Geriatrische Onkologie
Autoren
Juliana Schwaab, Susanne Saußele, Georgia Metzgeroth und Andreas Reiter

Myeloproliferative Syndrome und chronisch myeloische Leukämie beim alten und geriatrischen Patienten

Die Myeloproliferativen Neoplasien sind eine heterogene Gruppe von Stammzellerkrankungen mit Proliferation mindestens einer Zellreihe, die gehäuft beim älteren Menschen vorkommen. Klinisch manifestieren sich oft eine ausgeprägte B-Symptomatik, Juckreiz, Schmerzen im Bereich der Milz bei Splenomegalie und Mikrozirkulationsstörungen. In letzter Zeit wurden neben den bekannten genetischen Aberrationen (z. B. JAK2 V617F oder BCR-ABL1) weitere Mutationen identifiziert, welche z. T. prognostische Relevanz haben. Auch das Alter bei Diagnosestellung hat eine negativ prognostische Bedeutung. Mit Tyrosinkinaseinhibitoren und dem zytoreduktiv wirkenden Hydroxyurea stehen jedoch aufgrund der guten Verträglichkeit für alle Altersgruppen anwendbare medikamentöse Therapien zur Verfügung, die die Lebenserwartung z. T. signifikant verlängern (z. B. bei der chronischen myeloischen Leukämie). Die allogene Stammzelltransplantation dagegen, stellt eine Therapiealternative für eher jüngere Patienten dar.

Definition und Klinik

Myeloproliferative Neoplasien (MPN) sind Stammzellerkrankungen, denen eine klonale Proliferation einer oder mehrerer myeloischer Zelllinien gemeinsam ist und die sich vor allem im fortgeschrittenen Alter manifestieren. Häufig gehen sie mit einer Hepato- und/oder Splenomegalie sowie mit ausgeprägten klinischen Symptomen (Nachtschweiß, Allgemeinzustandsverminderung, Fieber, abdominelle Schmerzen) einher. In Verlauf der Erkrankung kann sich aus dem initial proliferativen Stadium mit Leukozytose, Polyglobulie und Thrombozytose durch eine zunehmende Fibrosierung des Knochenmarks (KM) eine Zytopenie entwickeln mit – je nach betroffener Zellreihe – Anämie, Leuko- und/oder Thrombozytopenie.
Nach der aktuellen WHO-Klassifikation von 2016 werden die myeloischen Neoplasien in insgesamt 7 Kategorien unterteilt, eine davon umfasst die heterogene Gruppe der chronischen MPN mit sieben spezifischen Subentitäten (Abb. 1):
  • BCR-ABL positive chronische myeloische Leukämie (CML)
  • Polycythaemia vera (PV)
  • Essentielle Thrombozythämie (ET)
  • Primäre Myelofibrose (PMF)
  • Nicht weiter klassifizierbare chronische Eosinophilenleukämie (CEL-NOS)
  • Chronische Neutrophilenleukämie (CNL)
  • Unklassifizierbare MPN (MPN-u)
Aufgrund diverser klinischer und genetischer Überschneidungen der MPN mit den myelodysplastischen Syndromen (MDS) wurde eine Gruppe der MDS/MPN definiert, welche neben der chronischen myelomonozytären Leukämie (CMML), die juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML), die atypische BCR-ABL negative CML (aCML) und das unklassifizierbare MDS/MPN (MDS/MPN-u) beinhaltet. Die systemische Mastozytose (SM) wurde in der aktuellen WHO-Klassifikation von 2016 aufgrund ihrer einzigartigen Charakteristika als eigenständige Entität definiert. Auch die myeloische Neoplasie mit Eosinophilie (MLN-eo) und Rearrangierung von PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 oder PCM1-JAK2 stellt eine eigenständige Entität der myeloischen Neoplasien dar (Abb. 1) (Arber et al. 2016).
Klinisch leiden die Patienten selbst in frühen Erkrankungsstadien (mit Ausnahme der CML und der frühen ET) häufig unter einer ausgeprägten B-Symptomatik (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust). Häufig besteht ein vermehrter Juckreiz vor allem in Verbindung mit Wasser (Aquagener Pruritus) sowie Knochen-/und oder Gelenkschmerzen. Die Splenomegalie (Zytokindysregulation und extramedulläre Hämatopoiese) führt oft zu Völlegefühl, Schmerzen in der Milzloge oder Bauchumfangsvermehrung. Durch die veränderte Zusammensetzung der Blutkomponenten treten gehäuft Mikrozirkulationsstörungen (z. B. Erythromelalgie: Rötung, Schwellung und Überwärmung von Extremitäten) oder arterielle (z. B. Myokardinfarkt, Apoplex) und venöse Thromboembolien auch an untypischen Loci auf (z. B. Budd-Chiari-Syndrom, Pfortaderthrombose; Milzvenenthrombose etc.).
Die CML hingegen wird sehr häufig zufällig im Rahmen einer anderweitig indizierten Blutbildkontrolle diagnostiziert, ohne dass ausgeprägte klinische Symptome bestehen.

Molekulare/zytogenetische Grundlagen

BCR-ABL1 positive CML
Typischerweise lässt sich in mehr als 90 % der Patienten mit CML mittels Zytogenetik das klassische Philadelphia-Chromosom nachweisen. Es entsteht durch eine balancierte reziproke Translokation zwischen den langen Armen der Chromosomen 9 und 22 (t(9;22) (q34;q11.2)). Hierdurch werden Teile des ABL1-Gens auf Chromosom 22 transloziert und im Austausch Teile des dort lokalisierten BCR Gens auf Chromosom 9 verlagert, wodurch das Fusionsgen BCR-ABL1 entsteht. In der Regel findet der Bruch auf Chromosom 22 in der sog. Major-breakpoint-cluster-Region (M-BCR) statt und das entsprechende Fusionsprotein mit einem Molekulargewicht von 210 kDa, das als p210-BCR-ABL1 bezeichnet wird (b2a2 oder b3a2 oder auch e13a2 und e14a2 genannt) entsteht. Seltener liegt die Bruchstelle in der der sog. Minor-BCR-Region (mBCR) oder der Mikro-BCR (μ-BCR). Dadurch fusioniert eine kürzere bzw. längere BCR-Sequenz mit ABL1 und es entsteht das p190-BCR-ABL1 (e1a2) bzw. p230-BCR-ABL1 (e19a2) Fusionsprotein.
Die konstitutiv aktivierte Tyrosinkinase des BCR-ABL1-Onkoproteins führt zur exzessiven Proliferation myeloischer Zellen im Knochenmark und zur reduzierten Apoptose der Leukämiezellen mit Wachstumsvorteil gegenüber den normalen Zellen der Hämatopoese.
BCR-ABL1 negative MPN
Aus historischen Gründen wird in der Klinik heute noch häufig zwischen der ersten, klar durch eine molekulare Aberration definierten MPN, nämlich der BCR-ABL1 positiven CML und allen anderen MPN, als BCR-ABL negative MPN, unterschieden. In den letzten Jahren folgte jedoch eine zunehmende Charakterisierung der molekularen Strukturen der anderen MPN, so dass dieser Ausdruck eigentlich nicht mehr sinnvoll ist.
So gibt es neben den Fusionsgenen auch eine Reihe von Punkt-und Längenmutationen, die krankheitsinitiierend (sogenannte Driver-Mutationen) oder krankheitsbegleitend (Passenger-Mutationen) sind. Die häufigste Driver-Mutation bei den MPN ist die im Jahr 2005 entdeckte JAK2-Mutation (JAK2 V617F, Exon 14, seltener Exon 12-Mutation), welche sich bei der PV in nahezu allen Patienten findet, bei der ET und PMF hingegen in bis zu 60 % (Abb. 2). Ferner gibt es bei den klassischen MPN (so werden ET, PV und PMF auch genannt), noch zwei weitere Gene, bei denen im Verlauf Mutationen entdeckt wurden, nämlich das 2006 erstbeschriebene, für den Thrombopoietin-Rezeptor codierende MPL-Gen (Position W515L/K) sowie das als Chaperon (also für die Proteinfaltung) relevante Gen Calreticulin (CALR, Entdeckung 2013, am häufigsten in Form von Deletionen oder Insertionen in Exon 9) (Klampfl et al. 2013) (Tab. 1). Diese, sich in der Regel jeweils gegenseitig ausschließenden Mutationen, finden sich bei der ET und der PMF, nicht aber bei der PV. Durch die bessere genetische Charakterisierung der ET und der PMF ist eine Unterscheidung von reaktiven Veränderungen zunehmend leichter geworden.
Tab. 1
Klassifizierung der myeloproliferativen Neoplasien (MPN)
Entität
Genetische Aberration
Chronisch myeloische Leukämie (CML)
BCR-ABL1 positiv
Chronisch neutrophile Leukämie (CNL)
CSF3R (35–80 %), ASXL1 (ca. 60 %)
Polycythaemia vera (PV)
JAK2 V617F (95 %), JAK2 Exon 12 (3 %)
Essentielle Thrombozythämie (ET)
CALR (20–30 %), MPL (5–10 %), JAK2 V617F (60 %)
Primäre Myelofibrose (PMF)
CALR (20–30 %), MPL (5–10 %), JAK2 V617F (60 %)
Unklassifizierbare myeloproliferative Neoplasie (MPN-u)
Kein einheitliches Bild:
TET2 (bis 30 %), NRAS, SETBP1, CBL und EZH2 (je ca. 10 %), RUNX1 (14 %), seltener z. B. MPN1, FLT3
Chronisch eosinophile Leukämie, nicht weiter spezifiziert (CEL-NOS)
Unspezifische zytogenetische und/oder molekulare Aberrationen
MPN, bei denen keine der drei Mutationen (JAK2, MPL, CALR) nachgewiesen werden können, werden auch „triple-negativ“ bezeichnet.
Durch umfangreiche Sequenzierungsansätze, die das komplette Genom umfassen (whole genome sequencing), konnten in den letzten Jahren neben den Treibermutationen der oben genannten Erkrankungen diverse weitere Mutationen nachgewiesen werden, die mit unterschiedlichen Häufigkeiten in den jeweiligen MPN vorliegen und als Passenger-Mutationen zwar keine krankheitsinitiierende Funktion, wohl aber eine krankheitsmodifizierende Funktion aufweisen. Hierzu gehören unter anderem Mutationen in Genen, die an der DNA-Methylierung (z. B. TET2, DNMT3A, IDH1/2), der Chromatinstruktur (z. B. EZH2, ASXL1) beteiligt sind. Interessanterweise sind die bei den MPN in den letzten Jahren entdeckten Passenger-Mutationen dieselben, die sich auch bei den MDS rekurrent finden, so dass eine Abgrenzung zwischen MDS und MPN zunehmend schwerer fällt, was sich ja auch in der Etablierung der Entität der MDS/MPN wiederspiegelt (Vannucchi et al. 2015a).
In den letzten Jahren wurde die mitunter komplexe genetische Anatomie der MPN nicht nur entschlüsselt, sondern auch als prognostisch relevant identifiziert: so werden beispielsweise bei der PMF die Berücksichtigung molekularer Prognosescores immer mehr Eingang im klinischen Alltag bei Therapieentscheidungen finden (Vannucchi et al. 2013; Guglielmelli et al. 2014).
Allen bisher erwähnten molekulargenetischen Aberrationen gemein ist das sporadische Auftreten, d. h., die Mutationen sind in der Regel erworben.
Die überwiegende Zahl der somatischen Mutationen liegen bereits bei Erstdiagnose vor, nur wenige Mutationen treten im Krankheitsverlauf auf.
MPN Mutationen
In einigen MPN Subkategorien können mehrere Mutationen nachgewiesen werden, die
  • in der Regel bereits bei Erstdiagnose vorliegen
  • unterschiedlichen Einfluss auf die Prognose der Erkrankung haben und daher bei individuellen Patienten immer häufiger Eingang in klinische Entscheidungen finden.

Diagnostik

Blutbildveränderung

Ein gemeinsames Charakteristikum der MPN ist die Erhöhung einer oder mehrerer Zellreihen im peripheren Blut (PB). Die Leukozytose ist häufig pathologisch linksverschoben, das heißt, es kommen alle Vorläufer der Granulopoese im Blut vor bis hin zum Myeloblasten. Eine Vermehrung von Eosinophilen wird neben den MLN-eo häufig bei der CML und gelegentlich auch bei der PV, eine Basophilie v. a. bei der CML vorgefunden. Bei ≥20 % Blasten im PB und/oder im KM liegt nach WHO-Kriterien eine Transformation in eine Blastenphase vor. Bei der CML werden oft andere Definitionen (z. B. vom European LeukemiaNet, ELN) angewandt, die eine Blastenphase ab 30 % Blasten abgrenzen. Monozyten von ≥1000/μl sind hinweisend auf die Diagnose einer CMML. Der Grenzwert für die Diagnose einer ET liegt bei Thrombozyten >450.000/μl. Eine Polyglobulie ist vorwiegend Zeichen einer PV und ist definiert als ein Hämoglobinwert (Hb) von >16 g/dl bzw. ein Hämatokrit (Hkt) >48 % bei Frauen und ein Hb von >16,5 g/dl bzw. Hkt >49 % bei Männern.
Periphere Zytopenien sind bei den MPN dagegen Zeichen einer fortgeschrittenen Krankheitsphase, bei der es zu einer hämatopoetischen Insuffizienz im Rahmen einer Verdrängung, KM-Fibrosierung oder auch Splenomegalie kommt.
Laborparameter, die für die Diagnose einer MPN richtungsweisend sein können, sind zudem Serum-Erythropoietin, LDH, Serum-Tryptase, Vitamin B12 und Haptoglobin. Eine dezidierte Thrombophiliediagnostik bei Patienten mit PV oder ET hat bislang keinen Eingang in die Leitlinien gefunden, sollte jedoch bei entsprechendem kardiovaskulären Risikoprofil in Erwägung gezogen werden.
Die Diagnosealgorithmen für die jeweiligen MPN finden sich in Tab. 2. Eine dezidierte Erläuterung der jeweiligen pathologischen Laborparameter gibt Tab. 3.
Tab. 2
Diagnosekriterien myeloproliferativer Neoplasien (WHO 2016) (Arber et al. 2016)
Diagnose
Kriterien
Chronisch myeloische Leukämie
- Nachweis der t9;22(q34,q11) in >90 % der Fälle
- Nachweis des BCR-ABL Fusionsgenes in der Multiplex PCR
Polycythaemia vera
Majorkriterium:
1. Hb >16,5 g/dl oder Hkt > 49 % bei Männern, bzw. >16,0 g/dl oder Hkt >48 % bei Frauen
2. Hyperzelluläres Knochenmark mit trilineärer Steigerung der Myelopoese (Panmyelose)
3. Nachweis der JAK2 V617F-Mutation oder einer JAK2 Exon 12-Mutation
Minorkriterium:
- Supprimiertes Serum-Erythropoietin
- Diagnosestellung: Nachweis aller drei Majorkriterien oder Nachweis 1.–2. Majorkriterien und Minorkriterium
Essentielle Thrombozythämie
Majorkriterium:
1. Thrombozyten ≥450.000/μl
2. KM Histologie mit Proliferation vorwiegend der Megakaryozyten und Nachweis von großen reifen Megakaryozyten
3. Keine PV, PMF, CML oder MDS
4. JAK2 V617F, CALR oder MPL-Mutation
Minorkriterium:
- Nachweis eines anderen klonalen Markers ODER Ausschluss reaktive Thrombozytose
- Diagnosestellung: alle 4 Majorkriterien oder 1–3 Majorkriterien und Minorkriterium
Primäre Myelofibrose (manifeste)
Majorkriterien:
- Megakaryozytenproliferation und Atypien mit Retikulin- und/oder Kollagenfibrose Grad II–III°
- Ausschluss andere MPN/MLN
- Nachweis von JAK2, CALR oder MPL-Mutationen oder bei Negativität Nachweis einer selteneren klonalen Aberration oder Ausschluss reaktive Fibrose
Minorkriterien (an mindestens zwei Messungen nachweisbar):
1. Anämie (nicht zu einer anderen Erkrankung gehörig)
2. Leukozytose ≥11.000/μl
3. Tastbare Splenomegalie
4. Erhöhte LDH
5. Leukoerythroblastose
- Diagnosestellung: Nachweis von allen Major- und mindestens einem Minorkriterium
Chronische Neutrophilenleukämie
Diagnosekriterien:
1. Leukozytose >25.000/μl mit >80 % Segmentkernigen und Stabkernigen ohne Dysgranulopoese
2. Hyperzelluläres Knochenmark mit erhöhter Zahl an ausreifenden Granulozyten, Blasten <5 %
3. WHO-Kriterien für andere MPN nicht erfüllt (auch kein Nachweis für MLN-eo Mutationen)
4. Nachweis der CSF3R T618I-Mutation oder anderer CSF3R-Mutationen
Chronische Eosinophilenleukämie, nicht näher spezifizierbar
Diagnosekriterien:
- Ausschluss andere MPN
- Ausschluss t(5;12)(q31-33;p13)- oder PDGFRB-Rearrangierung
- Ausschluss PDGFRA-Fusionsgen
- Ausschluss FGFR1-Fusionsgen
- Kein Blastenexzess (<20 % im peripheren Blut oder Knochenmark) Blasten im peripheren Blut/Knochenmark <20 %, keine inv(16)(p13;q22) oder t(16;16)(p13; q22) – akute myeloische Leukämie
- Nachweis genetischer Aberration (unspezifische)
Tab. 3
Laborparameter und deren spezifische Veränderungen bei MPN
Pathologische Veränderung
Verdachtsdiagnose
Differentialdiagnose
Leukozytose
Unspezifisch bei allen MPN, höchste Leukozytenwerte bei der CML (bis ca. 400.000/μl)
Akute Leukämie, Infektionen, leukämoide Reaktion bei soliden Tumoren, Zytokine, Steroide, G-CSF, Schwangerschaft, Autoimmunerkrankungen, Rauchen
Pathologische Linksverschiebung (Vermehrung von Vorläuferzellen bis hin zu den Blasten im peripheren Blut)
Unspezifisch bei allen MPN möglich, am häufigsten bei CML und PMF
Sepsis, G-CSF (hier aber meist nicht bis zu den Blasten)
Leukoerythroblastose (Ausschwemmung von Vorläuferzellen in das periphere Blut, u. a. Myeloblasten, Erythroblasten, Megakaryozytenkerne)
PMF
Knochenmarkkarzinose, sekundäre Knochenmarkfibrose
Polyglobulie
Vor allem bei der PV, seltener bei anderen MPN
Reaktiv (Nikotinabusus, COPD, pulmonale Hypertension, Tumoren, Leben in hohen Regionen), selten hereditär (z. B. Mutationen des Erythropoietin-Rezeptors, Hämoglobinopathien mit hoher Sauerstoffaffinität)
Thrombozytose
Unspezifisch bei allen MPN möglich, am höchsten bei der ET (bis ca. 4.000.000/μl)
Reaktiv bei Eisenmangel oder Infektionen
Eosinophilie
Vorwiegend bei CEL-NOS, MLN-eo, aber auch bei allen anderen MPN
Infektionen, Autoimmunerkrankungen, Allergien, Hypereosinophiles Syndrom, Asthma bronchiale
Basophilie
Am häufigsten bei CML, seltener bei PMF
Kommt nicht bei reaktiven Ursachen vor
Monozytose
Untypisch bei reinen MPN, eher bei MPN/MDS overlap zu finden z. B. CMML
Akute Leukämien, Infektionen, MDS
Supprimiertes Erythropoietin
PV
Mutationen am Erythropoietin-Rezeptor
Erhöhte Serumtryptase (>11,4 μg/L)
Unspezifisch bei allen MPN möglich, am häufigsten bei MLN-Eo, SM
Akute Leukämien
Vitamin B12
Unspezifische Erhöhung bei fast allen MPN durch Erhöhung der Vitamin B12 Transportproteine (Transcobalamin I und III)
Vitamin B12 Substitution
LDH/Harnsäure
Unspezifisch bei allen MPN durch den gesteigerten Zellumsatz
Malignome, Infektionen, Hämolysen
Cave: Bei den myeloischen Neoplasien gilt eine Blastenvermehrung ≥20 % im PB oder KM als Transformation in eine (akute) Blastenphase, bei der CML wird je nach angewandter Klassifikation der Grenzwert bei ≥30 % gesetzt.

Invasive und apparative Diagnostik

Knochenmarksdiagnostik
Neben dem Blutbild und dem Differentialblutbild ist eine fundierte histopathologische Beurteilung der Knochenmarksstanze sowie die Morphologie des Knochenmark-Aspirates essentiell für die Diagnostik und Subtypisierung der MPN. Aufgrund zunehmender Verfaserung des KM steht häufig kein Aspirat zur Verfügung (Punctio sicca), es kann sich dann mit einem Abrollpräparat des Stanzzylinders beholfen werden. Anstelle der zytogenetischen Analyse aus dem Aspirat, kann bei einer ausreichenden Zahl an Vorläuferzellen im peripheren Blut eine Zytogenetik häufig auch aus diesem Material durchgeführt werden. Ansonsten eignet sich hierzu auch die Analyse einer (zweiten) nativen Knochenmarkstanze (in NaCl 0,9 %). Bei den heutzutage angewendeten hochsensitiven molekulargenetischen Analysen reicht im Regelfall eine Mutationsdiagnostik aus dem PB, nur in Ausnahmefällen (z. B. sehr niedrige periphere Allel-Last von Mutationen) ist eine KM-Mutationsanalyse notwendig.
Bildgebung
Die Vermessung von Leber- und Milzgröße mittels Ultraschall und/oder CT bzw. MRT zur Volumetrie-Bestimmung ist ein wichtiger Bestandteil der Diagnostik und Verlaufsbeurteilung. Bei zunehmender Leberinsuffizienz/-infiltration kann ferner Aszites und/oder eine portale Hypertension insbesondere bei der fortgeschrittenen SM nachgewiesen werden. Die Dopplersonographie findet Anwendung zum Ausschluss bzw. Nachweis von Thrombosen an typischer (TVT) und atypischer Lokalisation (Budd-Chiari). Weitere Organbeteiligungen sind außer bei der CEL (hier vor allem Herz) oder der SM (Haut, Knochen [Osteolysen, Osteopenie], Gastrointestinaltrakt) selten.

Therapie

Mit Ausnahme der allogenen Stammzelltransplantation, die nur für jüngere und körperlich fitte Patienten indiziert ist, gibt es derzeit keine kurative Therapie für die MPN.
Die Therapieziele sind in erster Linie (mit Ausnahme der CML)
1.
Die Normalisierung des Blutbildes (zytoreduktive Therapie/zielgerichtete Therapie)
 
2.
Die Reduktion der Transformation in eine Blastenphase (akute Leukämie) oder Myelofibrose
 
3.
Die Verbesserung des Langzeitüberlebens (u. a. durch primäre und sekundäre Prophylaxe von thromboembolischen Komplikationen)
 
4.
Die Verbesserung der Lebensqualität durch Symptomkontrolle (u. a. Inappetenz, abdominelle Beschwerden durch die Splenomegalie und Pruritus)
 
Bei der CML stehen im Vordergrund das Erreichen kompletter zytogenetischer und tiefer/kompletter molekularer Remissionen, definiert z. B. durch das ELN (Baccarani et al. 2013).

Zytoreduktion und zielgerichtete Therapie

Hydroxyurea (HU)
Eine rasche Reduktion hoher Zellzahlen ist durch eine Zytoreduktion durch Hydroxyurea möglich. Die Dosierung (20–30 mg/kg Körpergewicht als Initialdosis, Maximaldosis 2500 mg/Tag) richtet sich nach Hb, Leukozyten und Thrombozyten. Häufig kommt es bei Dauertherapie zu Hauttumoren (Spinaliome, Basaliome), Ulzerationen (Ulcera cruris) und Mukositiden. Das nachgesagte leukämogene Potential konnte bislang nie eindeutig nachgewiesen werden.
Anagrelide
Dieses Medikament ist in der Zweitlinie für Patienten mit ET nach Versagen/Intoleranz gegenüber der HU Therapie zugelassen. Es wird einschleichend dosiert (Beginn mit 1–2 × 0,5 mg; Erhöhung alle 4–7 Tage, durchschnittliche Dosis 2 mg). Aufgrund seiner potentiellen Kardiotoxizität sollte es bei entsprechenden Risikopatienten äußerst vorsichtig angewendet werden. Hinweise für eine erhöhte Transformation in eine akute Leukämie finden sich nach heutiger Erfahrung nicht.
Interferon alpha
Bereits in den 1980er-Jahren wurde die Wirksamkeit von Interferon-alpha bei der PV nachgewiesen, eine Zulassung in Deutschland gibt es allerdings bislang nicht. Dennoch erreichen bis zu 80 % der PV oder ET Patienten damit eine hämatologische Remission ihrer Erkrankung sowie eine deutliche Reduktion der Milzgröße und der damit verbundenen Symptome (Barbui et al. 2012a). Die Dosierung beträgt zwischen 3–5 × wöchentlich 1,5–5 Mio. IE) Die Nebenwirkungen sind grippeartige Symptome (daher Komedikation mit Paracetamol o. Ä.), Depression und Schilddrüsenfunktionsstörungen. Im Regelfall werden pegylierte Interferone (50 μg/Woche) besser vertragen.
Zielgerichtete Therapie
BCR-ABL1-selektive Tyrosinkinasehemmer
Die Einführung von spezifischen BCR-ABL1 Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) im Jahr 2001, Imatinib als erste Generation, hat Behandlung und Prognose der CML revolutioniert. Bei der Behandlung mit TKI beträgt das geschätzte 10-Jahres-Überleben 85 %. Zurzeit sind 5 Substanzen zur Behandlung der CML zugelassen:
  • Imatinib (Glivec)
  • Nilotinib (Tasigna)
  • Dasatinib (Sprycel)
  • Bosutinib (Bosulif)
  • Ponatinib (Iclusig)
Zur Erstlinientherapie ist Imatinib in einer Dosis von 400 mg/d p.o., Nilotinib in einer Dosis von 2× 300 mg/d p.o. (nüchtern-Einnahme auf leeren Magen) und Dasatinib in einer Dosis von 100 mg/d p.o. zugelassen. Ebenso wie Bosutinib (500 mg/d) und Ponatinib (45 mg/d) sind diese drei Substanzen auch zur Salvage-Therapie zugelassen (Nilotinib in einer Dosis von 2 × 400 mg/d). Imatinib, Dasatinib (140 mg/d), Bosutinib und Ponatinib können auch zur Behandlung der CML-Transformation (akzelerierte Phase und Blastenphase) eingesetzt werden, Nilotinib hingegen nur zur Behandlung der chronischen und akzelerierten Phase. Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib werden als TKI der zweiten Generation bezeichnet, Ponatinib als TKI der dritten Generation.
Die Zweitgenerations-TKI weisen eine höhere Potenz auf als Imatinib und führen daher schneller zu tieferen Remissionen, allerdings unter der Inkaufnahme anderer Nebenwirkungspotentiale (typische Nebenwirkungen von Nilotinib sind beispielsweise Leberwerteerhöhungen oder thromboembolische Ereignisse, bei Dasatinib treten gehäuft Pleuraergüsse auf). Ponatinib ist derzeit der einzige verfügbare BCR-ABL1-TKI, der auch gegen die sonst schwer therapierbare T315I-Mutation aktiv ist.
Aufgrund der exzellenten klinischen, hämatologischen und molekularen Ansprechraten der TKI bei der CML rücken inzwischen neue Ziele wie das Absetzen der TKI-Medikation nach langjähriger tiefer molekularer Remission in den Fokus von Studien. Auch nach Absetzen der TKI zeigt sich bei einigen Patienten eine persistierende molekulare Remission, sodass hier möglicherwiese eine Heilung erreichbar scheint (Saussele et al. 2016).
Die Behandlung der Blastenphase bei der CML dagegen ist komplex, insbesondere bei älteren Patienten. In der Regel sollte eine Chemotherapie kombiniert mit einer TKI-Gabe erfolgen und eine anschließende allogene Stammzelltransplantation angestrebt werden.
JAK2 Inhibitoren
Nach der Entdeckung der JAK2 Mutation 2005 wurden spezifische JAK-Inhibitoren entwickelt und 2012 Ruxolitinib als erster in Deutschland zugelassen. Zahlreiche weitere Inhibitoren befinden sich derzeit in klinischer Testung. Eine JAK-Inhibition führt zu einer Blockade der ATP-Bindungsstelle und damit immer auch zu einer Hemmung des Wildtyp-Jak2 Gens, so dass sich bei einer Therapie unerwünschte Effekte wie zum Beispiel eine Begleitanämie und -thrombozytopenie ergeben, was gerade bei der Behandlung der PMF zu einer Dosislimitierung in der Therapie führen kann. Die bisherigen JAK-Inhibitoren sind darüber hinaus nicht vollständig spezifisch für JAK2, so dass es zu Beeinflussung auch anderer Enzyme (Off-Target-Aktivität) kommt. Dadurch finden sie auch bei anderen nicht JAK2 positiven MPN Anwendung. Aktuell ist Ruxolitinib in Deutschland zur Behandlung der symptomatischen MF (PMF und sekundäre MF) und zur Behandlung von Patienten mit Hydroxyurea-resistenter oder -intoleranter PV zugelassen (Vannucchi 2015; Vannucchi et al. 2015b). Die Behandlung führt bei der MF zu einer Reduktion der Milzgröße und der damit verbundenen klinischen Symptome und ist in der Regel gut verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen sind die genannten Zytopenien sowie gastrointestinale Beschwerden. Gerade die Symptomkontrolle und die damit verbundene Steigerung der Lebensqualität der betroffenen Patienten ist bei so langjährigen Erkrankungsbildern wie den MPN ein wichtiger Punkt. Bei der PV kommt es unter Ruxolitinib neben der Verbesserung der konstitutionellen Beschwerden in ca. 60 % zudem zu einer Hämatokritkontrolle (Passamonti et al. 2017).

Supportive Therapie

Bei Patienten mit PV soll zur Prävention von thromboembolischen Komplikationen der Hämatokrit durch isovolämische Aderlässe (Phlebotomien) auf <45 % eingestellt werden (Marchioli et al. 2011). Daneben wird die PV immer und die ET je nach Risikoprofil (kardiovaskuläres Profil, stattgehabte thromboemboligene Ereignisse) mit Aspirin 50–100 mg/d behandelt (Marchioli et al. 2013). Einschränkend ist hierbei zu sagen, dass bei Thrombozytenwerten ab >1–1,5 Mio./μl ein erworbenes von Willebrand-Jürgens-Syndrom vorliegen kann (Ristocetin-Cofaktor-Aktivität dann <30 %), so dass aufgrund der damit verbundenen gesteigerten Blutungsneigung die prophylaktische ASS-Gabe nicht indiziert bzw. beendet werden sollte.
Bei zunehmender Zytopenie im Rahmen des Krankheitsprogresses (Progress in eine sekundäre Myelofibrose [MF]) oder auch als Folge der Therapie erfolgt eine bedarfsadaptierte Substitution von Erythrozyten- und/oder Thrombozytenkonzentraten. Bei niedrigem endogenen Erythropoetinspiegel kann eine Substitution mit rekombinantem Erythropoetin bei Fehlen von Kontraindikationen in Erwägung gezogen werden.
Systemische Steroide können neben einer Verbesserung des Blutbildes zu einer Symptomreduktion bei den MPN führen.

Sonstige Therapie

Milzradiatio und Splenektomie
Im Falle einer nicht kontrollierbaren Splenomegalie kann als palliative Maßnahme eine fraktionierte Radiatio erwogen werden (0,2 Gy 3× wöchentlich bis 1–5 Gy Gesamtdosis). Die Remissionsdauer ist mit ca. 3–6 Monaten jedoch sehr kurz. Die Indikation zur Splenektomie wird in Deutschland aufgrund der damit verbundenen infektiologischen Komplikationen selten gestellt, in anderen Ländern wird sie jedoch weiterhin regelhaft durchgeführt.
Allogene Stammzelltransplantation
Die allogene Stammzelltransplantation ist die derzeit einzige kurative Therapieoption bei den MPN und sollte bei schwer einstellbaren Erkrankungen erwogen werden, beispielsweise bei Patienten mit therapierefraktärer CML (Blastenphase) oder bei der PMF mit entsprechendem Risikoprofil (intermediär II und Hochrisiko, Tab. 4). Durch optimierte, dosisreduzierte Therapieregime hat die allogene Transplantation inzwischen auch bei älteren Patienten einen Stellenwert in der Behandlung von fortgeschrittenen Krankheitsphasen. Je nach Komorbidität werden heute Patienten bis 70 Jahre, bei biologisch deutlich jüngeren Patienten ggf. auch über dieses Alter hinaus transplantiert (Deeg et al. 2015).
Tab. 4
MPN-Prognosescores
Score
Parameter/Berechnung
Nutzen
Einschränkung
Eutos (CML) (Hasford et al. 2011)
% Basophilie im peripheren Blut ×7
+
Milzgröße unter Rippenbogen (in cm) ×4
Prädiktiv: Summe >87: hohes Risiko, keine komplette zytogenetische Remission zu bekommen
Nur vor Therapie anwendbar
Socal (CML) (Sokal et al. 1984)
- Alter
- Milzgröße unter Rippenbogen
- Thrombozyten
- Blasten
Prognoseabschätzung für Überleben
Nur vor Therapie anwendbar; vor der Einführung von TKI entwickelt
Euro (CML) (Hasford et al. 1998)
- Alter
- Milzgröße unter Rippenbogen
- Thrombozyten
- Blasten
- Eosinophilie
- Basophilie
Prognoseabschätzung für Überleben
Nur vor Therapie anwendbar; vor der Einführung von TKI entwickelt
ELTS (CML) (Pfirrmann et al. 2016)
- Alter
- Milzgröße unter Rippenbogen
- Thrombozyten
- Blasten
Langzeitprognose (Wahrscheinlichkeiten, an der CML zu versterben sowie Gesamtüberleben) Auswahl einer Risiko-basierten Therapie
Variablen müssen bei Diagnosestellung erhoben worden sein, nur für Patienten mit Imatinib-Erstlinientherapie, nur für Erwachsene validiert
IPSS (MF) (Cervantes et al. 1997)
- Alter (>65)
- B-Symptome
- Hb <10 g/dl
- Leukos >25.000/μl
- Blasten ≥1 %
Berechnung:
Je Symptom 1 Punkt:
0 Punkte = Niedrigrisiko
1 Punkt: Intermediär-Risiko 1
2 Punkte: Intermediär-Risiko 2
≥3 Punkte: Hochrisiko
Berechnung der medianen Überlebenszeit
Nur bei Erstdiagnose anwendbar
DIPSS (MF) (Passamonti et al. 2010)
Gleiche Parameter wir beim IPSS, mit jedoch anderer Wichtung:
2 Punkte für Hb-Abfall
Berechnung der median Überlebenszeit
Anwendbar im Verlauf der Erkrankung
DIPSS plus (MF) (Gangat et al. 2011)
DIPSS plus drei weitere unabhängige Risikofaktoren:
- Ungünstiger Karyotyp
- Transfusionsbedarf (EKs)
- Thrombozyten <100.000/μl
Berechnung der median Überlebenszeit
Anwendbar im Verlauf der Erkrankung
IPSET (ET) (Barbui et al. 2012b)
Alter >60 1 Punkt
JAK2 Mutation 2 Punkte
Vorangegangene Thromboembolie 2 Punkte
Cardiovask. Risikofaktoren 1 Punkt
0–1 Punkte: Niedrigrisiko
2 Punkte: Intermediär-Risiko
≥3 Punkte: Hochrisiko
Berechnung des Thromboserisikos bei ET Patienten
Nur Thromboserisiko, keine allgemeine Überlebenswahrscheinlichkeit
PV Score (Bonicelli et al. 2013)
Alter >70 Jahre
Leukozyten >13.000/μl
Thromboembolie bei Erstdiagnose
Je Symptom 1 Punkt
0 Punkte: Niedrigrisiko
1 Punkt: Intermediär-Risiko
≥2 Hochrisiko
Prognoseabschätzung für Überleben
 
PV Score (Tefferi et al. 2013)
Alter
57–66 2 Punkte
≥67, 5 Punkte
Leukozyten >15.000/μl 1 Punkt
Thrombose 1 Punkt
0 Punkte: Niedrigrisiko
1–2 Punkte: Intermediär-Risiko
≥3 Punkte: Hochrisiko
Prognoseabschätzung für Überleben
 
CML= chronische myeloische Leukämie, MF= Myelofibrose, ET= essentielle Thrombozythämie, PV: Polycythaemia vera

Verlauf und Prognose

Bei den MPN handelt es sich um chronische Erkrankungen, welche im Verlauf in eine akzelerierte Erkrankungsphase und schließlich in eine Blastenphase übergehen können. Die Prognose hängt im Wesentlichen vom Stadium der Erkrankung bei Diagnosestellung, der genetischen Konstellation und vom Subtyp der Erkrankung ab. In den letzten Jahren haben Prognosescores Eingang in die Klinik und damit in die Therapieentscheidung gefunden. Eine Auflistung der jeweiligen Prognosescores findet sich in Tab. 4.
Das Alter ist der einzige negativ prädiktive Parameter, welcher sich in allen MPN-Prognosescore egal welcher Subentität wiederspiegelt.
In letzter Zeit rückt das molekulare Markerprofil stärker in den Fokus von Prognoseberechnungen: Bei der MF konnten beispielsweise einige Mutationen (IDH1/2, EZH2, ASXL1, SRSF2) nachgewiesen werden, die das Überleben ungünstig beeinflussen, so dass hier auch bei anderweitig günstigem Risikoprofil über eine aggressivere Therapie nachgedacht werden sollte (Vannucchi et al. 2013).
Die triple-negative MF hat im Vergleich zur mutationspositiven MF die schlechteste Prognose (Bose und Verstovsek 2016).
Die beste Prognose bei den MPN hat die ET ohne Vorliegen von Risikofaktoren mit praktisch normaler Lebenserwartung. Demgegenüber ist die Hochrisiko-MF mit einer medianen Überlebenszeit von zwei bis drei Jahren prognostisch sehr ungünstig einzustufen.

Besondere Aspekte der MPN beim Patienten im fortgeschrittenen Alter

MPN sind Erkrankungen des höheren Lebensalters. Wie oben beschrieben hat das Alter des Patienten bei Diagnosestellung einen nachweislich negativ prognostischen Einfluss und findet sich daher auch in fast allen Prognosescores (Ausnahme EUTOS Score bei der CML) als Risiko wieder. Einzig bei der CML lässt sich seit der Einführung der TKI-Therapie ein Unterschied in der Remissionsrate über die Altersgruppen hinweg nicht mehr nachweisen (Proetel et al. 2014).
Das relative Überleben im Vergleich zur gesunden Normalbevölkerung ist vergleichbar.
CML-Patienten versterben häufiger an ihren Komorbiditäten als an den Folgen ihrer CML. Daher sollte der Fokus liegen auf (Saussele et al. 2015):
  • Stringenter Therapie bestehender Begleiterkrankungen
  • Auswahl des TKI anhand bestehender Begleiterkrankungen
Therapeutisch spielt das Alter bei den MPN jedoch eine untergeordnete Rolle: Zwar ist die allogene Stammzelltransplantation als kurative Behandlung nur eine Option für fitte Patienten bis ca. 70 Jahre, die medikamentöse Therapie kann jedoch bei relativ guter Verträglichkeit über alle Altersklassen hinweg eingesetzt werden. Hydroxyurea und insbesondere die TKI erlauben bei überschaubarem Nebenwirkungsprofil in der Regel eine (zum Teil sehr) gute Krankheitskontrolle über alle Altersklassen hinweg. Die Weiterentwicklung und möglicherweise auch Kombination von TKI für die BCR-ABL1 negativen MPN mit mehreren Zielstrukturen könnte in Zukunft eine weitere Verbesserung der Krankheitskontrolle ermöglichen und damit auch Einfluss auf den (bislang) negativ prognostischen Wert des Alters bei den MPN nehmen.
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