Geriatrische Onkologie
Autoren
Frederik Marmé, Felix Hilpert und Dominik Denschlag

Ovarialkarzinom bei der alten und geriatrischen Patientin

In Deutschland erkranken jährlich etwa 7500 Frauen an einem Ovarialkarzinom, meist in fortgeschrittenem Stadium mit schlechter Prognose. Gut die Hälfe davon sind über 65 Jahre alt. Aufgrund der demografischen Entwicklung stellen sie die am stärksten wachsende Population dar. Eine optimale Primärtherapie mit oft multiviszeraler Operation und postoperativer Chemotherapie verbessert die Prognose deutlich. Ob bei älteren, komorbiden Patientinnen dieser aggressive Standard ebenso sinnvoll ist, oder ggf. mehr schadet, ist unklar. Von daher werden ältere Patientinnen mit Ovarialkarzinom häufig weniger aggressiv behandelt. Aber auch die seltenere Leitlinien-getreue Therapie kann zu einer schlechteren Prognose mit bis zu 2-fach höherer Mortalität beitragen. Der Grat zwischen Unter- und Übertherapie ist schmal und verlässliche, für das Ovarialkarzinom spezifische prädiktive Scores, die eine Individualisierung ermöglichen, gibt es nicht. Prospektive Studien hierzu laufen aktuell in Deutschland.

Einleitung

In Deutschland erkranken jährlich etwa 7500 Patientinnen an einem Ovarialkarzinom, gut ¾ davon in fortgeschrittenem Stadium mit einer häufig ausgedehnten peritonealen oder gar Fernmetastasierung und einer ausgesprochen schlechten Prognose mit einem relativen 5-Jahres-Überleben von lediglich 42 % (RKI).
Der epidemiologische Altersgipfel liegt bei ca. 66 Jahren, d. h. gut die Hälfe der Patientinnen wird im Alter über 65 Jahren mit der Diagnose Ovarialkarzinom konfrontiert. Zudem sind die Alten aufgrund der demografischen Entwicklung die am stärksten wachsende Population; und unter den fortgeschrittenen Stadien überproportional vertreten.
Ältere Patientinnen mit Ovarialkarzinom sind die am stärksten wachsende Population, häufig mit fortgeschrittenem Stadium und schlechter Prognose.

Prognose und Therapie

Im Allgemeinen ist für die Prognose von Ovarialkarzinom-Patientinnen die Qualität der Primärtherapie entscheidend, idealerweise bestehend aus einer makroskopischen Komplettresektion gefolgt von einer Kombinations-Chemotherapie bestehend aus 6 Zyklen Carboplatin und Paclitaxel.
Darüber hinaus kann – basierend auf 2 prospektiven randomisiert-kontrollierten Phase III-Studien, welche einen signifikanten Vorteil beim progressions-freien Überleben nachweisen konnten – eine zusätzliche systemische Behandlung mit dem Angiogenesehemmer Bevacizumab erwogen werden (Burger et al. 2011; Perren et al. 2011).
Eine solche Leitlinien-getreue Behandlung führt gemäß der aktuellen Datenlage zu einem medianen Gesamtüberleben der betroffenen Patientinnen von bis zu 99 Monaten, allerdings lediglich bei makroskopisch kompletter Tumorresektion (Tumorrest = 0 cm) (du Bois et al. 2009). Bei einem Verbleib von minimalem Tumorrest (1–10 mm) verkürzt sich das mediane Gesamtüberleben auf 36 Monate und bei Verbleib von Tumorrest >10 mm – z. B. bei primär inoperablem Situs – sogar auf lediglich 30 Monate.
Aufgrund dieser Daten sollte das primäre Ziel einer jeden operativ-chirurgischen Zytoreduktion beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom die postoperativ makroskopisch komplette Tumorresektion sein. Dies ist meist nur mit einer langen Operationsdauer und multiviszeralen Resektionen zu erreichen.
Eine Untersuchung zum altersspezifischen Überleben bei verschiedenen soliden Tumoren, basierend auf Daten des Saarländer Krebsregisters, hat für das Ovarialkarzinom bemerkenswerte Resultate gezeigt: Zum einen ist seit den siebziger Jahren eine im Vergleich zu anderen Tumorentitäten vergleichbare Prognoseverbesserung zu beobachten, zum anderen zeigen die Daten aber auch eindrucksvoll, dass insbesondere die ältere Population auf diesem Weg des Fortschritts schlichtweg nicht mitgenommen wurde: Die Prognose des Ovarialkarzinoms weist im Vergleich mit anderen Tumorentitäten den mit Abstand höchsten Altersquotienten auf (Gondos et al. 2007). Die Gründe hierfür sind vielschichtig: Im Wesentlichen spielen eine höhere Rate fortgeschrittener Stadien, aber auch therapeutische Kompromisse im Alter eine Rolle. Dabei scheint weniger das numerische Alter per se eine Rolle zu spielen, sondern vielmehr die Gebrechlichkeit, welche Patientinnen im fortgeschrittenen Alter oft aufweisen.
Die Prognose des Ovarialkarzinoms weist im Vergleich mit anderen Tumorentitäten den mit Abstand höchsten Altersquotienten auf.

Gebrechlichkeit und Komorbiditäten

Gebrechlichkeit ist als Ausdruck einer eingeschränkten funktionellen Reserve zu verstehen. Diese nimmt mit fortschreitendem Alter individuell in unterschiedlichem Maße ab, was grundsätzlich aber auch bei jungen, v. a. komorbiden Patientinnen zu beobachten ist. So zeigen denn auch zwei umfangreiche Kohorten-Analysen, dass das Alter der Patientin und Komorbiditäten voneinander unabhängige Prognosefaktoren sind (O'Malley et al. 2012; Sperling et al. 2013).
Mit zunehmendem Alter gibt es jedoch eine erhöhte Prävalenz von diversen Komorbiditäten, konsekutiver Polypharmazie, funktioneller Abhängigkeit, kognitiver Beeinträchtigung, Depression, reduzierter Ernährung und eingeschränkter sozialer Unterstützung, die alle für sich oder zusammen der Gebrechlichkeit im höherem Alter Vorschub leisten (Chow et al. 2012).
Ein fortgeschrittenes Stadium eines OC geht mit erheblichen Tumormassen v. a. intraabdominell einher, mit einer häufig ausgeprägten Peritonealkarzinose und Aszitesbildung, häufig vergesellschaftet mit funktionellen Beeinträchtigungen der gastrointestinalen und ableitenden Harnfunktionen und Volumenverschiebungen. Es ist einleuchtend, dass die schiere Tumorlast zu einer Abnahme der funktionellen Reserve und zur Gebrechlichkeit führen kann. Zudem darf die psychomentale Belastung durch ein derart ausgedehntes und spürbar aggressives Tumorgeschehen nicht außeracht gelassen werden: eine Depression, häufig Belastungsdepression, geht insbesondere bei Alten mit einer Prognoseverschlechterung einher. Nicht zuletzt ist dann noch die therapeutische Belastung zu berücksichtigen: zytoreduktive, häufig multiviszerale Operationen und eine postoperative Chemotherapie die idealerweise Platin- und Taxan-basiert erfolgen sollte.
Krankheitsspezifische Stressoren sind die symptomatische Tumorlast, die psychomentale und operativ- und systemtherapeutische Belastung.
In der deutschen Initiative „Qualitätssicherung Ovarialkarzinom“ der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie zeigt sich für die Gesamtpopulation mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom ein 6-Monats-Gesamtüberleben von 85 %, wohingegen Patientinnen >75 Jahre lediglich ein 6-Monats-Überleben von 70 %, und bei zusätzlichem Vorkommen von Komorbiditäten sogar nur 60 % aufwiesen (QS-Ovar AGO, nicht publiziert). Der Anteil dieser Population am Gesamtkollektiv betrug 13 %.
Hohes Lebensalter, Komorbiditäten und hohe Tumorlast (Stadium) haben eklatante Auswirkung auf die Prognose.
Die postoperative Mortalität wird je nach evaluierter Population mit 0–13 % angegeben. Die umfangreichste Analyse (n = 5475 Patientinnen >65 Jahre aus der Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) Datenbank/USA) bzgl. des Einflusses von fortgeschrittenem Alter auf die 30-Tage Mortalität nach primärer Zytoreduktion bei Ovarialkarzinom ergab eine generelle Mortalität von 8 %. Darüber hinaus konnte eine „Hoch-Risiko“ Gruppe mit einer 30-Tage-Mortalität >10 % (12,7 %) identifiziert werden. Diese Hochrisikogruppe war definiert durch Alter >75 Jahren und ein initiales FIGO-Stadium III oder IV bei zusätzlicher Komorbidität (Vorliegen von einer oder mehreren der folgenden Erkrankungen: Demenz, Herzinsuffizienz, Koronare Herzkrankheit, Diabetes Mellitus, Arterielle Hypertension, periphere arterielle Verschlusskrankheit, chronische pulmonale, renale bzw. hepatische Erkrankungen, und/oder Zustand nach Schlaganfall). Die 30-Tagesmortalität betrug in dieser Gruppe 13 % (Thrall et al. 2011).
Aletti et al. haben knapp 600 Patientinnen mit Ovarialkarzinom in spezialisierten Zentren im Hinblick auf die kurzfristige Sterblichkeit untersucht, die mit der Standardstrategie Operation gefolgt von Chemotherapie behandelt wurden. Eine Hochrisiko-Gruppe von 6,6 % der Patientinnen hatte eine sehr hohe postoperative Morbidität (bis zu 64 %) mit nur einem geringen medianen Gesamtüberleben von 17 Monaten und einer 3-Monats-Mortalität von 18,3 %. Diese Gruppe war durch hohe Tumordissemination oder Stadium IV, schlechten Allgemeinzustand (ASA) oder schlechten Nutritionsstatus (präoperatives Albumin <3,0 g/dL) und Lebensalter ≥75 Jahren charakterisiert (Aletti, et al. 2011).
Es kann also kein Zweifel bestehen, dass vor allem bei „sehr“ alten, komorbiden Patientinnen mit hoher Tumorlast unsere etablierte Standardstrategie zu oft scheitert, ja vielleicht sogar definitiv schaden kann. Patientinnen mit einer sehr hohen postoperativen Mortalität verlässlich zu identifizieren, um eine primäre radikale Zytoreduktion zu vermeiden, wäre daher sehr wichtig. Die Anforderungen bezüglich der Sensitivität und Spezifizität eines solchen „Tests“ sind gleichwohl sehr hoch, da man andererseits möglichst vermeiden möchte Patientinnen eine prognostisch sehr bedeutsame Intervention (LL-getreue OP bzw. Systemtherapie) vorzuenthalten.
Bei alten, komorbiden Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom kann die Standardstrategie scheitern, vermutlich auch schaden.
Ältere Patientinnen mit Ovarialkarzinom werden weniger aggressiv behandelt im Vergleich zu jüngeren im allgemeinen fitteren Patientinnen. Vermutlich trägt auch diese nachweislich seltenere Leitlinien-getreue Therapie zur schlechteren Prognose der älteren Patientinnen mit einem mindestens 2-fach erhöhten Risiko zu versterben bei (Tew und Fleming 2015; Tew et al. 2014).
Denn sowohl die makroskopische Komplettresektion als auch eine konsequent durchgeführte platinhaltige Chemotherapie über mehr als 4 Zyklen sind auch bei Patientinnen über 70 Jahren unabhängige Prognosefaktoren, wie in einer retrospektiven Analyse von insgesamt 359 über 70-jährigen Patientinnen, die in drei randomisierten Erstlinien (postoperativen)-Studien behandelt wurden gezeigt wurde (Hilpert et al. 2011; Hilpert et al. 2012).
Auch das Vorenthalten einer optimalen Therapie, durch therapeutische Kompromisse allein aufgrund des numerischen Alters kann der Patientin schaden.
Aufgrund dieser komplexen Zusammenhänge wäre eine geriatrische Einschätzung älterer Patientinnen mit der Erstdiagnose eines fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms wünschenswert, mit dem Ziel, festzustellen, ob die Patientin für einen komplexen, oft multiviszeralen operativen Eingriff geeignet ist, oder wenn nicht, welche alternativen Therapiestrategien denkbar sind. Das gleiche gilt für die Frage der postoperativen Chemotherapie. Sollte eine Patientin auch nicht für eine Systemtherapie in Frage kommen, bleibt die Option der rein Symptom-orientierten Palliativmedizin. Ferner bestehen Möglichkeiten die Chemotherapie, z. B. durch wöchentliche Schemata und niedrigere Dosierung von Paclitaxel anzupassen und besser steuerbar zu machen (Pignata et al. 2014).
Es ist die traurige Wahrheit, dass diesem Thema der präinterventionellen Beurteilung älterer, komorbider Patientinnen in der Vergangenheit nicht die Aufmerksamkeit geschenkt wurde, die heute eigentlich in Anbetracht der demografischen Entwicklung nicht nur beim Ovarialkarzinom erforderlich wäre. Das gilt für geschaffene Strukturen aber auch für die wissenschaftlichen Erkenntnisse. So müssen die Gynäkologischen Krebszentren derzeit noch keine geriatrischen Einrichtungen oder gar eine Pharmakotherapie-Beratung als festen Bestandteil oder Kooperationspartner für die Zertifizierung ausweisen.
Denn die Entscheidung für oder gegen eine Standardtherapie bei Älteren und insbesondere gebrechlichen Patientinnen wird auf schmalem Grat gefällt: auf der einen Seite die Möglichkeit zur Verbesserung der Prognose, von Symptomen und der Lebensqualität (QoL, Quality of life), auf der anderen die Gefahr therapieinduzierter Morbidität und Mortalität, QoL-Verschlechterung und der iatrogenen Prognoseverschlechterung.
Diese komplexen Fragestellungen überfordern in der Regel die einzelnen behandelnden Ärzte, sodass es eigentlich wünschenswert wäre, dass solche Patientinnen an Gynäkologischen Krebszentren im Rahmen eines multi-disziplinären Ansatzes betreut werden sollten. Auf die aktuell mangelnde spezifische geriatrische Versorgung in den meisten gynäkologischen Krebszentren wurde jedoch bereits hingewiesen.
Eine solche geriatrische Einschätzung kann den behandelnden Ärzten eine formale Analyse des funktionellen Status (d. h. die Fähigkeit unabhängig zu leben), des psychologischen Status, der allgemeinen Kognition, des sozialen Umfeldes, existierende Komorbiditäten und des Ernährungszustandes einer betroffenen Patientin bieten.
Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko
Eine sinnvolle geriatrische Evaluation bei älteren Patientinnen speziell mit Ovarialkarzinom sollte verlässlich das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko für:
1.
Eine Primäre Zytoreduktion und
 
2.
Eine Platin-haltige Chemotherapie vorhersagen können.
 
Dies sollte eine verlässliche Nutzen/Risikoabwägung ermöglichen. Das heißt, das Ergebnis der Untersuchung sollte eine konkrete Entscheidung ermöglichen und objektivieren, bei welcher Patientin besser auf eine Operation und ggfs. sogar auch auf eine Systemtherapie verzichtet werden sollte bzw. letztere entsprechend der Möglichkeiten angepasst werden sollte.

Maximale Zytoreduktion

Wie bereits erwähnt, sollte das primäre Ziel einer jeden operativ-chirurgischen Zytoreduktion beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom die makroskopisch komplette Tumorresektion sein, unabhängig vom Alter der Patientin.
Dennoch gibt es immer wieder Patientinnen, bei denen eine primäre maximale Zytoreduktion nicht sinnvoll durchführbar ist (z. B. Inoperabilität bei multiplen Leber- und/oder Lungenmetastasen).
Abgesehen von der Komplexität des operativen Eingriffs, präsentieren sich nicht wenige Patientinnen in einem deutlich reduzierten Allgemeinzustand, mit Tumorkachexie und reichlich Aszites. Postoperative Komplikationen können jedoch das eigentliche Ziel der Operation, das Erreichen eines Überlebensvorteils, zunichtemachen. Einerseits durch eine perioperative Mortalität und andererseits durch eine verlängerte Rekonvaleszenz, die eine Verzögerung der Systemtherapie mit sich bringt und somit die Prognose negativ beeinflusst. So ergab eine Analyse der National Surgical Quality Improvement Program (NSQIP) Datenbank, eine Verminderung des medianen Gesamtüberlebens um bis zu 70 % bei Auftreten einer Komplikation innerhalb der ersten 30 Tage postoperativ (Khuri et al. 2005). Vergleichbare Daten existieren auch für ältere Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom. Generell nimmt die Rate an postoperativen Komplikationen sowohl mit zunehmendem Alter als auch mit der Radikalität des operativen Eingriffs zu. So ergab eine Analyse von über 28.000 Patientinnen sowohl signifikant höhere postoperative Komplikationsraten mit zunehmendem Alter (<50 J: 17 %; 70–79 J: 29 %; >80 J: 31 %) als auch mit zunehmender Anzahl komplexer Prozeduren (z. B. Darmresektionen, Zwerchfellresektionen, etc.) (keine Prozedur: 20 %; 1 Prozedur: 34 %; 2 oder mehr Prozeduren: 44 %) (Wright et al. 2011).
In diesem Zusammenhang ergab eine weiterführende Analyse derselben Arbeitsgruppe, dass das Auftreten von postoperativen Komplikationen sowohl zu einer Verzögerung der Chemotherapie führt als auch zu einer Reduktion des Gesamtüberlebens um 30 % (Wright et al. 2012).
In dieser Analyse zeigte sich auch eine Rate von 12 % der Patientinnen, welche postoperativ überhaupt keine Chemotherapie mehr erhalten hatten. In diesem Zusammenhang wurden unter anderem das fortgeschrittene Alter, multiple Komorbiditäten, als auch ein fortgeschrittenes Tumorstadium als signifikante Einflussfaktoren auf den Verzicht zur Systemtherapie identifiziert.
Leider sind allgemeine Klassifikationen wie z. B. die präoperative Beurteilung der American Society of Anesthesiology (ASA)-Klassifikation nicht hinreichend in der Lage die funktionelle Reserve von älteren Karzinom-Patientinnen bzgl. des operativen Risikos einzuschätzen (Korc-Grodzicki et al. 2014).
Da sowohl eine Verzögerung als auch der Verzicht auf eine Systemtherapie einen signifikanten Einfluss auf das Überleben der Patientinnen haben, häufen sich in jüngster Zeit zunehmend Stimmen – speziell aus dem europäischen Ausland – welche basierend auf 2 prospektiv-randomisierten Phase III-Studien, in bestimmten Fällen (z. B. bei älteren, komorbiden Patientinnen) abweichend vom Standard der initial maximalen Zytoreduktion, eine neoadjuvante Chemotherapie mit einem sog. Intervall-Debulking nach 3 Zyklen Chemotherapie und anschließende Komplettierung der Systemtherapie bevorzugen (Cornelis et al. 2012; Kehoe et al. 2015; Vergote et al. 2010).
Beide Studien ergaben ein vergleichbares Überleben in beiden Armen, bei geringerer Morbidität des neoadjuvanten Therapieansatzes. Darüber hinaus scheint speziell bei Patientinnen mit weit fortgeschrittenem Tumor (FIGO IIIC mit hoher Tumorlast >5 cm bzw. FIGO IV) eine neoadjuvante Chemotherapie ggf. sogar mit einem Überlebensvorteil assoziiert zu sein (van Meurs et al. 2013).
Aufgrund dieser Daten, gaben im Rahmen einer Mitglieder-Umfrage der Europäischen Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie (ESGO) 70 % der Befragten an, dass sie der Meinung sind, es gäbe hinreichende Evidenz zur Anwendung von neoadjuvanter Chemotherapie bei Patientinnen mit weit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (FIGO IIIC/IV) (Cornelis et al. 2012).
Einschränkend ist bei diesen Studien sicher zu erwähnen, dass die Rate an operativen Komplettresektionen bei primärer Operation im Vergleich zu Deutschland deutlich niedriger anzusiedeln war, z. B. EORTC Studie: lediglich 12 % in 6 von 7 teilnehmenden Ländern – im Gegensatz zu 31 % gemäß entsprechenden Zahlen der AGO (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie) (du Bois et al. 2009).
Diese Zahlen lassen Zweifel aufkommen, ob in diesen Studien die überwiegende Mehrzahl der teilnehmenden Zentren die notwendige operative Expertise vorweisen können, um solch komplexe Eingriffe mit Erfolg durchführen zu können.
Aufgrund dieser Zweifel läuft eine weitere prospektiv-randomisierte Studie der AGO-Studiengruppe (AGO-OVAR OP.7 TRUST), welche dieser Fragestellung noch einmal nachgeht. Der Hauptunterschied wird hierbei sein, dass an dieser Studie lediglich wenige speziell ausgewählte (high-Volume) Zentren teilnehmen werden, welche nachweislich durch eine hohe operative Expertise auch in der Primärsituation eine suffiziente Anzahl an Patientinnen maximal zytoreduzieren können, um einen sinnvollen Vergleich zu ermöglichen.
Für die Patientengruppe mit deutlich erhöhter postoperativer Mortalität und Morbidität erscheint eine neoadjuvante Chemotherapie mit Intervall-Debulking jedoch eine potentiell angemessenere Option. Hierzu wäre eine verlässliche Identifikation dieser Patientinnen erforderlich.
Leider existiert zum aktuellen Zeitpunkt kein validiertes Instrument zur (prä-operativen) geriatrischen Einschätzung älterer Patientinnen speziell mit Ovarialkarzinom. Weder zur Einschätzung der Operation noch zur Einschätzung der Systemtherapie.
Generell wird dem Thema der primär geriatrischen Einschätzung vor umfangreicheren operativen Eingriffen (nicht spezifisch für das Ovarialkarzinom) zunehmend Bedeutung beigemessen. Diesbezüglich hat das American College of Surgeons bereits im Jahr 2012 ein Konsensus-Papier verabschiedet, welches entsprechende Empfehlungen beinhaltet (Chow et al. 2012).
Es werden unterschiedliche separate Instrumente zum einen für eine präoperative Einschätzung und zum anderen für eine Einschätzung vor Systemtherapie empfohlen.
Um eine bessere präoperative Einschätzung älterer Karzinom-Patientinnen zu erhalten wurde z. B. PACE (Pre-operative Assessment of Cancer in the Elderly) – eine Kombination aus geriatrischer Einschätzung und Chirurgischer Risiko Bewertung – entwickelt. Folgende Komponenten sind Teil von PACE:
  • Mini-Mental Status
  • Instrumentalisierte Aktivitäten des täglichen Lebens
  • Globale Depressionsskala
  • Fatigue Score
  • Bewertung des Allgemeinzustandes/Leistungsstatus, z. B. Karnofsky-Index
  • American Society of Anesthesia (ASA)-Klassifikation
  • Satariano Komorbiditäten Index (Satariano und Ragland 1994)
PACE wurde bereits an Patienten mit anderen onkologischen Erkrankungen prospektiv evaluiert (Pope et al. 2006). Hierbei zeigte sich, dass das Alter allein nicht mit dem Auftreten postoperativer Komplikationen korreliert. Im Gegensatz dazu konnte eine signifikante Assoziation von eingeschränkten Aktivitäten im täglichen Leben, erhöhtem Fatigue Score, und reduziertem Karnofsky-Index, mit einer höheren 30-Tages Morbidität und verlängertem Krankenhaus-Aufenthalt nachgewiesen werden. Spezifische Daten zum Ovarialkarzinom existieren zu PACE jedoch nicht, so dass sich hierdurch aktuell auch keine konkrete Entscheidung bezüglich einer OP treffen lässt.
Ein weiterer Ansatz ältere Patientinnen präoperativ besser bzgl. ihrer Reserven einschätzen zu können, besteht in der Beurteilung der Gebrechlichkeit. Gebrechlichkeit oder „Frailty“ wird als Phänotyp der globalen physiologischen Reserven und Widerstandsfähigkeit gegenüber Stressoren verstanden. Damit gemeint ist eine chronische altersbedingt herabgesetzte Belastbarkeit bzw. erhöhte Vulnerabilität. Sie ist die Folge des natürlichen Alterungsprozesses, kombiniert mit diagnostizierbaren Organ- und Funktionsstörungen. Die Summe dieser Faktoren führt zu erhöhten diagnostischen, pflegerischen und therapeutischen Maßnahmen (Fried et al. 2001).
Im Rahmen einer prospektiven Studie wurden insgesamt 594 Patienten >65 Jahre präoperativ gemäß einem validierten Fragebogen auf körperliche Gebrechlichkeit (insgesamt 5 Teilbereiche: Gewichtsverlust, Schwäche, Erschöpfung, geringe körperliche Aktivität bzw. verlangsamte Geschwindigkeit) hin untersucht. Diesbezüglich erfüllten 10 % der Patienten den Status „gebrechlich“ und 31 % „intermediär gebrechlich“ (Makary et al. 2010).
Im Rahmen dieser Studie konnten die Autoren nachweisen, dass sowohl „gebrechliche“ als auch lediglich „intermediär gebrechliche“ Patienten ein signifikant höheres Risiko für postoperative Komplikationen haben. Darüber hinaus korrelierte der Status „Gebrechlichkeit“ mit einem längeren Krankenhaus-Aufenthalt und einer Entlassung in eine Pflege-Einrichtung.
In einer weiteren Studie wurden diverse Indikatoren physiologischer Gebrechlichkeit (einschließlich allgemeine Funktionalität, Komorbidität, Ernährung, Kognition, geriatrische Einschätzung und soziales Umfeld) erfasst, um zu überprüfen, ob diesbezüglich ein Zusammenhang mit der Mortalität 6 Monate nach elektivem Eingriff bei älteren Patienten besteht (Robinson et al. 2009).
In der Tat ergab sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen einer erhöhten funktionellen Abhängigkeit, einer eingeschränkten Kognition, bzw. einem Sturz-Event innerhalb der letzten 6 Monate und einer gesteigerten 6 Monats-Mortalität.
Diese Zusammenhänge bestätigten sich in einer Folgestudie an einer größeren Kohorte, wobei hier im Speziellen eine signifikante Assoziation zwischen einer erhöhten funktionellen Abhängigkeit und einer Entlassung in eine Pflege-Einrichtung nachgewiesen werden konnte (Robinson et al. 2011).
Allerdings sind alle diese Untersuchung weder spezifisch für Primäroperationen eines Ovarialkarzinoms noch für andere ausgedehnte onkologische Operationen, sondern untersuchten elektive Operationen im Allgemeinen. Von daher können auch hieraus keine konkreten Rückschlüsse für die Therapie des Ovarialkarzinoms gezogen werden. Sie können lediglich den Zusammenhang einer auf diese Weise gemessenen Gebrechlichkeit und einer operativen Morbidität bzw. Mortalität nachweisen.
Mit spezifischem Bezug auf das Ovarialkarzinom scheint es zwar möglich, Scores zu definieren, die eine postoperative Morbidität und Mortalität einer zytoreduktiven Operation vorhersagen. Bislang gelingt es jedoch nicht daran verlässlich und konkret festzumachen, wer aufgrund des operativen Risikos nicht von einer entsprechend radikalen Operation profitiert, bzw. für wen alternative Strategien zu bevorzugen sind.
Wright und Kollegen konnten in ihrer anhand von epidemiologischen Daten gemachten Untersuchung mit knapp 7900 Patientinnen im Alter ≥70 Jahren zeigen, dass chirurgische und medizinische Komplikationen mit Anzahl der operativen Prozeduren deutlich ansteigen (Wright et al. 2011). Janda und Kollegen haben in ihrer auf epidemiologischen Daten basierenden Arbeit zur Frage der Standardversorgung von „alten“ Patientinnen mit Ovarialkarzinom versucht, einen Risiko-Score zu entwickeln, der das Alter, das Stadium, die Versorgungsstufe der medizinischen Einrichtung und Komorbiditäten vereint. Bei den >80-Jährigen mit Hoch-Risiko-Score betrug die 1-Monats-Mortailität 21,3 %, hingegen „nur“ 8,9 % oder 0 % bei Patientinnen mit mittlerem oder niedrigem Risiko-Score. Dass die Einteilung so leicht nicht ist, zeigen die Daten zu den >65-Jährigen aus der gleichen Analyse: das mediane Gesamtüberleben bei Hoch-Risiko-Score Patientinnen betrug 26 Monate, wenn Sie denn eine Operation und eine Chemotherapie erhielten, hingegen nur 13 bzw. 12 Monate, wenn sie lediglich eine Chemotherapie oder nur eine Operation erhielten. Therapeutische Kompromisse werden also im Hinblick auf die Prognose auch bei alten und gebrechlichen Patientinnen teuer bezahlt (Janda et al. 2008).

Systemtherapie

In Analogie zur präoperativen Einschätzung älterer Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, gibt es einen vergleichbaren Bedarf zur Einschätzung der Kapazitäten erfolgreich eine Systemtherapie absolvieren zu können. Die besondere Bedeutung der First-Line Chemotherapie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom auch bei älteren Patientinnen geht aus einer retrospektiven Analyse der SEER-Datenbank hervor (Lin et al. 2016). Im Rahmen dieser Analyse von fast 8000 Patientinnen ergab sich ein kurzes medianes Überleben (2 Monate) für Patientinnen welche lediglich eine alleinige Operation ohne anschließende Systemtherapie erhielten (zum Vergleich: ebenso 2 Monate ohne eine Tumor-spezifische Intervention). Im Gegensatz erreichten die Patientinnen welche lediglich eine Systemtherapie jedoch ohne Operation erhielten ein medianes Überleben von 14 Monaten. Somit hat die Systemtherapie einen unabhängigen Einfluss auf das Überleben der älteren Patientin mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom.
Die ungünstigere Prognose älterer Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom ist zum Teil sicherlich durch eine sub-optimale Systemtherapie zu erklären. So ergab eine Studie an über 1100 Patientinnen aus den Niederlanden, dass lediglich 45 % der Patientinnen >70 Jahre die empfohlene Standardtherapie erhielten im Gegensatz zu 83 % der Patientinnen <70 Jahren und dies unabhängig von bestehenden Komorbiditäten (Maas et al. 2005).
Um jedoch nicht nur eine effektive sondern auch eine Risiko-arme Systemtherapie zu wählen, wäre bei älteren Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom eine geriatrische Einschätzung von Komorbiditäten und Organ-Funktion (z. B. Niere) mit resultierender Polypharmazie, allgemeiner Kognition, funktionellen Abhängigkeiten bzw. sozialem Umfeld allgemein sehr wünschenswert.
Der VES-13 (Vulnerable Elders Survey) und der CARG (Cancer and Aging Research Group) Geriatrie Assessment und Toxizitäts-Score wurden entwickelt, um sich dieser Fragestellung anzunehmen:
  • Der VES-13 ist ein Fragebogen bzgl. Alter, körperlicher Leistungsfähigkeit, funktionelle Kapazität und Selbsteinschätzung der Gesundheit (Saliba et al. 2001).
  • Der CARG Score beinhaltet die Faktoren Alter, Tumortyp, Chemotherapie-Substanzen bzw. -Dosierung, Anämie, Nierenfunktionsstörung, vermindertes Hörvermögen, Sturz-Events innerhalb der letzten 6 Monate, Reduzierte körperliche und soziale Aktivität, und berechnet hieraus, ob ein erhöhtes Risiko für eine Grad 3–5 Toxizität unter Chemotherapie besteht (Hurria et al. 2011).
Darüber hinaus und spezifisch für das Ovarialkarzinom entwickelte die französische GINECO (Groupe d'Investigateurs Nationaux pour l'Etude des Cancers Ovariens) anhand von Daten aus der First-Line-Behandlung älteren Patientinnen mit Ovarialkarzinom einen Geriatrischen Vulnerabilitäts-Score (GVS). Dieser Score wurde anschließend prospektiv im Rahmen einer Phase II-Studie des EWOC (Elderly Women Ovarian Cancer) Programms untersucht (Falandry et al. 2013). Insgesamt konnten die Autoren 4 Faktoren (Lymphopenie, Niedriges Serum-Albumin, geringe Aktivität im täglichen Leben, hohe Werte beim „Hospitalized Anxiety and Depression Scale“ (HADS)-Test) identifizieren, welche einen signifikanten Einfluss auf die Prognose der Patientinnen hatten.
Mittels eines errechneten Cutoff-Wertes von 3 konnte eine Hoch-Risiko-Gruppe von Patientinnen identifiziert werden, welche im Vergleich zur Niedrig-Risiko-Gruppe sowohl ein deutlich schlechteres Gesamtüberleben (11,5 vs. 21,7 Monate), eine deutlich geringere Rate an abgeschlossenen Chemotherapien (65 % vs. 82 %), als auch eine deutlich höhere Inzidenz von schweren unerwünschten Ereignissen (53 vs. 29 %) einschließlich ungeplanter Hospitalisierungen (53 vs. 30 %) aufwiesen.
Im Rahmen des EWOC Programmes wurde in 2 prospektiven Studien die Verträglichkeit von Platin-basierten Kombinations-Chemotherapien an Patientinnen >70 Jahre analysiert. Alle Patientinnen erhielten vor Einschluss in diese Studien eine umfangreiche geriatrische Einschätzung.
Im Rahmen der ersten Studie wurden 83 Patientinnen mit Carboplatin (AUC5) und Cyclophosphamid (600 mg/m2) alle 4 Wochen über insgesamt 6 Zyklen behandelt mit einer respektablen Komplettierungsrate von 72 % (Freyer et al. 2005). Hierbei zeigten sich ein reduzierter Performance-Status, funktionelle Abhängigkeit, als auch eine bestehende Depression als signifikant unabhängige Prognosefaktoren für das Auftreten einer schweren Toxizität. Darüber hinaus zeigten sich eine bestehende Depression, ein Tumorstadium von FIGO IV, als auch eine bestehende Polypharmazie als signifikant unabhängige Prognosefaktoren bzgl. des Gesamtüberlebens.
Im Rahmen der zweiten Studie wurden 75 Patientinnen mit Carboplatin (AUC5) und Paclitaxel (175 mg/m2) alle 3 Wochen über insgesamt 6 Zyklen behandelt mit einer ebenso respektablen Komplettierungsrate von 68 % (Tredan et al. 2007).
Die Daten beider Studien wurden im Anschluss gepoolt multivariat analysiert, um erneut unabhängige prognostische Faktoren bzgl. des Gesamtüberlebens an einem größeren Kollektiv identifizieren zu können. Hierbei zeigte sich neben dem Alter, einem Tumorstadium von FIGO IV, und einer bestehenden Depression, auch die Gabe von Paclitaxel als signifikant unabhängige Prognosefaktoren bzgl. des Gesamtüberlebens.
Bezüglich des Einsatzes einer reduzierten Dosis ergab eine retrospektive Analyse von 100 Patientinnen >70 Jahre mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom für die Applikation von Carboplatin AUC4-5 und Paclitaxel 135 mg/m2 im Vergleich zur Standard-Dosierung (Carboplatin AUC5-6, Paclitaxel 175 mg/m2) keinen Unterschied im Progressions-freien- und Gesamt-Überleben bei jedoch signifikant geringerer Toxizität (z. B. Neutropenie Grad 3/4 19 vs. 54 %) (Fader et al. 2008).
Ein weiterer Ansatz die Toxizität der Systemtherapie zu reduzieren besteht in einer wöchentlichen Applikation mit konsekutiv reduzierten Einzeldosen.
Diesbezüglich ergab eine multizentrische randomisierte Phase III-Studie (MITO-7) für den Vergleich des Standards Carboplatin (AUC6)/Paclitaxel (175 mg/m2) alle 3 Wochen mit der wöchentlichen Gabe von Carboplatin (AUC2)/Paclitaxel (60 mg/m2) ein vergleichbares Progressions-freies Überleben (17 vs. 18 Monate) (Pignata et al. 2014). Sowohl bzgl. der Toxizitäten (z. B. febrile Neutropenie 0,5 vs. 3 %, periphere Neuropathie 6 vs. 17 %) als auch bzgl. der erfassten Lebensqualität schnitten die Patientinnen, welche die wöchentliche Dosierung erhielten signifikant besser ab.
Generell gibt es eine Tendenz älteren Patientinnen, wenn immer möglich eine Monotherapie aufgrund der allgemein besseren Verträglichkeit zu verabreichen.
Hinweise, dass dieser Ansatz auch beim Ovarialkarzinom sinnvoll sein könnte zeigten sich in der randomisierten ICON3 Studie, welche den Standard Carboplatin/Paclitaxel gegen eine Kontrollgruppe (entweder Carboplatin mono oder Cisplatin/Cyclophosphamid/Doxorubicin) verglich (Parmar et al. 2002). Hier zeigte sich in einem post-hoc Sub-Gruppen Vergleich des Standards versus der Monotherapie ein vergleichbares Gesamtüberleben, bei jedoch signifikant geringerer Toxizität (z. B. Alopezie 73 vs. 4 %, Sensorische Neuropathie 19 vs. 1 %).
Weitere Daten zur Thematik Systemtherapie bei älteren Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom wird eine prospektive Studie der Gynecologic Oncology Group (GOG) #273 liefern. In dieser Studie wird die Applikation von Carboplatin (AUC5) mono, Carboplatin (AUC5) mit reduziertem Paclitaxel (135 mg/m2) oder Carboplatin (AUC5) mit wöchentlichem Paclitaxel (60 mg/m2) verglichen. Primärer Endpunkt dieser Studie ist die Frage, ob die Tolerabilität der einzelnen Arme mit einer prä-therapeutischen multidimensionalen geriatrischen Einschätzung (z. B. Aktivität im täglichen Leben, soziales Umfeld, etc.) korreliert.
Fazit
Die aktuell zur Verfügung stehenden Instrumente zur Einschätzung einer postoperativen Mortalität und Morbidität bzw. der Komplikationen einer Chemotherapie im Rahmen der Primärtherapie des Ovarialkarzinoms bei der älteren bzw. gebrechlichen Patientin ermöglichen eine Objektivierung der Einschätzung der therapiebedingten Risiken. Dies ist sicher deutlich besser als das numerische Alter oder der „klinische Blick“. Die wenigsten Instrumente sind jedoch speziell für die Situation und die konkreten Fragestellungen bei der Primärtherapie des Ovarialkarzinoms entwickelt. Bislang ermöglichen sie nicht, konkrete Therapieentscheidungen basierend auf den entsprechenden Scores zu treffen.
Da es zwar einfach aber nicht zielführend ist, den unzureichenden Status Quo zu bemängeln, hat die AGO Ovar aktuell eine prospektive Studie, die AGO-Ovar 19, begonnen, die zum Ziel hat, Instrumente zur Prädiktion der postoperativen Morbidität und Mortalität zu validieren und neue Modelle zu entwickeln. Im gleichen Studienprotokoll wird auch eine neoadjuvante Chemotherapie mit dem bisherigen Standard der primären maximalen Zytoreduktion randomisiert in operativ spezialisierten Zentren verglichen AGO-Ovar OP.7 (TRUST). Entsprechende Subgruppenanalysen werden hoffentlich dabei helfen, die Patientengruppe zu definieren, die von einem Abweichen vom therapeutischen Standard (Primär-OP) profitieren bzw. ggfs. auch solche definieren, bei denen am ehesten auf eine operative Intervention gänzlich verzichtet werden sollte.
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