Geriatrische Onkologie
Autoren
Martin Wehling

Pharmakologie, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des geriatrischen Patienten

Die Arzneimittelanwendung beim älteren Patienten erfordert eine besondere Umsicht, da durch Multimorbidität häufig zahlreiche Arzneimittel verabreicht werden und diese größere Zahl von Arzneimitteln auf einen Organismus mit eingeschränkten Funktionen praktisch aller wichtigen Organe trifft. Die hieraus resultierende komplexe Therapiesituation lässt sich leider nicht einfach durch die additive Anwendung von Leitlinien beherrschen, da diese nicht für die Sondersituationen des älteren Patienten erstellt werden, sondern erfordert eine detaillierte Individualisierung unter Berücksichtigung aller für die Therapie wichtigen Parameter. Für die Arzneitherapie müssen insbesondere die Pharmakokinetik (beschreibt das Schicksal der Substanz im Körper) und die Pharmakodynamik (beschreibt die Wirkungen/Nebenwirkungen einer Substanz) beachtet werden, vor allem angesichts der teilweise hohen Toxizität und engen therapeutischen Breite onkologischer Arzneimittel für ältere Tumorpatienten

Einleitung

Die Arzneimittelanwendung beim älteren Patienten erfordert eine besondere Umsicht, da durch Multimorbidität häufig zahlreiche Arzneimittel verabreicht werden („Polypharmazie“) und diese größere Zahl von Arzneimitteln auf einen Organismus mit eingeschränkten Funktionen praktisch aller wichtigen Organe trifft.
Die hieraus resultierende komplexe Therapiesituation lässt sich leider nicht einfach durch die additive Anwendung von Leitlinien beherrschen, da diese nicht für die Sondersituationen des älteren Patienten erstellt werden, sondern erfordert eine detaillierte Individualisierung unter Berücksichtigung aller für die Therapie wichtigen Parameter. Für die Arzneitherapie sind daher besondere Betrachtungen der beiden Hauptparameter der Anwendung von Pharmaka notwendig: die der Pharmakokinetik (beschreibt das Schicksal der Substanz im Körper) und der Pharmakodynamik (beschreibt die Wirkungen/Nebenwirkungen einer Substanz). Diese Betrachtungen sind angesichts der teilweise hohen Toxizität und engen therapeutischen Breite onkologischer Arzneimittel für ältere Tumorpatienten von besonderer Bedeutung. Hier sollen aber weniger die spezifischen Altersprobleme der Onkologika dargestellt werden, die in den krankheitsbezogenen Kapiteln behandelt werden, sondern die allgemeinen Arzneitherapieprobleme älterer Patienten, die aufgrund ihrer Multimorbidität gerade auch die älteren onkologischen Patienten betreffen. Soll z. B. ein Lungenkarzinom beim älteren Patienten behandelt werden, werden andere Erkrankungen wie koronare Herzkrankheit, Hypertonie und Demenz sehr häufig in das therapeutische Gesamtkonzept einzubeziehen sein.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik beschreibt die Gesetzmäßigkeiten des Verhaltens eines Arzneimittels im Organismus bezüglich seiner(s)
  • Absorption (englisch, deutsch Resorption),
  • Distribution,
  • Metabolismus und
  • Elimination (ADME-Regel).
Die Summe dieser Teilfunktionen der Pharmakokinetik bestimmt den zeitlichen Verlauf der Plasma-(oder auch Liquor/Urin) Konzentration eines Arzneimittels. Dosis, Intervall, Zubereitungsform und Applikationsweg können gewählt werden, alle anderen Einflussgrößen sind variabel durch den individuellen Patienten vorgegeben und in ihrer Auswirkung oft nur schwer vorhersehbar. Komplexe mathematische Modelle werden zur Analyse der Pharmakokinetik verwendet, um eine gesetzmäßige Vorhersehbarkeit von Wirkstoffkonzentrationen zu erzielen. Eine sichere Vorhersagbarkeit von Unverträglichkeitsreaktionen z. B. durch zu hohe Plasmakonzentrationen kann aber auch mit den Methoden der molekularen Analyse z. B. von abbauenden Enzymen nicht erreicht werden, da die Variationsbreite der Plasmakonzentration von Arzneimitteln nur zu 30–50 % genetisch bedingt ist, also der größere Teil der Variabilität aus erworbenen Einflussgrößen resultiert.
Daher ist trotz der Individualisierung aufgrund von Vorhersageverfahren (z. B. über genetische Untersuchungen oder Plasmaspiegelbestimmungen) jede Arzneimittelanwendung ein Individualexperiment. Dieses kann wie jedes Experiment nur bei genauer Beobachtung (des Patienten!) gelingen.
Dies trifft in besonderem Umfang für ältere Patienten zu, da die noch zu beschreibenden Veränderungen z. B. der ausscheidenden Organe interindividuell sehr verschieden sind.
Die Kombination aus Konzentrationsbestimmung im Plasma und sorgsamer klinischer Beobachtung, einschließlich der anamnestischen Erhebung typischer Symptome wie z. B. Muskelschmerzen bei Statinen oder epigastrischen Beschwerden bei nichtsteroidalen Antiphlogistika wie Ibuprofen, können zu einer erhöhten Sicherheit einer Arzneimitteltherapie beitragen. Dass dies eine anspruchsvolle Aufgabe ist, ist offensichtlich. Wer aber „scharfe“ Messer – und das sind viele der hochwirksamen modernen Medikamente aufgrund einer engen therapeutischen Breite gerade bei Onkologika – führen will, muss ihre Handhabung erlernen und sich der möglichen Gefahren bewusst sein.

Besonderheiten der geriatrischen Pharmakokinetik: Veränderungen der Physiologie, insbesondere der Nierenfunktion

Altersassoziierte physiologische Veränderungen sind individuell sehr unterschiedlich ausgeprägt. Darüber hinaus sind viele chronische Erkrankungen altersassoziiert („Alterskrankheiten“, wie die Alzheimerdemenz oder Atherosklerose mit ihren unterschiedlichen Organmanifestationen) und führen zu einer zunehmenden Inzidenz struktureller und funktioneller Veränderungen. Diese bedingen letztlich funktionelle Einschränkungen und Behinderungen mit, die z. T. für die Pharmakokinetik direkt bedeutsam sind. Aus diesem Grund ist es oft nicht möglich, zwischen rein altersbedingten und solchen Veränderungen zu unterscheiden, die auf dem Boden einer zunehmenden Inzidenz chronischer Erkrankungen entstanden sind (z. B. Diabetes mellitus Typ II). Zum Beispiel ist im Mittel eine altersabhängige Abnahme der glomerulären Filtrationsrate als Ausdruck des zunehmenden Ausfalls von Nephronen eindeutig nachweisbar, die bei 80-Jährigen etwa zum Verlust der Hälfte der Nierenfunktion jüngerer Erwachsener führt. Bei einer genaueren Analyse der individuellen Verläufe anhand der Daten der Baltimore Longitudinal Study zeigen sich aber verschiedene Muster im zeitlichen Verlauf der Nierenfunktion (Lindeman 1993). Einige Menschen weisen über lange Zeit eine konstante glomeruläre Filtrationsrate auf, andere wieder einen langsamen, nahezu linearen Abfall über die Lebensdekaden; schließlich gibt es eine dritte Gruppe mit einem deutlich stärker progredienten Abfall der glomerulären Filtrationsrate, der diese Patienten als nierenkrank erscheinen lässt. Allerdings wird kontrovers diskutiert, ob tatsächlich eine rein altersassoziierte und nicht als pathologisch aufzufassende Abnahme der Nierenfunktion existiert, da der schädigende Einfluss von z. B. arterieller Hypertonie und/oder Diabetes mellitus schwer auszuschließen ist.
Ähnliches gilt auch für andere Veränderungen der Organfunktionen, die als typische altersassoziierte Veränderungen angesprochen werden können. Tab. 1 gibt hier einen Überblick und stellt zugleich die Bedeutung der einzelnen Veränderungen für die Effizienz und Sicherheit der Pharmakotherapie heraus. In dieser Tabelle werden im Vorgriff auf das folgende Kapitel den pharmakokinetischen Effekten diejenigen auf die Pharmakodynamik gegenübergestellt, um zu verdeutlichen, dass beide Hauptaspekte eng verzahnt sind. Andere Veränderungen beeinträchtigen „nur“ die Adhärenz, also die Therapietreue des Patienten, ein ebenfalls wichtiger Aspekt.
Tab. 1
Auswahl altersassoziierter Veränderungen der Physiologie und ihre Bedeutung für die Pharmakotherapie (modifiziert nach Burkhardt et al. 2007). UAW: unerwünschte Arzneimittelwirkung (sog. Nebenwirkung)
Veränderung
Direkter Effekt auf Pharmakokinetik
Direkter Effekt auf Pharmakodynamik
Risiko
Schlaf-Wach-Rhythmus verändert
Nein
Erhöhte Empfindlichkeit für Psychopharmaka (insbesondere Benzodiazepine), auch Verwirrtheit als Folge
Schlafstörung
Akkommodationsfähigkeit der Augenlinse eingeschränkt
Nein
Nein
Unfallgefahr, Adhärenzverschlechterung, Malnutrition
Trübung der Augenlinse
Nein
Nein
Unfallgefahr, Adhärenzverschlechterung, Begünstigung einer anticholinergen UAW
Gesamtkörperwasser vermindert
Hydrophile Substanzen
Nein
UAW, z. B. Beteiligung an Digoxin-Toxizität
Leberdurchblutung reduziert
Akkumulationsgefahr hepatisch eliminierter Substanzen
Nein
Interaktionen, UAW z. B. von Betablockern, trizyklischen Antidepressiva
Akkumulation renal eliminierter Substanzen
Nein
UAW, z. B. Digoxin, Aminoglykoside
Rückresorption von Natrium vermindert
Nein
Gelegentlich Verstärkung der Hyponaträmiewirkung von Diuretika
Ansprechen auf ß-adrenerg vermittelte Reize vermindert
Nein
Verminderte Empfindlichkeit auf adrenerge Substanzen
Orthostase, Sturzgefahr
Kalksalzgehalt in den Knochen nimmt ab
Nein
Nein
Frakturgefahr bei Stürzen, auch medikamentös induzierten
Muskelmasse nimmt ab
Ja
Ja
Sturzgefahr, Verschleiern reduzierter Nierenfunktion, da das Serumkreatinin nicht adäquat ansteigt
Speichelsekretion nimmt ab
Nein
Nein
Begünstigen einer anticholinergen UAW, „trockener Mund“
Albuminkonzentration im Serum nimmt ab
Ja
Nein
Beeinflussung von Medikamentenplasma-konzentrationen bei hoher Albuminbindung, z. B. Phenprocoumon
Nervenleitgeschwindigkeit herabgesetzt
Nein
Verstärkte muskelkraftreduzierende Wirkung von Relaxantien einschl. Benzodiazepinen
Sturzgefahr
Die renale Funktion ist bei den meisten betagten Patienten sowohl auf glomerulärem als auch tubulärem Niveau eingeschränkt. Die altersabhängig verminderte renale Eliminationsleistung ist damit eine regelhaft auftretende Besonderheit in der geriatrischen Pharmakokinetik, diese Einschränkung gehört zu den quantitativ größten im Vergleich zur Abnahme anderer Organfunktionen.
Über die Cockcroft-Gault- oder die MDRD-Formel lässt sich die Nierenfunktion auch ohne aufwändige Parameter (z. B. Sammelurin) abschätzen. Da die Cockcroft-Gault-Formel auf Rechenschiebern unter Kenntnis von Alter, Gewicht, Serumkreatinin und Geschlecht sehr leicht sogar ohne Rechner zu bestimmen ist und die Genauigkeit für die Medikamentendosierung ausreicht, ist sie unter pragmatischen Aspekten zu bevorzugen. Die MDRD-Formel ist allerdings etwas genauer. Diese Schätzverfahren eignen sich allerdings nur bei Clearance-Werten von über etwa 10 ml/min, hierunter werden sie zu ungenau und können dann die direkte Messung der Clearance z. B. im 24-h-Urin nicht ersetzen. Leider wird im klinischen Alltag meist „nur“ die vereinfachte MDRD-Formel eingesetzt, die zusätzlich noch den Nachteil hat, dass sie Werte über 60 ml/min nicht differenziert. Es ist aber für die Dosierung durchaus wichtig, ob die Clearance bei 61 oder 100 ml/min liegt, hier versagt diese Formel.
Schätzformel nach Cockcroft u. Gault (Cockcroft und Gault 1976): CCR [ml/min] = (140–Alter) × Gewicht [kg]/(72 × Serumkreatinin [mg/dl]) (bei Frauen zusätzlicher Korrekturfaktor 0,85, also Reduktion um 15 %)
Schätzformel aus der MDRD-Studie (Levey et al. 1999): GFR [ml/min] = 170 × Serumkreatinin [mg/dl] − 0,999 × Alter − 0,176 × Serumharnstoff [mg/dl] − 0,293 × Serumalbumin 0,318 × Körperoberfläche/1,73 (bei Frauen zusätzlicher Korrekturfaktor 0,762)
Anhand dieser Formeln lässt sich leicht abschätzen, dass ein sonst als „normal“ angesehenes Serumkreatinin von 1,0 mg/dL beim älteren Patienten durchaus auf eine dosisrelevante Einschränkung der Nierenfunktion hinweisen kann: nach der Cockcroft-Gault-Formel hat ein 80-jähriger, 72 kg schwerer Mann mit diesem Kreatinin nur noch eine Clearance von 60 ml/min, also fast nur noch so viel wie ein jüngerer Mensch mit nur einer Niere! Hier muss ein nierengängiges Arzneimittel schon nur noch mit der halben Normaldosis gegeben werden, um eine Überdosierung zu vermeiden. Dieser vermeintliche Widerspruch ist darauf zurückzuführen, dass die im Alter reduzierte Kreatininproduktion in der Skelettmuskulatur (Sarkopenie!) durch die ebenfalls reduzierte Nierenfunktion ausgeglichen wird und sich so die resultierende Serumkonzentration des Kreatinins nicht ändert. Dies kann verglichen werden mit einer Badewanne, in der sowohl Zulauf (Kreatininbildung durch Sarkopenie) als auch Ablauf (durch Nierenfunktionseinschränkung) reduziert sind und die der Wasserspiegel daher gleich bleibt.
Die Unkenntnis des einfachen Zusammenhangs zwischen Bildung und Ausscheidung von Kreatinin, die im Alter gleichsinnig verändert sind und daher nicht zu wesentlichen Änderungen des Serumkreatinins führen müssen, ist die Grundlage von etwa 25 % aller vermeidbarer Nebenwirkungen bei älteren Patienten.
Darüber hinaus treten im Alter funktionell relevante Veränderungen im Magen-Darm-Trakt (herabgesetzte Motilität, verzögerte Magenentleerung, erhöhter Magen-pH bei geringerer Säureproduktion), in der Leber (reduzierter First-Pass-Metabolismus bei geringerer Lebermasse, reduzierter Perfusion) und bei den plasmatischen Transportproteinen auf (Abnahme Albumin, Zunahme α1-saures Antitrypsin). Generell nimmt im Alter das Körperfett auf Kosten des Körperwassers zu, wodurch sich vor allem für hydrophile Substanzen verminderte Verteilungsvolumina ergeben. Daraus resultieren gesteigerte Anteile ungebundener freier Pharmaka, letztere freien Anteile sind aber i. d. R. für die Wirkung verantwortlich. Im klinischen Alltag sollte daher v. a. bei hydrophilen Substanzen (z. B. Digoxin) mit niedrigen Aufsättigungs- bzw. Erhaltungsdosen gearbeitet und die Plasmaspiegel von Medikamenten mit geringer therapeutischer Breite therapiebegleitend kontrolliert werden. Aus diesen Fakten (neben anderen Gründen) leitet sich die grundsätzliche Empfehlung zur Pharmakotherapie im Alter ab:
Start low, go slow. Also im Alter niedrige Einstiegsdosis, langsames Hochtasten, aber in Regel dann doch irgendwann die volle Enddosis, falls sie toleriert wird: also „don’t stay low“
Allerdings ist es wichtig zu erwähnen, dass in der täglichen Praxis die Einschränkung der Nierenfunktion im Alter mit Abstand die wichtigste Veränderung mit Relevanz für die Arzneimitteltherapie ist; sie betrifft etwa 40 % aller Medikamente, die fast nur über die Nieren ausgeschieden werden können, ist im hohen Alter bei fast allen Patienten mehr oder weniger stark ausgeprägt, und ruft sonst auch bei arzneidosisrelevanten Einschränkungen keine wesentlichen klinischen Symptome hervor. Demgegenüber sind die Leberfunktionsveränderung allein durch das Alter wesentlich kleiner, und klinisch relevant fast nur bei gleichzeitigem Vorliegen einer schweren Lebererkrankung, wie der alkoholischen Zirrhose oder Hepatitis, dies ist dann aber meist bekannt.
Es muss also daran gedacht werden, die Nierenfunktion bei jeder Therapieeinleitung im Alter abzuschätzen (dies ist ja sehr einfach möglich, s. o.) und der Arzt muss wenigstens wissen, wie die verordneten Medikamente den Körper wieder verlassen, über die Niere oder die Leber (oder gelegentlich auch beide Organe).
Der Verordner von Arzneimitteln muss ihren Ausscheidungsweg kennen, im Alter immer die Nierenfunktion abschätzen und ggf. eine Dosisanpassung vornehmen.
Noch trivialer erscheint die Notwendigkeit, bei einer Arzneiverordnung das Körpergewicht zu berücksichtigen. Arzneimittel werden bei uns in der Regel für jüngere Patienten mit einem mittleren Körpergewicht von 70–75 kg entwickelt (regional unterschiedlich z. B. in Japan für geringere Körpergewichte) und darauf die Dosierungen in den Abteilungen der Präparate abgestellt (z. B. enthaltene Wirkstoffmenge pro Tablette). Nun nehmen ältere und vor allem sehr alte Patienten ja deutlich an Gewicht ab; wie schon beschrieben, tragen hierzu sicher der Muskelschwund (Sarkopenie), aber auch die häufig durch Demenz oder banale Zahnprobleme behinderte Ernährung wesentlich bei. Nun ist es offensichtlich, dass die Dosis bei einem älteren Menschen aus „Haut und Knochen“ eben an das Gewicht angepasst werden muss. Dies unterbleibt oft (allein schon aufgrund fehlender kleinerer Tablettenstärken oder ihrer Teilbarkeit), und schon ergibt sich allein aus dieser Problematik eine Überdosierung um 30–80 %, die dann auch noch auf eine Einschränkung der Ausscheidungsfunktionen treffen kann: so sind dann vollständig und einfach vermeidbare Nebenwirkungen programmiert. Dieses Problem wird durch die Zunahme des durchschnittlichen Gewichts der immer fettleibigeren Bevölkerung in den Industrienationen mit einer höheren Grunddosis der hieran angepassten Arzneimittel in Zukunft eher noch größer.

Heterogenität älterer Patienten und Interaktionen unterschiedlicher Aspekte der Pharmakotherapie

Ältere Patienten sind insgesamt durch den dynamischen Alterungsprozess, der nicht nur Verlust von Fähigkeiten und Verminderung von Ressourcen beinhaltet, sondern auch Kompensations- und Erholungsprozesse, gekennzeichnet. Da diese Prozesse durch genetische und oft unbekannte Umwelteinflüsse gesteuert werden, ist diese Patientengruppe außerordentlich heterogen. Wir finden über 80-jährige Patienten, die keinerlei funktionelle Einbußen aufweisen und auch nicht an mehreren chronischen Erkrankungen leiden, neben multimorbiden gleichaltrigen Patienten, die ihre Selbsthilfefähigkeit bereits weitgehend verloren haben.
Veränderungen der Pharmakokinetik bei älteren Patienten basieren auf den oben angesprochenen physiologischen altersassoziierten Veränderungen der Körperfunktionen und Körperzusammensetzung und tragen zur großen interindividuellen Variabilität von Arzneimittelwirkungen bei.
So können unterschiedliche Veränderungen im Gastrointestinaltrakt bei älteren Patienten die Aufnahme eines Arzneimittels beeinflussen:
  • reduzierte gastrointestinale Motilität,
  • reduzierter splanchnischer Blutfluss,
  • reduzierte Oberfläche des intestinalen Epitheliums,
  • reduzierte Säuresekretion des Magens.
Diese Veränderungen gleichen sich in der Summe jedoch meist aus (längere Kontaktzeit bei geringerer Motilität, die die langsamere Absorption ausgleicht), sodass im Mittel meist keine klinisch relevante reduzierte Medikamentenabsorption resultiert (Ausnahme: Eisenpräparate, hier kann eine parenterale Substitution zumindest vorübergehend notwendig sein, oder orales Kalzium).
Zusätzlich zu diesen die passive Diffusion einer Substanz durch die Epithelbarriere beeinflussenden Veränderungen sind in die Medikamentenaufnahme auch aktive Transportprozesse involviert, z. B. das P-Glykoprotein. Bisher konnte jedoch keine altersabhängige Veränderung in der P-Glykoprotein-Aktivität gefunden werden.
Die Verteilung eines Medikamentes richtet sich nach seinen chemischen Eigenschaften (Hydro- bzw. Lipophilität). Da bei älteren Patienten ein Anstieg des Fettanteils und ein Abfall des Wasseranteils der Körperkompartimente vorliegen, ist mit veränderten Verteilungsvolumina zu rechnen. Des Weiteren spielen Veränderungen der Plasmaproteine, v. a. ein im Alter erniedrigtes Serumalbumin, theoretisch eine Rolle. In der Summe können diese Veränderungen zu einem Anstieg der Serumkonzentration bei hydrophilen Substanzen führen und eventuell hier auch in einer Überdosierung resultieren, wohingegen bei lipophilen Substanzen mit erniedrigten Konzentrationen zu rechnen ist. Auch diese Veränderungen – obwohl wichtiger als die Absorptionsveränderungen, z. B. durch erhöhte freie Digoxinkonzentrationen – sind relativ gesehen von untergeordneter Bedeutung.
Den weitaus größten altersassoziierten Einfluss auf die Pharmakokinetik haben die Veränderungen in der Exkretion, und hierbei wiederum Veränderung der renalen Ausscheidung.
Die Ausscheidung eines Medikamentes erfolgt überwiegend in Abhängigkeit von seinen chemischen Eigenschaften hepatisch oder renal:
Clearancetotal = Clearancehepatisch + Clearancerenal
Als Faustregel kann gelten, dass lipophile Substanzen eher hepatisch und hydrophile Substanzen eher renal eliminiert werden.
Die hepatische Clearance erfolgt meist in 2 Schritten (Phase-1- und Phase-2-Reaktion). In der Phase-1-Reaktion wird mit Hilfe des Systems der Cytochrom-P450 (CYP)-abhängigen Oxydasen das Pharmakon verändert („oxidiert“, d. h. mit Hydroxylfunktionen versehen) und in einem zweiten Schritt (Phase-2-Reaktion) das entstandene Produkt zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit konjungiert. Limitierende Schritte hierbei sind einerseits der hepatische Blutfluss und andererseits die Enzymaktivität in der Phase-1-Reaktion. Die Cytochrom-P450-abhängigen Systeme zeigen charakteristische Isoformen, denen jeweils verschiedene Medikamente zugeordnet sind. Auf dieser Ebene kann es durch Konkurrenz der Substrate zur Inhibition eines CYP-Systems, aber durch genomische Wirkungen auch zur Induktion, also Kapazitätserhöhung, kommen. Darüber hinaus besteht ein ausgeprägter Polymorphismus einzelner Enzymsysteme, der wiederum Erklärung sowohl für eine Wirkungslosigkeit als auch für erhöhte Wirkspiegel und die Auslösung einer unerwünschten Medikamentenwirkung sein kann. Beide für die Pharmakokinetik wichtigen Aspekte – sowohl der hepatische Blutfluss sowie auch die Phase-1-Reaktion – zeigen in höheren Lebensdekaden im Mittel einen leichten Abfall ihrer Kapazität, sodass aus diesem Grund bei älteren Patienten für die hepatische Elimination im Mittel eine Verminderung resultiert (Zeeh und Platt 2002). Die Dimension dieser altersassoziierten Veränderungen tritt jedoch gegenüber der beachtlichen interindividuellen Variabilität durch den genetischen Polymorphismus der Enzymsysteme (s. u.) deutlich in den Hintergrund.
Im Folgenden sollen die hier relevanten Aspekte der Arzneimittelverstoffwechslung behandelt werden. Hierbei spielen genetische Aspekte eine wesentlich größere Rolle als z. B. für die renale Elimination.

Pharmakogenetik und Arzneimittelinteraktionen

Die Berücksichtigung individueller Eigenschaften wie Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Leber- und Nierenfunktion aber auch die ethnische Herkunft ist seit langem Grundlage einer auf den einzelnen Patienten hin optimierten Arzneitherapie. Bei der Polypharmakotherapie („Polypharmazie“) sind dabei nicht nur Additionen erwünschter Effekte, sondern möglicherweise auch Verstärkungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen zu beachten, die insbesondere bei genetischen Veränderungen eine Rolle spielen können. Mindestens der Hälfte aller Arzneimittel wird metabolisiert; dies wird vor allem durch Cytochrom P450 Enzyme in der Darmwand und vor allem der Leber bewältigt. Diese weisen teilweise ausgeprägte genetische Polymorphismen auf, d. h. die Individuen können aufgrund ihres genetischen Hintergrundes bestimmte Arzneimittel schlechter (oder seltener auch besser) als andere Individuen abbauen.
Für die Medikamentenmetabolisierung wesentliche abbauende Enzyme (auch Phase-II-Enzyme, die die Konjugation von Arzneimitteln bewirken) sind in Tab. 2 zusammengefasst.
Tab. 2
Die wichtigsten Enzyme der Biotransformation und Beispiele für deren Substrate (mod. nach Feuring et al. 2000)
Enyzme
Beispiele für Arzneimittel und andere Substrate
CYP1A1
Benzpyrene
CYP1A2
Koffein
CYP2A6
Cumarin
CYP1B1
Östradiol
CYP2C9
NSAID
CYP2C19
Omeprazol, Clopidogrel
CYP2D6
Neuroleptika, Antiarrhythmika, Betablocker
CYP2E1
Äthanol
CYP3A4
Amlodipin, Simvastatin
Glutathion-S-Transferase
Benzpyrene
N-Acetyltransferase NAT2
Isoniazid
Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase
Malariamittel
UDP-Glucuronosyl-Transferase
Bilirubin
Thiopurin-Methyltransferase
Mercaptopurin, Azathioprin
Dihydropyrimidin-Dehydrogenase
5-Fluouracil
Die Pharmakogenetik beschreibt erbliche Varianten von Enzymen und Rezeptoren, die individuellen Variabilitäten in Pharmakokinetik und -dynamik zugrunde liegen. Polymorphismen sind efinitionsgemäß phänotypisch erkennbare Varianten mit Häufigkeiten >1 %. Durch Phänotypisierung mit Testsubstanzen (Plasmakonzentrationsbestimmung der Metabolite) konnten Patientenpopulationen hinsichtlich der Leistung ihrer hepatischen Metabolisierung in verschiedene Gruppen (rapid, intermediate, poor metabolizers) eingeteilt werden. Diverse Studien haben gezeigt, dass Medikamentenspiegel und -effekte in Abhängigkeit von Polymorphismen der Cytochrome variieren.
Cytochrom-(CY)P450-Isoenzyme bezeichnen eine Enzymfamilie, die im Rahmen der Phase-I-Reaktion eine große Relevanz für den oxidativen und reduktiven Stoffwechsel von Arzneimitteln (und anderen Fremdstoffe wie z. B. Insektiziden) besitzt. Das CYP450-Enzymsystem lässt sich anhand von Aminosäuresequenz-Homologien in diverse Unterfamilien unterschiedlicher Substratspezifität und Induzierbarkeit differenzieren, für die diverse genetische Polymorphismen (wichtige CYP-Enzyme sind in diesem Zusammenhang z. B. CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2E1) identifiziert wurden. Der genetische Polymorphismus von CYP2D6 soll hier exemplarisch dargestellt werden. CYP2D6 (gemäß der ursprünglich nachgewiesenen Funktion auch Debrisoquine-Hydroxylase genannt) ist in den Metabolismus einer großen Anzahl von Arzneimitteln involviert, z. B. Neuroleptika (z. B. Haloperidol, Thioridazin) und Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva, Serotonin- Wiederaufnahme-Hemmer), sowie viele Antiarrhythmika (Propafenon, Flecainid, Mexiletin) und ß-Blocker. Die CYP2D6-Aktivität kann phänotypisch mittels der Testwirkstoffe Debrisoquine oder Spartein und nachfolgender Bestimmung der Metabolic Ratio (MR) aus dem Wirkstoff und seinem Metaboliten im Urin bestimmt werden. Hierdurch ergibt sich die Klassifikation in drei Phänotypen:
  • poor metabolizer (PM),
  • extensive metabolizer (normaler Phänotyp – EM) und
  • ultrarapid metabolizer (UM).
Die Prävalenz des PM bei Kaukasiern in Europa und Nordamerika liegt bei etwa 7,5 %, während bei Chinesen, Japanern und der schwarzen Bevölkerung Nordamerikas der Prozentsatz mit 0–2 % deutlich geringer ist. Den UM-Genotyp weisen nur etwa 3–5 % der Kaukasier, aber 15–20 % der orientalischen Bevölkerung auf. Individuen dieses Typs benötigen zum Teil sehr hohe Arzneimitteldosen, um wirksame Spiegel zu erreichen. Diese Konstellation kann z. B. bei einer Behandlung mit Codein wesentlich sein, das zu Morphin metabolisiert wird. Tatsächlich haben Untersuchungen gezeigt, dass positive Korrelationen zwischen dem UM-CYP2D6-Genotyp und dem Suchtrisiko bei einer Codeintherapie bestehen. Generell kann auch ein fehlender therapeutischer Effekt auf den UM-Status zurückzuführen sein, und durch eine Überprüfung der Plasmaspiegel zu zeigen sein. Dies trifft insbesondere bei Medikamenten zu, die nur eine geringe therapeutische Breite haben, bei denen also die Wirkung (und Nebenwirkungsrate) an das Erreichen (bzw. Überschreiten) eines relativ engen Serumspiegelbereichs gebunden ist. Zu hohe Serumspiegel können zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen, zu niedrige Spiegel zum Ausbleiben eines Therapieeffektes.
Grundsätzlich fällt auf, dass Medikamente, die bei enger therapeutischer Breite über polymorphe Cytochrome verstoffwechselt werden (z. B. TCA, Antiarrhythmika, Betablocker) zu den im Alter eher zu vermeidenden Arzneimitteln gehören. Obwohl dies der allgemeinen klinischen Erfahrung entspricht ohne dass die Genetik im Einzelfall bekannt wäre, liegt sicher die genetische Variation einem Teil der „schlechten“ Erfahrungen bei älteren Patienten zugrunde. Die Genotypisierung wird ja immer noch weitgehend vernachlässigt, hat aber auch noch keinen Effizienznachweis im Sinne der Outcome Research erbracht.
Ausnahmen bestehen allerdings gerade im Bereich der Onkologie: Mercaptopurin und Azathioprin werden durch die Thiopurin-Methyltransferase verstoffwechselt und eine homozygote Enzymstörung durch Polymorphismen kann bei üblichen Dosen dieser Medikamente zu schwerer Toxizität, u. a. mit Todesfolge führen. Die Bestimmung der Thiopurin-Methyltransferase-Aktivität vor diesbezüglichen Therapien ist daher fast die einzige pharmakokinetische Polymorphismusdiagnostik die Eingang in die klinische Routine gefunden hat.
Die kompetitive Metabolisierung verschiedener Medikamente durch das gleiche Cytochrom oder sonstige abbauende Enzym kann zu vielfältigen Interaktionen führen, insbesondere wenn ein Polymorphismus mit niedriger Enzymaktivität vorliegt.
So gibt es eine exponentielle Korrelation zwischen Nebenwirkungen, aber auch den Interaktionen und der Zahl eingenommener Medikamente (Abb. 1). Allein aus numerischen Gründen kann man bei 7 Medikamenten damit rechnen, dass die Wahrscheinlichkeit einer Interaktion z. B. über das wichtigste CYP 3A4 bei über 90 % liegt. 30–40 % aller Arzneimittel werden über dieses Enzym abgebaut.
Zum Glück sind nicht alle theoretisch möglichen Interaktionen auch klinisch relevant, sie stellen „nur“ etwa 10 % der vermeidbaren Nebenwirkungen, müssten aber nach den theoretischen Überlegungen wesentlich häufiger sein. Die Vorhersehbarkeit, auch unterstützt durch Computerprogramme, die „kritische“ Kombinationen markieren, ist sehr beschränkt.
Auch hier gilt eher die intensive Beobachtung des Patienten zur Entdeckung von Nebenwirkungen oder Zeichen einer Untertherapie als Weg zum Ziel, denn die „Berechnung“ möglicher Interaktionen.
Ein klassisches Beispiel ist die Interaktion von Ciprofloxacin und Theophyllin. Theophyllin hat eine ausgesprochen niedrige therapeutische Breite, sodass durch die zusätzliche Medikation mit Ciprofloxacin, einem starken Inhibitor des CYP1A2, ein signifikanter Anstieg des Theophyllinspiegels eintreten kann bis hin zu klinisch relevanter Überdosierung mit Tachykardie und delirantem Syndrom.
NSAIDs, Digoxin und orale Antikoagulantien (bei uns Phenprocoumon, das grundsätzlich wie Warfarin zu beurteilen ist) sind bei uns Spitzenreiter der altersrelevanten Interaktionspartner.
Andere Medikamente verändern den hepatischen Metabolismus von typischen Substraten nicht nur im Rahmen einer Kompetition, sondern vielmehr durch eine Steigerung bzw. Verminderung der Enzymaktivität (Induktion durch Rifampicin oder Carbamazepin bzw. Inhibition). Der oft nicht gut verstandene Unterschied zwischen Kompetitionswechselwirkung und Inhibition liegt einfach darin dass bei der Kompetition die Plasmaspiegel beider interagierender Medikamente ansteigen, während die Konzentration des Inhibitors nicht ansteigen muss, da dieser selbst auch von einem anderen Enzym abgebaut werden kann. Besonders bei Medikamenten mit einer engen therapeutischen Breite können so toxische Bereiche erreicht werden.
Arzneimittelinteraktionen können auch auf der Ebene von Resorptionsvorgängen entstehen. Die intestinale Resorption wird vielmals durch sog. ABC-Transporter vermittelt, hier v. a. durch das P-Glykoprotein, das Genprodukt des MDR-1(„multi drug resistant“)-Gens. Da P-Glykoprotein-vermittelte Transportvorgänge kapazitätslimitiert ablaufen, können relevante Interaktionen zwischen verschiedenen P-Glykoproteinsubstraten auftreten. Ebenso wie für hepatische Cytochrome konnten für das P-Glykoprotein Induktoren (z. B. Rifampicin) identifiziert werden. Da das P-Glykoprotein wie eine Effluxpumpe funktioniert, kann die Serumkonzentration der P-Glykoproteinsubstrate (z. B. Digoxin) bei einer Komedikation mit Induktoren deshalb unterhalb des therapeutischen Bereichs liegen. Auch die Permeation durch die Blut-Hirn-Schranke, insbesondere der aktive Auswärtstransport wird durch MDR-Transportproteine gewährleistet, was bei Induktion des P-Glykoproteins zu stark verminderten Wirkstoffspiegeln im ZNS führen kann.
Es gibt besondere Risikosituationen insbesondere unter Polypharmaziebedingungen (s. Übersicht), die gezielt beachtet werden sollten. Dazu gehören vor allem Medikamente mit einer geringen therapeutischen Breite oder einer steilen Dosis-Wirkungs-Kurve. Interaktionen können auf unterschiedlichen Ebenen auftreten. Zunächst können Medikamente bereits im Bereich Absorption physikalisch-chemisch interagieren oder um Transportproteine konkurrieren bzw. diese induzieren. Ein wichtiges Beispiel ist hier die Therapie mit Johanniskrautpräparaten. Sie sind starke Stimulanzien für die Expression des P-Glykoproteins und können dadurch aktive Transportvorgänge an Zellgrenzen verändern. Dies kann gleichzeitig verabreichtes Digoxin oder Cyclosporin betreffen; die entsprechenden Medikamentenspiegel können signifikant vermindert sein, was z. B. bei Herztransplantierten zu z. T. tödlichen Abstoßungsreaktionen geführt hat. Interaktionen können auch auf der Ebene plasmatischer Transportproteine stattfinden. Dies betrifft aber nur in hohem Maße proteingebundene Medikamente wie z. B. Amiodaron, Phenytoin, Ketoconazol und Phenprocoumon. Sie konkurrieren alle um die Albuminbindung. Dies kann zu einem erhöhten Wirkspiegel mit einem stärkeren antikoagulatorischen Effekt des Phenprocoumons führen.
Neben diesen im Bereich der Pharmakokinetik angesiedelten Interaktionen sind auch auf der pharmakodynamischen Ebene Interaktionen möglich (s. u.). Hier ist daran zu denken, dass 2 gleichzeitig verordnete Medikamente eventuell auf ein und dasselbe Rezeptorsystem wirken oder auf zwei Rezeptorsysteme, die aber dieselben Effekte haben. Dies betrifft viele zentral wirksame Substanzen. Ein wichtiges Beispiel sind die niedrig potenten Neuroleptika der Phenothiazingruppe, die stark alphaadrenerg antagonistisch und antihistaminerg wirken. Dadurch kann bei einer zusätzlichen Gabe eines alten, sedierenden Antihistaminikums oder Analgetikums eine erhebliche Wirkungsverstärkung des sedierenden Effekts auftreten. Ebenso ist eine orthostatische Dysregulation oder ein delirantes Syndrom dadurch begünstigt. Aus diesem Grunde sind niederpotente Neuroleptika bei älteren Patienten mit erhöhter Anfälligkeit für diese beschriebenen Nebenwirkungen besonders problematisch. Problematische Eigenschaften von Medikamenten, die bei älteren Patienten zu Interaktionen führen können, sowie häufig an Interaktionen beteiligte Arzneimittel sind in der Übersicht zusammengefasst.
Riskante Aspekte der Arzneimitteltherapie
Steiler Verlauf der Dosis-Wirkungskurve
  • Hoch spezifische Wirkung
  • Addition gleichartiger Wirkungen
  • Langzeittherapie
  • Geringe therapeutische Breite
Gleichzeitige Verordnung durch mehrere Ärzte
Selbstmedikation des Patienten
  • Riskante Medikamentengruppen
ZNS-wirksame Arzneimittel (Psychopharmaka, Parkinsonmittel, Opiate, Antiepileptika)
  • Orale Antikoagulantien
  • Digitalispräparate
  • Theophyllin
  • NSAIDs

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) gehören zu den bedeutendsten unerwünschten Ereignissen im Rahmen therapeutischer Maßnahmen überhaupt. In epidemiologischen Untersuchungen konnte konsistent eine höhere Gefährdung älterer Patienten durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen, verursacht durch Multimorbidität und Polypharmazie, nachgewiesen werden. Zwei UAW sollen hier gesondert angesprochen werden, da ihre Inzidenz im Alter erheblich ansteigt und sie signifikante Prädiktoren der Morbidität und Mortalität sind:
  • Stürze,
  • delirantes Syndrom.
Zusätzlich ist das Erkennen einer UAW bei älteren Patienten oft erschwert durch ein atypisches oder hyposymptomatisches Beschwerdebild. So können Abgeschlagenheit und Inappetenz einzige Symptome einer signifikanten Digitalisüberdosierung sein. Auch werden Parkinson-ähnliche Nebenwirkungen häufig als Depression verkannt, andererseits ist der Gewichtsverlust oft das einzige auffällige Symptom einer durch Arzneimittel ausgelösten Befindensstörung.
Diese alterstypischen UAWs sind in den entsprechenden Kapiteln ausführlich abgehandelt und werden hier nur noch einmal erwähnt.

Pharmakodynamik

Typischerweise wirkt ein Pharmakon über einen spezifischen Rezeptor, der eine Bindungsstelle für die Substanz aufweist und bei Pharmakonbindung eine Signalwirkung auslöst. Weitere „drug targets“ sind Enzyme (z. B. α-Glucosidase für die Acarbose), aber auch katalytisch aktive Plasmaeiweiße wie z. B. der Faktor X für Heparine. Die Variation der Pharmakodynamik beruht unter anderem, ähnlich wie die Variabilität der Pharmakonplasmaspiegel, auch auf den individuellen Eigenheiten von Rezeptoren und Signalketten. In diesem relativ jungen Bereich der Forschung konnten z. B. genetische Unterschiede von Angiotensinrezeptoren nachgewiesen werden, die eine direkte Relevanz für die Wirkung der klinisch häufig eingesetzten Angiotensinrezeptorantagonisten besitzen. Derartige Rezeptorpolymorphismen spielen mit Sicherheit auch für die Wirksamkeit von Psychopharmaka (z. B. Neuroleptika) eine große Rolle. Ihre Beschreibung und ihr Nachweis kann die Effektivität einer Therapie gerade in diesem Bereich möglicherweise signifikant beeinflussen.
Neben diesen genetischen Ursachen einer Wirkungsvariation spielt sicher unter dem Altersaspekt die Veränderung des Zielorgans eine große Rolle. Diese ist sicher nur teilweise genetisch bedingt und reflektiert sicher auch stark Umwelteinflüsse (z. B. körperliche, geistige Aktivität, Ernährung). Obwohl prinzipiell für alle Zielorgane denkbar, sind diese Veränderungen am Zentralnervensystem, den Nieren und dem Herz-Kreislauf-System am wichtigsten (s. u.).
In der Regel wird, wenn es sich um ein Medikament mit einer definierten Zielstruktur im Organismus handelt (Standardfall Medikamenten-Rezeptor-Interaktion), die pharmakodynamische Wirkung als Medikamenten-Zielstruktur-Interaktion beschrieben. Diese Dosis-Wirkungskurve zeigt in der Regel eine typische sigmoidale Log-Kurve und bildet ein Plateau im Bereich der maximalen biologischen Antwort.
Pharmakodynamische Effekte sind deutlich schwieriger zu analysieren als die pharmakokinetischen Änderungen, da die direkte Wirkung des Medikamentes einer einfachen In-vivo-Messung oft nicht zugänglich ist. Ein Beispiel sind altersassoziierte Veränderungen des betaadrenergen Systems. Ältere Menschen zeigen sowohl eine geringere Stimulierbarkeit durch betaadrenerge Substanzen als auch eine verminderte Reaktion auf eine Beta-1-Adrenorezeptor-Blockade. Dies ließe auf eine veränderte Pharmakodynamik im Zusammenhang mit einer Betablockertherapie schließen. In der klinischen Praxis ließ sich bezüglich der Herzinsuffizienz auch eine Abnahme der Effektivität einer Therapie mit Betablockern nachweisen, weiter nimmt ihre Verträglichkeit mit zunehmendem Alter ab.
Pharmakodynamische Effekte sind unter Altersaspekten deutlich schwieriger zu analysieren als pharmakokinetische Änderungen anhand der Plasmakonzentrationen.
Ein Beispiel mit wesentlich größerer klinischer Relevanz als das vorgenannte, ist die verstärkte Sensitivität älterer Patienten gegenüber zentralnervös wirksamen Substanzen. Im Gegensatz zum vorhergehenden Beispiel sind hier trotz der eindeutig nachweisbaren klinischen Nachteile die zugrunde liegenden Mechanismen nicht vollständig geklärt. Dies gilt insbesondere für die im Alter viel zu häufig verordneten Benzodiazepine, die auch eine paradoxe Exzitation auslösen können. Ein weiteres wichtiges Beispiel für veränderte Pharmakodynamik ist die erhöhte Empfindlichkeit gegenüber nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) hinsichtlich einer Verschlechterung der Nierenfunktion. Nicht nur die glomeruläre Filtrationsrate nimmt im Mittel mit zunehmendem Alter ab, sondern auch der renale Plasmafluss. Letzteres bedingt eine stärkere renale Abhängigkeit bezüglich vasodilatierender Prostaglandine, die sich insbesondere bei Volumendepletion manifestiert. Das erklärt die deutlich höhere Gefährdung älterer Patienten, durch NSAID die Nierenfunktion zu verschlechtern. Dieser Effekt konnte leider auch für die neueren Cyclooxigenase-2-Inhibitoren gezeigt werden.
In der Tab. 3 sind wichtige altersabhängige Veränderungen der Pharmakodynamik an Beispielen zusammengefasst.
Tab. 3
Altersabhängige Veränderungen in der Pharmakodynamik an Beispielen (mod. nach Feuring et al. 2000)
Arzneimittel
Pharmakodynamische Wirkung
Altersabhängige Veränderung
Benzodiazepine
Sedation, Sturzneigung, paradoxe Exzitation
Verstärkt
Diltiazem
Blutdrucksenkung
Verstärkt
Levodopa
Dosisabhängig
Verstärkt
Morphin
Analgesie, Atemdepression (Intensität und Dauer)
Verstärkt
Phenprocoumon
Antikoagulation
Verstärkt
Theophyllin
Bronchodilatation
Vermindert
NSAID, auch COX-2-Hemmer
Nierenfunktionseinschränkung
Verstärkt

Plasmakonzentration und klinischer Effekt

Eine wachsende Bedeutung kommt dem sog. PK-PD-Modelling, also der Beschreibung des Zusammenhanges zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zu. Hierbei wird deutlich, dass die Kopplung zwischen Plasmakonzentration und klinischem Effekt für eine Vielzahl von Präparaten sehr unterschiedlich sein kann. Bedeutsam in diesem Zusammenhang wäre die Kenntnis von Pharmakonkonzentrationen an den jeweiligen Rezeptoren. Diese sind jedoch nur sehr aufwändig (wenn überhaupt) zu ermitteln. Ein weiterer Faktor für die Abweichungen zwischen Pharmakokinetik und -dynamik ist die Tatsache, dass tiefe Kompartimente (vor allem das Gehirn) Plasmakonzentrationsänderungen nur mit zeitlicher Verzögerung widerspiegeln. Auffälligste Konsequenz dieses Phänomens ist die sogenannte Hysterese, also das Nachhinken einer Pharmakonwirkung hinter der Plasmakonzentrationskurve. Dass sie von großer Bedeutung sein kann, zeigt folgendes Beispiel: Carvedilol kann in der Hypertoniebehandlung einmal täglich gegeben werden, in der Behandlung der Herzinsuffizienz hingegen sollte es 2-mal pro Tag eingenommen werden. Die antihypertensive Wirkung eines β-Blockers ist auch heute – 35 Jahre nach Einführung des ersten Vertreters Propranolol – nicht verstanden. So ist es unklar, warum der diastolische Blutdruck anfangs nicht sinkt, sondern oft sogar ansteigt. Erst nach Wochen der Therapie sinkt auch dieser Wert, und die gewünschte Gesamtblutdrucksenkung tritt ein. Obgleich nicht genau bekannt, scheinen hierfür zentralnervöse Wirkungen verantwortlich zu sein, die eine große zeitliche Latenz, also Hysterese aufweisen. Deswegen steigt und fällt der Blutdruck auch nicht streng abhängig von der Plasmakonzentration, sondern eher in Abhängigkeit des integralen Konzentrationsverlaufs. Daher ist für die Langzeittherapie des Bluthochdrucks mit Carvedilol trotz nicht ganz angemessener Pharmakokinetik eine Einmalgabe pro Tag ausreichend. Anders verhält es sich bei der Herzinsuffizienztherapie. In dieser Situation sind periphere Effekte, vor allem die direkt am Herzen über β-Rezeptoren vermittelte Herzfrequenzsenkung und die antiarrhythmische Wirkung für die nachgewiesene Kardioprotektion verantwortlich. Diese Effekte folgen den Plasmakonzentrationen ganz zeitnah, wie anhand der Herzfrequenz leicht nachgemessen werden kann. Dieses Beispiel eines β-Blockers bestätigt, dass die Pharmakodynamik oft nur schwer aus der Pharmakokinetik abzuleiten ist. Daher ist es unerlässlich, die klinisch relevanten Effekte zu messen. Dies ist aufgrund der oben geschilderten Variabilität natürlich erst recht bei älteren Patienten wichtig, die über geringere Kompensationsbreiten, gerade im Herz-Kreislauf-System (Orthostaseneigung!), verfügen. Daher ist bei jeder Arzneimitteltherapie im Alter unbedingt das Therapieziel nach Ausmaß (z. B. Blutdrucksenkung auf systolisch unter 145 mmHg, aber nicht unter 135 mmHg) und zeitlichem Horizont (dieser Wert soll nach 3–6 Monaten erreicht werden, nicht vorher; andererseits ist der Therapieeffekt des Diuretikums erst nach 4 Wochen, hingegen der des Calciumantagonisten schon nach einer Woche zu beurteilen) von vorneherein festzulegen. Werden diese zeitlichen Vorgaben im genannten Beispiel nicht eingehalten, also z. B. der Blutdruck innerhalb weniger Tage auf den Zielwert gesenkt, dann wird gerade der ältere Patient über Nebenwirkungen wie Schwindel oder Ohnmachten klagen, oder gar aufgrund einer noch stärkeren Absenkung in der Nacht einen Schlaganfall erleiden.

Veränderungen der Zielorgane und des Stoffwechsels

Darüber hinaus unterliegt die Pharmakodynamik krankheits- und altersbedingten Veränderungen der End- oder Zielorgane. So genannte Pharmakon-Krankheiten-Interaktionen können hieraus entstehen (Tab. 4). Diese Alterationen der Zielorgane entsprechen weitgehend relativen Kontraindikationen, sollen aber dennoch an dieser Stelle explizit erwähnt werden. Dass nierengängige Arzneimittel bei Nierenschäden nicht oder nur eingeschränkt gegeben werden dürfen, gehört zum pharmakologischen Basiswissen jedes Mediziners. Dass aber zahlreiche Arzneimittel selbst funktionelle und ggf. strukturelle Nierenschäden hervorrufen können, die in der Folge auch für akute Intoxikationen verantwortlich sein können, wird viel zu wenig beachtet. In erster Linie sind hier nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) zu nennen, die gerade in Kombination mit anderen, die Nierenfunktion störenden Pharmaka zu akutem Nierenversagen führen können. Hier sind insbesondere ACE-Hemmer und Diuretika zu nennen; oft genügt dann eine leichte Gastroenteritis, um über eine zusätzliche Dehydratation eine dialysepflichtige Situation herbeizuführen.
Tab. 4
Typische Pharmakon-Krankheiten-Interaktionen des Alters
Zugrundeliegende Erkrankung
Pharmakon
Unerwünschte Wirkung
Psychotrope Pharmaka, Levodopa, Antiepileptika
Verwirrtheit, Delirium
Nichtsteroidale Antiphlogistika
Verschlechterung
Erregungsleitungsstörungen
Trizyklische Antidepressiva
Blockbilder
Bluthochdruck
NSAIDs
Zunahme der Hypertonie
Diabetes mellitus
Diuretika, Kortikosteroide
Verschlechterung
Antimuskarinergika, z. B. Oxybutinin
Harnverhalt
Depression
β-Blocker, Benzodiazepine, zentral wirksame Antihypertensiva, Steroide, Alkohol
Zunahme, Suizid
Hypokaliämie
Digoxin, Diuretika
Gefährliche Arrhythmien
Nicht erwähnt werden müsste eigentlich, dass bei Hypertonikern ein NSAID im Schnitt das Hinzufügen eines weiteren Antihypertensivums induziert, da die antihypertensive Therapie insgesamt an Wirkung verliert.
Ein anderer bekannter, aber häufig unbeachteter Zusammenhang besteht zwischen zahlreichen Arzneimitteln und der Auslösung bzw. der Verschlechterung eines Diabetes mellitus. Zu diesen Pharmaka gehören nicht nur reine β-Blocker und hoch dosierte Thiazide, sondern auch Glukokortikoide, Cyclosporin A und – für ältere Patienten allerdings ein nur selten relevantes Beispiel – die HIV-Proteaseinhibitoren. Gerade die älteren Antihypertensiva Diuretika und Betablocker sind aus diesem (und anderem, s. u.) Grunde im Alter nicht mehr in der ersten Reihe.
Die besondere Empfindlichkeit des geschädigten, aber auch des alten Gehirns gegenüber Sedativa, Morphin und vor allem gegenüber Benzodiazepinen sei hier ebenfalls als bedeutsame Pharmakon-Krankheiten-Interaktion erwähnt.
Eine große Liste von Arzneimitteln kann eine vorbestehende Demenz verstärken bzw. Kompensationsmechanismen behindern; hier sind wiederum die Benzodiazepine, insbesondere langwirksame wie das Bromazepam, notorisch und aufgrund ihre häufigen kritiklosen Anwendung ein großes Problem.
Aufgrund der Häufigkeit der Altersdepression ist auch die Verstärkung z. B. Betablocker und psychotrope Substanzen von großer Relevanz, insbesondere da diese Erkrankung stark unterdiagnostiziert ist.

Therapiemanagement, FORTA-Klassifikation

Hohes Alter ist an sich keine Kontraindikation für die Durchführung einer Arzneimitteltherapie. Dennoch sollte besonders beim geriatrischen Patienten abgewogen werden, inwieweit er hinsichtlich seiner Symptomatik, seiner Lebensqualität und seiner Lebenserwartung von einer geplanten Therapie profitieren kann. Nichtmedikamentöse Maßnahmen können die Pharmakotherapie auf wertvolle Weise ergänzen oder sogar ersetzen. Auf Medikamente mit zweifelhafter Wirkung sollte verzichtet werden, da jedes Arzneimittel die Gefahr birgt, neue unerwünschte Symptome hervorzurufen oder bestehende zu verstärken. Besonders zentral wirksame Arzneimittel sollten beim alten Patienten mit besonderer Vorsicht angewandt werden.
Besonders beim geriatrischen Patienten sollte abgewogen werden, inwieweit er/sie von einer Therapie profitieren kann.
Vor Beginn der Pharmakotherapie sollten individuell sinnvolle therapeutische Endpunkte definiert werden. Wichtige therapeutische Zielgrößen der geriatrischen Pharmakotherapie sind neben einer Senkung von Morbidität und Mortalität (diese wird von älteren Patienten aber oft ausdrücklich nicht mehr gewünscht und steht weit hinten in der Liste der Therapieziele) vor allem die Steigerung oder Erhaltung der Lebensqualität. Generell sollte mit Dosierungen unterhalb der Erwachsenenstandarddosis begonnen werden. Solange keine unerwünschten Wirkungen auftreten, kann die Dosis bis zum Erreichen der therapeutischen Ziele bzw. der Höchstdosis gesteigert werden. Genotyp-basierte Dosisanpassungen könnten in Zukunft neben den generellen Dosierungsempfehlungen (z. B. hinsichtlich Leber- und Nierenfunktion) das Spektrum einer individualisierten Arzneimitteltherapie erweitern. Die Besonderheiten in der Arzneimitteltherapie des alten Patienten sollten insgesamt jedoch nicht dazu verleiten, dieser pharmakologisch hochrelevanten Zielgruppe hoffnungsvolle medikamentöse Therapieansätze vorzuenthalten. Wichtig ist es, nicht nur bei diesen älteren Patienten, sich auf essenzielle Therapien zu konzentrieren und somit die Zahl der Medikamente, wenn möglich zu vermindern. Abschließend soll nochmals betont werden, dass jede Arzneimittelanwendung ein Individualexperiment darstellt, das trotz pharmakokinetischer und pharmakogenetischer Informationen nur unter genauer klinischer Verlaufskontrolle sicher durchzuführen ist!
Die folgenden generalisierten Empfehlungen zur Arzneimitteltherapie im Alter sind als Auswahl grundsätzlicher Wegweisungen zu verstehen, die die detaillierte Einzelfallbetrachtung nicht ersetzen kann (s. Übersicht).
Leitsätze zur Arzneimitteltherapie im Alter
  • Wenige, gut bekannte Substanzen gezielt einsetzen
  • Generell mit niedriger Dosis beginnen, und nach Effekt individuell titrieren (start low, go slow)
  • ZNS-wirksame Pharmaka besonders kritisch einsetzen
  • Endpunkte der Therapie definieren
  • Nierenfunktion beachten
  • Nicht alle Erkrankungen sind pharmakologisch erfolgreich therapierbar
  • So einfach wie möglich therapieren, ein- bis zweimalige Gabe anstreben
  • Klar beschriftete Behälter, ggf. Standard- anstatt Sicherheitsbehältnisse verwenden
  • Patienten und Verwandte/Freunde ausführlich informieren
Nun haben Ärzte aber oft das Problem wenig Zeit für Patienten mit vielen Arzneimitteln, die sie im Sinne der „Additivtherapie“ im stationären, aber auch ambulanten Bereich durch zahlreiche Fachärzte für ihre Erkrankungen bekommen haben. Jede Leitlinie empfiehlt im Schnitt 3 Arzneimittel, 80-Jährige haben etwas über 3 relevante Diagnosen; hieraus resultiert dass 80-Jährige eigentlich im Durchschnitt 10 Arzneimittel haben sollten. Dies wird in der Realität auch fast erreicht (etwa 8 bei 80-Jährigen).
Hierbei ist das Hauptproblem dass diese Leitlinien mangels Daten praktisch immer nur für jüngere Patienten erstellt wurden und ihre direkte Anwendung auf ältere Patienten weder evidenzbasiert noch sinnvoll ist und sicher zu der hohen Zahl von UAW bei älteren Patienten beiträgt.
Daher gab es schon früh Ansätze zur Bewertung der Alterstauglichkeit von Arzneimitteln, die dann zu Bewertungslisten führten. Wichtig und berühmt ist die Beers-Liste aus den USA, in der die Arzneimittel gelistet sind, die älteren Patienten NICHT gegeben werden sollen (American Geriatrics Society 2015). Sie stellt daher die erste Negativliste dar, die außer der Kenntnis des Alters keine weiteren Details des Patienten für ihre Anwendung erfordert (explizite Liste), da ältere Patienten eben grundsätzlich diese Arzneimittel nicht bekommen sollen. Eine ähnliche Liste kam für Deutschland 20 Jahre später, die PRISCUS-Liste. Diese Listen sind klinisch nachweislich wenig effektiv, da sie eben nicht Diagnose-abhängig vorschlagen welche Medikamente nun im Alter gegeben werden sollen.
Das FORTA-Prinzip (Fit fOR The Aged) und die daraus abgeleitete FORTA-Liste ist nun der erste und immer noch einzige Bewertungsansatz, der sowohl positive als auch negative Bewertungen vorsieht (Wehling 2008, 2009). Die FORTA-Kategorien A (sehr günstig) und B (günstig) beschreiben also Arzneimittel für die es tatsächlich Daten zu älteren Patienten gibt und stellen die Positivbewertungen dar. FORTA C Medikamente sind kritisch und sollten nur ausnahmsweise bei genauer Beobachtung von Wirkungen und Nebenwirkungen, also gemäß einer Einzelfallbewertung gegeben werden; diese Anforderungen sind aber nur für ein, maximal 2 Medikamente zu erfüllen. Diese Kategorie macht also eine Priorisierung über alle Erkrankungen erforderlich. FORTA D entspricht der Negativbewertung z. B. der Beers-Liste (soll nicht gegeben werden).
Es ist offensichtlich, dass nur die genaue Kenntnis des Patienten, seiner Diagnosen, des Kontrollgrades, der Beschwerden, die Anwendung vor allem der positiven Aspekte dieser Liste möglich macht (implizite Liste). Diese aufwändigere Anwendbarkeit entspricht aber viel eher dem ärztlichen Auftrag, Patienten zu helfen, die ja nicht primär mit der Frage kommen: „Doktor, bei meinen Beschwerden möchte ich wissen, was ich NICHT bekommen darf“, sondern wissen wollen, WAS sie bekommen können.
Dementsprechend ist diese Liste auch die bisher einzige, die in einer prospektiven, kontrollierten, randomisierten Studie (Wehling et al. 2016) zu einer sehr ausgeprägten Verbesserung der Medikationsqualität und vor allem zu einer Reduktion der Nebenwirkungshäufigkeit bei einer „Number-needed-to-treat“ von nur 5 führte!
Diese Liste, die 2015 aktualisiert wurde (Pazan et al. 2016), ist im Netz frei erhältlich und enthält auch einen onkologischen Teil (URL http://www.umm.uni-heidelberg.de/ag/forta/. Stand 15.01.2017).
Der komplexe Medikationsprozess enthält aber wesentlich mehr Elemente als „nur“ die Auswahl der richtigen Arzneimittel. Nach diesem vielleicht wichtigsten Schritt, den FORTA unterstützt, sind noch zahlreiche weitere Überlegungen z. B. zur Dosierung (renale Dosierung!), Applikationsroute, Interaktionen, Kontraindikationen usw. nötig, vor allem dann aber die Überwachung der Anwendung nach Wirkung und Nebenwirkung notwendig um Arzneimittel erfolgreich anzuwenden.
FORTA muss also in dieses Gesamtkonzept eingebettet werden (Wehling 2016).
Literatur
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Pazan F, Weiss C, Wehling M, FORTA (2016) The FORTA (Fit fOR The Aged) list 2015: update of a validated clinical tool for improved pharmacotherapy in the elderly. Drugs Aging 33:447–449CrossRefPubMed
Wehling M (2008) Arzneimitteltherapie im Alter: Zu viel und zu wenig, was tun? Ein neues Bewertungssystem: fit for the aged (FORTA). Dtsch Med Wochenschr 133:2289–2291CrossRefPubMed
Wehling M (2009) Multimorbidity and polypharmacy: how to reduce the harmful drug load and yet add needed drugs in the elderly? Proposal of a new drug classification: fit for the aged. J Am Geriatr Soc 57:560–561CrossRefPubMed
Wehling M (2016) How to use the FORTA („Fit fOR The Aged“) list to improve pharmacotherapy in the elderly. Drug Res (Stuttg) 66:57–62
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