Geriatrische Onkologie
Autoren
Florian Lordick, Ines Gockel und Joachim Mössner

Ösophaguskarzinom beim alten und geriatrischen Patienten

Ösophaguskarzinome sind Erkrankungen des Erwachsenen und zeigen eine zunehmende Prävalenz mit steigendem Lebensalter. Plattenepithelkarzinome entstehen vorwiegend auf der Grundlage jahrelangen Tabak- und Alkoholkonsums; Adenokarzinome finden sich assoziiert mit Adipositas und chronischer gastro-ösophagealer Refluxkrankheit. Die kurative Behandlung des Ösophaguskarzinoms erfolgt multimodal in den meist bei Diagnosestellung anzutreffenden lokal fortgeschrittenen Stadien. Die Therapie-assoziierten Risiken sind dabei besonders zu beachten. Ein exzellentes Risikomanagement, gerade bei Begleiterkrankungen und eingeschränkten Organfunktionen ist von großer Wichtigkeit. Dies setzt gerade bei älteren Patienten eine große Erfahrung und Expertise des Zentrums voraus. Die wissenschaftliche Evidenz für die Behandlung von Ösophaguskarzinomen im höheren Lebensalter ist noch dürftig.

Einleitung

Das Ösophaguskarzinom steht an der 19. Stelle der häufigsten Tumorerkrankungen in Europa; in 2012 erkrankten etwa 45.900 Menschen neu an einem Ösophaguskarzinom. Dies entspricht etwa 1 % der Gesamtinzidenz an Krebserkrankungen in Europa. Die höchste Alters-standardisierte Inzidenzrate findet sich in den Niederlanden (Männer) und in Großbritannien (Frauen) (Ferlay et al. 2013). Zwischen den europäischen Ländern besteht eine sehr hohe Variabilität, was als Ausdruck der unterschiedlichen Verteilung von Risikofaktoren und Verfügbarkeit von Screening und Diagnostik sein dürfte.
Zwischen 2000–2004 und 2005–2009 sank die Gesamtsterblichkeit an Ösophaguskarzinomen um 7 % (von 5,34 auf 4,99/100.000) bei Männern in Europa, und um 3 % (von 1,12 auf 1,09/100.000) bei Frauen. Vorhersagen für 2015 zeigen einen persistierenden Abfall der Sterblichkeitsraten für Männer in Europa und eine stabile Rate für Frauen (insgesamt etwa 7400 Todesfälle).
Definition
Der Begriff Ösophaguskarzinom umfasst zwei biologisch und klinisch unterschiedliche Entitäten – das ösophageale Plattenepithelkarzinom (SCC – squamous cell cancer) und das ösophageale Adenokarzinom (AC – adenocarcinoma).
Auch wenn das SCC für etwa 90 % der Ösophaguskarzinome weltweit steht, steigen die Inzidenz und Gesamtmortalität des AC an und haben mittlerweile die des SCC in mehreren Regionen in Europa übertroffen (Castro et al. 2014).
Ösophaguskarzinome sind eine Erkrankung des Erwachsenen; sie sind bei jungen Erwachsenen selten und werden mit zunehmendem Alter häufiger. Der Altersgipfel liegt in der siebten und achten Lebensdekade. ACs sind bei Männern dreimal so häufig wie bei Frauen, während hingegen die Geschlechtsverteilung des SCC ausgeglichener ist (Rustgi und El-Serag 2014).
Die Hauptrisikofaktoren des SCC in der westlichen Welt sind Rauchen und Alkoholkonsum, während ACs vor allem bei Patienten mit chronischer gastro-ösophagealer Refluxkrankheit auftreten. Das Risiko korreliert mit dem Body-Mass-Index des Patienten und es besteht ein erhöhtes Erkrankungsrisiko für adipöse Personen (Rustgi und El-Serag 2014; El-Serag et al. 2014). Somit sind für beide Karzinomtypen spezifische Komorbiditäten typisch:
  • Beim SCC stehen Raucher- und Alkohol-assoziierte Erkrankungen im Vordergrund, wie chronisch-obstruktive Lungenerkrankung oder nutritiv-toxische Leberzirrhose; daneben sind Zweitkarzinome im aero-digestiven Trakt (Lunge, Oropharynx, Hypopharynx) häufig.
  • Beim AC sind Adipositas-assoziierte Erkrankungen zu berücksichtigen, wie Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie und koronare Herzkrankheit.
  • Diese spezifischen Komorbiditäten können beim älteren Menschen weitere altersassoziierte Gesundheitseinschränkungen begleiten.
Die kurative Therapie des Ösophaguskarzinoms ist – abgesehen von den ausgesprochen selten diagnostizierten Frühstadien – multimodal.
Siehe dazu auch die aktuell publizierten Leitlinienempfehlungen der European Society of Medical Oncology (Lordick et al. 2016), Abb. 1. Dies bedeutet, dass Patienten, die sich einer kurativen Therapie eines Ösophaguskarzinoms unterziehen, erhöhten Belastungen ausgesetzt sind. Das Risiko Therapie-induzierter Toxizität ist bei der Auswahl der Behandlung zu berücksichtigen. Dies kann angesichts der häufig anzutreffenden Komorbiditäten eine schwierige Abwägung zwischen therapeutischem Benefit und potenziellen iatrogenen Risiken darstellen.
Gerade im Alter müssen deshalb mögliche Therapiealternativen sorgsam abgewogen werden.
Ein Beispiel dafür ist der mögliche Verzicht auf eine Ösophagusresektion beim SCC des Ösophagus zu Gunsten einer definitiven Radiochemotherapie (Kosugi et al. 2009). Die aktuellen Standardempfehlungen lassen eine solche Abwägung zu (Lordick et al. 2016).
Insgesamt ist jedoch festzustellen, dass gerade mit Bezug auf ein erhöhtes Lebensalter die Evidenz aus prospektiv geplanten Studien zur optimalen Therapie des Ösophaguskarzinoms äußerst spärlich ist und die ärztliche Erfahrung damit ein ganz wesentliches Element guter Evidenz-basierter Entscheidungsfindung bleibt.

Assessment des älteren Patienten mit Ösophaguskarzinom

Neben den allgemein akzeptierten und empfohlenen Formen des geriatrischen Screenings und Assessments in der Erwachsenenonkologie (Bellera et al. 2012; Hurria et al. 2012; Decoster und Van Puyvelde 2015) und der besonderen Berücksichtigung von Arzneimittelinteraktionen bei älteren Patienten, die eine Chemotherapie erhalten (Popa et al. 2014), wurden einige Werkzeuge und Empfehlungen spezifisch für ältere Patienten mit Karzinomen des oberen Gastrointestinaltrakts erarbeitet (Colloca et al. 2005; Manzano et al. 2014; Yamana et al. 2015; Yamamoto et al. 2016).
Die Literatur gibt Hinweise darauf, dass mittels Evaluation der kognitiven Leistungsfähigkeit (Mini-Mental State Examination) und der Stimmung und Depressivität (Geriatric Depression Scale) Patienten mit erhöhten Risiken für ein postoperatives Delir identifiziert werden können (Yamamoto 2016). Der Geriatric Nutritional Risk Index (GNRI) wird als klinisch sinnvoller Test zur Bestimmung des Ernährungszustands und der Entwicklung postoperativer Komplikationen bei Patienten mit Ösophaguskarzinom beschrieben. Patienten mit einem günstigeren GNRI erleiden weniger respiratorische und andere postoperative Komplikationen (Yamana et al. 2015). Ein hoher Charlson Comorbidity Index Score erwies sich als prädiktiv für ungeplante stationäre Notfallaufnahmen bei älteren Patienten mit Karzinomen des oberen Gastrointestinaltrakts (Manzano et al. 2014).
Ganz allgemein wurden mehr oder weniger einfach zu erhebende Scores zur Identifikation von Hochrisikopatienten für eine operative bzw. multimodale Behandlung von Ösophaguskarzinomen entwickelt und an erfahrenen Zentren in die klinische Routine eingeführt (Steyerberg et al. 2006).
Zu den besonders zu erfassenden Risiken zählen nach Steyerberg et al (2006)
  • Alter
  • Komorbidität, im besonderen
    • Kardiale Erkrankungen
    • Pulmonale Erkrankungen
    • Renale Funktionseinschränkungen
    • Hepatische Funktionseinschränkungen
    • Diabetes mellitus
  • Präoperative Radiotherapie oder kombinierte Radiochemotherapie
  • Geringe Behandlungsfallzahlen der behandelnden Klinik
Die Identifikation von erhöhten Risiken gerade für die komplexe multimodale Behandlung von Patienten mit Ösophaguskarzinomen ist eine multidisziplinäre Aufgabe, welche soziale, psychische und somatische Dimensionen zu berücksichtigen hat (Colloca et al. 2005).
Weil eindeutige Verfahrensanweisungen fehlen und die sichere Behandlung älterer Patienten mit Ösophaguskarzinom eine große Erfahrung und breitgefächerte Expertise voraussetzt, handelt es sich um eine Aufgabe für erfahrene Zentren mit hohem Patientenaufkommen (high-volume hospitals).

Diagnostik und endoskopische Therapie

Diagnostik

Die Ösophago-Gastro-Duodenoskopie (ÖGD) spielt in der Diagnostik und Therapie des Ösophaguskarzinoms eine Schlüsselrolle (s. Abb. 2). Spezielle Gesichtspunkte in der Geriatrie insbesondere bei betagten Patienten mit Komorbiditäten sind in der Regel nicht zu beachten, da Alter und Komorbiditäten die endoskopischen Möglichkeiten nicht limitieren.
Die Inzidenz des Adenokarzinoms (Barrett-Karzinom) nimmt in den Industrienationen im Alter deutlich zu. Eine gastro-ösophageale Refluxkrankheit ist ein unbestrittener Risikofaktor (Lagergren et al. 1999). Eine häufige, schwere und langdauernde Refluxsymptomatik erhöht gemäß dieser schwedischen Fall-Kontroll-Studie die Odds Ratio (OR) auf 43,5. Eine 1999 publizierte Arbeit zeigte bereits, dass die Inzidenz des Barrett-Karzinoms innerhalb von 20 Jahren um das 8-fache in Dänemark zunahm. Bei der überwiegenden Mehrzahl (98 %) der Patienten war bei Diagnosestellung des Karzinoms nicht bekannt, dass eine Barrett-Schleimhaut vorlag. Die Autoren bezweifeln daher, dass ein Überwachungsprogramm bei bekannter Barrett-Schleimhaut die Mortalität an diesem Karzinom senkt (Bytzer et al. 1999). Sie streiten aber nicht ab, dass bei bekannter Barrett-Schleimhaut dem Patienten eine endoskopische Überwachung angeboten werden sollte. Eine weitere bevölkerungsbasierte Studie aus Dänemark verfolgte 11.028 Patienten mit Barrett-Ösophagus. Ein Jahr nach der Index-Endoskopie fanden sich 131 neu diagnostizierte Fälle eines Barrett-Karzinoms; in den weiteren 4 Jahren nur 66. Nachweis niedriggradiger Dysplasien in der Barrett-Schleimhaut erhöhte das Karzinomrisiko auf 5,1 Fälle pro 1000 Personen-Jahre. Das Vorhandensein einer Barrett-Schleimhaut ist daher ohne Zweifel ein starker Risikofaktor aber das absolute jährliche Risiko liegt nur bei 0,12 %. Die Autoren bezweifeln daher die Rationale eines endoskopischen Überwachungsprogramms, wenn eine Barrett-Schleimhaut ohne Dysplasie nachgewiesen wird (Hvid-Jensen et al. 2011).
Trotz der Inzidenzzunahme des Barrett-Karzinoms fehlt die wissenschaftliche Grundlage im Rahmen der Vorsorge-Koloskopie ab dem 55. Lebensjahr zusätzlich auch eine ÖGD anzubieten. Auch die Kosten-Nutzen Beziehung einer sogenannten „Index-Endoskopie“ bei Refluxbeschwerden, die auf eine Säureblockade mit Protonenpumpenblockern ansprechen, ist nicht gegeben.
Eine Indikation zu einer „Index“-ÖGD beim älteren Patienten ohne Beschwerden ist daher nicht gegeben.
Das Problem, eine niedriggradige oder hochgradige intraepitheliale Neoplasie (=Dysplasie) in der Barrett-Schleimhaut zu übersehen ist unabhängig vom Alter des Patienten. Themen wie Stellenwert der Vier-Quadranten-Biopsie aus der Barrett-Schleimhaut versus Vergrößerungs-Endoskopie, Chromoendoskopie, virtuelle Chromoendoskopie wie Narrow Band Imaging (NBI, Olympus), Fuji Intelligent Chromo Endoscopy (FICE), konfokale Laser-Endo-Mikroskopie, optische Kohärenztomographie, Light Scattering, Laserendomikroskopie werden daher hier nicht diskutiert.
Auch der Einsatz weiterer bildgebender Verfahren in der Diagnostik und zur Therapieplanung des Ösophaguskarzinoms hat keine altersspezifischen Aspekte, wie Stellenwert der Thorax-CT und Endosonographie des Ösophagus.

Endoskopische Therapie

Die endoskopische Radiofrequenzablation (RFA) der Barrett-Schleimhaut wäre eine Option, die Progression zu einer Neoplasie zu verhindern. Aufgrund des geringen Risikos der Karzinomentstehung auf dem Boden einer Barrett-Schleimhaut ohne Dysplasie und der Möglichkeit der Struktur-Bildung als Komplikation nach RFA, werden Patienten mit intestinaler Metaplasie ohne Dysplasie weiterhin endoskopisch leitliniengerecht überwacht (Koop et al. 2014). Die RFA zur Ablation der Barrett-Schleimhaut ist aber indiziert bei Nachweis einer niedrig- und hochgradigen Dysplasie. Die RFA verhindert in einem hohen Prozentsatz die weitere Progression zum Karzinom (Shaheen et al. 2009 und Phoa et al. 2014).
Ob einem geriatrischen Patienten mit Komorbiditäten, bei dem im Rahmen einer ÖGD aus anderer Indikation, als Zufallsbefund eine Barrett-Schleimhaut mit niedriggradiger Dysplasie gefunden wurde, noch eine RFA angeboten werden soll, bleibt eine individuelle Entscheidung.
Die endoskopische Mukosaresektion der hochgradiger Dysplasie und des auf die Mukosa beschränkten Karzinoms ist aufgrund der Studienergebnisse der Gruppe um Christian Ell seit vielen Jahren Standard (Ell et al. 2000). Am endoskopischen Resektat stellt der Pathologe fest, ob eine R0-Resektion erfolgt ist.
Aufgrund der exzellenten Langzeitergebnisse (Pech et al. 2014), kann die endoskopische Resektion allen Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, empfohlen werden, nicht nur älteren Patienten mit Komorbiditäten und zu hohem Risiko einer Ösophagusresektion.
Eine europäische Expertengruppe hat aufgrund der Ergebnisse ihrer multizentrischen Studie empfohlen, dass Patienten mit einem Barrett-Ösophagus nicht länger als 12 cm mit HGD (high grade dysplasia) und/oder Karzinom mittels RFA und endoskopischer Resektion sicher behandelt werden können (Phoa et al. 2016). Die sichtbare Läsion sollte nicht größer als 2 cm in der Längsausdehnung und weniger als 50 % in der Ösophagus Zirkumferenz betragen. Die endoskopische Resektion wird gefolgt von der RFA der verbleibenden Barrett-Schleimhaut. Ob bei Inoperabilität aufgrund von Komorbiditäten beim betagten Patienten eine endoskopische R1-Resektion bei einem in die Submukosa infiltrierenden Karzinom, einen Benefit hat, kann aufgrund mangelnder Daten nicht beantwortet werden.
Die Endoskopie hat auch ihren Stellenwert in der Therapie postoperativer Komplikationen nach Ösophagusresektion, wie Anastomosenstenosen oder Nahtinsuffizienzen. Auch diesbezüglich gibt es keine altersspezifischen Gesichtspunkte der Therapie.
Eine weitere Domäne der Endoskopie ist die palliative Therapie: rasche Beseitigung einer Dysphagie durch Platzierung eines Ösophagus-Stents, Verschluss einer ösophago-trachealen Fistel durch einen gecoverten selbstexpandierenden Metall-Stent (SEMS), bei Infiltration des Tumors in die Trachea, Aufrechterhaltung der Ventilation durch einen Trachealstent (s. Abb. 3). Die Studienlage lässt noch kein endgültiges Urteil zu, wann in der Palliativsituation primär nur eine Strahlentherapie, z. B. Brachytherapie via afterloading, erfolgen sollte oder ob der primär gelegte Stent eventuell gefolgt von Radiatio aufgrund der raschen Besserung der Dysphagie doch Therapie der Wahl ist. Eine weitere Option wird aus China berichtet: Metallstent, der 125-Jod ausstrahlt (Zhu et al. 2014). Mögliche Komplikationen nach Stent-Platzierung sind dessen Dislokation, id est Migration oder erneuter Stent Verschluss durch Tumorprogress. Auch sogenannte Antireflux-Stents, um den gastro-ösophagealen Reflux nach Stent-Platzierung im distalen Ösophagus zu verhindern, lösen oft nicht diese Probleme (Schoppmeyer et al. 2007).
Eine ausreichende orale Nahrungszufuhr ist nicht nur in der Palliativsituation wesentlich. Bei einem sehr proximal lokalisierten Ösophaguskarzinom ist eine Stent-Implantation aufgrund der folgenden Schmerzen nicht mehr möglich. Eine orale Nahrungszufuhr kann aufgrund Strahlen- und Chemotherapie bedingter Mukositis erschwert sein. Es besteht die Möglichkeit der Ernährung via PEG (perkutane endoskopische Gastrostomie) oder „Jejunokath“, aber auch via nasogastrischer Sonde (Bozzetti 2015). Auch hinsichtlich dieser palliativen therapeutischen Möglichkeiten gibt es in der Regel keine altersspezifischen Gesichtspunkte.

Chirurgische Therapie

Besondere Operationsrisiken im Alter

Der alte und geriatrische Patient bietet eine besondere Herausforderung hinsichtlich der chirurgischen Therapie sowie des perioperativen Managements des Ösophaguskarzinoms, geht der onkologische Zwei-Höhlen-Eingriff schon per se mit einer signifikanten Morbidität und Letalität einher.
Ältere Patienten haben bekanntermaßen ein erhöhtes Risiko pulmonaler und kardialer Komplikationen sowie der postoperativen Letalität nach Ösophagektomie, und repräsentieren somit eine Hochrisiko-Kohorte, die einer besonderen Aufmerksamkeit mit standardisierten Techniken und optimierten interdisziplinären Behandlungspfaden bedarf.
Insbesondere beim betagten und mit zunehmendem Alter multimorbiden Patienten spielen die sorgfältige Indikation und Selektion sowie Risikoevaluation, eine hohe operative Expertise und Standardisierung der chirurgischen Techniken inklusiver moderner, minimal-invasiver Verfahren, und die perioperative anästhesiologisch-intensivmedizinische Betreuung eine wesentliche Rolle, bezogen auf die kurzfristigen operativen Ergebnisse einerseits sowie die Langzeitprognose andererseits. Somit sollte der chirurgische Eingriff in einem erfahrenen Ösophagus-Zentrum erfolgen als Grundvoraussetzung für eine niedrige Letalität während des Krankenhausaufenthalts, die <5 % liegen sollte. In diesem Zusammenhang ist auf die Daten von Wouters et al. zu verweisen, die in ihrer multivariaten Analyse sowohl das sog. hospital volume (OR 3,05; 95 % KI = 1,82–5,11; P <0,001) als auch das Vorhandensein von Komorbiditäten (OR 2,34; 95 % KI = 1,30–4,19; P = 0,004) als prognostische Faktoren für die Prädiktion der Klinikletalität identifizierten (5 % in High Volume- vs. 13 % in Low Volume-Zentren) (Wouters et al. 2008). Aufgrund der „Frailty“ dieser speziellen Patienten-Kohorte mit schlechteren Resultaten nach Ösophagus-Resektion und -Rekonstruktion im Alter >75 Jahren (Oakley et al. 2016), müssen konkurrierende nicht-chirurgische Therapieoptionen mit kurativem Ansatz, wie die endoskopische Resektion (ER) beim Frühkarzinom bzw. die definitive Radiochemotherapie beim Plattenepithelkarzinom im Einzelfall dem operativen Risiko gegenübergestellt bzw. müssen die Möglichkeiten gegeneinander abgewogen werden. Eine kürzlich von einer japanischen Arbeitsgruppe publizierte Studie zeigte, dass das alterskorrigierte Überleben bei Patienten >80 Jahre nach Ösophagektomie signifikant kürzer war als in der Vergleichsgruppe <80 Jahre (Miyata et al. 2015). Dies war nicht auf die unmittelbaren postoperativen Ergebnisse zurückzuführen, denn die ältere Gruppe wies keine erhöhte Klinikletalität auf, wenngleich vermehrt pulmonale und kardiale Komplikationen auftraten. Allerdings erhielt diese Kohorte seltener eine neoadjuvante Therapie und auch eine weniger extensiv durchgeführte Lymphadenektomie (Miyata et al. 2015). Generell scheint aber bei der onkologischen Ösophagektomie nicht das numerische, sondern das biologische Alter und die funktionelle Operabilität, adjustiert für die Komorbiditäten, die chirurgischen Resultate signifikant zu beeinflussen (McLoughlin et al. 2013).

Konzept der perioperativen Konditionierung und ERAS (Enhanced Recovery After Surgery)-Programme

Das Konzept der perioperativen Konditionierung, insbesondere die sog. „Prähabilitation“, sowie Programme zur beschleunigten Rekonvaleszenz spielen beim Zwei-Höhlen-Eingriff im Rahmen der onkologischen Ösophagektomie bei komorbiden, alten Patienten hinsichtlich der Risikominimierung und Reduktion postoperativer Komplikationen eine sehr relevante Rolle.
Pulmonale Komplikationen nach Ösophagektomie machen den größten Anteil der Morbidität aus und diese wird heutzutage auch in großen Zentren noch mit ca. 30–50 % angegeben (van Hagen et al. 2012).
Dies ist der Einlungenventilation während der Operation geschuldet, während derer die nicht-ventilierte Lunge komplett atelektatisch bleibt und hypofundiert ist aufgrund hypoxischer Vasokonstriktion. Eine randomisierte, kontrollierte Pilotstudie (van Adrichem et al. 2014), zwei nicht-randomisierte, kontrollierte Pilotstudien (Dettling et al. 2013; Agrelli et al. 2012) und eine retrospektive Kohortenstudie (Inoue et al. 2013) konnten einen positiven Einfluss des präoperativen inspiratorischen Muskeltrainings mit reduzierten pulmonalen Komplikationen nach Ösophagektomie nachweisen. Bei allen genannten Studien erwies sich das Atemtraining als gut durchführbar und effektiv, auch während der neoadjuvanten Therapie. Wenngleich die Morbidität und die funktionellen Resultate nach Ösophagektomie bekanntermaßen multifaktoriell sind, konnte somit in o. g. Studien eindeutig aufgezeigt werden, dass strukturierte körperliche Aktivität sowie Ventilationstraining in der Phase vor dem chirurgischen Eingriff die größte Wirksamkeit mit Blick auf optimierte Ergebnisse darstellen. Die aktuellen Daten sprechen dafür, dass nicht nur die Präkonditionierung von Patienten vor Ösophagektomie zur Reduktion der individuellen Risikofaktoren und zur präoperativen Optimierung des Ernährungsstatus und der Atemhilfsmuskulatur führt, sondern auch SOPs (Standard Operational Procedures), klinische Behandlungspfade sowie ERAS (Enhanced Recovery After Surgery)-Programme die postoperativen Ergebnisse verbessern (Cao et al. 2012; Blom et al. 2013). Die retrospektive Kohorten-Studie von Oakley et al. untersuchte die Resultate nach onkologischer Resektion bei Patienten >75 Jahre sowie den Einfluss eines ERAS-Programms mit Nachweis einer signifikant reduzierten stationären Aufenthaltsdauer von 18 auf 14 Tage (P = 0,005) sowie einer Reduktion der 30-Tage-Letalität von 6,2 % auf 0 % (P = 0,04), verglichen mit dem Zeitraum vor Einführung des strukturierten Behandlungspfads (Oakley et al. 2016).

Minimal-invasive Zugangswege zur Resektion

Minimal-invasive Verfahren, wie die laparoskopisch-thorakoskopische onkologische Ösophagusresektion, sind in erfahrenen Händen sicher und zeigen zahlreiche Vorteile der postoperativen Rekonvaleszenz auf.
Die onkologischen Resultate minimal-invasiver Verfahren sind bisher vergleichbar zum offenen Vorgehen (Biere et al. 2012). Auch die Hybrid-Technik mit laparoskopischer Gastrolyse und offenem thorakalem Part der Operation konnte die postoperative Morbidität signifikant senken (P <0,0001) (Mariette et al. 2015). Insbesondere die pulmonalen Komplikationen waren bei diesem Verfahren geringer, verglichen mit der offenen Gruppe (P = 0,037), wenngleich die postoperative Letalität in beiden Armen gleich war (4,9 %). Möglicherweise können zukünftig die Ergebnisse der Hybrid-Operation durch eine muskelschonende Thorakotomie (MST) bei der onkologischen Ösophagusresektion weiter optimiert werden. Hierbei wird der M. latissimus dorsi nicht durchtrennt und der M. serratus anterior nur partiell inzidiert. Am ehesten aufgrund reduzierter postoperativer Schmerzen und verbesserter pulmonaler Funktion sind hierbei verringerte Pneumonieraten postoperativ verglichen mit der posterolateralen Thorakotomie (PLT) beschrieben. Die Robotik-assistierte minimal-invasive Ösophagektomie konnte in spezialisierten Zentren eine hohe Patientensicherheit mit guten onkologischen Resultaten und einer reduzierten Morbidität belegen.
Prospektive Daten, die den Stellenwert der minimal-invasiven und Robotik-Techniken bei alten und geriatrischen Patienten mit Ösophaguskarzinom analysieren, liegen derzeit nicht vor. Retrospektive Untersuchungen konnten eine signifikant geringere Rate an postoperativen pulmonalen Komplikationen und – damit einhergehend – eine kürzere stationäre Aufenthaltsdauer nachweisen (Li et al. 2015; Puntambekar et al. 2013).
Somit steht eine abschließende Bewertung, ob minimal-invasive Resektionen und Rekonstruktionen auch bei alten und geriatrischen Patienten mit einer beschleunigten postoperativen Rekonvaleszenz einhergehen, noch aus. Die bisherigen Daten nicht-altersbezogener Studien lassen jedoch auf einen weiteren Benefit dieser neuen Techniken gerade bei älteren und komorbiden Patienten hinsichtlich der früh-postoperativen Ergebnisse rückschließen. Aufgrund der optimierten intraoperativen Visualisierungsmöglichkeit bestehen erste Hinweise auf eine verbesserte onkologische Radikalität. Ob das reduzierte chirurgische Trauma im Rahmen minimal-invasiver und Robotik-Techniken einen positiven Einfluss auf das Immunsystem und somit auf das Langzeitüberleben bei alten Patienten ausübt, ist derzeit noch unklar und bedarf weiterer Studien.

Perioperative Therapie

Präoperative Therapie vor einer chirurgischen Behandlung von Ösophaguskarzinomen wurde in einer Reihe prospektiv randomisierter und kontrollierter Studien untersucht.
Die präoperative (neoadjuvante) Behandlung wird meistens deutlich besser toleriert als eine postoperative (adjuvante) Therapie.
Ältere Patienten profitieren ebenso von neoadjuvanter Therapie wie jüngere Patienten, erleiden aber etwas mehr Toxizität (Rice et al. 2005).
Ältere Therapieregime waren zum Teil zu toxisch und haben sich deshalb nicht bewährt (Stahl et al. 2009). Moderat dosiertes Carboplatin AUC 2 wöchentlich und Paclitaxel 50 mg/m2 wöchentlich wurden als Radiosensitizer in Kombination mit konventionell dosierte Photonenbestrahlung bis 41,4 Gray der Chemoradiotherapy for Oesophageal Cancer Followed by Surgery Study (CROSS) Studie verwendet. Auch wenn das mediane Alter der Studienteilnehmer 60 Jahre war, wurden Patienten bis zum 79. Lebensjahr eingeschlossen (van Hagen et al. 2012). CROSS zeigte eine insgesamt hervorragende Therapieverträglichkeit und niedrige postoperative Komplikationsrate, wobei die Behandlung ausschließlich an acht ausgewählten und besonders erfahrenen Zentren stattfand. Eine präoperative Behandlung nach dem CROSS Protokoll ist auch nach Erfahrung der Autoren bis in das höhere Lebensalter machbar, solange medizinische Komorbiditäten konsequent ausgeschlossen werden oder – wann immer möglich – mitbehandelt werden. Neoadjuvante Chemotherapie ohne Strahlentherapie, zum Beispiel auf der Basis von 5-Fluorouracil und Oxaliplatin, stellt eine gut machbare Alternative zur präoperativen Radiochemotherapie bei Patienten mit ösophago-gastralen Adenokarzinomen jenseits des 70. Lebensjahres dar, wie eine jüngst publizierte Fallserie zeigt (Lorenzen et al. 2013).
Auch wenn die Ösophagektomie ein Goldstandard in der kurativen Behandlung des Ösophaguskarzinoms ist, erweist sich in kontrollierten Studien die definitive Radiochemotherapie – allerdings nur bei Plattenepithelkarzinomen – hinsichtlich des Gesamtüberlebens als ebenbürtig (Stahl et al. 2005; Bedenne et al. 2007).
Eine definitive Radiochemotherapie sollte deshalb beim Plattenepithelkarzinom bis auf weiteres als eine Alternative zur Chirurgie in Erwägung gezogen werden und bevorzugt werden, wenn Komorbiditäten (die im höheren Lebensälter gehäuft anzutreffen sind) gegen eine Resektion sprechen (Kosugi et al. 2009; Won et al. 2014).
Ein Response-adaptiertes Vorgehen, in dem nur solche Patienten einer längeren neoadjuvanten Therapie ausgesetzt werden, die auch davon im Sinne von Tumoransprechen profitieren können, stellt einen interessanten klinischen Forschungsansatz dar, der in Studien weiter entwickelt werden sollte (Lordick et al. 2007; Lordick 2012).

Palliative Therapie

Bei Patienten mit metastasiertem Ösophaguskarzinom können unterschiedliche Formen palliativer Behandlung gewählt werden. Die Präferenz hängt vom klinischen Kontext ab. Niedrig-fraktionierte oder Einzeldosis-Brachytherapie bei Stenosierung des Ösophaguslumens kann als eine präferierte Option selbst bei bereits erfolgter Photonen-Radio (Chemotherapie) betrachtet werden, da es zu einer effektiveren Besserung von Dysphagie führt und mit weniger Komplikationen einhergeht als die Platzierung eines Metallstents (Homs et al. 2004). Bezüglich des Patientenalters bestehen hier keine Limitationen.
Chemotherapie ist als palliative Therapie bei ausgewählten Patienten indiziert, wenn sie eine Chemotherapie physiologisch tolerieren können und motiviert sind.
Dies gilt insbesondere für Patienten mit AC (Adenokarzinom), die einen entsprechend gut erhaltenen Allgemeinzustand aufweisen. Auch wenn die wissenschaftliche Evidenz eher gering ist, werden Patienten mit AC des Ösophagus meistens entsprechend der Empfehlungen für Magenkarzinome behandelt (Waddell et al. 2013). Neuere Regime, basierend auf Oxaliplatin plus Fluoropyrimidinen sind Alternativen zum „klassischen“ drei- oder vierwöchigen hochdosierten Cisplatin/5-Fluorouracil-Schema. Gerade beim älteren Patienten jenseits des 65.–70. Lebensjahrs hat sich der Ersatz von Cisplatin durch Oxaliplatin als vorteilshaft hinsichtlich der Nebenwirkungsrate und im Trend als besser wirksam erwiesen (Al-Batran et al. 2008). Wir sehen deshalb derzeit als ein besonders empfehlenswertes Chemotherapieprotokoll für Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Ösophagus, das sog. FLO-Schema an:
Zweiwöchentlich Oxaliplatin 85 mg/m2 plus Leucovorin 200 mg/m2 plus 5-Fluorouracil 2000 mg/m2 als 24-h-Infusion.
Taxane (Docetaxel oder Paclitaxel) können in die Erstlinientherapie integriert werden. Allerdings ist ein erheblicher Toxizitätszuwachs gerade bei älteren Patienten bei nur marginalem Zuwachs an Effektivität zu erwarten, wie eine der wenigen Studien mit Einschluss ausschließlich älterer Menschen mit metastasiertem ösophago-gastralem Adenokarzinom zeigt (Al-Batran et al. 2013). Es ist daher eher zu überlegen, Taxane in spätere Therapielinien zu integrieren, und zwar als Monotherapie oder in Kombination mit dem VEGFR-Antikörper Ramucirumab (Wilke et al. 2014).
Studien unter Einschluss von Patienten mit metastasierten Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus sind rar. Als ein empirischer Standard wird für diese Patienten oftmals die Kombination bestehend aus Cisplatin und 5-Fluorouracil angesehen, obwohl diese Therapie sich in einer randomisierten Studie der European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC) als wenig effektiv und hoch toxisch erweis (Bleiberg et al. 1997). In dieser Studie war das mediane Alter der Patienten 59 Jahre. Da gerade bei älteren Patienten oftmals Einschränkungen der Nierenfunktion, des Gehörs, der Knochenmarksreserve oder auch kardiale Probleme vorliegen, raten wir vom Einsatz hoch dosierter Cisplatin-5-Fluorouracilkombinationen bei älteren Patienten mit Plattenepithelkarzinomen ab. Schemata mit geringeren Einzeldosen der genannten Chemotherapeutika bei wöchentlicher oder zweiwöchentlicher Verabreichung sind eindeutig zu bevorzugen oder alternativ auch verträglichere Kombinationen wie Carboplatin und Paclitaxel.
Literatur
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