Geriatrische Onkologie
Autoren
Manfred Hensel und Mathias Witzens-Harig

Niedrigmaligne Non-Hodgkin-Lymphome beim alten und geriatrischen Patienten

Indolente bzw. niedrigmaligne Non-Hodgkin-Lymphome machen 35–40 % aller Non-Hodgkin-Lymphome aus, unterscheiden sich gegenüber den hochmalignen Lymphomen durch einen häufig über Jahre dauernden nicht aggressiven Verlauf. Der häufigste Subtyp der indolenten Lymphome ist das follikuläre Lymphom. Dieses stellt den zweithäufigsten Subtyp der nodalen lymphoiden Malignome in Europa dar. Die jährliche Inzidenz liegt bei ca. 5–7/100000 (Dreyling et al. 2014). Die verschiedenen Subtypen der indolenten Lymphome unterscheiden sich häufig nur in Nuancen, der Verlauf sowie die Behandlungsgrundsätze ähneln sich. Wir möchten uns daher bei diesem Artikel exemplarisch auf das follikuläre Lymphom, welches 60 % der indolenten NHL-Patienten ausmacht, konzentrieren.

Einführung

Indolente bzw. niedrigmaligne Non-Hodgkin-Lymphome machen 35–40 % aller Non-Hodgkin-Lymphome aus, unterscheiden sich gegenüber den hochmalignen Lymphomen durch einen häufig über Jahre dauernden nicht aggressiven Verlauf. Der häufigste Subtyp der indolenten Lymphome ist das follikuläre Lymphom. Dieses stellt den zweithäufigsten Subtyp der nodalen lymphoiden Malignome in Europa dar. Die jährliche Inzidenz liegt bei ca. 5–7/100000 (Dreyling et al. 2014). Die verschiedenen Subtypen der indolenten Lymphome unterscheiden sich häufig nur in Nuancen, der Verlauf sowie die Behandlungsgrundsätze ähneln sich. Wir möchten uns daher bei diesem Artikel exemplarisch auf das follikuläre Lymphom, welches 60 % der indolenten NHL-Patienten ausmacht, konzentrieren.
Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 60 und 65 Jahren, allerdings mit einer großen Spannweite. In der NHL 1–2003-Studie der Study group indolent Lymphomas (StiL) waren 23 % der Patienten älter als 70 Jahre (Rummel et al. 2013).
Nur ein kleinerer Teil der Diagnosen (<20 %) wird in einem frühen, lokalisierten Stadium gestellt. Hier kann durch eine lokale Strahlentherapie eine dauerhafte Remission oder Heilung erzielt werden.
Meist liegt aber schon zu Beginn ein fortgeschrittenes Stadium III oder IV vor. Dann kann die Krankheit durch konventionelle Therapien in der Regel nicht mehr geheilt werden. Die seit Jahren etablierten Chemoimmuntherapien haben dann eine primär palliative Zielsetzung.
Der klinische Verlauf ist sehr heterogen und kann sich von Patient zu Patient stark unterscheiden. Er zeichnet sich durch ein langsames, oft über Jahre dauerndes Fortschreiten aus. Therapien führen meist zu mehrjährigen Remissionen. Rezidive, erneute Remissionen werden mit fortschreitender Erkrankung immer kürzer.
Die individuelle Prognose kann durch den FLIPI (Follikular lymphoma international prognostic index), der das Ausmaß des Lymphknotenbefalls, die LDH, das Alter, Hämoglobin und Stadium beinhaltet, abgeschätzt werden (Solal-Céligny et al. 2004; Federico et al. 2009) (s. Abb. 1). Er unterteilt eine niedrige, intermediäre und hohe Risikogruppe. Die Gruppe mit niedrigem Risiko, die nur maximal einen der o. g. Risikofaktoren aufweist, hat eine sehr günstige Langzeitprognose mit einem 10-Jahres-Überleben von 70,7 %. Auch die Gruppe mit intermediären Risiko bzw. 2 Risikofaktoren, z. B. Alter über 60 Jahre und Stadium III oder IV hat noch eine relativ günstige Prognose mit einem 5-Jahres-Überlebensrate 77,6 % und 10-Jahres-Überleben von 50,9 %. Diese günstige Lebenserwartung ist bei Betreuung sehr alter Patienten bei allen Therapieentscheidungen zu bedenken.

Therapiestandard

Wegen des oben beschriebenen hohen mittleren Alters bei Erstdiagnose und der hohen Spannweite, die auch sehr alte Patienten beinhaltet, wurden in die meisten aktuelleren Studien auch Patienten über 70, z. T. auch über 80 Jahre eingeschlossen. Die Studiendaten konnten zeigen, und dies ist auch die Erfahrung der beiden Autoren dieses Artikels, dass auch sehr alte und zum Teil komorbide Patienten die modernen Substanzen und Therapiekonzepte gut vertragen und davon profitieren. Wir werden uns daher im Folgenden an den nationalen (DGHO Onkopedia-Leitlinie 2017) und internationalen (ESMO, Dreyling et al. 2014) Leitlinien der Fachgesellschaften für das follikuläre Lymphom aller Altersstufen orientieren und auf spezielle Aspekte für geriatrische Patienten eingehen.

Lokalisierte Stadien I und II

Die Standardbehandlung für Patienten in den seltenen lokalisierten Stadien ist die Strahlentherapie in kurativer Intention. Sie wird bevorzugt als involved-field-Radiotherapie mit 24–36Gy gegeben. Hierdurch können im Stadium I mehr als 50 % der Patienten geheilt werden, im Stadium II ca. ¼ der Patienten (Abb. 2). Die Heilungschance ist bei Lymphknotengröße über 3–5 cm deutlich schlechter (Wilder et al. 2001). Eine große retrospektive Studie der Surveillance, Epidemiology, and End Results Database (SEER) hat allerdings auch bei unbehandelten Patienten im Stadium I und II des follikulären Lymphoms günstige Langzeitverläufe ergeben. Das Gesamtüberleben bei alleiniger Beobachtung lag 5 Jahre nach Erstdiagnose noch bei 71 %, nach 10 Jahren 48 %, 15 Jahre 34 % und 20 Jahren 23 %, verglichen mit 81 %, 62 %, 45 % und 35 % bei Patienten, die eine Strahlentherapie erhielten (Pugh et al. 2010). Dies bedeutet einen signifikanten Überlebensvorteil für das Gesamtkollektiv mit einem medianen Alter von 63 Jahren. Bei sehr alten Patienten, d. h. über 75–80 Jahre, relativiert sich wahrscheinlich der Überlebensvorteil. In diesem Kollektiv entscheiden sich viele Behandler gegen eine Bestrahlung und lediglich für die Beobachtung.

Fortgeschrittene Stadien III und IV

Da Patienten in fortgeschrittenen Stadien in der Regel keiner kurativen Therapie mehr zugeführt werden können und der natürliche Verlauf der Erkrankung sehr variabel und in 10–20 % der Fälle sogar durch spontane Remissionen charakterisiert ist, wird die Behandlung gemäß der Leitlinien der Fachgesellschaften (u. a. ESMO, Dreyling et al. 2014; DGHO 2017) erst bei Auftreten von Symptomen wie z. B. B-Symptomatik, hämatopoetische Insuffizienz, Bulky Disease, Kompression vitaler Organe, Aszites, Pleuraerguss oder rascher Lymphomprogression initiiert. Eine frühzeitigere Therapie bei asymptomatischen Patienten bringt keinen Vorteil, weder für das krankheitsfreie noch das Gesamtüberleben (Ardeshna et al. 2003). Dies gilt sowohl für jüngere als auch für alte Patienten. Eine frühzeitige Monotherapie mit Rituximab kann das progressionsfreie Überleben signifikant verbessern. Der Nutzen bzgl. des langfristigen Outcomes konnte noch nicht bestimmt werden und ist zweifelhaft (Ardeshna et al. 2014).
Grundsätzlich sollte sowohl der Zeitpunkt als auch die Art der Therapie von der Prognose (FLIPI), den Symptomen und der Behandlungsintention abhängig gemacht werden. Ist das Behandlungsziel primär die Rückbildung von Symptomen und Besserung der Lebensqualität, so kann eine weniger intensive Behandlung, z. B. nur mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper, mit guter Aussicht auf Erfolg und wenig Toxizität gewählt werden. Ist das Behandlungsziel primär die Gewinnung von Lebenszeit, so sind kombinierte Protokolle mit zum Teil stärkerer Toxizität möglich.
Es gibt hier keinen Goldstandard. In Deutschland werden je nach Allgemeinzustand Komorbidität und Alter in der Primärbehandlung (und im Rezidiv) üblicherweise kombinierte Chemoimmuntherapien mit Rituximab (R) und Bendamustin (B), CHOP oder CVP eingesetzt. Die Hinzunahme des CD20-Antikörpers konnte in mehreren Studien, zusammengefasst in einer Metaanalyse, eine Verlängerung des Gesamtüberlebens erreichen, dies bei allen genannten Therapieregimen (Schulz et al. 2007). Die StiL-Studiengruppe konnte in einer großen randomisierten Phase III Studie die Überlegenheit von R-B gegenüber R-CHOP nachweisen. Das progressionsfreie Überleben lag mit R-B bei 54 Monaten im Vergleich zu 34 Monaten nach R-CHOP, und dies mit geringerer Toxizität. Das Gesamtüberleben unterschied sich nicht (Rummel et al. 2013). In dieser Studie war das mediane Alter 64 Jahre. In beiden Armen waren 23 % der Patienten älter als 70 Jahre. Auch bei diesen Patienten ist R-B machbar und führt zu gutem Behandlungserfolg.
Im Alter über 70 Jahre sollte möglichst auch ein geriatrisches Assessment durchgeführt werden. Details hierzu werden in einem anderen Kapitel dieses Buches genauer behandelt (s. Kap. Geriatrisches Assessment – ein wichtiges Tool für die Therapieselektion in der Onkologie). Das Alter alleine, ob eine Grenze bei 70, 75, 80 oder mehr Jahren gezogen wird, ist bei hochbetagten Patienten nur unzureichend für die Auswahl des Therapieprotokolls geeignet. Im Rahmen von Studien hat sich der cumulative illness rating scale (CIRS)-Score gut etabliert. Er wurde insbesondere bei Patienten mit CLL in den Studien der Deutschen CLL Studiengruppe eingesetzt und wissenschaftlich evaluiert. Er ist praktikabel und schnell durchführbar und fasst die wichtigsten Komorbiditäten bei alten Patienten zusammen.
Die bisherige Datenlage erlaubt allerdings nicht, im Rahmen des geriatrischen Assessment Grenzwerte für die verschiedenen Scores, auch nicht den CIRS-Score, zu definieren, ab denen eine intensivere Therapie nicht mehr gegeben werden könnte. Auch die Art des geriatrischen Assessments und welche Scores im speziellen verwendet werden sollen oder entbehrlich sind, ist sowohl für indolente Lymphome als auch ganz generell für alle onkologischen Entitäten nicht ausreichend evaluiert.
Der Vorteil eines solchen Assessment wäre vielmehr, dass hierdurch evtl. Gesundheitsprobleme besser aufgedeckt werden, welche im Rahmen normaler hämatoonkologischer Routineuntersuchungen vor Einleitung einer Therapie nicht aufgefallen wären. Die Erkennung solcher Defizite, wie z. B. kognitive Einschränkungen, Mangelernährung, Sturzneigung, könnte für die weitere Therapieplanung und flankierende Maßnahmen relevant sein, außerdem die Einschätzung des prospektiven Nutzens einer intensiveren bzw. voll dosierten Chemoimmuntherapie im individuellen Fall stark beeinflussen.
Alte Patienten mit ausgeprägter Komorbidität, insbesondere schlechter kardialer oder renaler Funktion, sollten u. E. nicht mehr mit dem R-CHOP-Protokoll behandelt werden. Meist ist R-B, evtl. mit reduzierter Bendamustin-Dosis, bei diesen Patienten noch möglich. Es ist sehr verträglich und wird in den Leitlinien auch bei nicht-fitten Patienten empfohlen. Bei welcher Altersgrenze bzw. welchem Ausmaß der Komorbidität die Grenze auch für R-B gezogen wird, ist nicht klar definiert und evaluiert. Bei sehr fragilen und alten Patienten ist es meist von der Erfahrung des Behandlers abhängig, ob noch R-B gegeben werden kann oder eine Monotherapie z. B. mit Rituximab oder, noch weniger toxisch, mit Chlorambucil, bevorzugt wird. Bei diesen grenzwertigen Patienten empfiehlt die ESMO-Leitlinie, eine reduzierte Anzahl an Zyklen der kombinierten Chemoimmuntherapie, z. B. 2–4 × R-B, zu geben, vervollständigt durch die komplette Anzahl von 6–8 Rituximab-Zyklen (Dreyling et al. 2014). Hierdurch kann eine gute Effektivität bei geringer Toxizität erreicht werden (Vitolo et al. 2013). Auch die Kombination von Chlorambucil-Rituximab wird als Alternative bei sehr alten und komorbiden Patienten genannt (Dreyling et al. 2014).
Fludarabinhaltige Protokolle, die früher bei follikulären Lymphomen häufig eingesetzt wurden, haben eine höhere Hämatotoxizität und führen zu mehr sekundären Malignomen. In der Primärtherapie werden sie auch bei jüngeren Patienten nicht mehr empfohlen (Dreyling et al. 2014).
Eine Übersicht über die Therapiestrategien der ESMO-Guidelines 2014 findet sich in Abb. 3 .
Üblicherweise folgt nach der Chemoimmuntherapie, egal mit welchem Protokoll, eine 2-jährige Erhaltungstherapie mit Rituximab alle 2 Monate. Hierdurch konnte in der PRIMA-Studie das progressionsfreie Überleben nach 3 Jahren von 58 % auf 75 % verlängert werden (Salles et al. 2011). Dies wird durch eine erhöhte Rate an ambulant meist gut beherrschbaren Infektionen erkauft (37 versus 22 %). In dieser Studie waren zu einem Großteil auch ältere Patienten eingeschlossen. Das mediane Alter betrug 56 Jahre. Die ältesten Patienten waren 87 Jahre alt, 35 % der Patienten waren älter als 60 Jahre. Somit halten wir es für gerechtfertigt, auch bei alten Patienten die Erhaltungstherapie anzubieten.
Eine Radioimmuntherapie (RIT) mit Yttrium-90 Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin) stellt eine therapeutische Alternative für die Patienten dar, die eine Immunchemotherapie nicht gut tolerieren würden (DGHO Onkopedia-Leitlinie 2017; Dreyling et al. 2014) Dies sind insbesondere sehr alte oder komorbide Patienten. Zevalin ist zugelassen als Konsolidierungstherapie nach Remissionsinduktion bei zuvor nicht therapierten Patienten mit follikulärem Lymphom oder zur Behandlung von Patienten mit einem Rezidiv nach einer Behandlung mit Rituximab.
Erstlinientherapie
Das Vorgehen richtet sich nach dem Krankheitsstadium, dem Allgemeinzustand und den Komorbiditäten. Die Erstlinientherapie kann die Therapiebausteine Induktion, Konsolidierung und Erhaltung beinhalten. Die DGHO Onkopedia-Leitlinie (2017) sieht folgendes vor:
  • Stadium I ohne Risikofaktor (RF)
    • Strahlentherapie, kurative Therapieintention (k. T) oder
    • Abwartendes Verhalten unter regelmäßiger Beobachtung, palliative Therapieintention (p. T) (watch & wait) oder
    • Induktionschemoimmuntherapie, p. T.
  • Stadium I mit RF / Stadium II
    • Strahlentherapie, p. T. oder
    • Induktionschemoimmuntherapie, p. T. oder
    • Abwartendes Verhalten unter regelmäßiger Beobachtung, p. T. (watch & wait)
  • Stadien III oder IV
    • asymptomatisch, nicht behandlungsbedürftig
      • Abwartendes Verhalten unter regelmäßiger Beobachtung, p. T. (watch & wait)
    • symptomatisch
      • guter Allgemeinzustand → Induktionschemoimmuntherapie, p. T. → Komplette Remission, partielle Remission → Rituximab-Erhaltung
      • schlechter Allgemeinzustand → Patienten-individuelle Therapie, p. T.
Standard für die Induktionstherapie ist die Immunchemotherapie, also die Kombination von Rituximab mit einer Chemotherapie.

Behandlung im Rezidiv

Die Behandlung im Rezidiv hängt zum einen von der Art der Primärtherapie ab, zum anderen von der Dauer der Remission. Hat die Remission nach der Kombination aus Rituximab und Bendamustin länger als 2 Jahre gedauert, so ist es sinnvoll, diese Therapie zu wiederholen (Dreyling et al. 2014). Bei geringer Tumormasse könnte auch eine Monotherapie mit Rituximab erwogen werden. Die Toxizität wäre geringer, was insbesondere bei sehr alten Patienten von Vorteil wäre.
Ist das Remissionsintervall kürzer, sollte auf ein alternatives Schema umgestellt werden. Bei jüngeren, fitten Patienten mit nur kurzer Remission auf die Primärtherapie wird im Rezidiv die Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation durchgeführt. Diese relativ nebenwirkungsreiche Behandlung kommt für Patienten in hohem Alter (ca. ab 70–75 Jahre) oder mit viel Komorbidität in der Regel nicht mehr infrage.
Seit 7/16 ist im Rezidiv der humanisierte Anti CD 20 Antikörper Obinotuzumab zusammen mit Bendamustin zugelassen und hat in der Gadolin-Studie sehr gute Behandlungsergebnisse gebracht. In dieser Studie lag das mediane Alter bei 63 Jahren, es wurden Patienten bis zu 87 Jahren eingeschlossen und behandelt.
Im weiteren ist der Immunmodulator Lenalidomid im Rezidiv beim indolenten Lymphom wirksam (Ansprechrate 23 %, mittleres progressionsfreies Überleben 4,4 Monate) (Witzig et al. 2009), ebenso wie der Proteasomeninhibitor Bortezomib (Ansprechrate beim follikulären Lymphom 60 %) (O’Connor et al. 2005), allerdings sind in Deutschland beide Substanzen für die Behandlung der follikulären Lymphome nicht zugelassen.

PI3K-, BTK- und BCL2-Inhibitoren

Seit wenigen Jahren werden Inhibitoren, die in die Signalwege der Aktivierung des B-Zell-Rezeptors eingreifen, intensiv in Studien bei B-Zell-Lymphom untersucht. Beim follikulären Lymphom ist Idelalisib, ein Inhibitor der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) zugelassen. Diese in Tablettenform verfügbare Substanz hat Ansprechraten bis 60 % und Remissionen, die ca. 1 Jahr anhalten, auch bei Patienten mit nach Rituximab und Alkylanzien rezidivierten Lymphomen erreicht. Allerdings ist die Toxizität nicht unerheblich, insbesondere traten teilweise schwerwiegende Kolitizden und Pneumonien auf. Es kann bei Patienten mit rezidivierten follikulären Lymphomen nach mindestens 2 vorangegangenen systemischen Behandlungen gegeben werden. In der entsprechenden Studie lag das mediane Alter bei 64 Jahren, 44 % der Patienten waren 65 Jahre oder älter (Gopal et al. 2014).
In einer Phase III-Studie bei Patienten mit CLL, in der Idelasilib plus Rituximab mit Rituximab alleine bei vorbehandelten Patienten eingesetzt wurde, lag das mediane Alter bei 71 Jahren und der mediane CISR-Score bei 8. Die Behandlung wurde relativ gut toleriert mit den typischen häufigen Nebenwirkungen wie Durchfall zu Beginn und Erhöhung der Leberwerte (Furman et al. 2014).
Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) oder des BCl2-Proteins sind bisher bei follikulären Lymphomen in Deutschland nicht zugelassen. Die bisherigen Studiendaten sind viel versprechend, publizierte Erfahrungen bei sehr alten Patienten liegen bisher nicht vor.
Fazit
  • Im Allgemeinen folgen bei allen indolenten, insbesondere follikulären Lymphomen die Empfehlungen der Behandlung geriatrischer Patienten denen jüngerer Patienten, wobei Vor- und Begleiterkrankungen sowie die individuelle Lebenssituation in besonderer Weise berücksichtigt werden sollten.
  • Bei Patienten mit limitierter Erkrankung muss im Einzelfall entschieden werden ob der Patient von einer Strahlentherapie in kurativer Intention profitiert oder ob auch zugewartet werden kann.
  • Für Patienten mit symptomatischer fortgeschrittener Erkrankung ist Rituximab in Kombination mit dem Zytostatikum Bendamustin Therapie der ersten Wahl, bei Kontraindikation für eine zytostatische Therapie kann auch Rituximab alleine verabreicht werden.
  • Die Therapie im Rezidiv richtet sich nach dem bisherigen Krankheitsverlauf. Bei einem Spätrezidiv (>2 Jahre nach letzter Therapie) kann diese wiederholt werden. Die Therapie sollte wenn möglich grundsätzlich ambulant erfolgen.
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