-Jahres-Überleben auf 51 % (Long et al. 2014, 2015). Ähnliche Daten gibt es auch für die BRAF/MEK-Inhibitor Kombination aus Vemurafenib und Cobimetinib (Larkin et al. 2014). Beide Kombinationstherapien zeigen eine ähnliche Wirksamkeit, haben aber ein unterschiedliches Nebenwirkungsspektrum. Wesentliche Nebenwirkungen von Vemurafenib sind Arthralgien, makulopapulöse Exantheme, Fatigue, Alopezien, Keratoakanthom-artige Plattenepithelkarzinome, Übelkeit und Durchfälle sowie speziell eine Photosensitivität (Chapman et al. 2011; Manousaridis et al. 2013). Unter Dabrafenib kommt es im Vergleich zu Vemurafenib gehäuft zum Auftreten von Pyrexien (Ascierto et al. 2013). Auch gibt es Unterschiede der Substanzen in der Wirkung auf Leukozyten (Orouji et al. 2014; Schilling et al. 2014). Bei den MEK-Inhibitoren stehen außer Akne-ähnlichen Hautveränderungen kardiale und ophthalmologische unerwünschte Wirkungen im Vordergrund (Flaherty et al. 2012; Manousaridis et al. 2013). Die kardialen Nebenwirkungen können bei geriatrischen Patienten mit Herzerkrankungen ein Problem darstellen und müssen im Einzelfall geprüft werden.

Die orale Therapiekombination von BRAF- und MEK-Inhibitor ist für BRAF-mutierte, nicht operable metastasierte Melanome zur Standardtherapie geworden.

Eine wesentliche therapeutische Herausforderung der Kombinationstherapie ist die Resistenzentwicklung. Zwar können Kombinationstherapien binnen kurzer Zeit zu einem starken, klinisch oft beeindruckenden Regress der Metastasenlast führen (McArthur et al. 2014). Allerdings folgt diesem Regress fast regelhaft ein Wiederauftreten und/oder Wachstum von Metastasen im Verlauf. Aus diesem Grund werden aktuell in Studien 3er Kombinationen aus Immuntherapeutika und zielgerichteten Therapien, die zum Teil alternierend verabreicht werden, getestet. In den nächsten Jahren ist mit weiteren Fortschritten in der Behandlung des malignen Melanoms zu rechnen.