Nierenzellkarzinom beim alten und geriatrischen Patienten

Die aktuelle Leitlinie Nierenzellkarzinom der Europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU) und die S3-Leitlinie (Leitlinienprogramm Onkologie 2015; Ljungberg et al. 2016) empfehlen bei lokal-begrenzten Nierenzellkarzinomen generell eine operative Therapie als kurativen Ansatz. Hierbei wird keine Altersgrenze genannt. Eine partielle Nephrektomie wird für kleine (≤4 cm Größe = T1a-) Nierentumore empfohlen, der Organerhalt sollte wenn technisch möglich auch für T1b-Tumore (≤7 cm Größe) erfolgen. Die S3-Leitlinie geht hier noch einen Schritt weiter und fordert, dass auch lokal begrenzte Tumore im klinischen Stadium T2 (>7 cm Größe, auf die Niere begrenzt) nierenerhaltend operiert werden.

Der nierenerhaltende Ansatz gilt hierbei ebenfalls für ältere Patienten: Hellenthal et al. konnten anhand der SEER-Databank zeigen, dass Nierenzellkarzinom-Patienten mit einem Lebensalter ≥80 Jahren ein besseres Overall-Survival aufweisen, wenn sie mittels partieller Nephrektomie als Alternative zur radikalen Nephrektomie behandelt wurden (Hellenthal et al. 2011).

Ist eine nierenerhaltende Operation nicht möglich, sollte eine Nephrektomie minimalinvasiv durchgeführt werden, da das onkologische Outcome vergleichbar mit der offen-chirurgischen Technik ist, aber Vorteile hinsichtlich des Blutverlustes, des postoperativen Schmerzes, der Krankenhausaufenthaltsdauer und der Rekonvaleszenz bestehen (Ljungberg et al. 2016).

Insbesondere bei älteren Patienten mit begrenzter Lebenserwartung und Komorbiditäten sollte die operative Therapie von indolenten kleinen Nierentumoren zurückhaltend eingesetzt und individuell mit dem Patienten besprochen werden, da trotz hoher Standardisierung der operativen Therapie Komplikationen auftreten können: Ausgehend von der Canadian National Discharge Abstract Database konnte Abouassaly et al. zeigen, dass die operative Therapie des Nierenzellkarzinoms (partielle und radikale Nephrektomie), mit einer 34 %igen Komplikationsrate einhergeht (Abouassaly et al. 2011b). Dabei nimmt die Komplikationsrate mit dem Lebensalter der Patienten und mit den Komorbiditäten zu (Abouassaly et al. 2011b, González León und Morera Pérez 2016). Die Komplikationsrate bei partiellen Nephrektomien stieg beispielsweise von 28,4 % bei den <50-jährigen Patienten auf 52,8 % bei den >80-jährigen an. Im Vordergrund stand dabei insbesondere die starke Zunahme kardialer Komplikationen von 0,7 % auf 15,8 %. Lagen zudem Komorbiditäten vor (Charlson Index ≥2), so stieg die Komplikationsrate sowohl für die partielle als auch die radikale Nephrektomie um den Faktor 6 gegenüber Patienten ohne Komorbiditäten an. Eine französische Arbeitsgruppe untersuchte zudem 180 Nierenzellkarzinom-Patienten mit einem Lebensalter von ≥80 Jahren, die einer partiellen oder radikalen Nephrektomie unterzogen wurden. Bei 70 Patienten (39 %) traten 136 Komplikationen auf, von denen 48 schwere Komplikationen (Clavien-Dindo ≥ Grad 3) waren. Auch die Mortalität dieses Eingriffs stieg bei den >80-Jährigen auf 3,3 % an (Berger et al. 2012).

Anders als beim Prostatakarzinom ist die aktive Überwachung beim Nierenzellkarzinom nicht gut definiert. Laut S3-Leitlinie Nierenzellkarzinom liegen bezüglich aktiver Überwachung bis dato weder eine einheitliche Definition noch objektive Kriterien zur Selektion adäquater Patienten vor, jedoch sollte vor aktiver Überwachung eine Biopsie zur histologischen Sicherung des Nierentumors erfolgen (Leitlinienprogramm Onkologie 2015).

Auch wenn keine allgemein gültige Definition für die aktive Überwachung beim Nierenzellkarzinom existiert, so gehen in den meisten Studien doch folgende Kriterien in die Entscheidungsfindung pro/contra aktive Überwachung ein:

Hintergrund für diese Entscheidungskriterien ist die Tatsache, dass ältere Patienten eine begrenzte Lebenserwartung aufweisen und mehrere Autoren in Studien nachweisen konnten, dass bei Patienten mit einem Alter >75 Jahre kein Benefit der operativen Therapie (partielle oder radikale Nephrektomie) bezüglich der karzinomspezifischen Mortalität nachgewiesen werden konnte (Sun et al. 2013). Lane et al. konnte dabei an 537 Patienten mit cT1 Nierentumoren und einem Lebensalter von ≥75 Jahren zeigen, dass die Haupttodesursache dieser Patienten kardiovaskuläre Ereignisse sind und tumorbedingt lediglich 4 % der Patienten verstarben (Lane et al. 2010).

Die Größe des Nierentumors ist ein weiteres Entscheidungskriterium, da anders als bei größeren Tumoren bei Nierentumoren mit einer Größe ≤4 cm die Wachstumsgeschwindigkeit generell klein (durchschnittlich 0,4 ± 0,3 cm/Jahr) (Jewett et al. 2011; Smaldone et al. 2012) und die Metastasierungsrate gering (0,9–2 %) ist (Kunkle et al. 2008; Jewett et al. 2011; Smaldone et al. 2012).

Das Vorhandensein von Komorbiditäten kann mit verschiedenen Komorbiditätsindices (beispielsweise dem Charlson-Comorbidity-Index) erfasst werden und geht mit einer erhöhten tumorunabhängigen Mortalität einher (O’Connor et al. 2009). Kutikov et al. konnten beispielsweise bei Patienten mit lokalisiertem Nierentumor und einem Lebensalter von ≥66 Jahren zeigen, dass das Risiko innerhalb von 10 Jahren karzinomspezifisch zu versterben lediglich bei 11,9 % lag, wohin gegen abhängig von den Komorbiditäten die Wahrscheinlichkeit karzinomunabhängig zu versterben mit 44 % berechnet wurde (Kutikov et al. 2012).

Zur Beantwortung der Frage, ob und wann eine verzögerte Intervention indiziert ist, spielt vor allem die Wachstumsgeschwindigkeit des Nierenzellkarzinoms eine Rolle. Smaldone et al. konnten 2012 in einer Metaanalyse an 880 Patienten aus 18 Studien zeigen, dass die Patienten, die in der aktiven Überwachung einen Progress aufwiesen, eine höhere Wachstumsgeschwindigkeit ihrer Tumore gezeigt hatten (durchschnittlich 0,8 ± 0,7 cm/Jahr) (Smaldone et al. 2012).

Die meisten Studien zur aktiven Überwachung beim Nierenzellkarzinom weisen aufgrund eines retrospektiven Designs einen niedrigen Level of Evidence auf. Mason et al. publizierte 2011 prospektive multizentrische Daten von 82 Patienten unter aktiver Überwachung, die im Median 36 Monate nachbeobachtet wurden. 75,6 % der Patienten befanden sich zum Nachbeobachtungszeitpunkt noch unter aktiver Überwachung, 14,6 % hatten sich im Mittel mit 27 Monaten Verzögerung einer chirurgischen Therapie unterzogen, 8,6 % waren tumorunabhängig verstorben und 1,2 % der Patienten entwickelten Metastasen (Mason et al. 2011).

In der bisher größten prospektiven multizentrischen Registerstudie, die Pierorazio et al. 2015 veröffentlichten, wurden die aktive Überwachung mit der partiellen Nephrektomie bei kleinen Nierentumoren verglichen (Pierorazio et al. 2015). 497 Patienten wurden in das Delayed Intervention and Surveillance for Small Renal Masses (DISSM) Register eingeschlossen, 274 erhielten eine partielle Nephrektomie, 223 wählten eine aktive Überwachung. Die Patienten unter aktiver Überwachung waren älter, wiesen einen schlechteren ECOG-Score auf und hatten mehr Komorbiditäten. Das 5-Jahres Overall Survival unterschied sich mit 92 % (partielle Nephrektomie) und 75 % (aktiver Überwachung) dennoch nur grenzwertig (p = 0,06), das karzinomspezifische Überleben war mit 99 % und 100 % gleich. Damit zeigte sich keine Unterlegenheit der aktiven Überwachung zur partiellen Nephrektomie bei dieser selektierten Kohorte.

Ablative Verfahren beim Nierenzellkarzinom stellen die Radiofrequenzablation (RFA) und die Kryoablation dar, weiterhin existieren die irreversible Elektroporation, die laserinduzierte Thermotherapie und die HIFU-Therapie. Von den genannten Verfahren werden die Radiofrequenzablation und die Kryoablation am häufigsten angewandt und weisen die längsten Nachbeobachtungszeiten auf, alle anderen Verfahren werden derzeit noch als experimentell bewertet (Vetterlein et al. 2016). Aus diesem Grund wird nur auf die beiden ersten Verfahren eingegangen. Selbst bei diesen beiden Verfahren ist die Qualität der verfügbaren Publikationen so niedrig, dass die EAU-Guideline feststellt, dass keine generelle Empfehlung zum Einsatz dieser Verfahren gegeben werden kann (Ljungberg et al. 2016). Laut EAU-Guideline und S3-Leitlinie (Leitlinienprogramm Onkologie 2015; Ljungberg et al. 2016) kann aber Patienten mit kleinen Nierentumoren und/oder hoher Komorbidität und/oder begrenzter Lebenserwartung, wenn sie nicht für eine chirurgische Therapie geeignet sind, die Kryoablation und Radiofrequenzablation angeboten werden. Vor Einsatz ablativer Verfahren sollte eine perkutane Nierentumorbiopsie erfolgen (Leitlinienprogramm Onkologie 2015).

Sowohl die Kryoablation als auch die Radiofrequenzablation können als minimal-invasive Verfahren sowohl perkutan als auch laparoskopisch angewandt werden, weisen eine geringe Morbidität und eine rasche Erholung der Patienten auf, was insbesondere für die Gruppe der älteren Patienten von Bedeutung ist (González León und Morera Pérez 2016). Beide Verfahren gehen mit einer höheren Lokalrezidivrate einher als die partielle Nephrektomie, die als operatives Standardverfahren gilt. So berichtet beispielsweise Kunkle et al. 2008 in seiner Metaanalyse, in die 6471 Nierentumore eingingen, dass das Lokalrezidivrisiko bei der Kryoablation um den Faktor 7,45 und bei der Radiofrequenzablation um den Faktor 18,23 gegenüber der partiellen Nephrektomie erhöht ist (Kunkle et al. 2008). Das 5-Jahres-Lokalrezidiv-freie Überleben liegt nach Kryotherapie bei 93,9 % bzw. 95 % (Johnson et al. 2014; Larcher et al. 2015), nach Radiofrequenzablation bei 91 % bzw. 94,2 % (Best et al. 2012; Ma et al. 2014).

Miller et al. untersuchte in seiner Studie an 95 Patienten zwischen 80 und 92 Jahren, welche Ergebnisse mit den ablativen Verfahren erzielt werden können (Miller et al. 2015). 61 Tumore wurden mittels perkutaner Kryoablation und 44 Tumore mittels perkutaner Radiofrequenzablation behandelt. Lokalrezidive traten bei 5,4 % der mittels RFA behandelten Patienten auf, nicht bei Patienten, die mit Kryotherapie behandelt wurden. Das karzinomspezifische Überleben lag nach 5 Jahren bei 63 % für die Radiofrequenzablation und bei 100 % für die Kryoablation. Die Komplikationsrate beider Verfahren war gering. Bei der Radiofrequenzablation traten 10 % Komplikationen auf, die aber nur Grad 1 und 2 nach Clavien-Dindo umfassten. Bei der Kryoablation war die Komplikationsrate geringfügig höher und umfasste neben 6 % Grad 1 und 2 Clavien-Dindo Komplikationen auch 9 % Grad 3 Komplikationen, wozu drei retroperitoneale Blutungen zählten, die embolisiert werden mussten. Aufgrund der geringen Komplikationsrate, des kurzen stationären Aufenthalts (1,2 ± 0,6 Tage) und aufgrund des sehr geringen Nierenfunktionsverlustes durch die ablativen Verfahren (Kreatininanstieg innerhalb 1 Woche nach Ablation 0,1 ± 0,3 mg/dl) bei gleichzeitig guter onkologischer Tumorkontrolle empfehlen die Autoren, diese Verfahren insbesondere bei älteren Patienten zu berücksichtigen.

Eine zytoreduktiven Nephrektomie vor Initiierung einer systemischen Therapie wird in entsprechend ausgewählten Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom empfohlen (Escudier et al. 2014; Ljungberg et al. 2016). Diese Empfehlung basiert auf 2 randomisierten Studien aus der prä-Target-Therapie-Ära, die einen medianen Überlebensvorteil von 7 Monaten nach zytoreduktiver Nephrektomie mit Immuntherapie mit Interferon-Alpha im Gegensatz zu einer alleinigen Immuntherapie mit Interferon-Alpha nachweisen konnten (Flanigan et al. 2001; Mickisch et al. 2001). Eine Empfehlung zur zytoreduktiven Nephrektomie erhalten laut den aktuellen Leitlinien, Patienten, welche einen guten Performance-Score, einen großen Primärtumor und/oder ein geringes Metastasenvolumen aufweisen (Leitlinienprogramm Onkologie 2015; Ljungberg et al. 2016). Keine Empfehlung zur zytoreduktiven Nephrektomie erhalten hingegen Patienten mit schlechtem Performance- oder Heng-Score, kleinem Primarius, hohem Metastasenvolumen und/oder sarkomatoider Histologie. Eine altersabhängige Grenze wird in den Guidelines nicht genannt (Ljungberg et al. 2016). In einer Arbeit von Kader et al. (2007) wurde der Outcome von 24 alten Patienten (>75 Jahre) gegenüber 380 ≤ 75-jährigen Patienten untersucht. Bei den >75-Jährigen kam es in 21 % zu perioperativen Todesfällen verglichen mit 1,1 % Todesfällen bei den jüngeren Patienten (p < 0,01). Blutverlust, Transfusionsraten und Operationszeit waren bei den Patienten, die perioperativ verstarben signifikant größer (p < 0,05), das mediane Überleben war in beiden Gruppen mit 16,6 Monaten (ältere Patienten) und 13,7 Monaten (jüngere Patienten) nicht statistisch signifikant unterschiedlich. Hieraus schlussfolgerten die Autoren, dass die zytoreduktive Nephrektomie bei alten Patienten mit dem Auftreten einer signifikanten Morbidität und Mortalität vergesellschaftet sein kann. In sehr ausgesuchten und motivierten Patienten kann diese Operation auch als Teil eines multidisziplinären Ansatzes bei >75-jährigen Patienten zu längerem Überleben beitragen. Jedoch sollte der Eingriff vorsichtig und unter realistischen Vorstellungen von Seiten des Patienten und der Ärzte durchgeführt werden. Die perioperative Mortalität der zytoreduktiven Nephrektomie wird in anderen Studien mit 4,7 % bei 70- bis 79-Jährigen, 8,2 % bei >80-Jährigen (Cloutier et al. 2009), mit 4,8 % bei ≥75-Jährigen im Vergleich zu 1,9 % bei den <75-Jährigen (Sun et al. 2012) angegeben. In einer Studie von Berger et al. (2012) an 180 Patienten >80 Jahre (Range 80–92 Jahre), die sich einer (partiellen) Nephrektomie bei V. a. metastasiertes Nierenzellkarzinom unterzogen, kam es in 38,8 % zu einer oder mehreren Komplikationen, 3,3 % der Patienten verstarben aufgrund postoperativer Komplikationen. Ein ECOG-Performance-Score von 2–4 und eine GFR von <30 ml/min waren unabhängige Risikofaktoren für eine postoperative Morbidität (Berger et al. 2012). Aufgrund des nach wie vor nicht belegten Benefits der zytoreduktiven Nephrektomie unter zielgerichteten Therapien und hoher perioperativer Morbidität und Mortalität bei alten Patienten, schlussfolgern die Autoren van den Brom et al. (2016), dass eine zytoreduktive Nephrektomie nicht für alte und geriatrische Patienten empfohlen werden kann. Laut der Autoren dieses Reviews sollte über diesen Eingriff nur für fitte ältere Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom mit symptomatischem, großem Primarius und wenig Metastasen-Last nachgedacht werden.

Die Systemtherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms basiert aktuell auf einer zielgerichteten Therapie mittels Tyrosinkinaseinhibitoren, mTOR-Inhibitoren, und Immuntherapie mittels PD1-Checkpoint-Inhibitoren (Maute und Bergmann 2016; Ljungberg et al. 2016). Als weitere Möglichkeiten stehen ein monoklonaler VEGF-Antikörper (Bevacizumab, in Kombination mit Interferon-alpha) und die Gabe von Interferon-alpha bzw. von hochdosiertem Interleukin 2 zur Verfügung (Leitlinienprogramm Onkologie 2015; Ljungberg et al. 2016). Diese Substanzen werden jedoch im klinischen Alltag nur noch selten eingesetzt (Maute und Bergmann 2016). Die Auswahl der Substanzen erfolgt hierbei nach Histologie des Nierenzellkarzinoms (klarzellige vs. nicht-klarzellige Tumore) und Risikoeinteilung der Patienten nach Motzer (Motzer et al. 2002) in den EAU-Guidelines (Ljungberg et al. 2016) bzw. nach den Heng-Kriterien (Heng et al. 2009) in der S3-Leitlinie Nierenzellkarzinom (Leitlinienprogramm Onkologie 2015) und der Leitlinie Nierenzellkarzinom der Europäischen Gesellschaft für medizinische Onkologie (ESMO) (Escudier et al. 2014). Eine sequenzielle Therapie sollte nach Versagen oder Unverträglichkeit einer vorangegangenen Therapie angestrebt werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2015). Die aktuellen Guidelines (Escudier et al. 2014; Leitlinienprogramm Onkologie 2015; Ljungberg et al. 2016) zeigen hierbei Vorgehensweisen auf, wie eine mögliche Sequenz von Therapien nacheinander geschaltet werden kann.

Die erste systematische Studie zur Rolle der Systemtherapie bei alten und geriatrischen Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom wurde von der Internationalen Gesellschaft für geriatrische Onkologie (SIOG) in einem Positionspapier im Jahr 2009 publiziert (Bellmunt et al. 2009): die hier ausgewerteten Effektivitäts- und Toxizitätsdaten der wichtigsten klinischen Phase III-Studien der Substanzen Sorafenib, Sunitinib, Temsirolimus und Bevacizumab und der Expanded-Access-Daten der Substanzen Sunitinib und Sorafenib ergaben ähnliche Daten zu progressionsfreiem und Gesamtüberleben in Patienten >65 Jahre und jüngeren Patienten, weshalb auf eine analoge Effektivität in beiden Patientengruppen geschlossen wurde (Bellmunt et al. 2009). Major-Toxizitäten traten bei älteren Patienten nicht häufiger auf als bei jüngeren Patienten, allerdings zeigten sie bei einem Teil der älteren Patienten größere Auswirkungen auf die Lebensqualität. So kann z. B. die Nebenwirkung Diarrhoe oder Stomatitis (selbst in geringer Ausprägung) zu einer Dehydration des Patienten führen. Keine ausreichenden Daten lagen für die Beurteilung von Effektivität und Toxizität in >85-Jährigen vor. Die Autoren schlussfolgerten, dass bei der Auswahl der geeigneten Substanz für den älteren Patienten, das Toxizitätsprofil der jeweiligen Substanz – und mögliche Implikationen für spezifische Komorbiditäten – in die Überlegung mit eingehen sollten (Bellmunt et al. 2009).

Die einzige Cochrane-Datenbank gelistete Publikation (Porta et al. 2012) zum Themenkomplex Nierenzellkarzinom des alten und geriatrischen Patienten (Effektivität und Sicherheit von Everolimus in älteren Patienten [≥65 und ≥70 Jahre], aus RECORD-1 Studie) kommt zu dem Schluss, dass Everolimus effektiv und tolerabel in älteren Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom ist. Bei der Auswahl der Target-Therapien sollte jedoch das spezifische Toxizitäts-Profil der jeweiligen Substanz und die jeweilige Patienten-Komorbidität berücksichtigt werden (Porta et al. 2012).

Van den Brom et al. stellen aufgrund einer umfassenden Zusammenstellung von Effektivitäts- und Toxizitätsdaten zu allen zugelassenen Substanzen evidenz-basierte Empfehlungen für eine Verabreichung beim alten und geriatrischen Patienten auf (van den Brom et al. 2016): für Tyrosinkinaseinhibitoren gilt, dass diese eine analoge Effektivität bei etwas schlechterem Toxizitätsprofil bei älteren im Vergleich zu jüngeren Patienten aufweisen, wobei keine ausreichenden Toxizitätsprofile zu Pazopanib und Axitinib bei alten Patienten vorliegen. Daher schlussfolgern die Autoren, dass Tyrosinkinaseinhibitoren bei älteren Patienten angewandt werden können, jedoch sollten die Patienten engmaschig auf das Auftreten von Nebenwirkungen hin überwacht werden. Bezüglich mTOR-Inhibitoren gilt, dass Everolimus bei älteren Patienten, die einen Progress unter VEGF-basierter Therapie aufweisen, angewendet werden kann, jedoch gilt auch hier, dass die Patienten engmaschig auf das Auftreten von Nebenwirkungen hin untersucht werden. Ältere Patienten mit schlechtem Risikoprofil scheinen hingegen nicht von einer Therapie mit Temsirolimus zu profitieren. Sehr wenige Daten liegen bisher zur Therapie von älteren Patienten mit Nivolumab vor. Daher wird hier empfohlen, dass behandelnde Ärzte die Lebenserwartung und die voraussichtliche Fähigkeit, mit den Nebenwirkungen umzugehen, in Betracht ziehen sollten, um eine Therapie mit Nivolumab oder einer anderen Substanz zu empfehlen (van den Brom et al. 2016).

Eine Übersicht zur Häufigkeit unerwünschter Nebenwirkungen (Grad 1–4) der Systemtherapie bei alten und geriatrischen Patienten ist in Tab. 1 dargestellt.