Multiples Myelom beim alten und geriatrischen Patienten

Nach der Sicherung der Diagnose eines Multiplen Myeloms muss festgelegt werden, ob die Erkrankung therapiebedürftig ist, ob der Patient therapiefähig ist und welche individuellen Therapieziele für den Patienten festgelegt werden sollen. Generell ist das MM auch mit den modernen Therapieoptionen eine nichtheilbare Erkrankung, so dass das Therapieziel palliativ ist und das Ziel der Behandlung ein bestmögliches Therapieansprechen (Rückgang der myelomspezifischen Laborparameter im Sinne einer Minimal Residual Disease (MRD), Verbesserung Myelom bedingter Komplikationen) unter Berücksichtigung der Lebensqualität für den Patienten (Symptomkontrolle, individuellen Krankheits- und Lebenssituation) ist. Dies gilt in besonderem Maße für alte und geriatrische Patienten. Allerdings sollte das Alter per se nicht Grund sein, bestimmte Therapieoptionen von vornherein auszuschließen, da ältere Patienten mit einem Multiplen Myelom durchaus eine sehr heterogene Patientengruppe darstellen. Gerade die Indikation für oder gegen eine mögliche therapieintensive Hochdosistherapie mit Stammzellsupport sollte nicht ausschließlich am nummerische sondern am biologischen Alter festgemacht werden.

Patienten, bei denen eine asymptomatische Erkrankung vorliegt, werden engmaschig kontrolliert. Die Einleitung einer Therapie ist bei Vorliegen einer symptomatischen Erkrankung indiziert. Eine symptomatische Erkrankung liegt vor, wenn eines der CRAB Kriterien vorliegt, welche von der International Myeloma Working Group Kriterien etabliert wurde, siehe Tab. 3 (International Myeloma Working Group 2003).

Je älter Myelompatienten sind, umso mehr Komorbiditäten müssen bei der Therapieentscheidung beachtet werden. Durch die Erhebung des Charleston Comorbidity Index (CCI) und des Freiburg Comorbidity Index (FCI) konnte gezeigt werden, dass nahezu die Hälfte der Myelompatienten über 65 Jahre mindestens eine Begleiterkrankung hatte (Kim et al. 2014). Dies spielt insofern eine Rolle, da gezeigt werden konnte, dass die Anzahl an Begleiterkrankungen mit einem schlechteren Therapieansprechen und Überleben der Patienten mit einem Multiplen Myelom assoziiert ist (Bringhen et al. 2013; Offidani et al. 2012).

Um eine differenzierte Entscheidung für oder gegen eine Therapie bei alten und/oder gebrechlichen Myelompatienten zu ermöglichen, hat die International Myeloma Working Group einen Frailty Score entwickelt (Abb. 1) (Palumbo et al. 2015b). Es wurden Daten von 869 Patienten, die innerhalb 3 prospektiven Studien behandelt wurden, ausgewertet. Einbezogen wurden das geriatrische Assessment bei Diagnosestellung, Alter, Begleiterkrankungen sowie kognitive als auch physische Fähigkeiten. Auf diese Weise konnten 3 Gruppen identifiziert werden (fit, unfit und gebrechlich). Diese Einteilung ließ eine Vorhersage zum 3-Jahres-Gesamtüberleben (fit: 84 %, unfit: 76 %, gebrechlich: 57 %, p < 0,001) als auch zur Wahrscheinlichkeit des Auftretens nichthämatologischer Therapienebenwirkungen (>Grad 3-Toxizität) nach 12 Monaten (fit: 22,2 %, unfit 26,4 %, gebrechlich: 34,0 %, p < 0,001) zu. Auch die Wahrscheinlichkeit des Therapieabbruches nach 12 Monaten lässt sich mit diesem Score vorhersagen (fit: 16,5 %, unfit 20,8 %, gebrechlich: 31,2 %, p < 0,001). Abb. 1 zeigt den Frailty Score (Wildes und Campagnaro 2017).

Die Standardtherapie des neudiagnostizierten MM bei Patienten jünger als 65 Jahre besteht aus einer Induktionstherapie (Triplet oder Doublet) gefolgt von einer Hochdosischemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation (Ludwig et al. 2014). Aber auch ältere Patienten sollten nicht per se auf Grund ihres Alters von einer Hochdosistherapie ausgeschlossen werden. Diese ist für ausgewählte, fitte Patienten auch im Alter von >70 Jahren mit einem vertretbaren Risiko durchführbar (Gay et al. 2013; Auner et al. 2015). Die Toxizität und das Therapieergebnis ist vergleichbar mit den Parametern bei jüngeren Patienten (Kumar et al. 2008), allerdings ist mit einem längeren Krankenhausaufenthalt zu rechnen (Stettler et al. 2017). Im Weiteren wird die spezielle Frage der Hochdosistherapie beim älteren Patienten nicht weiter vertieft.

Für Patienten, die nicht für eine intensivierte Therapie mittels Hochdosischemotherapie und autologer Stammzelltransplantation in Frage kommen, ist die Einleitung einer konventionellen Chemotherapie indiziert. Die Grundlage bietet hierfür die Kombination aus Melphalan und Prednisolon (MP). Durch die Hinzunahme einer dritten Substanz wie Thalidomid (MPT), Lenalidomid (MPR) oder Bortezomib (VMP) lässt sich die Ansprechrate und das Gesamtüberleben (OS) der Patienten verbessern (Therapieschemata, Tab. 4). Facon et al. untersuchten, ob die Hinzunahme von Thalidomid zu MP im Vergleich zur Standardtherapie (MP) und einer Hochdosistherapie nach Konditionierung mit Melphalan 100 mg (Mel100) Einfluss auf den Krankheitsverlauf hatte (Facon et al. 2007). Die Studie schloss 447 Patienten ein, welche zwischen 65 und 75 Jahre alt waren. Es konnte gezeigt werden, dass MPT zur einem signifikant längerem Gesamtüberleben führt als MP oder Mel100 (51,6 Mo vs. 33,2 Mo vs 38,3 Mo, p <0,002). In einer weiteren randomisierten Studie wurde die Standardtherapie (MP) gegen die Kombination Melphalan, Prednisolon und Lenalidomid (MPR) beides ohne nachfolgende Erhaltungstherapie und MPR mit anschließender Lenalidomid-Erhaltungstherapie (MPR-R) untersucht (Palumbo et al. 2012). MPR-R war bezüglich des primären Endpunktes der Studie (progressionsfreies Überleben) gegenüber MP und MPR signifikant überlegen (31 Mo vs 13 Mo vs 14 Mo, p <0,001). In einer weiteren Phase III-Studie wurde die Hinzunahme des Proteasomeninhibitors Bortezomib zu MP (VMP) gegen die Standardtherapie MP geprüft (San Miguel et al. 2008). Auch hier zeigte sich, dass die Hinzunahme von Bortezomib zu einer signifikant längeren progressionsfreien Überlebenszeit im Vergleich zum Standardarm MP führte (19,9 Mo vs 13,1 Mo). Die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben betrug 0,61 für die Bortezomibgruppe (p=0,008).

Grundsätzlich besteht in Europa für ältere nicht für die Transplantation geeignete Patienten die Indikation für eine Melphalan-haltige Therapie in Kombination mit einer neuen Substanzklasse. Welche das ist, sollte an den Komorbiditäten und den Wünschen der Patienten ausgerichtet werden. Die Hinzunahme einer dritten Substanz ist aber mit einer Erhöhung der therapieassoziierten Nebenwirkungen verbunden. Insbesondere sind hier beispielsweise Thrombose, periphere Neuropathie oder Myelosuppression zu nennen. In Falle einer Kontraindikation für eine Triple-Therapie ist die Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason ebenfalls eine sehr gut etablierte Option (Benboubker et al. 2014) wobei die niedrigdosierte Dexamethason-Therapie mit einer signifikant niedrigeren therapieassoziierten Morbidität und Mortalität einhergeht als einhoch dosiertete Dexamethason-Therapie (Rajkumar et al. 2010) (siehe Tab. 4).

In den letzten Jahren wurde der Frage nachgegangen, welchen Einfluss die Dauer der Therapie auf den Krankheitsverlauf hat, insbesondere ob sich eine kontinuierliche Erhaltungstherapie mit einem oralen Medikament positiv auswirkt. In entsprechenden randomisierten Studien konnte durch eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid ein verlängertes Progressionsfreies Überleben (PFS) gezeigt werden. In der MM-015 konnte durch eine Lenalidomid-Erhaltung nach MPR im Vergleich zu MPR oder MP alleine ein verlängertes PFS erreicht werden (31 vs. 14 Monate, p <0,0001) (Palumbo et al. 2012). Die FIRST-Studie verglich Lenalidomid und Dexamethason bis zur Krankheitsprogression mit 18-monatigen Gabe von Lenalidomid, Dexamethason und MPT (Benboubker et al. 2014). Die kontinuierliche Therapie mit Rd resultierte in einem verlängerten PFS verglichen mit der 18-monatigen Rd Therapie (25,5 vs. 20,7 Monate, p <0,001). In beiden Studien zeigte sich (noch) keine Verbesserung des Gesamtüberlebens.

Mit der Erweiterung der therapeutischen Möglichkeiten auch und gerade für ältere Patienten mit Multiplen Myelom haben sich auch die Therapieziele für diese Patienten weiterentwickelt. Neben den patientenorientierten Zielen wie Lebensqualität und Verlängerung der Lebenszeit ist für die therapieassoziierte Ziele das Erreichen eines maximal möglichen Ansprechens auf die Therapie als Surrogatmarker etabliert. In einer Meta-Analyse aus 14 verschiedenen Studien, die 12.273 Patienten einschlossen, ließ sich die Minimal Residual Disease (MRD) als wesentlicher Parameter für das PFS und OS nachweisen (Munshi et al. 2017). Patienten bei denen nach einer Therapie durch verschiedene Untersuchungsmethoden (konventionelle Remissionsbeurteilung, Durchflusszytometrie, PCR) keine Erkrankung nachweisen ließ (MRD negativ) hatten ein signifikant längeres PFS und OS als Patienten bei denen eine Erkrankung noch nachweisbar war (MRD positiv). Grundsätzlich ist dieses Therapieziel natürlich auch für ältere Patienten relevant und die Therapieregime mit denen dies erreichbar ist, außer der ASCT, sind Lenalidomid, Dexamethason (Ld), Velcade, Melphalan, Dexamethason (VMP) und Velcade, Revlimid, Dexamethason (VRD).

Zur besseren Steuerung der Therapie, Abschätzung der therapieassoziierten Nebenwirkungen und somit letztlich zum Erhalt der Lebensqualität bei älteren und gebrechlichen Patienten hat die European Myeloma Network ein Algorithmus erarbeitet, mit dem auf die Komorbiditäten mit einer Dosisreduktion der Medikamente reagiert werden kann (Palumbo et al. 2011). Anhand von Alter, Einschränkungen des täglichen Lebens so wie Komorbiditäten (kardiale, hepatische, pulmonale Dysfunktion) werden Dosislevel festgelegt und bei Vorhandensein des entsprechenden Score eine Dosisreduktion der Medikamente empfohlen (Abb. 2; Tab. 5)

Bei gebrechlichen Patienten (Abb. 1) ist die Einleitung mit einer Monotherapie aber auch best suppotive care (BSC) eine sinnvolle Alternative. Wenn man dies zugrunde legt, bzw. die Tatsache, eine Dosisreduktion der Substanzen entsprechend des klinischen Allgemeinzustandes der Patienten vorzunehmen und mit einem aufmerksamen Vorgehen bei therapieassoziierten Nebenwirkungen, ist die Einleitung einer myelomspezifischen Therapie bei fast allen Patienten gerechtfertigt.

Für die Therapie eines rezidivierten Myeloms gilt prinzipiell die gleiche Herangehensweise wie bei einer Erstdiagnose. Auch hier sollte der therapeutische Nutzen einer erneuten Therapieeinleitung stark von den Komorbiditäten und den Wünschen des Patienten nach Möglichkeit im Konsens mit den Angehörigen diskutiert werden. Mitentscheidend für die Einleitung und die Wahl einer Rezidivtherapie ist die Beurteilung der Vortherapie, sowohl in Bezug auf das Ansprechen, das progressionsfreie Intervall und die Verträglichkeit. Generell kann man bei einem progressionsfreien Intervall von über einem Jahr und guter Verträglichkeit der Behandlung einen erneuten Therapieversuch mit dem initialen Protokoll rechtfertigen. Im Gegensatz dazu ist bei kurzen progressionsfreiem Intervall oder schlechter Verträglichkeit der Wechsel der Substanzen sinnvoll. Auch hier ist die Beurteilung der Knochenmarktoxizität zu beachten und gegebenenfalls eine Dosisreduktion entsprechend der Abb. 2 vorzunehmen.

Für Patienten mit einem Multiplen Myelom steht immer die Frage nach einer supportiven, symptomorientierten und -verbessernden Therapie. Dies schließt hauptsächlich die Schmerztherapie und damit assoziiert die Frage des Knochenstoffwechsels ein. Aber auch eine Infektions- und Thromboseprophylaxe und eine Therapie der Anämie sind zu diskutieren.

Das Multiple Myelom geht in hohem Maße mit Osteolysen und Myelom-assoziierten Frakturen einher. Die Hinzunahme von Bisphosphonaten zur spezifischen Myelomtherapie reduziert das Risiko von skelettalen Ereignissen wie z. B. Frakturen (Berenson et al. 1996; Rosen et al. 2003). Des Weiteren gibt es Hinweise, dass es mit Hinzunahme von Bisphosphonaten zu einer Verlängerung des PFS und OS kommt (Morgan et al. 2013). Die IMWG Leitlinien empfehlen eine Therapie mit Zoledronsäure oder Pamidronat i. v. alle 3–4 Wochen für eine Dauer von 2 Jahren, bei Patienten mit einem sehr gutem Ansprechen (VGPR, CR) ist eine einjährige Therapie ebenfalls ausreichend (Palumbo et al. 2009). Während der Therapie sollten die Patienten hinsichtlich der Nierenfunktion überwacht werden und gegebenenfalls eine Dosisreduktion vorgenommen werden. Zur Vermeidung von Kieferosteonekrose sollte vor Einleitung eine zahnärztliche Vorstellung erfolgen.

Patienten unter einer laufenden Therapie mit immunmodulierenden Substanzen in Kombination mit Steroiden sind stark gefährdet für thromboembolische Komplikation. Dies umso mehr wenn es krankheitsassoziierte Risikofaktoren (Hyperviskositätssyndrom) und patientenassoziierte Risikofaktoren (Immobilisation, operative Eingriffe, Übergewicht) gibt, die dieses Risiko weiter erhöhen. Für Patienten mit einem niedrigen Risiko ist die tägliche Gabe von Aspirin ausreichend. Patienten mit mehreren Risikofaktoren sollten niedermolekulares Heparin oder eine INR gesteuerten Vitamin K-Antikoagulation erhalten (Palumbo et al. 2008; Leleu et al. 2013). Bei Patienten mit einer absoluten Kontraindikation für eine Antikoagulation sollte die Therapie mit einem immunmodulatorischen Agens kritisch überdacht werden und einen andere Substratklasse gewählt werden.

Antiinfektiöse Prophylaxe bei Patienten mit Multiplen Myelom kann die therapieassoziierte Morbidität reduzieren. Während eine empirische antibakterielle Prophylaxe zu keiner Reduktion schwerwiegender bakterieller Infektionen führte, zeigten retrospektive Studie, dass eine niedrigdosierte Therapie mit Aciclovir (200–400 mg p. o. täglich) bei Patienten mit einer Velcade-Therapie zu einer Reduktion der Reaktivierung von Herpes Zoster führt.

Schmerz ist ein häufiges Symptom bei Myelompatienten, welches zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität führt. Nach einer sorgfältigen Schmerzanamnese sollten medikamentöse Verfahren entsprechend des WHO-Stufenschemas oberste Priorität haben. Je nach Ursache sollten dann weitere Verfahren wie beispielsweise eine lokale Bestrahlung oder eine operative Therapie (Kyphoplastie) aber auch physikalische Maßnahmen diskutiert werden (Snowden et al. 2011).

Ein weiteres häufiges Myelom-assoziiertes Symptom ist die Anämie. Eine Verminderung des Hämoglobins (<12 g/dl) ist bei ca. 75 % der Patienten nachweisbar (Kyle et al. 2003). Damit einhergehend ist Leistungsminderung und Schwäche. Die Anämieinzidenz erhöht sich im Verlauf der Chemotherapie auf ca. 85 % (Birgegard et al. 2006). Neben der Transfusion von Erythrozytenkonzentraten ist gerade bei Patienten mit begleitender Niereninsuffizienz die Gabe von Erythropoietin-stimulierenden Substanzen eine Option (Snowden et al. 2011). Ein bestehender Eisenmangel sollte begleitend therapiert werden.