Ovarialkarzinom bei der alten und geriatrischen Patientin

Gebrechlichkeit ist als Ausdruck einer eingeschränkten funktionellen Reserve zu verstehen. Diese nimmt mit fortschreitendem Alter individuell in unterschiedlichem Maße ab, was grundsätzlich aber auch bei jungen, v. a. komorbiden Patientinnen zu beobachten ist. So zeigen denn auch zwei umfangreiche Kohorten-Analysen, dass das Alter der Patientin und Komorbiditäten voneinander unabhängige Prognosefaktoren sind (O'Malley et al. 2012; Sperling et al. 2013).

Mit zunehmendem Alter gibt es jedoch eine erhöhte Prävalenz von diversen Komorbiditäten, konsekutiver Polypharmazie, funktioneller Abhängigkeit, kognitiver Beeinträchtigung, Depression, reduzierter Ernährung und eingeschränkter sozialer Unterstützung, die alle für sich oder zusammen der Gebrechlichkeit im höherem Alter Vorschub leisten (Chow et al. 2012).

Ein fortgeschrittenes Stadium eines OC geht mit erheblichen Tumormassen v. a. intraabdominell einher, mit einer häufig ausgeprägten Peritonealkarzinose und Aszitesbildung, häufig vergesellschaftet mit funktionellen Beeinträchtigungen der gastrointestinalen und ableitenden Harnfunktionen und Volumenverschiebungen. Es ist einleuchtend, dass die schiere Tumorlast zu einer Abnahme der funktionellen Reserve und zur Gebrechlichkeit führen kann. Zudem darf die psychomentale Belastung durch ein derart ausgedehntes und spürbar aggressives Tumorgeschehen nicht außeracht gelassen werden: eine Depression, häufig Belastungsdepression, geht insbesondere bei Alten mit einer Prognoseverschlechterung einher. Nicht zuletzt ist dann noch die therapeutische Belastung zu berücksichtigen: zytoreduktive, häufig multiviszerale Operationen und eine postoperative Chemotherapie die idealerweise Platin- und Taxan-basiert erfolgen sollte.

In der deutschen Initiative „Qualitätssicherung Ovarialkarzinom“ der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie zeigt sich für die Gesamtpopulation mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom ein 6-Monats-Gesamtüberleben von 85 %, wohingegen Patientinnen >75 Jahre lediglich ein 6-Monats-Überleben von 70 %, und bei zusätzlichem Vorkommen von Komorbiditäten sogar nur 60 % aufwiesen (QS-Ovar AGO, nicht publiziert). Der Anteil dieser Population am Gesamtkollektiv betrug 13 %.

Die postoperative Mortalität wird je nach evaluierter Population mit 0–13 % angegeben. Die umfangreichste Analyse (n = 5475 Patientinnen >65 Jahre aus der Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) Datenbank/USA) bzgl. des Einflusses von fortgeschrittenem Alter auf die 30-Tage Mortalität nach primärer Zytoreduktion bei Ovarialkarzinom ergab eine generelle Mortalität von 8 %. Darüber hinaus konnte eine „Hoch-Risiko“ Gruppe mit einer 30-Tage-Mortalität >10 % (12,7 %) identifiziert werden. Diese Hochrisikogruppe war definiert durch Alter >75 Jahren und ein initiales FIGO-Stadium III oder IV bei zusätzlicher Komorbidität (Vorliegen von einer oder mehreren der folgenden Erkrankungen: Demenz, Herzinsuffizienz, Koronare Herzkrankheit, Diabetes Mellitus, Arterielle Hypertension, periphere arterielle Verschlusskrankheit, chronische pulmonale, renale bzw. hepatische Erkrankungen, und/oder Zustand nach Schlaganfall). Die 30-Tagesmortalität betrug in dieser Gruppe 13 % (Thrall et al. 2011).

Aletti et al. haben knapp 600 Patientinnen mit Ovarialkarzinom in spezialisierten Zentren im Hinblick auf die kurzfristige Sterblichkeit untersucht, die mit der Standardstrategie Operation gefolgt von Chemotherapie behandelt wurden. Eine Hochrisiko-Gruppe von 6,6 % der Patientinnen hatte eine sehr hohe postoperative Morbidität (bis zu 64 %) mit nur einem geringen medianen Gesamtüberleben von 17 Monaten und einer 3-Monats-Mortalität von 18,3 %. Diese Gruppe war durch hohe Tumordissemination oder Stadium IV, schlechten Allgemeinzustand (ASA) oder schlechten Nutritionsstatus (präoperatives Albumin <3,0 g/dL) und Lebensalter ≥75 Jahren charakterisiert (Aletti, et al. 2011).

Es kann also kein Zweifel bestehen, dass vor allem bei „sehr“ alten, komorbiden Patientinnen mit hoher Tumorlast unsere etablierte Standardstrategie zu oft scheitert, ja vielleicht sogar definitiv schaden kann. Patientinnen mit einer sehr hohen postoperativen Mortalität verlässlich zu identifizieren, um eine primäre radikale Zytoreduktion zu vermeiden, wäre daher sehr wichtig. Die Anforderungen bezüglich der Sensitivität und Spezifizität eines solchen „Tests“ sind gleichwohl sehr hoch, da man andererseits möglichst vermeiden möchte Patientinnen eine prognostisch sehr bedeutsame Intervention (LL-getreue OP bzw. Systemtherapie) vorzuenthalten.

Ältere Patientinnen mit Ovarialkarzinom werden weniger aggressiv behandelt im Vergleich zu jüngeren im allgemeinen fitteren Patientinnen. Vermutlich trägt auch diese nachweislich seltenere Leitlinien-getreue Therapie zur schlechteren Prognose der älteren Patientinnen mit einem mindestens 2-fach erhöhten Risiko zu versterben bei (Tew und Fleming 2015; Tew et al. 2014).

Denn sowohl die makroskopische Komplettresektion als auch eine konsequent durchgeführte platinhaltige Chemotherapie über mehr als 4 Zyklen sind auch bei Patientinnen über 70 Jahren unabhängige Prognosefaktoren, wie in einer retrospektiven Analyse von insgesamt 359 über 70-jährigen Patientinnen, die in drei randomisierten Erstlinien (postoperativen)-Studien behandelt wurden gezeigt wurde (Hilpert et al. 2011; Hilpert et al. 2012).

Auch das Vorenthalten einer optimalen Therapie, durch therapeutische Kompromisse allein aufgrund des numerischen Alters kann der Patientin schaden.

Aufgrund dieser komplexen Zusammenhänge wäre eine geriatrische Einschätzung älterer Patientinnen mit der Erstdiagnose eines fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms wünschenswert, mit dem Ziel, festzustellen, ob die Patientin für einen komplexen, oft multiviszeralen operativen Eingriff geeignet ist, oder wenn nicht, welche alternativen Therapiestrategien denkbar sind. Das gleiche gilt für die Frage der postoperativen Chemotherapie. Sollte eine Patientin auch nicht für eine Systemtherapie in Frage kommen, bleibt die Option der rein Symptom-orientierten Palliativmedizin. Ferner bestehen Möglichkeiten die Chemotherapie, z. B. durch wöchentliche Schemata und niedrigere Dosierung von Paclitaxel anzupassen und besser steuerbar zu machen (Pignata et al. 2014).

Es ist die traurige Wahrheit, dass diesem Thema der präinterventionellen Beurteilung älterer, komorbider Patientinnen in der Vergangenheit nicht die Aufmerksamkeit geschenkt wurde, die heute eigentlich in Anbetracht der demografischen Entwicklung nicht nur beim Ovarialkarzinom erforderlich wäre. Das gilt für geschaffene Strukturen aber auch für die wissenschaftlichen Erkenntnisse. So müssen die Gynäkologischen Krebszentren derzeit noch keine geriatrischen Einrichtungen oder gar eine Pharmakotherapie-Beratung als festen Bestandteil oder Kooperationspartner für die Zertifizierung ausweisen.

Denn die Entscheidung für oder gegen eine Standardtherapie bei Älteren und insbesondere gebrechlichen Patientinnen wird auf schmalem Grat gefällt: auf der einen Seite die Möglichkeit zur Verbesserung der Prognose, von Symptomen und der Lebensqualität (QoL, Quality of life), auf der anderen die Gefahr therapieinduzierter Morbidität und Mortalität, QoL-Verschlechterung und der iatrogenen Prognoseverschlechterung.

Diese komplexen Fragestellungen überfordern in der Regel die einzelnen behandelnden Ärzte, sodass es eigentlich wünschenswert wäre, dass solche Patientinnen an Gynäkologischen Krebszentren im Rahmen eines multi-disziplinären Ansatzes betreut werden sollten. Auf die aktuell mangelnde spezifische geriatrische Versorgung in den meisten gynäkologischen Krebszentren wurde jedoch bereits hingewiesen.

Eine solche geriatrische Einschätzung kann den behandelnden Ärzten eine formale Analyse des funktionellen Status (d. h. die Fähigkeit unabhängig zu leben), des psychologischen Status, der allgemeinen Kognition, des sozialen Umfeldes, existierende Komorbiditäten und des Ernährungszustandes einer betroffenen Patientin bieten.

Wie bereits erwähnt, sollte das primäre Ziel einer jeden operativ-chirurgischen Zytoreduktion beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom die makroskopisch komplette Tumorresektion sein, unabhängig vom Alter der Patientin.

Dennoch gibt es immer wieder Patientinnen, bei denen eine primäre maximale Zytoreduktion nicht sinnvoll durchführbar ist (z. B. Inoperabilität bei multiplen Leber- und/oder Lungenmetastasen).

Abgesehen von der Komplexität des operativen Eingriffs, präsentieren sich nicht wenige Patientinnen in einem deutlich reduzierten Allgemeinzustand, mit Tumorkachexie und reichlich Aszites. Postoperative Komplikationen können jedoch das eigentliche Ziel der Operation, das Erreichen eines Überlebensvorteils, zunichtemachen. Einerseits durch eine perioperative Mortalität und andererseits durch eine verlängerte Rekonvaleszenz, die eine Verzögerung der Systemtherapie mit sich bringt und somit die Prognose negativ beeinflusst. So ergab eine Analyse der National Surgical Quality Improvement Program (NSQIP) Datenbank, eine Verminderung des medianen Gesamtüberlebens um bis zu 70 % bei Auftreten einer Komplikation innerhalb der ersten 30 Tage postoperativ (Khuri et al. 2005). Vergleichbare Daten existieren auch für ältere Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom. Generell nimmt die Rate an postoperativen Komplikationen sowohl mit zunehmendem Alter als auch mit der Radikalität des operativen Eingriffs zu. So ergab eine Analyse von über 28.000 Patientinnen sowohl signifikant höhere postoperative Komplikationsraten mit zunehmendem Alter (<50 J: 17 %; 70–79 J: 29 %; >80 J: 31 %) als auch mit zunehmender Anzahl komplexer Prozeduren (z. B. Darmresektionen, Zwerchfellresektionen, etc.) (keine Prozedur: 20 %; 1 Prozedur: 34 %; 2 oder mehr Prozeduren: 44 %) (Wright et al. 2011).

In diesem Zusammenhang ergab eine weiterführende Analyse derselben Arbeitsgruppe, dass das Auftreten von postoperativen Komplikationen sowohl zu einer Verzögerung der Chemotherapie führt als auch zu einer Reduktion des Gesamtüberlebens um 30 % (Wright et al. 2012).

In dieser Analyse zeigte sich auch eine Rate von 12 % der Patientinnen, welche postoperativ überhaupt keine Chemotherapie mehr erhalten hatten. In diesem Zusammenhang wurden unter anderem das fortgeschrittene Alter, multiple Komorbiditäten, als auch ein fortgeschrittenes Tumorstadium als signifikante Einflussfaktoren auf den Verzicht zur Systemtherapie identifiziert.

Leider sind allgemeine Klassifikationen wie z. B. die präoperative Beurteilung der American Society of Anesthesiology (ASA)-Klassifikation nicht hinreichend in der Lage die funktionelle Reserve von älteren Karzinom-Patientinnen bzgl. des operativen Risikos einzuschätzen (Korc-Grodzicki et al. 2014).

Da sowohl eine Verzögerung als auch der Verzicht auf eine Systemtherapie einen signifikanten Einfluss auf das Überleben der Patientinnen haben, häufen sich in jüngster Zeit zunehmend Stimmen – speziell aus dem europäischen Ausland – welche basierend auf 2 prospektiv-randomisierten Phase III-Studien, in bestimmten Fällen (z. B. bei älteren, komorbiden Patientinnen) abweichend vom Standard der initial maximalen Zytoreduktion, eine neoadjuvante Chemotherapie mit einem sog. Intervall-Debulking nach 3 Zyklen Chemotherapie und anschließende Komplettierung der Systemtherapie bevorzugen (Cornelis et al. 2012; Kehoe et al. 2015; Vergote et al. 2010).

Beide Studien ergaben ein vergleichbares Überleben in beiden Armen, bei geringerer Morbidität des neoadjuvanten Therapieansatzes. Darüber hinaus scheint speziell bei Patientinnen mit weit fortgeschrittenem Tumor (FIGO IIIC mit hoher Tumorlast >5 cm bzw. FIGO IV) eine neoadjuvante Chemotherapie ggf. sogar mit einem Überlebensvorteil assoziiert zu sein (van Meurs et al. 2013).

Aufgrund dieser Daten, gaben im Rahmen einer Mitglieder-Umfrage der Europäischen Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie (ESGO) 70 % der Befragten an, dass sie der Meinung sind, es gäbe hinreichende Evidenz zur Anwendung von neoadjuvanter Chemotherapie bei Patientinnen mit weit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (FIGO IIIC/IV) (Cornelis et al. 2012).

Einschränkend ist bei diesen Studien sicher zu erwähnen, dass die Rate an operativen Komplettresektionen bei primärer Operation im Vergleich zu Deutschland deutlich niedriger anzusiedeln war, z. B. EORTC Studie: lediglich 12 % in 6 von 7 teilnehmenden Ländern – im Gegensatz zu 31 % gemäß entsprechenden Zahlen der AGO (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie) (du Bois et al. 2009).

Diese Zahlen lassen Zweifel aufkommen, ob in diesen Studien die überwiegende Mehrzahl der teilnehmenden Zentren die notwendige operative Expertise vorweisen können, um solch komplexe Eingriffe mit Erfolg durchführen zu können.

Für die Patientengruppe mit deutlich erhöhter postoperativer Mortalität und Morbidität erscheint eine neoadjuvante Chemotherapie mit Intervall-Debulking jedoch eine potentiell angemessenere Option. Hierzu wäre eine verlässliche Identifikation dieser Patientinnen erforderlich.

Generell wird dem Thema der primär geriatrischen Einschätzung vor umfangreicheren operativen Eingriffen (nicht spezifisch für das Ovarialkarzinom) zunehmend Bedeutung beigemessen. Diesbezüglich hat das American College of Surgeons bereits im Jahr 2012 ein Konsensus-Papier verabschiedet, welches entsprechende Empfehlungen beinhaltet (Chow et al. 2012).

Es werden unterschiedliche separate Instrumente zum einen für eine präoperative Einschätzung und zum anderen für eine Einschätzung vor Systemtherapie empfohlen.

Um eine bessere präoperative Einschätzung älterer Karzinom-Patientinnen zu erhalten wurde z. B. PACE (Pre-operative Assessment of Cancer in the Elderly) – eine Kombination aus geriatrischer Einschätzung und Chirurgischer Risiko Bewertung – entwickelt. Folgende Komponenten sind Teil von PACE:

PACE wurde bereits an Patienten mit anderen onkologischen Erkrankungen prospektiv evaluiert (Pope et al. 2006). Hierbei zeigte sich, dass das Alter allein nicht mit dem Auftreten postoperativer Komplikationen korreliert. Im Gegensatz dazu konnte eine signifikante Assoziation von eingeschränkten Aktivitäten im täglichen Leben, erhöhtem Fatigue Score, und reduziertem Karnofsky-Index, mit einer höheren 30-Tages Morbidität und verlängertem Krankenhaus-Aufenthalt nachgewiesen werden. Spezifische Daten zum Ovarialkarzinom existieren zu PACE jedoch nicht, so dass sich hierdurch aktuell auch keine konkrete Entscheidung bezüglich einer OP treffen lässt.

Ein weiterer Ansatz ältere Patientinnen präoperativ besser bzgl. ihrer Reserven einschätzen zu können, besteht in der Beurteilung der Gebrechlichkeit. Gebrechlichkeit oder „Frailty“ wird als Phänotyp der globalen physiologischen Reserven und Widerstandsfähigkeit gegenüber Stressoren verstanden. Damit gemeint ist eine chronische altersbedingt herabgesetzte Belastbarkeit bzw. erhöhte Vulnerabilität. Sie ist die Folge des natürlichen Alterungsprozesses, kombiniert mit diagnostizierbaren Organ- und Funktionsstörungen. Die Summe dieser Faktoren führt zu erhöhten diagnostischen, pflegerischen und therapeutischen Maßnahmen (Fried et al. 2001).

Im Rahmen einer prospektiven Studie wurden insgesamt 594 Patienten >65 Jahre präoperativ gemäß einem validierten Fragebogen auf körperliche Gebrechlichkeit (insgesamt 5 Teilbereiche: Gewichtsverlust, Schwäche, Erschöpfung, geringe körperliche Aktivität bzw. verlangsamte Geschwindigkeit) hin untersucht. Diesbezüglich erfüllten 10 % der Patienten den Status „gebrechlich“ und 31 % „intermediär gebrechlich“ (Makary et al. 2010).

Im Rahmen dieser Studie konnten die Autoren nachweisen, dass sowohl „gebrechliche“ als auch lediglich „intermediär gebrechliche“ Patienten ein signifikant höheres Risiko für postoperative Komplikationen haben. Darüber hinaus korrelierte der Status „Gebrechlichkeit“ mit einem längeren Krankenhaus-Aufenthalt und einer Entlassung in eine Pflege-Einrichtung.

In einer weiteren Studie wurden diverse Indikatoren physiologischer Gebrechlichkeit (einschließlich allgemeine Funktionalität, Komorbidität, Ernährung, Kognition, geriatrische Einschätzung und soziales Umfeld) erfasst, um zu überprüfen, ob diesbezüglich ein Zusammenhang mit der Mortalität 6 Monate nach elektivem Eingriff bei älteren Patienten besteht (Robinson et al. 2009).

In der Tat ergab sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen einer erhöhten funktionellen Abhängigkeit, einer eingeschränkten Kognition, bzw. einem Sturz-Event innerhalb der letzten 6 Monate und einer gesteigerten 6 Monats-Mortalität.

Diese Zusammenhänge bestätigten sich in einer Folgestudie an einer größeren Kohorte, wobei hier im Speziellen eine signifikante Assoziation zwischen einer erhöhten funktionellen Abhängigkeit und einer Entlassung in eine Pflege-Einrichtung nachgewiesen werden konnte (Robinson et al. 2011).

Allerdings sind alle diese Untersuchung weder spezifisch für Primäroperationen eines Ovarialkarzinoms noch für andere ausgedehnte onkologische Operationen, sondern untersuchten elektive Operationen im Allgemeinen. Von daher können auch hieraus keine konkreten Rückschlüsse für die Therapie des Ovarialkarzinoms gezogen werden. Sie können lediglich den Zusammenhang einer auf diese Weise gemessenen Gebrechlichkeit und einer operativen Morbidität bzw. Mortalität nachweisen.

Mit spezifischem Bezug auf das Ovarialkarzinom scheint es zwar möglich, Scores zu definieren, die eine postoperative Morbidität und Mortalität einer zytoreduktiven Operation vorhersagen. Bislang gelingt es jedoch nicht daran verlässlich und konkret festzumachen, wer aufgrund des operativen Risikos nicht von einer entsprechend radikalen Operation profitiert, bzw. für wen alternative Strategien zu bevorzugen sind.

Wright und Kollegen konnten in ihrer anhand von epidemiologischen Daten gemachten Untersuchung mit knapp 7900 Patientinnen im Alter ≥70 Jahren zeigen, dass chirurgische und medizinische Komplikationen mit Anzahl der operativen Prozeduren deutlich ansteigen (Wright et al. 2011). Janda und Kollegen haben in ihrer auf epidemiologischen Daten basierenden Arbeit zur Frage der Standardversorgung von „alten“ Patientinnen mit Ovarialkarzinom versucht, einen Risiko-Score zu entwickeln, der das Alter, das Stadium, die Versorgungsstufe der medizinischen Einrichtung und Komorbiditäten vereint. Bei den >80-Jährigen mit Hoch-Risiko-Score betrug die 1-Monats-Mortailität 21,3 %, hingegen „nur“ 8,9 % oder 0 % bei Patientinnen mit mittlerem oder niedrigem Risiko-Score. Dass die Einteilung so leicht nicht ist, zeigen die Daten zu den >65-Jährigen aus der gleichen Analyse: das mediane Gesamtüberleben bei Hoch-Risiko-Score Patientinnen betrug 26 Monate, wenn Sie denn eine Operation und eine Chemotherapie erhielten, hingegen nur 13 bzw. 12 Monate, wenn sie lediglich eine Chemotherapie oder nur eine Operation erhielten. Therapeutische Kompromisse werden also im Hinblick auf die Prognose auch bei alten und gebrechlichen Patientinnen teuer bezahlt (Janda et al. 2008).

In Analogie zur präoperativen Einschätzung älterer Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, gibt es einen vergleichbaren Bedarf zur Einschätzung der Kapazitäten erfolgreich eine Systemtherapie absolvieren zu können. Die besondere Bedeutung der First-Line Chemotherapie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom auch bei älteren Patientinnen geht aus einer retrospektiven Analyse der SEER-Datenbank hervor (Lin et al. 2016). Im Rahmen dieser Analyse von fast 8000 Patientinnen ergab sich ein kurzes medianes Überleben (2 Monate) für Patientinnen welche lediglich eine alleinige Operation ohne anschließende Systemtherapie erhielten (zum Vergleich: ebenso 2 Monate ohne eine Tumor-spezifische Intervention). Im Gegensatz erreichten die Patientinnen welche lediglich eine Systemtherapie jedoch ohne Operation erhielten ein medianes Überleben von 14 Monaten. Somit hat die Systemtherapie einen unabhängigen Einfluss auf das Überleben der älteren Patientin mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom.

Die ungünstigere Prognose älterer Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom ist zum Teil sicherlich durch eine sub-optimale Systemtherapie zu erklären. So ergab eine Studie an über 1100 Patientinnen aus den Niederlanden, dass lediglich 45 % der Patientinnen >70 Jahre die empfohlene Standardtherapie erhielten im Gegensatz zu 83 % der Patientinnen <70 Jahren und dies unabhängig von bestehenden Komorbiditäten (Maas et al. 2005).

Um jedoch nicht nur eine effektive sondern auch eine Risiko-arme Systemtherapie zu wählen, wäre bei älteren Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom eine geriatrische Einschätzung von Komorbiditäten und Organ-Funktion (z. B. Niere) mit resultierender Polypharmazie, allgemeiner Kognition, funktionellen Abhängigkeiten bzw. sozialem Umfeld allgemein sehr wünschenswert.

Der VES-13 (Vulnerable Elders Survey) und der CARG (Cancer and Aging Research Group) Geriatrie Assessment und Toxizitäts-Score wurden entwickelt, um sich dieser Fragestellung anzunehmen:

Darüber hinaus und spezifisch für das Ovarialkarzinom entwickelte die französische GINECO (Groupe d'Investigateurs Nationaux pour l'Etude des Cancers Ovariens) anhand von Daten aus der First-Line-Behandlung älteren Patientinnen mit Ovarialkarzinom einen Geriatrischen Vulnerabilitäts-Score (GVS). Dieser Score wurde anschließend prospektiv im Rahmen einer Phase II-Studie des EWOC (Elderly Women Ovarian Cancer) Programms untersucht (Falandry et al. 2013). Insgesamt konnten die Autoren 4 Faktoren (Lymphopenie, Niedriges Serum-Albumin, geringe Aktivität im täglichen Leben, hohe Werte beim „Hospitalized Anxiety and Depression Scale“ (HADS)-Test) identifizieren, welche einen signifikanten Einfluss auf die Prognose der Patientinnen hatten.

Im Rahmen des EWOC Programmes wurde in 2 prospektiven Studien die Verträglichkeit von Platin-basierten Kombinations-Chemotherapien an Patientinnen >70 Jahre analysiert. Alle Patientinnen erhielten vor Einschluss in diese Studien eine umfangreiche geriatrische Einschätzung.

Im Rahmen der ersten Studie wurden 83 Patientinnen mit Carboplatin (AUC5) und Cyclophosphamid (600 mg/m²) alle 4 Wochen über insgesamt 6 Zyklen behandelt mit einer respektablen Komplettierungsrate von 72 % (Freyer et al. 2005). Hierbei zeigten sich ein reduzierter Performance-Status, funktionelle Abhängigkeit, als auch eine bestehende Depression als signifikant unabhängige Prognosefaktoren für das Auftreten einer schweren Toxizität. Darüber hinaus zeigten sich eine bestehende Depression, ein Tumorstadium von FIGO IV, als auch eine bestehende Polypharmazie als signifikant unabhängige Prognosefaktoren bzgl. des Gesamtüberlebens.

Im Rahmen der zweiten Studie wurden 75 Patientinnen mit Carboplatin (AUC5) und Paclitaxel (175 mg/m²) alle 3 Wochen über insgesamt 6 Zyklen behandelt mit einer ebenso respektablen Komplettierungsrate von 68 % (Tredan et al. 2007).

Die Daten beider Studien wurden im Anschluss gepoolt multivariat analysiert, um erneut unabhängige prognostische Faktoren bzgl. des Gesamtüberlebens an einem größeren Kollektiv identifizieren zu können. Hierbei zeigte sich neben dem Alter, einem Tumorstadium von FIGO IV, und einer bestehenden Depression, auch die Gabe von Paclitaxel als signifikant unabhängige Prognosefaktoren bzgl. des Gesamtüberlebens.

Bezüglich des Einsatzes einer reduzierten Dosis ergab eine retrospektive Analyse von 100 Patientinnen >70 Jahre mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom für die Applikation von Carboplatin AUC4-5 und Paclitaxel 135 mg/m² im Vergleich zur Standard-Dosierung (Carboplatin AUC5-6, Paclitaxel 175 mg/m²) keinen Unterschied im Progressions-freien- und Gesamt-Überleben bei jedoch signifikant geringerer Toxizität (z. B. Neutropenie Grad 3/4 19 vs. 54 %) (Fader et al. 2008).

Ein weiterer Ansatz die Toxizität der Systemtherapie zu reduzieren besteht in einer wöchentlichen Applikation mit konsekutiv reduzierten Einzeldosen.

Diesbezüglich ergab eine multizentrische randomisierte Phase III-Studie (MITO-7) für den Vergleich des Standards Carboplatin (AUC6)/Paclitaxel (175 mg/m²) alle 3 Wochen mit der wöchentlichen Gabe von Carboplatin (AUC2)/Paclitaxel (60 mg/m²) ein vergleichbares Progressions-freies Überleben (17 vs. 18 Monate) (Pignata et al. 2014). Sowohl bzgl. der Toxizitäten (z. B. febrile Neutropenie 0,5 vs. 3 %, periphere Neuropathie 6 vs. 17 %) als auch bzgl. der erfassten Lebensqualität schnitten die Patientinnen, welche die wöchentliche Dosierung erhielten signifikant besser ab.

Generell gibt es eine Tendenz älteren Patientinnen, wenn immer möglich eine Monotherapie aufgrund der allgemein besseren Verträglichkeit zu verabreichen.

Hinweise, dass dieser Ansatz auch beim Ovarialkarzinom sinnvoll sein könnte zeigten sich in der randomisierten ICON3 Studie, welche den Standard Carboplatin/Paclitaxel gegen eine Kontrollgruppe (entweder Carboplatin mono oder Cisplatin/Cyclophosphamid/Doxorubicin) verglich (Parmar et al. 2002). Hier zeigte sich in einem post-hoc Sub-Gruppen Vergleich des Standards versus der Monotherapie ein vergleichbares Gesamtüberleben, bei jedoch signifikant geringerer Toxizität (z. B. Alopezie 73 vs. 4 %, Sensorische Neuropathie 19 vs. 1 %).

Weitere Daten zur Thematik Systemtherapie bei älteren Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom wird eine prospektive Studie der Gynecologic Oncology Group (GOG) #273 liefern. In dieser Studie wird die Applikation von Carboplatin (AUC5) mono, Carboplatin (AUC5) mit reduziertem Paclitaxel (135 mg/m²) oder Carboplatin (AUC5) mit wöchentlichem Paclitaxel (60 mg/m²) verglichen. Primärer Endpunkt dieser Studie ist die Frage, ob die Tolerabilität der einzelnen Arme mit einer prä-therapeutischen multidimensionalen geriatrischen Einschätzung (z. B. Aktivität im täglichen Leben, soziales Umfeld, etc.) korreliert.