Geriatrische Onkologie
Autoren
Raphael Reinhard, Christoffer Gebhardt und Jochen Utikal

Malignes Melanom beim alten und geriatrischen Patienten

Patienten mit malignem Melanom sollten in allen Stadien, wenn keine Kontraindikationen bestehen und soweit möglich, in kurativer Intention primär operiert werden. In den letzten Jahren haben sich in der palliativen Situation des fortgeschrittenen, nicht resektablen Melanoms deutliche Fortschritte ergeben. So können seit 2011 durch den Einsatz von Immuntherapeutika und zielgerichteten Therapien das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben deutlich verbessert werden. Allerdings sind diese Therapieformen mit spezifischen Nebenwirkungen behaftet, die beim geriatrischen Patienten in Betracht gezogen werden müssen.

Das maligne Melanom beim alten und geriatrischen Patienten

Das maligne Melanom ist die fünfthäufigste Krebserkrankung in Deutschland und zählt als besonders aggressive, früh metastasierende Hautkrebsform zu den tödlichsten Krebsarten (S3 Leitlinie Melanom 2016). Das maligne Melanom nimmt einen traurigen Spitzenplatz als Tumorerkrankung mit einer besonders hohen Zahl an sogenannten years of potential life lost (YPLL) ein. Die aktuellen Zahlen betragen für Deutschland 18,3 YPLL für Männer und 20,8 YPLL für Frauen (Thiam et al. 2016). Die Inzidenz des malignen Melanoms ist über die vergangenen vier Dekaden um das Siebenfache gestiegen (S3 Leitlinie Melanom 2016). Für die kommenden Jahre wird für das maligne Melanom die höchste jährliche Zunahme unter allen Krebserkrankungen vorausgesagt (Weir et al. 2015). Die Umstellung der Freizeit- und Urlaubsgewohnheiten und dadurch signifikant vermehrte UV-Exposition in den vergangenen Jahrzehnten ist der gewichtigste Grund für die Zunahme dieser Krebsform (S3 Leitlinie Melanom 2016).
Im Gegensatz zu Formen des Nicht-Melanom-Hautkrebs, dem Basalzellkarzinom (Basaliom) und Plattenepithelkarzinom der Haut (Spinaliom), die sich vorwiegend bei älteren Menschen finden, ist die Häufigkeit des Melanoms unter jungen Personen zwischen 20 und 45 Jahren vergleichsweise hoch. Dennoch treten mehr als 50 % der Melanome bei Menschen über 55 auf (S3 Leitlinie Melanom 2016). Einen wichtigen Risikofaktor stellt eine starke Sonnenexposition im Kindesalter dar, insbesondere wenn eine Geschichte von vielen und/oder schweren Sonnenbränden im frühen Lebensalter vorliegt. Aber auch Sonnenbrände im Erwachsenenalter fördern die Entwicklung von Melanomen.
Zu den sich besonders im höheren Lebensalter entwickelnden klinisch-histopathologischen Formen des malignen Melanoms zählen insbesondere das Lentigo maligna Melanoma (LMM) mit einem medianen Erkrankungsalter von 68 Jahren und das akral-lentiginöse Melanom (ALM) mit einem medianen Erkrankungsalter von 63 Jahren (S3 Leitlinie Melanom 2016). Melanome bei älteren Menschen weisen grundsätzlich eine größere Tumordicke auf und der Anteil ulzerierter Tumore ist höher (Balch et al. 2009). Ferner zeigt sich das Alter als unabhängiger prognostischer Faktor in der multivariaten Analyse im Stadium I und II an dritter Stelle nach Tumordicke und Ulzeration und vor der Tumorlokalisation (Balch et al. 2009). Dagegen scheint es im Stadium III einen eher marginalen und im Stadium IV keinen Zusammenhang zwischen Alter und Krankheitsverlauf zu geben (Balch et al. 2009). Lediglich im Fall einer Hirnmetastasierung stellt das Lebensalter einen ungünstigen prognostischen Faktor dar (Raizer et al. 2008). In der offiziellen Stadieneinteilung nach dem AJCC-Schema ist das Alter bisher nicht berücksichtigt (Balch et al. 2009). Es wird angenommen, dass der Zusammenhang zwischen höherem Lebensalter und kürzerem Gesamtüberleben auf einer Abnahme der Immunfunktionen mit zunehmendem Alter begründet ist.

Diagnostik und Therapie des malignen Melanoms

Im Vordergrund der Diagnostik stehen die Früherkennung suspekter Hautveränderungen mittels Ganzkörperinspektion des gesamten Integuments einschließlich der einsehbaren Schleimhäute und die Palpation der Lymphabflussgebiete. Insbesondere geriatrische Patienten sollten regelmäßig einem Hautscreening unterzogen werden. Zum einen, da nach Angaben des Robert Koch-Institutes das mittlere Melanom-Erkrankungsalter bei Frauen bei 59 Jahren und bei Männer bei 67 Jahren liegt und damit eher ältere Patienten betroffen sind (Robert Koch-Institut 2015). Zum anderen, weil ältere Menschen dazu neigen, auffällige Pigmentläsionen sowie andere suspekte Hautveränderungen dem natürlichen Alterungsprozess zuzuschreiben. So trägt hier die qualifizierte Dermatoskopie von Pigmentläsionen durch einen erfahrenen Hautfacharzt stark zur diagnostischen Sicherheit und Früherekennung bei.
Ein suspekter Herd im klinischen und auflichtmikroskopischen Bild wird primär mit kleinem Sicherheitsabstand exzidiert und mittels 3-D Histologie aufgearbeitet.
Ist das maligne Melanom histologisch gesichert, werden die vertikale Tumordicke in mm (Breslow-Index) bestimmt sowie eine mögliche Ulzeration und die Mitoserate pro mm2. Anschließend erfolgt eine leitliniengerechte Nachexzision des Primärherdes mit einem Sicherheitsabstand je nach Breslow-Index.
Die aktuelle Empfehlung der S3-Leitlinie Malignes Melanom (S3 Leitlinie Melanom 2016) zur Bemessung der Sicherheitsabstände richtet sich nach der Tumordicke nach Breslow:
  • Bei einem Melanoma in situ 0,5 cm Sicherheitsabstand
  • Bei einem Melanom mit einer Tumordicke <2 mm ist ein Sicherheitsabstand von 1 cm empfohlen
  • Bei einer Tumordicke >2,01 mm ist ein Sicherheitsabstand von 2 cm empfohlen
  • Bei schwierigen Lokalisationen (z. B. Gesicht) erfolgt die Exzision mikrographisch kontrolliert, da der Sicherheitsabstand keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben hat.
Grundsätzlich sollte sich ab einer Tumordicke von ≥1,0 mm nach Breslow eine Sentinel-Lymphknoten-Diagnostik (SLND) anschließen. Beim Vorliegen weiterer ungünstiger Prognose-Parameter wie zum Beispiel einer Ulzeration des Primärtumors und/oder einer Mitoserate von >1/mm2 sollte der Sentinel-Lymphknoten bereits ab einer Tumordicke von ≥0,75 mm entfernt und untersucht werden.
Die Durchführung einer SLND muss vor allem mit älteren Patienten ausführlich diskutiert werden, da neben der erhöhten Komorbidität auch die therapeutischen Konsequenzen eine Rolle spielen.
Beispielsweise kann laut aktueller S3-Leitlinie bei Befall des Wächterlymphknotens mit Mikrometastasen (maximaler Metastasendurchmesser <0.1 mm oder Einzelzellen) auf eine komplettierende Lymphknotendissektion (KLND) verzichtet werden. Des Weiteren zeigte eine große klinische Studie (Leiter et al. 2015), dass Patienten, die sich einer KLND unterzogen, zwar signifikant weniger regionäre Lymphknotenrezidive entwickelten, aber keinen Vorteil in Bezug auf das Gesamtüberleben hatten. Auch muss eine 10–15-prozentige Nebenwirkungsrate bei der KLND wie Lymphödeme etc. in Betracht gezogen werden, die für den geriatrischen Patienten mit schweren Einschränkungen verbunden sein können.
Bis einschließlich Stadium IIIC nach AJCC 2009 empfiehlt die aktuelle Leitlinie eine Nachsorge gemäß dem jeweiligen Tumorstadium. Gerade bei multimorbiden oder immunsupprimierten Patienten sollte das Nachsorgeschema an weitere Risikofaktoren angepasst werden. Auch individuelle Bedürfnisse der Senioren können bei der Häufigkeit der Nachsorgeuntersuchungen eine Rolle spielen. Als Tumorverlaufsmarker stehen LDH und S100B zur Verfügung. Allerdings kann S100B bei Patienten mit verschiedenen vorbestehenden Erkrankungen wie Herzerkrankungen, Nervenerkrankungen oder Bandscheibenvorfällen zu falsch positiven Werten führen (Gebhardt et al. 2016).

Adjuvante Therapie

Aktuell sind die Möglichkeiten der adjuvanten medikamentösen Therapie des malignen Melanoms begrenzt. Adjuvante Chemotherapien beispielsweise mit Dacarbazin werden nicht mehr durchgeführt werden, da sie keinen therapeutischen Nutzen zeigen (Veronesi et al. 1982; Lejeune et al. 1988).
Eine adjuvante Interferontherapie hingegen ist laut neuer S3-Leitlinie Patienten in den Tumorstadien IIB/C und IIIA-C anzubieten. Eine groß angelegte europäische Studie konnte zeigen, dass vor allem Patienten, die eine Ulzeration des Primärtumors zeigen, von einer Interferontherapie profitieren können (Eggermont et al. 2012). Der potentielle Nutzen für andere Patientengruppen – beispielsweise mit resezierten Lymphknotenmetastasen (Stadium IIIB/IIIC) ist noch umstritten und Gegenstand klinischer Studien. Während einer Interferontherapie treten dosisabhängige Nebenwirkungen auf, die teils mit schweren Einschränkungen der Lebensqualität verbunden sind. Hohe Abbruchraten von bis zu 30 % reflektieren dies (Prens et al. 2011). Vor allem ältere Patienten leiden oft unter Komorbiditäten, welche Kontraindikationen bezüglich einer Interferontherapie darstellen. Zu diesen zählen beispielsweise schwere Herzerkrankungen, chronische Niereninsuffizienz sowie vor allem die im Alter unterdiagnostizierte Depression.
Die S3-Leitlinie spiegelt hier die klinische Problematik wider und bietet Patienten mit hohem Metastasierungsrisiko ausschließlich eine Nachbeobachtung an, sofern zuvor eine adjuvante Therapie mit Interferon diskutiert wurde.
Gegenwärtig laufen klinische Studien zur adjuvanten Behandlung mit z. B. PD1 oder BRAF/MEK-Inhibitoren. Ob diese zukünftig eine Rolle in der adjuvanten Therapie des Melanoms spielen, hängt von den zukünftigen Studienergebnissen ab.

Therapie im nicht-resektablen Stadium IIIC sowie Stadium IV

Die frühzeitige Entdeckung und die operative Entfernung des Primärtumors bilden die primäre Therapieform beim malignen Melanom. Die Wichtigkeit der frühzeitigen Feststellung von Lymphknoten- oder Organmetastasen ist vor allem für die Metastasen-orientierte Therapie von Bedeutung. Innerhalb des Stadiums IV zeigen Hautmetastasen eine bessere Prognose als Lungenmetastasen, diese wiederum eine bessere Prognose als beispielsweise Leber- oder Hirnmetastasen (Balch et al. 2009). Dies hat entscheidenden Einfluss auf die Wahl der Therapeutika.
Im fortgeschrittenen Stadium verlängert die operative Entfernung einzelner Metastasen das Gesamtüberleben. Eine weitere Therapieoption stellt die Strahlentherapie beispielsweise bei Hirnmetastasen dar. Diese bildet auch eine wesentliche Säule der Therapie bei geriatrischen Patienten, welche sich einer chirurgischen Therapie nicht mehr unterziehen möchten beziehungsweise können.
In der palliativen Situation ergeben sich mit zielgerichteten Therapeutika und Immuntherapeutika auch in der medikamentösen Tumortherapie des metastasierten malignen Melanoms vielversprechende Therapieansätze (Abb. 1) mit einer deutlichen Verlängerung des Gesamtüberlebens, was mit Chemotherapeutika wie Dacarbazin (DTIC), Paclitaxel, Carboplatin und anderen nie gezeigt werden konnte (Stadler et al. 2015).

Immuntherapie des malignen Melanoms

Der Wirkmechanismus der Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren zielt unter anderem auf die Blockade von eingebauten Bremsen (Checkpoints) des körpereigenen Immunsystems mit dem Ziel der verstärkten Antitumorantwort. Ipilimumab, ein monoklonaler Antikörper, der den Checkpoint CTLA4 auf T-Zellen blockiert, konnte als erstes Medikament eine Verlängerung des Gesamtüberlebens beim metastasierten Melanom zeigen. Es weist eine moderate Ansprechrate von bis zu 20 % – teilweise mit Langzeitüberlebern – unter der Therapie auf. Bei einem Teil der Patienten treten jedoch schwere autoimmun-vermittelte Nebenwirkungen (u. a. Colitis, Hepatitis, Hypophysitis) auf (Hodi et al. 2010; Schadendorf et al. 2015).
Weitere Immuntherapeutika – Nivolumab und Pembrolizumab – nehmen den Checkpoint PD-1 als Zielstruktur ins Visier. Beide steigern im Vergleich zu Ipilimumab die Ansprechraten deutlich auf ca. 45 % bei relativ guter Verträglichkeit (Daud et al. 2015; Hodi et al. 2015; Robert et al. 2015). Auch bei geriatrischen Patienten sind dies relativ nebenwirkungsarme Therapiemethoden. Nivolumab wird alle 2 Wochen, Pembrolizumab alle 3 Wochen als i.v.-Therapie verabreicht.
Die sog. Checkpoint-Inhibitoren haben sich als wirksame und gut verträgliche Standardtherapeutika für die Erstlinientherapie bei nicht-BRAF-mutierten metastasierten Melanom-Patienten durchgesetzt. Gegenstand der aktuellen Forschung ist, unter welchen Bedingungen Immuntherapeutika auch beim BRAF-mutierten metastasierten malignen Melanom als Erstlinientherapie eingesetzt werden sollten (Topalian et al. 2014). Auch stehen Studien zur Suche nach prädiktiven Biomarkern im Zentrum der aktuellen Forschung. Hier konnte kürzlich gezeigt werden, dass ein Eosinophilenanstieg unter Checkpoint-Inhibitoren das Therapieansprechen voraussagen kann (Gebhardt et al. 2015; Umansky et al. 2016).
Die Kombinationstherapie aus Ipilimumab und Nivolumab zeigt verglichen mit den Monotherapien eine verbesserte Ansprechrate und ein verlängertes progressionsfreies Überleben (11,5 Monate (Nivolumab plus Ipilimumab), 6,9 Monate (Nivolumab) und 2,9 Monate (Ipilimumab)). Allerdings zeichnet sie sich durch eine erhöhte Nebenwirkungsrate – hier vor allem Autoimmunhepatitis – aus (Larkin et al. 2015), weshalb sie bei geriatrischen Patienten wahrscheinlich eher in den Hintergrund rückt.
Gleichzeitig mit der Entwicklung der Immuntherapie erzielten die zielgerichteten Therapien mit BRAF und MEK-Inhibitoren ebenfalls einen entscheidenden Durchbruch in der Therapie des metastasierten malignen Melanoms.

Zielgerichtete Therapie des metastasierten malignen Melanoms

Ein grundlegendes Prinzip ist die Entdeckung von sogenannten Treibermutationen in Schlüsselmolekülen von Signalwegen, wie zum Beispiel dem RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweg. Dieser Signalweg wird in Melanom-Zellen mit einer Häufigkeit von ca. 40 % durch die sogenannte BRAF V600E-Mutation aktiviert, etwas seltener treten die V600K sowie andere BRAF-Mutationen auf (Chapman et al. 2011). Weitere Aktivatoren sind ein mutiertes NRAS-Gen in 20–30 % der Tumore (Hodis et al. 2012) sowie weniger häufig andere Mutationen wie beispielsweise im NF1-Gen, GNAQ-Gen oder GDA11-Gen.
Eine Seltenheit sind BRAF-Mutationen in Tumorzellen keineswegs, unter anderem finden sie sich in Zellen von anderen soliden Tumoren wie Kolon-, Lungen- und Brustkarzinomen (Jylling et al. 2014) oder auch in multiplen Myelomen (Andrulis et al. 2013).
1–2 % der Melanome weisen ein mutiertes c-KIT-Gen auf. Dies betrifft vorwiegend die Subgruppen der Schleimhautmelanome, der Melanome an akralen Lokalisationen und der Melanome auf chronisch-lichtgeschädigter Haut. Mit Proteinkinaseinhibitoren wie Imatinib besteht bei dieser Subgruppe ebenfalls die Möglichkeit einer zielgerichteten Therapie (Hodi et al. 2013).
Die zielgerichtete Kombinationstherapie aus einem BRAF-Inhibitor (Vemurafenib oder Dabrafenib) und einem MEK-Inhibitor (Cobimetinib oder Trametinib) blockiert das mutierte BRAF-Protein sowie das MEK-Protein und hemmt so den überaktiven BRAF/MEK/ERK-Signalweg auf zwei Ebenen.
In der COMBI-d Studie, bei der die Kombinationstherapie von Dabrafenib und Trametinib gegenüber einer Dabrafenib-Monotherapie evaluiert wurde, verbesserte sich nicht nur die Ansprechrate von 53 % (Dabrafenib Monotherapie) auf 69 %, sondern auch das progressionsfreie Überleben auf 11,0 Monate, das Gesamtüberleben auf 25,1 Monate sowie das Zwei-Jahres-Überleben auf 51 % (Long et al. 2014, 2015). Ähnliche Daten gibt es auch für die BRAF/MEK-Inhibitor Kombination aus Vemurafenib und Cobimetinib (Larkin et al. 2014). Beide Kombinationstherapien zeigen eine ähnliche Wirksamkeit, haben aber ein unterschiedliches Nebenwirkungsspektrum. Wesentliche Nebenwirkungen von Vemurafenib sind Arthralgien, makulopapulöse Exantheme, Fatigue, Alopezien, Keratoakanthom-artige Plattenepithelkarzinome, Übelkeit und Durchfälle sowie speziell eine Photosensitivität (Chapman et al. 2011; Manousaridis et al. 2013). Unter Dabrafenib kommt es im Vergleich zu Vemurafenib gehäuft zum Auftreten von Pyrexien (Ascierto et al. 2013). Auch gibt es Unterschiede der Substanzen in der Wirkung auf Leukozyten (Orouji et al. 2014; Schilling et al. 2014). Bei den MEK-Inhibitoren stehen außer Akne-ähnlichen Hautveränderungen kardiale und ophthalmologische unerwünschte Wirkungen im Vordergrund (Flaherty et al. 2012; Manousaridis et al. 2013). Die kardialen Nebenwirkungen können bei geriatrischen Patienten mit Herzerkrankungen ein Problem darstellen und müssen im Einzelfall geprüft werden.
Die orale Therapiekombination von BRAF- und MEK-Inhibitor ist für BRAF-mutierte, nicht operable metastasierte Melanome zur Standardtherapie geworden.
Eine wesentliche therapeutische Herausforderung der Kombinationstherapie ist die Resistenzentwicklung. Zwar können Kombinationstherapien binnen kurzer Zeit zu einem starken, klinisch oft beeindruckenden Regress der Metastasenlast führen (McArthur et al. 2014). Allerdings folgt diesem Regress fast regelhaft ein Wiederauftreten und/oder Wachstum von Metastasen im Verlauf. Aus diesem Grund werden aktuell in Studien 3er Kombinationen aus Immuntherapeutika und zielgerichteten Therapien, die zum Teil alternierend verabreicht werden, getestet. In den nächsten Jahren ist mit weiteren Fortschritten in der Behandlung des malignen Melanoms zu rechnen.
Literatur
Andrulis M, Lehners N, Capper D, Penzel R, Heining C, Huellein J, Zenz T, von Deimling A, Schirmacher P, Ho AD, Goldschmidt H (2013) Targeting the BRAF V600E mutation in multiple myeloma. Cancer Discov 3(8):862–869CrossRefPubMed
Ascierto PA, Minor D, Ribas A, Lebbe C, O’Hagan A, Arya N, Guckert M, Schadendorf D, Kefford RF, Grob JJ, Hamid O, Amaravadi R, Simeone E, Wilhelm T, Kim KB, Long GV, Martin AM, Mazumdar J, Goodman VL, Trefzer U (2013) Phase II trial (BREAK-2) of the BRAF inhibitor dabrafenib (GSK2118436) in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 31(26):3205–3211CrossRefPubMed
Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF, Atkins MB, Byrd DR, Buzaid AC, Cochran AJ, Coit DG, Ding S, Eggermont AM, Flaherty KT, Gimotty PA, Kirkwood JM, McMasters KM, Mihm MC Jr, Morton DL, Ross MI, Sober AJ, Sondak VK (2009) Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 27(36):6199–6206CrossRefPubMedPubMedCentral
Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, Dummer R, Garbe C, Testori A, Maio M, Hogg D, Lorigan P, Lebbe C, Jouary T, Schadendorf D, Ribas A, O’Day SJ, Sosman JA, Kirkwood JM, Eggermont AM, Dreno B, Nolop K, Li J, Nelson B, Hou J, Lee RJ, Flaherty KT, McArthur GA, BRIM-3 Study Group (2011) Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364(26):2507–2516CrossRefPubMedPubMedCentral
Daud A, Ribas A, Robert C, Hodi FS, Wolchok JD, Joshua AM, Hwu W, Weber JS, Gangadhar TC, Joseph RW, Dronca RS, Patnaik A, Zarour HM, Kefford R, Lindia JA, Li XN, Ebbinghaus S, Kang SP, Hamid O (2015) Long-term efficacy of pembrolizumab (pembro; MK-3475) in a pooled analysis of 655 patients (pts) with advanced melanoma (MEL) enrolled in KEYNOTE-001. J Clin Oncol 33 (suppl; abstr 9005)
Eggermont AM, Suciu S, Testori A, Kruit WH, Marsden J, Punt CJ, Santinami M, Salès F, Schadendorf D, Patel P, Dummer R (2012) Ulceration and stage are predictive of interferon efficacy in melanoma: results of the phase III adjuvant trials EORTC 18952 and EORTC 18991. Eur J Cancer 48(2):218–225CrossRefPubMed
Flaherty KT, Robert C, Hersey P, Nathan P, Garbe C, Milhem M, Demidov LV, Hassel JC, Rutkowski P, Mohr P, Dummer R, Trefzer U, Larkin JM, Utikal J, Dreno B, Nyakas M, Middleton MR, Becker JC, Casey M, Sherman LJ, Wu FS, Ouellet D, Martin AM, Patel K, Schadendorf D, METRIC Study Group (2012) Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 367(2):107CrossRefPubMed
Gebhardt C, Sevko A, Jiang H, Lichtenberger R, Reith M, Tarnanidis K, Holland-Letz T, Umansky L, Beckhove P, Sucker A, Schadendorf D, Utikal J, Umansky V (2015) Myeloid cells and related chronic inflammatory factors as novel predictive markers in melanoma treatment with ipilimumab. Clin Cancer Res 21(24):5453–5459CrossRefPubMed
Gebhardt C, Lichtenberger R, Utikal J (2016) Biomarker value and pitfalls of serum S100B in the follow-up of high-risk melanoma patients. J Dtsch Dermatol Ges 14(2):158–164PubMed
Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, Gonzalez R, Robert C, Schadendorf D, Hassel JC, Akerley W, van den Eertwegh AJ, Lutzky J, Lorigan P, Vaubel JM, Linette GP, Hogg D, Ottensmeier CH, Lebbé C, Peschel C, Quirt I, Clark JI, Wolchok JD, Weber JS, Tian J, Yellin MJ, Nichol GM, Hoos A, Urba WJ (2010) Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 363:711–723CrossRefPubMedPubMedCentral
Hodi FS, Corless CL, Giobbie-Hurder A, Fletcher JA, Zhu M, Marino-Enriquez A, Friedlander P, Gonzalez R, Weber JS, Gajewski TF, O’Day SJ, Kim KB, Lawrence D, Flaherty KT, Luke JJ, Collichio FA, Ernstoff MS, Heinrich MC, Beadling C, Zukotynski KA, Yap JT, Van den Abbeele AD, Demetri GD, Fisher DE (2013) Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and chronically sun-damaged skin. J Clin Oncol 31(26):3182–3190CrossRefPubMedPubMedCentral
Hodi FS, Postow MA, Chesney JA, Pavlick AC, Robert C, Grossmann KF, McDermott DF, Linette GP, Meyer N, Giguere JK, Agarwala SS, Shaheen MF, Ernstoff MS, Minor DR, Salama A, Taylor MH, Ott PA, Horak CE, Gagnier P, Wolchok JD (2015) Clinical response, progression-free survival (PFS), and safety in patients (pts) with advanced melanoma (MEL) receiving nivolumab (NIVO) combined with ipilimumab (IPI) vs IPI monotherapy in CheckMate 069 study. J Clin Oncol 33(suppl; abstr 9004)
Hodis E, Watson IR, Kryukov GV, Arold ST, Imielinski M, Theurillat JP, Nickerson E, Auclair D, Li L, Place C, Dicara D, Ramos AH, Lawrence MS, Cibulskis K, Sivachenko A, Voet D, Saksena G, Stransky N, Onofrio RC, Winckler W, Ardlie K, Wagle N, Wargo J, Chong K, Morton DL, Stemke-Hale K, Chen G, Noble M, Meyerson M, Ladbury JE, Davies MA, Gershenwald JE, Wagner SN, Hoon DS, Schadendorf D, Lander ES, Gabriel SB, Getz G, Garraway LA, Chin L (2012) A landscape of driver mutations in melanoma. Cell 150(2):251–263CrossRefPubMedPubMedCentral
Jylling AM, Rasmussen AA, Jakobsen EH, de Pont Christensen R, Sørensen FB (2014) Are mutations in K-RAS, BRAF and PIK3CA genes critical for response to adjuvant trastuzumab treatment in patients with HER-2 positive breast cancer? J Cancer Ther Res 3(1):3CrossRef
Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, Atkinson V, Liszkay G, Maio M, Mandalà M, Demidov L, Stroyakovskiy D, Thomas L, de la Cruz-Merino L, Dutriaux C, Garbe C, Sovak MA, Chang I, Choong N, Hack SP, McArthur GA, Ribas A (2014) Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 371(20):1867–1876CrossRefPubMed
Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, Cowey CL, Lao CD, Schadendorf D, Dummer R, Smylie M, Rutkowski P, Ferrucci PF, Hill A, Wagstaff J, Carlino MS, Haanen JB, Maio M, Marquez-Rodas I, McArthur GA, Ascierto PA, Long GV, Callahan MK, Postow MA, Grossmann K, Sznol M, Dreno B, Bastholt L, Yang A, Rollin LM, Horak C, Hodi FS, Wolchok JD (2015) Combined Nivolumab and Ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 373(1):23–34CrossRefPubMed
Leiter U, Stadler R, Mauch C, Hohenberger W, Brockmeyer N, Berking C, Sunderkotter C, Kaatz M, Schulte KW, Lehmann P, Vogt T (2015) Survival of SLNB-positive melanoma patients with and without complete lymph node dissection: a multicenter, randomized DECOG trial. ASCO annual meeting proceedings 2015 Jun 20, Bd. 33, Nr. 18 Suppl, S LBA9002
Leitlinienprogramm Onkologie (2016) (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms, Langversion 2.0, AWMF Registernummer: 032/024OL, http://​leitlinienprogra​mmonkologie.​de/​Melanom.​65.​0.​html. Zugegriffen am 24.08.2016
Lejeune FJ, Macher E, Kleeberg U, Rumke P, Prade M, Thomas D, Suciu S (1988) An assessment of DTIC versus levamisole or placebo in the treatment of high risk stage I patients after surgical removal of a primary melanoma of the skin. A phase III adjuvant study. EORTC protocol 18761. Eur J Cancer Clin Oncol 24:81–90
Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, Levchenko E, de Braud F, Larkin J, Garbe C, Jouary T, Hauschild A, Grob JJ, Chiarion Sileni V, Lebbe C, Mandalà M, Millward M, Arance A, Bondarenko I, Haanen JB, Hansson J, Utikal J, Ferraresi V, Kovalenko N, Mohr P, Probachai V, Schadendorf D, Nathan P, Robert C, Ribas A, DeMarini DJ, Irani JG, Casey M, Ouellet D, Martin AM, Le N, Patel K, Flaherty K (2014) Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med 371(20):1877–1888CrossRefPubMed
Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, Levchenko E, de Braud F, Larkin J, Garbe CJouary T, Hauschild A, Grob JJ, Chiarion-Sileni V, Lebbe C, Mandalà M, Millward M, Arance A, Bondarenko I, Haanen JB, Hansson J, Utikal J, Ferraresi V, Kovalenko N, Mohr P, Probachai V, Schadendorf D, Nathan P, Robert C, Ribas A, DeMarini DJ, Irani JG, Swann S, Legos JJ, Jin F, Mookerjee B, Flaherty K (2015) Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 386(9992):444–451CrossRefPubMed
Manousaridis I, Mavridou S, Goerdt S, Leverkus M, Utikal J (2013) Cutaneous side effects of inhibitors of the RAS/RAF/MEK/ERK signalling pathway and their management. J Eur Acad Dermatol Venereol 27(1):11–18CrossRefPubMed
McArthur GA, Chapman PB, Robert C et al (2014) Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol 15:323–332CrossRefPubMedPubMedCentral
Orouji E, Ziegler B, Umansky V, Gebhardt C, Utikal J (2014) Leukocyte count restoration under dabrafenib treatment in a melanoma patient with vemurafenib-induced leukopenia: case report. Medicine (Baltimore) 93(28):e161CrossRef
Prens SP, van der Ploeg AP, van Akkooi AC, van Montfort CA, van Geel AN, de Wilt JH, Eggermont AM, Verhoef C (2011) Outcome after therapeutic lymph node dissection in patients with unknown primary melanoma site. Ann Surg Oncol 18(13):3586–3592CrossRefPubMedPubMedCentral
Raizer JJ et al (2008) Brain and leptomeningeal metastases from cutaneous melanoma: survival outcomes based on clinical features. Neuro Oncol 10(2):199–207CrossRefPubMedPubMedCentral
Robert Koch-Institut (2015) Krebs in Deutschland 2011/2012, 10. Ausgabe. Berlin http://​www.​gekid.​de/​Doc/​krebs_​in_​deutschland_​2015.​pdf. Zugegriffen am 23.08.2016
Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, Daud A, Carlino MS, McNeil C, Lotem M, Larkin J, Lorigan P, Neyns B, Blank CU, Hamid O, Mateus C, Shapira-Frommer R, Kosh M, Zhou H, Ibrahim N, Ebbinghaus S, Ribas A, KEYNOTE-006 Investigators (2015) Pembrolizumab versus Ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 372(26):2521–2532CrossRefPubMed
Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, Weber JS, Margolin K, Hamid O, Patt D, Chen TT, Berman DM, Wolchok JD (2015) Pooled analysis of long-term survival data from Phase II and Phase III trials of Ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol 33(17):1889–1894CrossRefPubMedPubMedCentral
Schilling B, Sondermann W, Zhao F, Griewank KG, Livingstone E, Sucker A, Zelba H, Weide B, Trefzer U, Wilhelm T, Loquai C, Berking C, Hassel J, Kähler KC, Utikal J, Al Ghazal P, Gutzmer R, Goldinger SM, Zimmer L, Paschen A, Hillen U, Schadendorf D, DeCOG (2014) Differential influence of vemurafenib and dabrafenib on patients’ lymphocytes despite similar clinical efficacy in melanoma. Ann Oncol 25(3):747–753CrossRefPubMedPubMedCentral
Stadler S, Weina K, Gebhardt C, Utikal J (2015) New therapeutic options for advanced non-resectable malignant melanoma. Adv Med Sci 60(1):83–88CrossRefPubMed
Thiam A, Zhao Z, Quinn C, Barber B (2016) Years of life lost due to metastatic melanoma in 12 countries. J Med Econ 19(3):259–264CrossRefPubMed
Topalian SL, Sznol M, McDermott DF et al (2014) Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving Nivolumab. J Clin Oncol 32(10):1020–1030CrossRefPubMedPubMedCentral
Umansky V, Utikal J, Gebhardt C (2016) Predictive immune markers in advanced melanoma patients treated with ipilimumab. Oncoimmunology 5(6):e1158901CrossRefPubMed
Veronesi U, Adamus J, Aubert C, Bajetta E, Beretta G, Bonadonna G, Bufalino R, Cascinelli N, Cocconi G, Durand J, De Marsillac J (1982) A randomized trial of adjuvant chemotherapy and immunotherapy in cutaneous melanoma. N Engl J Med 307(15):913–916CrossRefPubMed
Weir HK et al (2015) The past, present, and future of cancer incidence in the United States: 1975 through 2020. Cancer. doi:10.1002/cncr.29258