Geriatrische Onkologie
Autoren
Nina Wagener

Nierenzellkarzinom beim alten und geriatrischen Patienten

Das Nierenzellkarzinom des alten und geriatrischen Patienten erfordert eine Adaptation der klassischen therapeutischen Strategien. Das Management sollte hierbei individuell an Alter und Komorbiditäten angepasst und die Effektivität und Risiken bzw. Toxizität aller therapeutischen Optionen überlegt werden. Ein multidisziplinäres Vorgehen von erfahrenen Urologen, Onkologen, Nephrologen, Radiologen, Pathologen, Strahlentherapeuten und ggf. Geriatern, Schmerztherapeuten und Palliativmedizinern ist wichtig für Diagnose, Assessment und Therapiewahl. Die Empfehlungen sollten mit den einzelnen Patienten und wenn möglich ihren Angehörigen auf die individuellen Bedürfnisse hin diskutiert und eine zu Patientenpräferenzen passende Entscheidung getroffen werden.

Einleitung

Das Nierenzellkarzinom wird in der S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms als eine Erkrankung des älteren Menschen beschrieben (Leitlinienprogramm Onkologie 2015). Das mittlere Erkrankungsalter beträgt laut Robert-Koch-Institut 68 Jahre für Männer und 71 Jahre für Frauen (Robert-Koch-Institut 2012). Die Inzidenz des Nierenzellkarzinoms steigt stetig an, insbesondere durch eine zunehmende Verwendung von Ultraschall und Schnittbildgebung. Diese hat wiederum zu einer Stadien-Migration hin zu kleinen (≤4 cm Größe) oder lokal (auf die Niere) begrenzten Tumoren geführt (Patard et al. 2002). Weiterhin kommt es zu einer Zunahme der älteren Menschen in der Bevölkerung (Spencer 1989), weshalb das Thema Nierenzellkarzinom des alten und geriatrischen Patienten in Zukunft noch mehr an Bedeutung gewinnen wird.
Die Definition des alten und geriatrischen Patienten umfasst generell Patienten ≥65 Jahren (Wedding 2016), jedoch wird zur Abschätzung der Gesundheit älterer Menschen deren Lebensalter in 2 Gruppen unterteilt (Rübben und Heß 2016):
  • junge Alte (Alter: 65–85 Jahre),
  • ältere Alte (Alter >85 Jahre).
Die Internationale Gesellschaft für geriatrische Onkologie (SIOG) (Surbone et al. 2007), unterteilt die alten und geriatrischen Patienten hingegen in drei Gruppen:
  • jüngere Alte (Alter: 65–74 Jahre),
  • mittlere Alte (Alter: ≥75–84 Jahre),
  • ältere Alte (Alter ≥85 Jahre).
Ein Problem der aktuellen Literatur stellt diesbezüglich eine nicht einheitliche Klassifikation dieser Patienten dar: Viele Publikationen zu alten und geriatrischen Patienten mit Nierenzellkarzinom folgen einer solchen Einteilung nur zum Teil, in dem z. B. ein Alter ≥75 Jahre verwendet wird (Lane et al. 2010; Sun et al. 2013), andere Publikationen weisen eine Einteilung in ≥80 Jahre vs. <80 Jahre auf (Hellenthal et al. 2011) oder untersuchen nur ≥80-jährige Patienten (Berger et al. 2012; Miller et al. 2015).
Weiterhin basieren Publikationen zu Effektivität und Toxizität der Systemtherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms des älteren Patienten weitgehend auf Daten aus klinischen Phase III-Studien und Expanded-Access-Programmen, welche zwar keine generelle Altersgrenze bezüglich des Einschlusses von Patienten aufweisen und in denen ca. \( {\scriptscriptstyle {1}\!\left/ \!{3}\right.} \) der Patienten >65 Jahre alt sind (Bellmunt et al. 2009). Jedoch weisen Bellmunt et al. (2009) nicht umsonst darauf hin, dass die Bereitschaft eines älteren Patienten zum Einschluss in eine Studie häufig ein Indikat für eine relative Fitness und Motivation des Patienten ist. Hiermit sind die eingeschlossenen älteren Patienten nicht vollständig repräsentativ für die Gesamtgruppe der Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (Bellmunt et al. 2009). Weitere Gründe für eine Unterrepräsentation von älteren Patienten in Studien – und damit eingeschränkter Aussagekraft für diese Patientengruppe – sind mögliche Ausschlusskriterien wie Komorbidität, reduzierter Performance-Status, Gebrauch verschiedener Medikamente und gestörte Organfunktion älterer Patienten (van den Brom et al. 2016). Zusätzlich führt die Annahme von Ärzten, dass ältere Patienten einem höheren Risiko für Toxizität ausgesetzt und einen geringeren Benefit von den verabreichten Substanzen haben, dazu, dass insgesamt wenig ältere Patienten in Studien eingeschlossen werden (Benson et al. 1991).
Generell ist die Anzahl der Publikationen zum Thema Nierenzellkarzinom des alten und geriatrischen Patienten begrenzt. Da hauptsächlich retrospektive Studien – ergänzt durch sehr wenige prospektive Studien – vorliegen, weisen die Autoren von Übersichtsarbeiten zu diesem Thema darauf hin, dass Schlussfolgerungen und ausgesprochene Empfehlungen mit Vorsicht bewertet und an den individuellen Patienten bzw. die individuelle Situation angepasst werden sollten (Bellmunt et al. 2009; van den Brom et al. 2016). Damit verbunden ist eine Forderung nach vermehrt prospektiven Studien an älteren Patienten (Bellmunt et al. 2009; Vetterlein et al. 2016; van den Brom et al. 2016), um zuverlässigere Handlungsanweisungen für den klinischen Alltag generieren zu können.

Tumorbiologie und Prognose

Nierenzellkarzinome weisen eine ausgesprochene Heterogenität auf: während die meisten kleinen Nierentumore einen indolenten klinischen Kurs verfolgen und ein relativ geringes Risiko für den älteren Patienten bedeuten, weisen metastasierte Tumore eine hohe Letalität auf (González León und Morera Pérez 2016; Siegel et al. 2016). Hier gilt es insbesondere bei kleinen Tumoren eine Übertherapie bei alten und geriatrischen Patienten zu vermeiden. Auch wenn die folgende Studie keine altersbezogenen Aussagen umfasst, kann sie doch grundlegend zur Entscheidungsfindung beitragen:
Ein systematisches Review an 19 SEER Datenbank-basierten Studien aus den Jahren 2000 bis 2009 zur Pathologie von Nierentumoren zeigte, dass präoperativ bildmorphologisch suspekt eingestufte Tumore nach chirurgischer Entfernung histologisch häufig benigne Nierentumore sind, im Stadium T1a je nach Tumorgröße immerhin 17,2–40,4 %. Die geschätzte Anzahl an resezierten benignen Befunden steigt damit in den USA über die Jahre rapide an (im Jahr 2000: 3098 Fälle, im Jahr 2009: 5624 Fälle). Die Autoren weisen damit auf eine zunehmende Dimension einer Übertherapie von Nierentumoren hin (Johnson et al. 2015).
Weiterhin von Relevanz ist die Kenntnis, dass die Wachstumsgeschwindigkeit kleiner Nierentumore (≤4 cm Größe) mit dem Alter abnimmt: Eine Metaanalyse, in die 6 Studien mit Patienten mit kleinem Nierentumor eingingen, konnte zeigen, dass bei 55-jährigen Patienten noch ein durchschnittliches Wachstum von 0,5 cm pro Jahr vorliegt, während die Wachstumsrate bei 70-jährigen Patienten bei <0,3 cm pro Jahr lag (Kouba et al. 2007).
Neben den bekannten Prognosefaktoren Anatomie, Histologie und verschiedenen klinischen Faktoren wie Performance-Status, Symptomatik, etc. konnte das Alter selbst als unabhängiger prognostischer Faktor für das Überleben von Patienten mit Nierenzellkarzinom identifiziert werden (Karakiewicz et al. 2008; Scoll et al. 2009). Im lokalisierten Tumorstadium gilt das Alter als unabhängiger Risikofaktor sowohl für niedrig maligne (Fuhrmann-Grad 1 und 2) als auch für hoch maligne Tumore (Fuhrmann-Grad 3 und 4). Bei höheren Tumorstadien lässt sich dieser Effekt nicht nachweisen (Sun et al. 2011). Dieser Faktor sollte daher im Rahmen einer Entscheidungsfindung zumindest bei lokalisierten Tumoren berücksichtigt werden.

Diagnostik und geriatrisches Assessment

Die meisten Nierenzellkarzinome werden heutzutage inzidentell als kleine (≤4 cm Größe) oder lokal (auf die Niere) begrenzte Tumore entdeckt, dieses entspricht auch der Situation beim älteren Patienten (González León und Morera Pérez 2016). Klassische Symptome wie Makrohämaturie, Flankenschmerzen oder palpable Masse treten meist nur bei lokal fortgeschrittenen Tumoren auf, im metastasierten Stadium können Knochenschmerzen, Husten, etc. auftreten (Ljungberg et al. 2016).
Tipp
Beim alten und immun-kompromittierten Patienten kann ein Nierenzellkarzinom auch als untypischer Nierenabszess oder perinephritische Masse aufgrund einer Superinfektion diagnostiziert werden (González León und Morera Pérez 2016).
Den Goldstandard der Diagnostik stellt eine abdominelle Schnittbildgebung (CT oder MRT) mit Kontrastmittelgabe dar. Eine Ausbreitungsdiagnostik erfolgt mittels CT Thorax, eine weitere Diagnostik des Knochens oder Schädels ist nur bei entsprechender Symptomatik indiziert (Leitlinienprogramm Onkologie 2015; Ljungberg et al. 2016).
Cave: Beim geriatrischen Patienten sollten hierbei insbesondere eine vorbestehende Niereninsuffizienz und/oder eine Komedikation beachtet werden, die zu Interaktionen mit dem verabreichten Kontrastmittel führen kann (Thürmann 2016).
Wird eine aktive Überwachung oder ablative Therapie angestrebt, sollte zur histologischen Sicherung zuvor eine Nierentumorbiopsie durchgeführt werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2015; Ljungberg et al. 2016). Diese sollte als Stanzzylinderbiopsie erfolgen, hierbei sollten mindestens 2 Biopsien unter Ultraschall- oder CT-Kontrolle entnommen werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2015). Signifikante Komplikationen wie relevante Blutungen mit Transfusionspflicht und Ausbildung von Pneumothoraxes werden in der Literatur mit einer Häufigkeit von 1–2 % angegeben (Lane et al. 2008; Volpe et al. 2012). Jedoch sollte ein älterer Patient auch über diese selten auftretenden Komplikationen explizit aufgeklärt werden, insbesondere wenn dieser invasiven Eingriffen gegenüber eine zurückhaltende Einstellung aufweist.
Neben den diagnostischen Empfehlungen, die für die Gesamtgruppe der Patienten mit Nierenzellkarzinom gelten, ermöglicht ein strukturiertes geriatrisches Assessment zudem, die individuelle gesundheitliche Situation eines Patienten bestmöglich zu erfassen und hiermit eine möglichst rationale Therapieentscheidung zu treffen. Ein geriatrisches Assessment beinhaltet u. a. die Erfassung des funktionellen Status des Patienten, der Komorbiditäten, der kognitiven Funktion, der sozialen Situation und der Ernährungssituation (Wedding 2016). Zur Erfassung stehen eine Vielzahl an Assessments und Instrumenten wie der Karnofsky-Performance-Status, der Charlson-Comorbidity-Score, die Mini-Mental-Status-Examination, etc. zur Verfügung (Wedding 2016), weiterhin verschiedene Biomarker und „Frailty“-Indexes, wie z. B. der Hopkins-Frailty-Score (Revenig et al. 2013).
Definition
Der Begriff „Frailty“ (=Gebrechlichkeit) bezeichnet eine altersbedingt reduzierte Belastbarkeit für therapeutische Maßnahmen (Wedding 2016).

Therapie

Für das Management des Nierenzellkarzinoms beim alten und geriatrischen Patienten gilt, dass eine Adaptation der klassischen therapeutischen Strategien erfolgen sollte (González León und Morera Pérez 2016). Das Management sollte hierbei individuell an Alter und Komorbiditäten angepasst und die Effektivität und Risiken aller therapeutischen Optionen überlegt werden (González León und Morera Pérez 2016). Ein multidisziplinäres Vorgehen von erfahrenen Urologen, Onkologen, Nephrologen, Radiologen, Pathologen, Strahlentherapeuten und ggf. Geriatern, Schmerztherapeuten und Palliativmedizinern ist wichtig für Diagnose, Assessment und Therapiewahl. Die Empfehlungen sollten dann mit den einzelnen Patienten und wenn möglich ihren Angehörigen auf die individuellen Bedürfnisse hin diskutiert und eine zu Patientenpräferenzen passende Entscheidung getroffen werden.

Therapie lokal begrenzter Tumore

Lokal begrenzte Nierentumore umfassen die klinischen Stadien T1 (≤7 cm Größe) und T2 (>7 cm Größe, auf die Niere begrenzt). Aufgrund der Stadien-Migration hin zu kleinen Tumoren und damit einhergehend einer Zunahme an benignen Histologien, nimmt der sogenannte kleine Nierentumor einen besonderen Stellenwert ein:
Definition
Der kleine Nierentumor umfasst einen Tumor ≤4 cm Größe (entsprechend einem klinischen Stadium T1a), welcher auf die Niere begrenzt ist. Im englischen Sprachgebrauch wird der kleine Nierentumor als Small Renal Mass (SRM) gekennzeichnet.
Zur Kuration lokal begrenzter Nierentumore sollte laut Leitlinien eine chirurgische Resektion erfolgen. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt gibt es jedoch keine randomisiert prospektiven Studien, die eine operative mit einer nicht-operativen Therapie beim Nierenzellkarzinom verglichen haben. Nicht-randomisierte vergleichende populations-basierte Studien weisen auf eine signifikant geringere karzinomspezifische Mortalität für die Patienten hin, die mittels operativer Therapie (radikale und partielle Nephrektomie) behandelt wurden (Zini et al. 2009; Sun et al. 2013). Allerdings waren die Patienten aus dem nicht-operativen Therapiearm älter, wiesen häufiger eine „Frailty“ auf und waren weniger geeignete OP-Kandidaten. Karzinom-unabhängige Mortalitätsraten überwogen signifikant in der nicht-operativen Gruppe (Zini et al. 2009).
Autoren, die in ihren Studien insbesondere ältere Patienten berücksichtigten, konnten bei >75-jährigen Patienten den vorbeschriebenen Benefit der operativen Therapie kleiner Nierentumore bezüglich der karzinomspezifischen Mortalität nicht nachweisen (Abouassaly et al. 2011a, Sun et al. 2013).
Beispielsweise konnte Abouassaly et al. mittels Entscheidungsanalyse unter Verwendung eines Hidden-Markov-Modells zeigen, dass die partielle Nephrektomie gegenüber der ablativen Therapie und der aktiven Überwachung bei Patienten bis ≤74 Jahre den größten Zugewinn an Lebenserwartung bewirkt, wohin gegen bei älteren Patienten der Zugewinn an Lebenserwartung bei der aktiven Überwachung am größten ist (Abouassaly et al. 2011a).
Vor diesem Hintergrund haben sich in den letzten zwei Jahrzehnten mit den ablativen Therapieverfahren und der aktiven Überwachung alternative Vorgehensweisen herauskristallisiert, die individuell mit dem jeweiligen Patienten hinsichtlich ihrer Vor- und Nachteile diskutiert werden sollten. Die derzeitige klinische Situation spiegelt sich dabei in einer SEER-Datenbank-basierten Analyse von Patienten mit kleinen Nierentumoren aus den Jahren 2000 bis 2010 (n = 41.645 Patienten) wider, bei der es zu einer Abnahme der partiellen Nephrektomie und zu einer Zunahme der ablativen Verfahren und des nicht-operativen Managements im Alter kommt (Tan et al. 2015).

Operative Therapie

Die aktuelle Leitlinie Nierenzellkarzinom der Europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU) und die S3-Leitlinie (Leitlinienprogramm Onkologie 2015; Ljungberg et al. 2016) empfehlen bei lokal-begrenzten Nierenzellkarzinomen generell eine operative Therapie als kurativen Ansatz. Hierbei wird keine Altersgrenze genannt. Eine partielle Nephrektomie wird für kleine (≤4 cm Größe = T1a-) Nierentumore empfohlen, der Organerhalt sollte wenn technisch möglich auch für T1b-Tumore (≤7 cm Größe) erfolgen. Die S3-Leitlinie geht hier noch einen Schritt weiter und fordert, dass auch lokal begrenzte Tumore im klinischen Stadium T2 (>7 cm Größe, auf die Niere begrenzt) nierenerhaltend operiert werden.
Der nierenerhaltende Ansatz gilt hierbei ebenfalls für ältere Patienten: Hellenthal et al. konnten anhand der SEER-Databank zeigen, dass Nierenzellkarzinom-Patienten mit einem Lebensalter ≥80 Jahren ein besseres Overall-Survival aufweisen, wenn sie mittels partieller Nephrektomie als Alternative zur radikalen Nephrektomie behandelt wurden (Hellenthal et al. 2011).
Ist eine nierenerhaltende Operation nicht möglich, sollte eine Nephrektomie minimalinvasiv durchgeführt werden, da das onkologische Outcome vergleichbar mit der offen-chirurgischen Technik ist, aber Vorteile hinsichtlich des Blutverlustes, des postoperativen Schmerzes, der Krankenhausaufenthaltsdauer und der Rekonvaleszenz bestehen (Ljungberg et al. 2016).
Insbesondere bei älteren Patienten mit begrenzter Lebenserwartung und Komorbiditäten sollte die operative Therapie von indolenten kleinen Nierentumoren zurückhaltend eingesetzt und individuell mit dem Patienten besprochen werden, da trotz hoher Standardisierung der operativen Therapie Komplikationen auftreten können: Ausgehend von der Canadian National Discharge Abstract Database konnte Abouassaly et al. zeigen, dass die operative Therapie des Nierenzellkarzinoms (partielle und radikale Nephrektomie), mit einer 34 %igen Komplikationsrate einhergeht (Abouassaly et al. 2011b). Dabei nimmt die Komplikationsrate mit dem Lebensalter der Patienten und mit den Komorbiditäten zu (Abouassaly et al. 2011b, González León und Morera Pérez 2016). Die Komplikationsrate bei partiellen Nephrektomien stieg beispielsweise von 28,4 % bei den <50-jährigen Patienten auf 52,8 % bei den >80-jährigen an. Im Vordergrund stand dabei insbesondere die starke Zunahme kardialer Komplikationen von 0,7 % auf 15,8 %. Lagen zudem Komorbiditäten vor (Charlson Index ≥2), so stieg die Komplikationsrate sowohl für die partielle als auch die radikale Nephrektomie um den Faktor 6 gegenüber Patienten ohne Komorbiditäten an. Eine französische Arbeitsgruppe untersuchte zudem 180 Nierenzellkarzinom-Patienten mit einem Lebensalter von ≥80 Jahren, die einer partiellen oder radikalen Nephrektomie unterzogen wurden. Bei 70 Patienten (39 %) traten 136 Komplikationen auf, von denen 48 schwere Komplikationen (Clavien-Dindo ≥ Grad 3) waren. Auch die Mortalität dieses Eingriffs stieg bei den >80-Jährigen auf 3,3 % an (Berger et al. 2012).

Aktive Überwachung

Definition
Der Begriff aktive Überwachung (=Active Surveillance) bezeichnet eine Behandlungsstrategie, bei der das Nierenzellkarzinom zunächst nicht behandelt wird, der Krankheitsverlauf aber in regelmäßigen Abständen mittels Ultraschall oder Schnittbildgebung kontrolliert wird, um gegebenenfalls eine Therapie zeitverzögert einzuleiten (Volpe et al. 2004). Abzugrenzen hiervon ist das sogenannte Watchful Waiting, welches lediglich ein symptomorientiertes Vorgehen umfasst (Leitlinienprogramm Onkologie 2015).
Anders als beim Prostatakarzinom ist die aktive Überwachung beim Nierenzellkarzinom nicht gut definiert. Laut S3-Leitlinie Nierenzellkarzinom liegen bezüglich aktiver Überwachung bis dato weder eine einheitliche Definition noch objektive Kriterien zur Selektion adäquater Patienten vor, jedoch sollte vor aktiver Überwachung eine Biopsie zur histologischen Sicherung des Nierentumors erfolgen (Leitlinienprogramm Onkologie 2015).
Auch wenn keine allgemein gültige Definition für die aktive Überwachung beim Nierenzellkarzinom existiert, so gehen in den meisten Studien doch folgende Kriterien in die Entscheidungsfindung pro/contra aktive Überwachung ein:
a.
Verbleibende Lebenserwartung des Patienten
 
b.
Größe des Tumors
 
c.
Komorbiditäten des Patienten
 
Hintergrund für diese Entscheidungskriterien ist die Tatsache, dass ältere Patienten eine begrenzte Lebenserwartung aufweisen und mehrere Autoren in Studien nachweisen konnten, dass bei Patienten mit einem Alter >75 Jahre kein Benefit der operativen Therapie (partielle oder radikale Nephrektomie) bezüglich der karzinomspezifischen Mortalität nachgewiesen werden konnte (Sun et al. 2013). Lane et al. konnte dabei an 537 Patienten mit cT1 Nierentumoren und einem Lebensalter von ≥75 Jahren zeigen, dass die Haupttodesursache dieser Patienten kardiovaskuläre Ereignisse sind und tumorbedingt lediglich 4 % der Patienten verstarben (Lane et al. 2010).
Die Größe des Nierentumors ist ein weiteres Entscheidungskriterium, da anders als bei größeren Tumoren bei Nierentumoren mit einer Größe ≤4 cm die Wachstumsgeschwindigkeit generell klein (durchschnittlich 0,4 ± 0,3 cm/Jahr) (Jewett et al. 2011; Smaldone et al. 2012) und die Metastasierungsrate gering (0,9–2 %) ist (Kunkle et al. 2008; Jewett et al. 2011; Smaldone et al. 2012).
Das Vorhandensein von Komorbiditäten kann mit verschiedenen Komorbiditätsindices (beispielsweise dem Charlson-Comorbidity-Index) erfasst werden und geht mit einer erhöhten tumorunabhängigen Mortalität einher (O’Connor et al. 2009). Kutikov et al. konnten beispielsweise bei Patienten mit lokalisiertem Nierentumor und einem Lebensalter von ≥66 Jahren zeigen, dass das Risiko innerhalb von 10 Jahren karzinomspezifisch zu versterben lediglich bei 11,9 % lag, wohin gegen abhängig von den Komorbiditäten die Wahrscheinlichkeit karzinomunabhängig zu versterben mit 44 % berechnet wurde (Kutikov et al. 2012).
Zur Beantwortung der Frage, ob und wann eine verzögerte Intervention indiziert ist, spielt vor allem die Wachstumsgeschwindigkeit des Nierenzellkarzinoms eine Rolle. Smaldone et al. konnten 2012 in einer Metaanalyse an 880 Patienten aus 18 Studien zeigen, dass die Patienten, die in der aktiven Überwachung einen Progress aufwiesen, eine höhere Wachstumsgeschwindigkeit ihrer Tumore gezeigt hatten (durchschnittlich 0,8 ± 0,7 cm/Jahr) (Smaldone et al. 2012).
Die meisten Studien zur aktiven Überwachung beim Nierenzellkarzinom weisen aufgrund eines retrospektiven Designs einen niedrigen Level of Evidence auf. Mason et al. publizierte 2011 prospektive multizentrische Daten von 82 Patienten unter aktiver Überwachung, die im Median 36 Monate nachbeobachtet wurden. 75,6 % der Patienten befanden sich zum Nachbeobachtungszeitpunkt noch unter aktiver Überwachung, 14,6 % hatten sich im Mittel mit 27 Monaten Verzögerung einer chirurgischen Therapie unterzogen, 8,6 % waren tumorunabhängig verstorben und 1,2 % der Patienten entwickelten Metastasen (Mason et al. 2011).
In der bisher größten prospektiven multizentrischen Registerstudie, die Pierorazio et al. 2015 veröffentlichten, wurden die aktive Überwachung mit der partiellen Nephrektomie bei kleinen Nierentumoren verglichen (Pierorazio et al. 2015). 497 Patienten wurden in das Delayed Intervention and Surveillance for Small Renal Masses (DISSM) Register eingeschlossen, 274 erhielten eine partielle Nephrektomie, 223 wählten eine aktive Überwachung. Die Patienten unter aktiver Überwachung waren älter, wiesen einen schlechteren ECOG-Score auf und hatten mehr Komorbiditäten. Das 5-Jahres Overall Survival unterschied sich mit 92 % (partielle Nephrektomie) und 75 % (aktiver Überwachung) dennoch nur grenzwertig (p = 0,06), das karzinomspezifische Überleben war mit 99 % und 100 % gleich. Damit zeigte sich keine Unterlegenheit der aktiven Überwachung zur partiellen Nephrektomie bei dieser selektierten Kohorte.

Ablative Therapien

Ablative Verfahren beim Nierenzellkarzinom stellen die Radiofrequenzablation (RFA) und die Kryoablation dar, weiterhin existieren die irreversible Elektroporation, die laserinduzierte Thermotherapie und die HIFU-Therapie. Von den genannten Verfahren werden die Radiofrequenzablation und die Kryoablation am häufigsten angewandt und weisen die längsten Nachbeobachtungszeiten auf, alle anderen Verfahren werden derzeit noch als experimentell bewertet (Vetterlein et al. 2016). Aus diesem Grund wird nur auf die beiden ersten Verfahren eingegangen. Selbst bei diesen beiden Verfahren ist die Qualität der verfügbaren Publikationen so niedrig, dass die EAU-Guideline feststellt, dass keine generelle Empfehlung zum Einsatz dieser Verfahren gegeben werden kann (Ljungberg et al. 2016). Laut EAU-Guideline und S3-Leitlinie (Leitlinienprogramm Onkologie 2015; Ljungberg et al. 2016) kann aber Patienten mit kleinen Nierentumoren und/oder hoher Komorbidität und/oder begrenzter Lebenserwartung, wenn sie nicht für eine chirurgische Therapie geeignet sind, die Kryoablation und Radiofrequenzablation angeboten werden. Vor Einsatz ablativer Verfahren sollte eine perkutane Nierentumorbiopsie erfolgen (Leitlinienprogramm Onkologie 2015).
Sowohl die Kryoablation als auch die Radiofrequenzablation können als minimal-invasive Verfahren sowohl perkutan als auch laparoskopisch angewandt werden, weisen eine geringe Morbidität und eine rasche Erholung der Patienten auf, was insbesondere für die Gruppe der älteren Patienten von Bedeutung ist (González León und Morera Pérez 2016). Beide Verfahren gehen mit einer höheren Lokalrezidivrate einher als die partielle Nephrektomie, die als operatives Standardverfahren gilt. So berichtet beispielsweise Kunkle et al. 2008 in seiner Metaanalyse, in die 6471 Nierentumore eingingen, dass das Lokalrezidivrisiko bei der Kryoablation um den Faktor 7,45 und bei der Radiofrequenzablation um den Faktor 18,23 gegenüber der partiellen Nephrektomie erhöht ist (Kunkle et al. 2008). Das 5-Jahres-Lokalrezidiv-freie Überleben liegt nach Kryotherapie bei 93,9 % bzw. 95 % (Johnson et al. 2014; Larcher et al. 2015), nach Radiofrequenzablation bei 91 % bzw. 94,2 % (Best et al. 2012; Ma et al. 2014).
Miller et al. untersuchte in seiner Studie an 95 Patienten zwischen 80 und 92 Jahren, welche Ergebnisse mit den ablativen Verfahren erzielt werden können (Miller et al. 2015). 61 Tumore wurden mittels perkutaner Kryoablation und 44 Tumore mittels perkutaner Radiofrequenzablation behandelt. Lokalrezidive traten bei 5,4 % der mittels RFA behandelten Patienten auf, nicht bei Patienten, die mit Kryotherapie behandelt wurden. Das karzinomspezifische Überleben lag nach 5 Jahren bei 63 % für die Radiofrequenzablation und bei 100 % für die Kryoablation. Die Komplikationsrate beider Verfahren war gering. Bei der Radiofrequenzablation traten 10 % Komplikationen auf, die aber nur Grad 1 und 2 nach Clavien-Dindo umfassten. Bei der Kryoablation war die Komplikationsrate geringfügig höher und umfasste neben 6 % Grad 1 und 2 Clavien-Dindo Komplikationen auch 9 % Grad 3 Komplikationen, wozu drei retroperitoneale Blutungen zählten, die embolisiert werden mussten. Aufgrund der geringen Komplikationsrate, des kurzen stationären Aufenthalts (1,2 ± 0,6 Tage) und aufgrund des sehr geringen Nierenfunktionsverlustes durch die ablativen Verfahren (Kreatininanstieg innerhalb 1 Woche nach Ablation 0,1 ± 0,3 mg/dl) bei gleichzeitig guter onkologischer Tumorkontrolle empfehlen die Autoren, diese Verfahren insbesondere bei älteren Patienten zu berücksichtigen.

Therapie lokal fortgeschrittener Tumore

Bei lokal fortgeschrittenen Tumoren (klinisches Stadium T3 oder 4) kann laut S3-Leitlinie eine Lymphknotenentfernung bei Patienten mit klinisch vergrößerten Lymphknoten zum lokalen Staging und zur lokalen Kontrolle erfolgen (Leitlinienprogramm Onkologie 2015). Altersbezogene Daten existieren diesbezüglich nicht, daher sollte die Entscheidung von Fall zu Fall getroffen werden. Bei Vorliegen eines Tumorthrombus in der Vena cava inferior kann eine Tumorthrombus-Chirurgie bei nicht-metastasierten Tumoren in Patienten mit gutem Performance-Score einen Benefit mit sich bringen. Da wiederum keine relevanten Daten zur Gruppe der alten und geriatrischen Patienten vorliegen, sollte hier ebenfalls eine individuelle Entscheidung für jeden Patienten getroffen werden. Zu beachten ist hierbei jedoch eine hohe Morbidität und Mortalität, welche mit einem solchen Eingriff selbst bei jüngeren Patienten verbunden ist. Bezüglich Mortalität werden hier eine 30-Tage-Mortalität von 4,2 % (alle Tumorthrombusstadien) bis zu 19,4 % (Tumorthrombus bis zum Vorhof reichend) genannt (Martínez-Salamanca et al. 2011). Eine Tumorthrombus-Chirurgie sollte daher nur in Einzelfällen Patienten im höheren Alter nach sehr guter vorheriger Selektion bezüglich Komorbiditäten, etc. angeboten werden. Eine Embolisation des Nierentumors hingegen kann bei lokal fortgeschrittenen Tumoren inoperabler Patienten bzw. nicht-resektablen Tumoren zur Palliation von Schmerzen oder Makrohämaturie zum Einsatz kommen (Ljungberg et al. 2016). Dieser Ansatz ist als minimal-invasiver Ansatz auch für symptomatische Patienten im höheren Alter denkbar.

Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Ungefähr 30 % der Nierenzellkarzinome weisen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine fortgeschrittene Erkrankung einschließlich lokal fortgeschrittener Tumore oder Metastasen auf, weitere 30 % der Patienten entwickeln nach initial kurativer Resektion im Verlauf der Erkrankung Rezidiv oder Metastasen (Cohen und McGovern 2005). Therapeutische Optionen im metastasierten Stadium stellen die lokale Therapie der Metastasen (einschließlich Metastasenchirurgie, Radiatio von Knochenmetastasen oder Radiochirurgie von Hirnmetastasen), die zytoreduktive Nephrektomie und die Systemtherapie dar (Leitlinienprogramm Onkologie 2015; Ljungberg et al. 2016). Außer mittels Metastasenchirurgie, die im Falle einer R0-Resektion, mit einem verbesserten Gesamtüberleben, verbesserten tumor-spezifischen Überleben und verzögerter systemischer Therapie einhergeht (Eggener et al. 2008; Alt et al. 2011) stellen die anderen therapeutischen Optionen Möglichkeiten zur Palliation der Erkrankung dar. Daher ist insbesondere bei alten und geriatrischen Patienten ein möglicher Benefit der Therapie gegen mögliche Nebenwirkungen derselben abzuwägen.

Zytoreduktive Nephrektomie

Eine zytoreduktiven Nephrektomie vor Initiierung einer systemischen Therapie wird in entsprechend ausgewählten Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom empfohlen (Escudier et al. 2014; Ljungberg et al. 2016). Diese Empfehlung basiert auf 2 randomisierten Studien aus der prä-Target-Therapie-Ära, die einen medianen Überlebensvorteil von 7 Monaten nach zytoreduktiver Nephrektomie mit Immuntherapie mit Interferon-Alpha im Gegensatz zu einer alleinigen Immuntherapie mit Interferon-Alpha nachweisen konnten (Flanigan et al. 2001; Mickisch et al. 2001). Eine Empfehlung zur zytoreduktiven Nephrektomie erhalten laut den aktuellen Leitlinien, Patienten, welche einen guten Performance-Score, einen großen Primärtumor und/oder ein geringes Metastasenvolumen aufweisen (Leitlinienprogramm Onkologie 2015; Ljungberg et al. 2016). Keine Empfehlung zur zytoreduktiven Nephrektomie erhalten hingegen Patienten mit schlechtem Performance- oder Heng-Score, kleinem Primarius, hohem Metastasenvolumen und/oder sarkomatoider Histologie. Eine altersabhängige Grenze wird in den Guidelines nicht genannt (Ljungberg et al. 2016). In einer Arbeit von Kader et al. (2007) wurde der Outcome von 24 alten Patienten (>75 Jahre) gegenüber 380 ≤ 75-jährigen Patienten untersucht. Bei den >75-Jährigen kam es in 21 % zu perioperativen Todesfällen verglichen mit 1,1 % Todesfällen bei den jüngeren Patienten (p < 0,01). Blutverlust, Transfusionsraten und Operationszeit waren bei den Patienten, die perioperativ verstarben signifikant größer (p < 0,05), das mediane Überleben war in beiden Gruppen mit 16,6 Monaten (ältere Patienten) und 13,7 Monaten (jüngere Patienten) nicht statistisch signifikant unterschiedlich. Hieraus schlussfolgerten die Autoren, dass die zytoreduktive Nephrektomie bei alten Patienten mit dem Auftreten einer signifikanten Morbidität und Mortalität vergesellschaftet sein kann. In sehr ausgesuchten und motivierten Patienten kann diese Operation auch als Teil eines multidisziplinären Ansatzes bei >75-jährigen Patienten zu längerem Überleben beitragen. Jedoch sollte der Eingriff vorsichtig und unter realistischen Vorstellungen von Seiten des Patienten und der Ärzte durchgeführt werden. Die perioperative Mortalität der zytoreduktiven Nephrektomie wird in anderen Studien mit 4,7 % bei 70- bis 79-Jährigen, 8,2 % bei >80-Jährigen (Cloutier et al. 2009), mit 4,8 % bei ≥75-Jährigen im Vergleich zu 1,9 % bei den <75-Jährigen (Sun et al. 2012) angegeben. In einer Studie von Berger et al. (2012) an 180 Patienten >80 Jahre (Range 80–92 Jahre), die sich einer (partiellen) Nephrektomie bei V. a. metastasiertes Nierenzellkarzinom unterzogen, kam es in 38,8 % zu einer oder mehreren Komplikationen, 3,3 % der Patienten verstarben aufgrund postoperativer Komplikationen. Ein ECOG-Performance-Score von 2–4 und eine GFR von <30 ml/min waren unabhängige Risikofaktoren für eine postoperative Morbidität (Berger et al. 2012). Aufgrund des nach wie vor nicht belegten Benefits der zytoreduktiven Nephrektomie unter zielgerichteten Therapien und hoher perioperativer Morbidität und Mortalität bei alten Patienten, schlussfolgern die Autoren van den Brom et al. (2016), dass eine zytoreduktive Nephrektomie nicht für alte und geriatrische Patienten empfohlen werden kann. Laut der Autoren dieses Reviews sollte über diesen Eingriff nur für fitte ältere Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom mit symptomatischem, großem Primarius und wenig Metastasen-Last nachgedacht werden.

Systemtherapie

Die Systemtherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms basiert aktuell auf einer zielgerichteten Therapie mittels Tyrosinkinaseinhibitoren, mTOR-Inhibitoren, und Immuntherapie mittels PD1-Checkpoint-Inhibitoren (Maute und Bergmann 2016; Ljungberg et al. 2016). Als weitere Möglichkeiten stehen ein monoklonaler VEGF-Antikörper (Bevacizumab, in Kombination mit Interferon-alpha) und die Gabe von Interferon-alpha bzw. von hochdosiertem Interleukin 2 zur Verfügung (Leitlinienprogramm Onkologie 2015; Ljungberg et al. 2016). Diese Substanzen werden jedoch im klinischen Alltag nur noch selten eingesetzt (Maute und Bergmann 2016). Die Auswahl der Substanzen erfolgt hierbei nach Histologie des Nierenzellkarzinoms (klarzellige vs. nicht-klarzellige Tumore) und Risikoeinteilung der Patienten nach Motzer (Motzer et al. 2002) in den EAU-Guidelines (Ljungberg et al. 2016) bzw. nach den Heng-Kriterien (Heng et al. 2009) in der S3-Leitlinie Nierenzellkarzinom (Leitlinienprogramm Onkologie 2015) und der Leitlinie Nierenzellkarzinom der Europäischen Gesellschaft für medizinische Onkologie (ESMO) (Escudier et al. 2014). Eine sequenzielle Therapie sollte nach Versagen oder Unverträglichkeit einer vorangegangenen Therapie angestrebt werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2015). Die aktuellen Guidelines (Escudier et al. 2014; Leitlinienprogramm Onkologie 2015; Ljungberg et al. 2016) zeigen hierbei Vorgehensweisen auf, wie eine mögliche Sequenz von Therapien nacheinander geschaltet werden kann.
Komorbiditäten/Medikation
Bei der Verordnung einer Systemtherapie an alten und geriatrischen Patienten ist zu beachten, dass 2/3 der 75-Jährigen Komorbiditäten wie Diabetes mellitus, kardiovaskuläre Erkrankungen oder arteriellen Hypertonus aufweisen, auch gastrointestinale Erkrankungen sind häufig (Coebergh et al. 1999). Da viele Substanzen der Systemtherapie Toxizitäten dieser Art aufweisen (z. B. Hypertonus, Diarrhoe), ist dies von besonderer Relevanz für die Gruppe der alten und geriatrischen Patienten (Bellmunt et al. 2009). Eine weitere Konsequenz der Komorbiditäten ist, dass Medikamente, die zum Management der Komorbidität eingenommen werden (z. B. Antihypertensiva oder orale Antikoagulantien) mit der Systemtherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms interagieren können, die Pharmakokinetik verändern und so potentiell die Toxizität erhöhen, die Effektivität verringern oder beides (Bellmunt et al. 2009).
Die erste systematische Studie zur Rolle der Systemtherapie bei alten und geriatrischen Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom wurde von der Internationalen Gesellschaft für geriatrische Onkologie (SIOG) in einem Positionspapier im Jahr 2009 publiziert (Bellmunt et al. 2009): die hier ausgewerteten Effektivitäts- und Toxizitätsdaten der wichtigsten klinischen Phase III-Studien der Substanzen Sorafenib, Sunitinib, Temsirolimus und Bevacizumab und der Expanded-Access-Daten der Substanzen Sunitinib und Sorafenib ergaben ähnliche Daten zu progressionsfreiem und Gesamtüberleben in Patienten >65 Jahre und jüngeren Patienten, weshalb auf eine analoge Effektivität in beiden Patientengruppen geschlossen wurde (Bellmunt et al. 2009). Major-Toxizitäten traten bei älteren Patienten nicht häufiger auf als bei jüngeren Patienten, allerdings zeigten sie bei einem Teil der älteren Patienten größere Auswirkungen auf die Lebensqualität. So kann z. B. die Nebenwirkung Diarrhoe oder Stomatitis (selbst in geringer Ausprägung) zu einer Dehydration des Patienten führen. Keine ausreichenden Daten lagen für die Beurteilung von Effektivität und Toxizität in >85-Jährigen vor. Die Autoren schlussfolgerten, dass bei der Auswahl der geeigneten Substanz für den älteren Patienten, das Toxizitätsprofil der jeweiligen Substanz – und mögliche Implikationen für spezifische Komorbiditäten – in die Überlegung mit eingehen sollten (Bellmunt et al. 2009).
Die einzige Cochrane-Datenbank gelistete Publikation (Porta et al. 2012) zum Themenkomplex Nierenzellkarzinom des alten und geriatrischen Patienten (Effektivität und Sicherheit von Everolimus in älteren Patienten [≥65 und ≥70 Jahre], aus RECORD-1 Studie) kommt zu dem Schluss, dass Everolimus effektiv und tolerabel in älteren Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom ist. Bei der Auswahl der Target-Therapien sollte jedoch das spezifische Toxizitäts-Profil der jeweiligen Substanz und die jeweilige Patienten-Komorbidität berücksichtigt werden (Porta et al. 2012).
Van den Brom et al. stellen aufgrund einer umfassenden Zusammenstellung von Effektivitäts- und Toxizitätsdaten zu allen zugelassenen Substanzen evidenz-basierte Empfehlungen für eine Verabreichung beim alten und geriatrischen Patienten auf (van den Brom et al. 2016): für Tyrosinkinaseinhibitoren gilt, dass diese eine analoge Effektivität bei etwas schlechterem Toxizitätsprofil bei älteren im Vergleich zu jüngeren Patienten aufweisen, wobei keine ausreichenden Toxizitätsprofile zu Pazopanib und Axitinib bei alten Patienten vorliegen. Daher schlussfolgern die Autoren, dass Tyrosinkinaseinhibitoren bei älteren Patienten angewandt werden können, jedoch sollten die Patienten engmaschig auf das Auftreten von Nebenwirkungen hin überwacht werden. Bezüglich mTOR-Inhibitoren gilt, dass Everolimus bei älteren Patienten, die einen Progress unter VEGF-basierter Therapie aufweisen, angewendet werden kann, jedoch gilt auch hier, dass die Patienten engmaschig auf das Auftreten von Nebenwirkungen hin untersucht werden. Ältere Patienten mit schlechtem Risikoprofil scheinen hingegen nicht von einer Therapie mit Temsirolimus zu profitieren. Sehr wenige Daten liegen bisher zur Therapie von älteren Patienten mit Nivolumab vor. Daher wird hier empfohlen, dass behandelnde Ärzte die Lebenserwartung und die voraussichtliche Fähigkeit, mit den Nebenwirkungen umzugehen, in Betracht ziehen sollten, um eine Therapie mit Nivolumab oder einer anderen Substanz zu empfehlen (van den Brom et al. 2016).
Eine Übersicht zur Häufigkeit unerwünschter Nebenwirkungen (Grad 1–4) der Systemtherapie bei alten und geriatrischen Patienten ist in Tab. 1 dargestellt.
Tab. 1
Systemtherapie bei alten und geriatrischen Patienten – Häufigkeit unerwünschter Nebenwirkungen (alle Grade)
Medikament
Studie
(Quelle)
Alter
(Jahre)
häufigeres Auftreten von
(ältere Patienten vs. jüngere Patienten)
selteneres Auftreten von
(ältere Patienten vs. jüngere Patienten)
gleich häufiges Auftreten von
(ältere Patienten vs. jüngere Patienten)
Sorafenib
Phase III/TARGET
(Eisen et al. 2008)
≥70 vs. <70
Fatigue (38,6 % vs. 36,2 %), Anorexie (27,1 % vs. 14,2 %), Obstipation (20,0 % vs.14,2 %)
Hypertension (10,0 % vs. 18,1 %), sensorische Neuropathie (2,9 % vs. 15,0 %), Pruritus (11,4 % vs. 20,2 %), Hand-Fuß-Syndrom (22,9 % vs. 31,0 %)
Gewichtsverlust (10,0 % vs.10,2 %), Diarrhoe (42,9 % vs. 43,3 %)
Sorafenib
Expanded-Access/EU
(Beck et al. 2011)
≥70 vs. <70
Fatigue (44,2 % vs. 30,8 %), Anorexie (26,8 % vs. 20,2 %)
Hand-Fuß-Syndrom (52,8 % vs. 57,4 %)
Hypertension (19,6 % vs. 19,4 %), Gewichtsverlust (9,8 % vs. 11,9 %)
Sunitinib
Phase III/gepoolte Daten
(Hutson et al. 2014)
≥70 vs. <70
Fatigue (69 % vs. 60 %), Husten (29 % vs. 20 %), periphere Ödeme (27 % vs. 17 %), Anämie (25 % vs. 18 %), reduzierter Appetit (29 % vs. 13 %), Gewichtsverlust (24 % vs. 16 %), Schwindel (19 % vs. 12 %), Hypothyreose (17 % vs. 10 %), Dehydration (18 % vs. 10 %), Harnwegsinfektion (14 % vs. 4 %), Thrombozytopenie (25 % vs. 16 %)
Hand-Fuß-Syndrom (24 % vs. 32 %), Thoraxschmerzen (7 % vs.12 %)
Diarrhoe (63 % vs. 64 %), Depression (10 % vs. 9 %)
Everolimus
Phase III
(RECORD-1) (Porta et al. 2012)
≥70 vs. jedes Alter
Husten (40 % vs. 30 %), periphere Ödeme (37 % vs. 25 %), Diarrhoe (38 % vs. 30 %), Fatigue (37 % vs. 31 %)
Infektionen (33 % vs. 37 %), Kopfschmerzen (15 % vs. 19 %), Pneumonitis (10 % vs. 14 %)
Übelkeit (27 % vs. 26 %), Erbrechen (21 % vs. 20 %)
Bevacizumab
keine ausreichenden Toxizitätsprofile in älteren Patienten
Pazopanib
keine ausreichenden Toxizitätsprofile in älteren Patienten
Temsirolimus
keine ausreichenden Toxizitätsprofile in älteren Patienten
Axitinib
keine ausreichenden Toxizitätsprofile in älteren Patienten
Nivolumab
keine ausreichenden Toxizitätsprofile in älteren Patienten
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