Pharmakologie, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des geriatrischen Patienten

Altersassoziierte physiologische Veränderungen sind individuell sehr unterschiedlich ausgeprägt. Darüber hinaus sind viele chronische Erkrankungen altersassoziiert („Alterskrankheiten“, wie die Alzheimerdemenz oder Atherosklerose mit ihren unterschiedlichen Organmanifestationen) und führen zu einer zunehmenden Inzidenz struktureller und funktioneller Veränderungen. Diese bedingen letztlich funktionelle Einschränkungen und Behinderungen mit, die z. T. für die Pharmakokinetik direkt bedeutsam sind. Aus diesem Grund ist es oft nicht möglich, zwischen rein altersbedingten und solchen Veränderungen zu unterscheiden, die auf dem Boden einer zunehmenden Inzidenz chronischer Erkrankungen entstanden sind (z. B. Diabetes mellitus Typ II). Zum Beispiel ist im Mittel eine altersabhängige Abnahme der glomerulären Filtrationsrate als Ausdruck des zunehmenden Ausfalls von Nephronen eindeutig nachweisbar, die bei 80-Jährigen etwa zum Verlust der Hälfte der Nierenfunktion jüngerer Erwachsener führt. Bei einer genaueren Analyse der individuellen Verläufe anhand der Daten der Baltimore Longitudinal Study zeigen sich aber verschiedene Muster im zeitlichen Verlauf der Nierenfunktion (Lindeman 1993). Einige Menschen weisen über lange Zeit eine konstante glomeruläre Filtrationsrate auf, andere wieder einen langsamen, nahezu linearen Abfall über die Lebensdekaden; schließlich gibt es eine dritte Gruppe mit einem deutlich stärker progredienten Abfall der glomerulären Filtrationsrate, der diese Patienten als nierenkrank erscheinen lässt. Allerdings wird kontrovers diskutiert, ob tatsächlich eine rein altersassoziierte und nicht als pathologisch aufzufassende Abnahme der Nierenfunktion existiert, da der schädigende Einfluss von z. B. arterieller Hypertonie und/oder Diabetes mellitus schwer auszuschließen ist.

Ähnliches gilt auch für andere Veränderungen der Organfunktionen, die als typische altersassoziierte Veränderungen angesprochen werden können. Tab. 1 gibt hier einen Überblick und stellt zugleich die Bedeutung der einzelnen Veränderungen für die Effizienz und Sicherheit der Pharmakotherapie heraus. In dieser Tabelle werden im Vorgriff auf das folgende Kapitel den pharmakokinetischen Effekten diejenigen auf die Pharmakodynamik gegenübergestellt, um zu verdeutlichen, dass beide Hauptaspekte eng verzahnt sind. Andere Veränderungen beeinträchtigen „nur“ die Adhärenz, also die Therapietreue des Patienten, ein ebenfalls wichtiger Aspekt.

Die renale Funktion ist bei den meisten betagten Patienten sowohl auf glomerulärem als auch tubulärem Niveau eingeschränkt. Die altersabhängig verminderte renale Eliminationsleistung ist damit eine regelhaft auftretende Besonderheit in der geriatrischen Pharmakokinetik, diese Einschränkung gehört zu den quantitativ größten im Vergleich zur Abnahme anderer Organfunktionen.

Über die Cockcroft-Gault- oder die MDRD-Formel lässt sich die Nierenfunktion auch ohne aufwändige Parameter (z. B. Sammelurin) abschätzen. Da die Cockcroft-Gault-Formel auf Rechenschiebern unter Kenntnis von Alter, Gewicht, Serumkreatinin und Geschlecht sehr leicht sogar ohne Rechner zu bestimmen ist und die Genauigkeit für die Medikamentendosierung ausreicht, ist sie unter pragmatischen Aspekten zu bevorzugen. Die MDRD-Formel ist allerdings etwas genauer. Diese Schätzverfahren eignen sich allerdings nur bei Clearance-Werten von über etwa 10 ml/min, hierunter werden sie zu ungenau und können dann die direkte Messung der Clearance z. B. im 24-h-Urin nicht ersetzen. Leider wird im klinischen Alltag meist „nur“ die vereinfachte MDRD-Formel eingesetzt, die zusätzlich noch den Nachteil hat, dass sie Werte über 60 ml/min nicht differenziert. Es ist aber für die Dosierung durchaus wichtig, ob die Clearance bei 61 oder 100 ml/min liegt, hier versagt diese Formel.

Anhand dieser Formeln lässt sich leicht abschätzen, dass ein sonst als „normal“ angesehenes Serumkreatinin von 1,0 mg/dL beim älteren Patienten durchaus auf eine dosisrelevante Einschränkung der Nierenfunktion hinweisen kann: nach der Cockcroft-Gault-Formel hat ein 80-jähriger, 72 kg schwerer Mann mit diesem Kreatinin nur noch eine Clearance von 60 ml/min, also fast nur noch so viel wie ein jüngerer Mensch mit nur einer Niere! Hier muss ein nierengängiges Arzneimittel schon nur noch mit der halben Normaldosis gegeben werden, um eine Überdosierung zu vermeiden. Dieser vermeintliche Widerspruch ist darauf zurückzuführen, dass die im Alter reduzierte Kreatininproduktion in der Skelettmuskulatur (Sarkopenie!) durch die ebenfalls reduzierte Nierenfunktion ausgeglichen wird und sich so die resultierende Serumkonzentration des Kreatinins nicht ändert. Dies kann verglichen werden mit einer Badewanne, in der sowohl Zulauf (Kreatininbildung durch Sarkopenie) als auch Ablauf (durch Nierenfunktionseinschränkung) reduziert sind und die der Wasserspiegel daher gleich bleibt.

Darüber hinaus treten im Alter funktionell relevante Veränderungen im Magen-Darm-Trakt (herabgesetzte Motilität, verzögerte Magenentleerung, erhöhter Magen-pH bei geringerer Säureproduktion), in der Leber (reduzierter First-Pass-Metabolismus bei geringerer Lebermasse, reduzierter Perfusion) und bei den plasmatischen Transportproteinen auf (Abnahme Albumin, Zunahme α1-saures Antitrypsin). Generell nimmt im Alter das Körperfett auf Kosten des Körperwassers zu, wodurch sich vor allem für hydrophile Substanzen verminderte Verteilungsvolumina ergeben. Daraus resultieren gesteigerte Anteile ungebundener freier Pharmaka, letztere freien Anteile sind aber i. d. R. für die Wirkung verantwortlich. Im klinischen Alltag sollte daher v. a. bei hydrophilen Substanzen (z. B. Digoxin) mit niedrigen Aufsättigungs- bzw. Erhaltungsdosen gearbeitet und die Plasmaspiegel von Medikamenten mit geringer therapeutischer Breite therapiebegleitend kontrolliert werden. Aus diesen Fakten (neben anderen Gründen) leitet sich die grundsätzliche Empfehlung zur Pharmakotherapie im Alter ab:

Allerdings ist es wichtig zu erwähnen, dass in der täglichen Praxis die Einschränkung der Nierenfunktion im Alter mit Abstand die wichtigste Veränderung mit Relevanz für die Arzneimitteltherapie ist; sie betrifft etwa 40 % aller Medikamente, die fast nur über die Nieren ausgeschieden werden können, ist im hohen Alter bei fast allen Patienten mehr oder weniger stark ausgeprägt, und ruft sonst auch bei arzneidosisrelevanten Einschränkungen keine wesentlichen klinischen Symptome hervor. Demgegenüber sind die Leberfunktionsveränderung allein durch das Alter wesentlich kleiner, und klinisch relevant fast nur bei gleichzeitigem Vorliegen einer schweren Lebererkrankung, wie der alkoholischen Zirrhose oder Hepatitis, dies ist dann aber meist bekannt.

Es muss also daran gedacht werden, die Nierenfunktion bei jeder Therapieeinleitung im Alter abzuschätzen (dies ist ja sehr einfach möglich, s. o.) und der Arzt muss wenigstens wissen, wie die verordneten Medikamente den Körper wieder verlassen, über die Niere oder die Leber (oder gelegentlich auch beide Organe).

Noch trivialer erscheint die Notwendigkeit, bei einer Arzneiverordnung das Körpergewicht zu berücksichtigen. Arzneimittel werden bei uns in der Regel für jüngere Patienten mit einem mittleren Körpergewicht von 70–75 kg entwickelt (regional unterschiedlich z. B. in Japan für geringere Körpergewichte) und darauf die Dosierungen in den Abteilungen der Präparate abgestellt (z. B. enthaltene Wirkstoffmenge pro Tablette). Nun nehmen ältere und vor allem sehr alte Patienten ja deutlich an Gewicht ab; wie schon beschrieben, tragen hierzu sicher der Muskelschwund (Sarkopenie), aber auch die häufig durch Demenz oder banale Zahnprobleme behinderte Ernährung wesentlich bei. Nun ist es offensichtlich, dass die Dosis bei einem älteren Menschen aus „Haut und Knochen“ eben an das Gewicht angepasst werden muss. Dies unterbleibt oft (allein schon aufgrund fehlender kleinerer Tablettenstärken oder ihrer Teilbarkeit), und schon ergibt sich allein aus dieser Problematik eine Überdosierung um 30–80 %, die dann auch noch auf eine Einschränkung der Ausscheidungsfunktionen treffen kann: so sind dann vollständig und einfach vermeidbare Nebenwirkungen programmiert. Dieses Problem wird durch die Zunahme des durchschnittlichen Gewichts der immer fettleibigeren Bevölkerung in den Industrienationen mit einer höheren Grunddosis der hieran angepassten Arzneimittel in Zukunft eher noch größer.

Ältere Patienten sind insgesamt durch den dynamischen Alterungsprozess, der nicht nur Verlust von Fähigkeiten und Verminderung von Ressourcen beinhaltet, sondern auch Kompensations- und Erholungsprozesse, gekennzeichnet. Da diese Prozesse durch genetische und oft unbekannte Umwelteinflüsse gesteuert werden, ist diese Patientengruppe außerordentlich heterogen. Wir finden über 80-jährige Patienten, die keinerlei funktionelle Einbußen aufweisen und auch nicht an mehreren chronischen Erkrankungen leiden, neben multimorbiden gleichaltrigen Patienten, die ihre Selbsthilfefähigkeit bereits weitgehend verloren haben.

Veränderungen der Pharmakokinetik bei älteren Patienten basieren auf den oben angesprochenen physiologischen altersassoziierten Veränderungen der Körperfunktionen und Körperzusammensetzung und tragen zur großen interindividuellen Variabilität von Arzneimittelwirkungen bei.

So können unterschiedliche Veränderungen im Gastrointestinaltrakt bei älteren Patienten die Aufnahme eines Arzneimittels beeinflussen:

Diese Veränderungen gleichen sich in der Summe jedoch meist aus (längere Kontaktzeit bei geringerer Motilität, die die langsamere Absorption ausgleicht), sodass im Mittel meist keine klinisch relevante reduzierte Medikamentenabsorption resultiert (Ausnahme: Eisenpräparate, hier kann eine parenterale Substitution zumindest vorübergehend notwendig sein, oder orales Kalzium).

Zusätzlich zu diesen die passive Diffusion einer Substanz durch die Epithelbarriere beeinflussenden Veränderungen sind in die Medikamentenaufnahme auch aktive Transportprozesse involviert, z. B. das P-Glykoprotein. Bisher konnte jedoch keine altersabhängige Veränderung in der P-Glykoprotein-Aktivität gefunden werden.

Die Verteilung eines Medikamentes richtet sich nach seinen chemischen Eigenschaften (Hydro- bzw. Lipophilität). Da bei älteren Patienten ein Anstieg des Fettanteils und ein Abfall des Wasseranteils der Körperkompartimente vorliegen, ist mit veränderten Verteilungsvolumina zu rechnen. Des Weiteren spielen Veränderungen der Plasmaproteine, v. a. ein im Alter erniedrigtes Serumalbumin, theoretisch eine Rolle. In der Summe können diese Veränderungen zu einem Anstieg der Serumkonzentration bei hydrophilen Substanzen führen und eventuell hier auch in einer Überdosierung resultieren, wohingegen bei lipophilen Substanzen mit erniedrigten Konzentrationen zu rechnen ist. Auch diese Veränderungen – obwohl wichtiger als die Absorptionsveränderungen, z. B. durch erhöhte freie Digoxinkonzentrationen – sind relativ gesehen von untergeordneter Bedeutung.

Die Ausscheidung eines Medikamentes erfolgt überwiegend in Abhängigkeit von seinen chemischen Eigenschaften hepatisch oder renal:

Clearance_total = Clearance_hepatisch + Clearance_renal

Die hepatische Clearance erfolgt meist in 2 Schritten (Phase-1- und Phase-2-Reaktion). In der Phase-1-Reaktion wird mit Hilfe des Systems der Cytochrom-P450 (CYP)-abhängigen Oxydasen das Pharmakon verändert („oxidiert“, d. h. mit Hydroxylfunktionen versehen) und in einem zweiten Schritt (Phase-2-Reaktion) das entstandene Produkt zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit konjungiert. Limitierende Schritte hierbei sind einerseits der hepatische Blutfluss und andererseits die Enzymaktivität in der Phase-1-Reaktion. Die Cytochrom-P450-abhängigen Systeme zeigen charakteristische Isoformen, denen jeweils verschiedene Medikamente zugeordnet sind. Auf dieser Ebene kann es durch Konkurrenz der Substrate zur Inhibition eines CYP-Systems, aber durch genomische Wirkungen auch zur Induktion, also Kapazitätserhöhung, kommen. Darüber hinaus besteht ein ausgeprägter Polymorphismus einzelner Enzymsysteme, der wiederum Erklärung sowohl für eine Wirkungslosigkeit als auch für erhöhte Wirkspiegel und die Auslösung einer unerwünschten Medikamentenwirkung sein kann. Beide für die Pharmakokinetik wichtigen Aspekte – sowohl der hepatische Blutfluss sowie auch die Phase-1-Reaktion – zeigen in höheren Lebensdekaden im Mittel einen leichten Abfall ihrer Kapazität, sodass aus diesem Grund bei älteren Patienten für die hepatische Elimination im Mittel eine Verminderung resultiert (Zeeh und Platt 2002). Die Dimension dieser altersassoziierten Veränderungen tritt jedoch gegenüber der beachtlichen interindividuellen Variabilität durch den genetischen Polymorphismus der Enzymsysteme (s. u.) deutlich in den Hintergrund.

Im Folgenden sollen die hier relevanten Aspekte der Arzneimittelverstoffwechslung behandelt werden. Hierbei spielen genetische Aspekte eine wesentlich größere Rolle als z. B. für die renale Elimination.

Die Berücksichtigung individueller Eigenschaften wie Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Leber- und Nierenfunktion aber auch die ethnische Herkunft ist seit langem Grundlage einer auf den einzelnen Patienten hin optimierten Arzneitherapie. Bei der Polypharmakotherapie („Polypharmazie“) sind dabei nicht nur Additionen erwünschter Effekte, sondern möglicherweise auch Verstärkungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen zu beachten, die insbesondere bei genetischen Veränderungen eine Rolle spielen können. Mindestens der Hälfte aller Arzneimittel wird metabolisiert; dies wird vor allem durch Cytochrom P450 Enzyme in der Darmwand und vor allem der Leber bewältigt. Diese weisen teilweise ausgeprägte genetische Polymorphismen auf, d. h. die Individuen können aufgrund ihres genetischen Hintergrundes bestimmte Arzneimittel schlechter (oder seltener auch besser) als andere Individuen abbauen.

Für die Medikamentenmetabolisierung wesentliche abbauende Enzyme (auch Phase-II-Enzyme, die die Konjugation von Arzneimitteln bewirken) sind in Tab. 2 zusammengefasst.

Die Pharmakogenetik beschreibt erbliche Varianten von Enzymen und Rezeptoren, die individuellen Variabilitäten in Pharmakokinetik und -dynamik zugrunde liegen. Polymorphismen sind efinitionsgemäß phänotypisch erkennbare Varianten mit Häufigkeiten >1 %. Durch Phänotypisierung mit Testsubstanzen (Plasmakonzentrationsbestimmung der Metabolite) konnten Patientenpopulationen hinsichtlich der Leistung ihrer hepatischen Metabolisierung in verschiedene Gruppen (rapid, intermediate, poor metabolizers) eingeteilt werden. Diverse Studien haben gezeigt, dass Medikamentenspiegel und -effekte in Abhängigkeit von Polymorphismen der Cytochrome variieren.

Cytochrom-(CY)P450-Isoenzyme bezeichnen eine Enzymfamilie, die im Rahmen der Phase-I-Reaktion eine große Relevanz für den oxidativen und reduktiven Stoffwechsel von Arzneimitteln (und anderen Fremdstoffe wie z. B. Insektiziden) besitzt. Das CYP450-Enzymsystem lässt sich anhand von Aminosäuresequenz-Homologien in diverse Unterfamilien unterschiedlicher Substratspezifität und Induzierbarkeit differenzieren, für die diverse genetische Polymorphismen (wichtige CYP-Enzyme sind in diesem Zusammenhang z. B. CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2E1) identifiziert wurden. Der genetische Polymorphismus von CYP2D6 soll hier exemplarisch dargestellt werden. CYP2D6 (gemäß der ursprünglich nachgewiesenen Funktion auch Debrisoquine-Hydroxylase genannt) ist in den Metabolismus einer großen Anzahl von Arzneimitteln involviert, z. B. Neuroleptika (z. B. Haloperidol, Thioridazin) und Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva, Serotonin- Wiederaufnahme-Hemmer), sowie viele Antiarrhythmika (Propafenon, Flecainid, Mexiletin) und ß-Blocker. Die CYP2D6-Aktivität kann phänotypisch mittels der Testwirkstoffe Debrisoquine oder Spartein und nachfolgender Bestimmung der Metabolic Ratio (MR) aus dem Wirkstoff und seinem Metaboliten im Urin bestimmt werden. Hierdurch ergibt sich die Klassifikation in drei Phänotypen:

Die Prävalenz des PM bei Kaukasiern in Europa und Nordamerika liegt bei etwa 7,5 %, während bei Chinesen, Japanern und der schwarzen Bevölkerung Nordamerikas der Prozentsatz mit 0–2 % deutlich geringer ist. Den UM-Genotyp weisen nur etwa 3–5 % der Kaukasier, aber 15–20 % der orientalischen Bevölkerung auf. Individuen dieses Typs benötigen zum Teil sehr hohe Arzneimitteldosen, um wirksame Spiegel zu erreichen. Diese Konstellation kann z. B. bei einer Behandlung mit Codein wesentlich sein, das zu Morphin metabolisiert wird. Tatsächlich haben Untersuchungen gezeigt, dass positive Korrelationen zwischen dem UM-CYP2D6-Genotyp und dem Suchtrisiko bei einer Codeintherapie bestehen. Generell kann auch ein fehlender therapeutischer Effekt auf den UM-Status zurückzuführen sein, und durch eine Überprüfung der Plasmaspiegel zu zeigen sein. Dies trifft insbesondere bei Medikamenten zu, die nur eine geringe therapeutische Breite haben, bei denen also die Wirkung (und Nebenwirkungsrate) an das Erreichen (bzw. Überschreiten) eines relativ engen Serumspiegelbereichs gebunden ist. Zu hohe Serumspiegel können zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen, zu niedrige Spiegel zum Ausbleiben eines Therapieeffektes.

Grundsätzlich fällt auf, dass Medikamente, die bei enger therapeutischer Breite über polymorphe Cytochrome verstoffwechselt werden (z. B. TCA, Antiarrhythmika, Betablocker) zu den im Alter eher zu vermeidenden Arzneimitteln gehören. Obwohl dies der allgemeinen klinischen Erfahrung entspricht ohne dass die Genetik im Einzelfall bekannt wäre, liegt sicher die genetische Variation einem Teil der „schlechten“ Erfahrungen bei älteren Patienten zugrunde. Die Genotypisierung wird ja immer noch weitgehend vernachlässigt, hat aber auch noch keinen Effizienznachweis im Sinne der Outcome Research erbracht.

Ausnahmen bestehen allerdings gerade im Bereich der Onkologie: Mercaptopurin und Azathioprin werden durch die Thiopurin-Methyltransferase verstoffwechselt und eine homozygote Enzymstörung durch Polymorphismen kann bei üblichen Dosen dieser Medikamente zu schwerer Toxizität, u. a. mit Todesfolge führen. Die Bestimmung der Thiopurin-Methyltransferase-Aktivität vor diesbezüglichen Therapien ist daher fast die einzige pharmakokinetische Polymorphismusdiagnostik die Eingang in die klinische Routine gefunden hat.

Die kompetitive Metabolisierung verschiedener Medikamente durch das gleiche Cytochrom oder sonstige abbauende Enzym kann zu vielfältigen Interaktionen führen, insbesondere wenn ein Polymorphismus mit niedriger Enzymaktivität vorliegt.

So gibt es eine exponentielle Korrelation zwischen Nebenwirkungen, aber auch den Interaktionen und der Zahl eingenommener Medikamente (Abb. 1). Allein aus numerischen Gründen kann man bei 7 Medikamenten damit rechnen, dass die Wahrscheinlichkeit einer Interaktion z. B. über das wichtigste CYP 3A4 bei über 90 % liegt. 30–40 % aller Arzneimittel werden über dieses Enzym abgebaut.

Zum Glück sind nicht alle theoretisch möglichen Interaktionen auch klinisch relevant, sie stellen „nur“ etwa 10 % der vermeidbaren Nebenwirkungen, müssten aber nach den theoretischen Überlegungen wesentlich häufiger sein. Die Vorhersehbarkeit, auch unterstützt durch Computerprogramme, die „kritische“ Kombinationen markieren, ist sehr beschränkt.

Ein klassisches Beispiel ist die Interaktion von Ciprofloxacin und Theophyllin. Theophyllin hat eine ausgesprochen niedrige therapeutische Breite, sodass durch die zusätzliche Medikation mit Ciprofloxacin, einem starken Inhibitor des CYP1A2, ein signifikanter Anstieg des Theophyllinspiegels eintreten kann bis hin zu klinisch relevanter Überdosierung mit Tachykardie und delirantem Syndrom.

NSAIDs, Digoxin und orale Antikoagulantien (bei uns Phenprocoumon, das grundsätzlich wie Warfarin zu beurteilen ist) sind bei uns Spitzenreiter der altersrelevanten Interaktionspartner.

Andere Medikamente verändern den hepatischen Metabolismus von typischen Substraten nicht nur im Rahmen einer Kompetition, sondern vielmehr durch eine Steigerung bzw. Verminderung der Enzymaktivität (Induktion durch Rifampicin oder Carbamazepin bzw. Inhibition). Der oft nicht gut verstandene Unterschied zwischen Kompetitionswechselwirkung und Inhibition liegt einfach darin dass bei der Kompetition die Plasmaspiegel beider interagierender Medikamente ansteigen, während die Konzentration des Inhibitors nicht ansteigen muss, da dieser selbst auch von einem anderen Enzym abgebaut werden kann. Besonders bei Medikamenten mit einer engen therapeutischen Breite können so toxische Bereiche erreicht werden.

Arzneimittelinteraktionen können auch auf der Ebene von Resorptionsvorgängen entstehen. Die intestinale Resorption wird vielmals durch sog. ABC-Transporter vermittelt, hier v. a. durch das P-Glykoprotein, das Genprodukt des MDR-1(„multi drug resistant“)-Gens. Da P-Glykoprotein-vermittelte Transportvorgänge kapazitätslimitiert ablaufen, können relevante Interaktionen zwischen verschiedenen P-Glykoproteinsubstraten auftreten. Ebenso wie für hepatische Cytochrome konnten für das P-Glykoprotein Induktoren (z. B. Rifampicin) identifiziert werden. Da das P-Glykoprotein wie eine Effluxpumpe funktioniert, kann die Serumkonzentration der P-Glykoproteinsubstrate (z. B. Digoxin) bei einer Komedikation mit Induktoren deshalb unterhalb des therapeutischen Bereichs liegen. Auch die Permeation durch die Blut-Hirn-Schranke, insbesondere der aktive Auswärtstransport wird durch MDR-Transportproteine gewährleistet, was bei Induktion des P-Glykoproteins zu stark verminderten Wirkstoffspiegeln im ZNS führen kann.

Es gibt besondere Risikosituationen insbesondere unter Polypharmaziebedingungen (s. Übersicht), die gezielt beachtet werden sollten. Dazu gehören vor allem Medikamente mit einer geringen therapeutischen Breite oder einer steilen Dosis-Wirkungs-Kurve. Interaktionen können auf unterschiedlichen Ebenen auftreten. Zunächst können Medikamente bereits im Bereich Absorption physikalisch-chemisch interagieren oder um Transportproteine konkurrieren bzw. diese induzieren. Ein wichtiges Beispiel ist hier die Therapie mit Johanniskrautpräparaten. Sie sind starke Stimulanzien für die Expression des P-Glykoproteins und können dadurch aktive Transportvorgänge an Zellgrenzen verändern. Dies kann gleichzeitig verabreichtes Digoxin oder Cyclosporin betreffen; die entsprechenden Medikamentenspiegel können signifikant vermindert sein, was z. B. bei Herztransplantierten zu z. T. tödlichen Abstoßungsreaktionen geführt hat. Interaktionen können auch auf der Ebene plasmatischer Transportproteine stattfinden. Dies betrifft aber nur in hohem Maße proteingebundene Medikamente wie z. B. Amiodaron, Phenytoin, Ketoconazol und Phenprocoumon. Sie konkurrieren alle um die Albuminbindung. Dies kann zu einem erhöhten Wirkspiegel mit einem stärkeren antikoagulatorischen Effekt des Phenprocoumons führen.

Neben diesen im Bereich der Pharmakokinetik angesiedelten Interaktionen sind auch auf der pharmakodynamischen Ebene Interaktionen möglich (s. u.). Hier ist daran zu denken, dass 2 gleichzeitig verordnete Medikamente eventuell auf ein und dasselbe Rezeptorsystem wirken oder auf zwei Rezeptorsysteme, die aber dieselben Effekte haben. Dies betrifft viele zentral wirksame Substanzen. Ein wichtiges Beispiel sind die niedrig potenten Neuroleptika der Phenothiazingruppe, die stark alphaadrenerg antagonistisch und antihistaminerg wirken. Dadurch kann bei einer zusätzlichen Gabe eines alten, sedierenden Antihistaminikums oder Analgetikums eine erhebliche Wirkungsverstärkung des sedierenden Effekts auftreten. Ebenso ist eine orthostatische Dysregulation oder ein delirantes Syndrom dadurch begünstigt. Aus diesem Grunde sind niederpotente Neuroleptika bei älteren Patienten mit erhöhter Anfälligkeit für diese beschriebenen Nebenwirkungen besonders problematisch. Problematische Eigenschaften von Medikamenten, die bei älteren Patienten zu Interaktionen führen können, sowie häufig an Interaktionen beteiligte Arzneimittel sind in der Übersicht zusammengefasst.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) gehören zu den bedeutendsten unerwünschten Ereignissen im Rahmen therapeutischer Maßnahmen überhaupt. In epidemiologischen Untersuchungen konnte konsistent eine höhere Gefährdung älterer Patienten durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen, verursacht durch Multimorbidität und Polypharmazie, nachgewiesen werden. Zwei UAW sollen hier gesondert angesprochen werden, da ihre Inzidenz im Alter erheblich ansteigt und sie signifikante Prädiktoren der Morbidität und Mortalität sind:

Zusätzlich ist das Erkennen einer UAW bei älteren Patienten oft erschwert durch ein atypisches oder hyposymptomatisches Beschwerdebild. So können Abgeschlagenheit und Inappetenz einzige Symptome einer signifikanten Digitalisüberdosierung sein. Auch werden Parkinson-ähnliche Nebenwirkungen häufig als Depression verkannt, andererseits ist der Gewichtsverlust oft das einzige auffällige Symptom einer durch Arzneimittel ausgelösten Befindensstörung.

Diese alterstypischen UAWs sind in den entsprechenden Kapiteln ausführlich abgehandelt und werden hier nur noch einmal erwähnt.

Eine wachsende Bedeutung kommt dem sog. PK-PD-Modelling, also der Beschreibung des Zusammenhanges zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zu. Hierbei wird deutlich, dass die Kopplung zwischen Plasmakonzentration und klinischem Effekt für eine Vielzahl von Präparaten sehr unterschiedlich sein kann. Bedeutsam in diesem Zusammenhang wäre die Kenntnis von Pharmakonkonzentrationen an den jeweiligen Rezeptoren. Diese sind jedoch nur sehr aufwändig (wenn überhaupt) zu ermitteln. Ein weiterer Faktor für die Abweichungen zwischen Pharmakokinetik und -dynamik ist die Tatsache, dass tiefe Kompartimente (vor allem das Gehirn) Plasmakonzentrationsänderungen nur mit zeitlicher Verzögerung widerspiegeln. Auffälligste Konsequenz dieses Phänomens ist die sogenannte Hysterese, also das Nachhinken einer Pharmakonwirkung hinter der Plasmakonzentrationskurve. Dass sie von großer Bedeutung sein kann, zeigt folgendes Beispiel: Carvedilol kann in der Hypertoniebehandlung einmal täglich gegeben werden, in der Behandlung der Herzinsuffizienz hingegen sollte es 2-mal pro Tag eingenommen werden. Die antihypertensive Wirkung eines β-Blockers ist auch heute – 35 Jahre nach Einführung des ersten Vertreters Propranolol – nicht verstanden. So ist es unklar, warum der diastolische Blutdruck anfangs nicht sinkt, sondern oft sogar ansteigt. Erst nach Wochen der Therapie sinkt auch dieser Wert, und die gewünschte Gesamtblutdrucksenkung tritt ein. Obgleich nicht genau bekannt, scheinen hierfür zentralnervöse Wirkungen verantwortlich zu sein, die eine große zeitliche Latenz, also Hysterese aufweisen. Deswegen steigt und fällt der Blutdruck auch nicht streng abhängig von der Plasmakonzentration, sondern eher in Abhängigkeit des integralen Konzentrationsverlaufs. Daher ist für die Langzeittherapie des Bluthochdrucks mit Carvedilol trotz nicht ganz angemessener Pharmakokinetik eine Einmalgabe pro Tag ausreichend. Anders verhält es sich bei der Herzinsuffizienztherapie. In dieser Situation sind periphere Effekte, vor allem die direkt am Herzen über β-Rezeptoren vermittelte Herzfrequenzsenkung und die antiarrhythmische Wirkung für die nachgewiesene Kardioprotektion verantwortlich. Diese Effekte folgen den Plasmakonzentrationen ganz zeitnah, wie anhand der Herzfrequenz leicht nachgemessen werden kann. Dieses Beispiel eines β-Blockers bestätigt, dass die Pharmakodynamik oft nur schwer aus der Pharmakokinetik abzuleiten ist. Daher ist es unerlässlich, die klinisch relevanten Effekte zu messen. Dies ist aufgrund der oben geschilderten Variabilität natürlich erst recht bei älteren Patienten wichtig, die über geringere Kompensationsbreiten, gerade im Herz-Kreislauf-System (Orthostaseneigung!), verfügen. Daher ist bei jeder Arzneimitteltherapie im Alter unbedingt das Therapieziel nach Ausmaß (z. B. Blutdrucksenkung auf systolisch unter 145 mmHg, aber nicht unter 135 mmHg) und zeitlichem Horizont (dieser Wert soll nach 3–6 Monaten erreicht werden, nicht vorher; andererseits ist der Therapieeffekt des Diuretikums erst nach 4 Wochen, hingegen der des Calciumantagonisten schon nach einer Woche zu beurteilen) von vorneherein festzulegen. Werden diese zeitlichen Vorgaben im genannten Beispiel nicht eingehalten, also z. B. der Blutdruck innerhalb weniger Tage auf den Zielwert gesenkt, dann wird gerade der ältere Patient über Nebenwirkungen wie Schwindel oder Ohnmachten klagen, oder gar aufgrund einer noch stärkeren Absenkung in der Nacht einen Schlaganfall erleiden.

Darüber hinaus unterliegt die Pharmakodynamik krankheits- und altersbedingten Veränderungen der End- oder Zielorgane. So genannte Pharmakon-Krankheiten-Interaktionen können hieraus entstehen (Tab. 4). Diese Alterationen der Zielorgane entsprechen weitgehend relativen Kontraindikationen, sollen aber dennoch an dieser Stelle explizit erwähnt werden. Dass nierengängige Arzneimittel bei Nierenschäden nicht oder nur eingeschränkt gegeben werden dürfen, gehört zum pharmakologischen Basiswissen jedes Mediziners. Dass aber zahlreiche Arzneimittel selbst funktionelle und ggf. strukturelle Nierenschäden hervorrufen können, die in der Folge auch für akute Intoxikationen verantwortlich sein können, wird viel zu wenig beachtet. In erster Linie sind hier nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) zu nennen, die gerade in Kombination mit anderen, die Nierenfunktion störenden Pharmaka zu akutem Nierenversagen führen können. Hier sind insbesondere ACE-Hemmer und Diuretika zu nennen; oft genügt dann eine leichte Gastroenteritis, um über eine zusätzliche Dehydratation eine dialysepflichtige Situation herbeizuführen.

Nicht erwähnt werden müsste eigentlich, dass bei Hypertonikern ein NSAID im Schnitt das Hinzufügen eines weiteren Antihypertensivums induziert, da die antihypertensive Therapie insgesamt an Wirkung verliert.

Ein anderer bekannter, aber häufig unbeachteter Zusammenhang besteht zwischen zahlreichen Arzneimitteln und der Auslösung bzw. der Verschlechterung eines Diabetes mellitus. Zu diesen Pharmaka gehören nicht nur reine β-Blocker und hoch dosierte Thiazide, sondern auch Glukokortikoide, Cyclosporin A und – für ältere Patienten allerdings ein nur selten relevantes Beispiel – die HIV-Proteaseinhibitoren. Gerade die älteren Antihypertensiva Diuretika und Betablocker sind aus diesem (und anderem, s. u.) Grunde im Alter nicht mehr in der ersten Reihe.

Die besondere Empfindlichkeit des geschädigten, aber auch des alten Gehirns gegenüber Sedativa, Morphin und vor allem gegenüber Benzodiazepinen sei hier ebenfalls als bedeutsame Pharmakon-Krankheiten-Interaktion erwähnt.

Eine große Liste von Arzneimitteln kann eine vorbestehende Demenz verstärken bzw. Kompensationsmechanismen behindern; hier sind wiederum die Benzodiazepine, insbesondere langwirksame wie das Bromazepam, notorisch und aufgrund ihre häufigen kritiklosen Anwendung ein großes Problem.

Aufgrund der Häufigkeit der Altersdepression ist auch die Verstärkung z. B. Betablocker und psychotrope Substanzen von großer Relevanz, insbesondere da diese Erkrankung stark unterdiagnostiziert ist.