Sarkome beim alten und geriatrischen Patienten

Weichgewebesarkome sind seltene Tumore des mesenchymalen Gewebes und machen etwa 1 % aller Tumorerkrankungen im Erwachsenenalter aus. Nach aktuellen Daten der Klinischen Krebsregister gehen wir in Deutschland von einer Inzidenz von 6 Fällen pro 100.000 Einwohner aus (Ressing et al. 2016). Weichgewebesarkome sind durch eine Vielzahl unterschiedlicher histologischer Subtypen mit spezifischen Eigenschaften und klinischen Charakteristika gekennzeichnet. Hierzu gehört auch die Behandelbarkeit mit Tyrosinkinase- oder mTOR-Inhibitoren. Die aktuelle WHO-Klassifikation wurde entscheidend durch die Beschreibung molekularer Merkmale einzelner Subtypen ergänzt (Fletcher et al. 2013). Das Rückgrat der Behandlung von Sarkomen im lokalisierten Stadium stellt die chirurgische Therapie durch R0-Resektion und ggf. adjuvante Strahlentherapie (bei Grading 2 oder 3) dar und dies gilt auch für die ältere Patientenpopulation (Lahat et al. 2009).

In einem signifikanten Anteil der Fälle hochmaligner Sarkome kommt es im weiteren Krankheitsverlauf zum Tumorrezidiv durch (vorwiegend pulmonale) Fernmetastasierung mit einer medianen Überlebensdauer von etwa zwölf Monaten (Karavasilis et al. 2008). Deutlich mehr als 40–50 % aller Patienten mit Weichgewebesarkomen werden im Alter von über 65 Jahren diagnostiziert (Ressing et al. 2016). Die detaillierte Altersverteilung für Deutschland ist in Abb. 1 dargestellt und belegt auch, dass bestimmte Sarkomsubgruppen im Alter gehäuft vorkommen, z. B. Angiosarkom des Kopf-Hals-Bereiches nach langjähriger Sonnenexposition.

In der Literatur wird ein fortgeschrittenes Alter als unabhängiger prognostischer Faktor für ein ungünstiges Gesamtüberleben bei Patienten mit metastasierten Weichgewebesarkomen beschrieben (Italiano et al. 2011; Van Glabbeke et al. 1999; Blay et al. 2003; Clark et al. 2005). Ein vermittelnder Faktor könnte die Diagnoseverzögerung sein, da weichgewebliche Befunde beim alten Menschen oft bagatellisiert werden. Die 1-Jahres Mortalität nach Diagnosestellung korreliert mit dieser Latenz (Nandra et al. 2015b). Bei Patienten über 80 Jahren wird die Sarkom Diagnose oft erst im Rahmen einer Notfallvorstellung diagnostiziert (Gerrand et al. 2015). Obwohl mehr als 40 % aller Patienten mit Weichgewebesarkomen im Alter von über 65 Jahren diagnostiziert werden, sind ältere Patienten in klinischen Studien unterrepräsentiert (Van der Graaf et al. 2014). Daher sind auch die Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit systemischer Therapien bei Weichgewebesarkomen in der geriatrischen Patientenpopulation limitiert.

Die Datenlage zu Weichgewebesarkomen beim alten und geriatrischen Patienten ist eher spärlich. Es gibt nur wenige Untersuchungen, die sich speziell mit dieser Patientenpopulation beschäftigen (Vlenterie et al. 2015; Hoven-Gondrie et al. 2016; Lahat et al. 2009) (Abb. 2). Zudem existieren nur wenige klinische Studien, die explizit diese Patientengruppe adressieren. In einer niederländischen Arbeit konnte gezeigt werden, dass 13 % aller Patienten mit primär diagnostiziertem Weichgewebesarkom unbehandelt bleiben; der größte Anteil von 70 % dieser Patienten gehörte in die Gruppe der Patienten über 65 Jahre. Die Gründe für die Ablehnung der Therapie basierten meist (76 %) auf einer „vermeintlich“ inoperablen Situation oder des Vorliegens von Fernmetastasen. Nur bei 19 % der Patienten wurde ihr generell schlechter Allgemeinzustand als Ursache für die Nichtbehandlung angegeben (Farshadpour et al. 2005). In einer Studie mit 361 Patienten in Frankreich und den USA konnte demonstriert werden, dass bei etwa einem Drittel älterer Patienten (≥75 Jahre) mit fortgeschrittenen Weichgewebesarkomen keine systemische Chemotherapie durchgeführt und die Patienten lediglich mit „best supportive care“ behandelt wurden. Hieraus resultierte eine hochsignifikante Halbierung der Überlebenszeit (5,3 versus 10,9 Monate) (Garbay et al. 2013). Entgegen der weit verbreiteten Annahme konnten Biau et al. zeigen, dass ältere Patienten mit Weichgewebesarkom der Extremitäten auch deshalb eine ungünstigere Prognose haben, da sie größere Tumore und ein aggressiveres Grading bei Diagnosestellung aufweisen. Zudem wurde ein signifikant höheres Risiko bei den älteren Patienten hinsichtlich eines lokalen wie auch eines systemischen Tumorrezidivs festgestellt, das sich nicht allein durch Tumor- oder Behandlungscharakteristika erklären lässt (Biau et al. 2011). Jüngst wurden die wesentlichen Charakteristika älterer Patienten mit Weichgewebesarkom zusammengefasst: sie zeigten eine unterschiedliche Verteilung hin zu aggressiveren Subtypen, ein höheres Grading und fortgeschrittenere Stadien bei Diagnosestellung, eine weniger aggressive Behandlung und dadurch insgesamt ein signifikant schlechteres Überleben bzw. eine schlechtere Prognose (Hoven-Gondrie et al. 2016).

Osteosarkome hingegen sind der häufigste primäre Knochentumor. Die Inzidenz beträgt etwa 0,2–0,3 pro 100.000 Einwohner, sie sind also noch wesentlich seltener als Weichgewebesarkome. Auf ganz Deutschland hochgerechnet ergeben sich etwa 200 Neuerkrankungen pro Jahr (Ressing et al. 2016). Das mediane Erkrankungsalter liegt im Unterschied zu den Weichgewebesarkomen bei 18 Jahren und die meisten Erkrankungen werden in der Altersgruppe zwischen dem 10. und 25. Lebensjahr diagnostiziert. Ein Osteosarkom im Erwachsenalter oder gar in der Patientenpopulation über 65 Jahre ist somit eine Rarität. Das wesentliche Problem besteht darin, dass die im Kindes- und Jugendalter innerhalb der standardisierten Behandlungsprotokolle verabreichten intensiven Kombinations-Chemotherapien im höheren Lebensalter nicht oder nur bedingt eingesetzt werden können. Selbst das eigens für die Erwachsenenpopulation konzipierte EURO-B.O.S.S. Studienprotokoll für Osteosarkome (NCT02986503) beschränkt sich auf die Altersgruppe zwischen 40 bis 65 Jahre und schließt damit die geriatrische Patientenpopulation aus.

Im Folgenden soll die Datenlage zu Therapie und Prognose von Patienten mit Sarkomen in der spezifischen Population der über 65-Jährigen dargestellt werden und Besonderheiten erörtert werden, die sich daraus für den klinischen Alltag ergeben können.

Sarkome der Extremitäten werden häufig durch ihren raumfordernden Effekt und weniger durch Infiltration von Nachbarstrukturen auffällig. Entsprechend der in Großbritannien etablierten „two week rule“ soll die Vorstellung bei einem Spezialisten für Weichgewebetumore bei Vorliegen einer Raumforderung von über 5 cm, bei Größenprogredienz, bei klinischer Symptomatik und bei Lokalisation unter der Körperfaszie erfolgen. Insbesondere Größe und Wachstum einer Raumforderung sind klinische Merkmale eines Sarkoms: „If your lump is bigger than a golf ball and growing, think sarcoma“ (Nandra et al. 2015a). Eine B-Symptomatik ist untypisch für lokalisierte und metastasierte Weichgewebesarkome.

Als primäre bildgebende Diagnostik ist zumindest bei oberflächlichen Tumoren ein einfacher Ultraschall geeignet, ein lokal fortgeschrittenes Sarkom z. B. von einem einfachen Lipom oder G1-Liposarkom zu differenzieren (Jakob et al. 2014; Mallinson et al. 2014). Unabhängig vom Patienten stellt die Schnittbildgebung optimalerweise durch MRT einen einzufordernden Standard dar. Zum Ausschluss von Metastasen sollte eine thorakale Computertomografie, ggf. auch ohne Kontrastmittel, durchgeführt werden.

Vor Therapiebeginn soll eine histologische Sicherung erfolgen. Diese wird standardmäßig im eigenen Vorgehen als sonographisch oder seltener als CT-gesteuerte Stanzbiopsie (14G- oder 18G-Nadel, keine Feinnadelaspiration) durchgeführt. Bei morphologisch differenten Regionen sollten mehrere Regionen biopsiert werden. Die immer wieder geäußerten Bedenken, hinsichtlich einer Tumorzellverschleppung durch Biopsie, halten bei dem heute verwendeten geschlossenen Koaxialsystem einer Überprüfung nicht stand (Farshadpour et al. 2005; Eriksson et al. 2016). Eine Inzisionsbiopsie ist nur noch selten indiziert und wird im eigenen Vorgehen nur nach inkonklusiver Stanzbiopsie vorgenommen. Nur bei oberflächlichen Tumoren von bis zu 3 cm Durchmesser ist es statthaft, den Tumor ohne histologische Sicherung als Exzisionsbiopsie zu resezieren. Eine Enukleationsresektion (R1) oder intratumorale (R2) Resektion von größeren Tumoren ist meist mit der gleichen Morbidität wie der onkologisch R0-resezierende Eingriff verbunden. Die Folge ist jedoch ein rasches Tumorrezidiv und eine erhöhte Morbidität der erforderlichen Nachresektion (Qureshi et al. 2012).

Daten aus der Versorgungsforschung zeigen, dass insbesondere die Nichteinhaltung der guten klinischen Praxis zu Beginn in der Sarkomtherapie zu einem schlechteren Behandlungsergebnis mit erhöhter Mortalität führt (Rossi et al. 2013, Mathoulin-Pelissier et al. 2014; Heudel et al. 2014). Zusätzlich entstehen z. B. durch Re-Exzision nach inadäquater Primärchirurgie auch deutlich erhöhte Behandlungskosten (Perrier et al. 2012; Alamanda et al. 2013).

Hingegen der landläufigen Meinung, dass Tumore und Sarkome im Allgemeinen im Alter weniger aggressiv sind, zeigen epidemiologische Studien (Abb. 4), dass Sarkome im Alter häufiger einen pleomorphen Subtyp und ein höheres Tumorstadium aufweisen. Weiter zeigte sich im gleichen Tumorstadium tendenziell ein schlechteres Überleben bei älteren Patienten, wobei dieses sowohl auf weniger intensive Therapieansätze als auch auf eine aggressivere Tumorbiologie schließen lässt. Zumindest kann festgehalten werden, dass Sarkome im Alter nicht mit einem günstigeren Verlauf als im jungen Alter zu werten sind.

Hinsichtlich der Komorbiditäten ist in systemische und lokale Komorbiditäten zu trennen. Kardiovaskuläre und andere systemische Erkrankungen haben sicherlich Einfluss auf das präoperative Risiko und die Indikation zur Chemotherapie, weniger jedoch auf die lokale Komplikationsrate eines Eingriffs und die Indikation zur Strahlentherapie. Ein optimales perioperatives Management ermöglicht dabei absolut vertretbare perioperative Morbiditäts- und Mortalitätszahlen. Ein therapeutischer Nihilismus hinsichtlich einer operativen oder strahlentherapeutischen Option ist daher auch bei Sarkompatienten analog zu Patienten mit pAVK nicht angebracht.

Die körperliche und mentale Fitness eines Patienten ist unabhängig vom Alter und ein wesentlicher Einflussfaktor auf das Therapieergebnis. Bestimmt die Fitness doch unter anderem die Therapiecompliance sowie auch die Möglichkeit zur Rehabilitation. In der Therapie von Sarkomen der Extremitäten können sich durch die Einschränkung kognitiver Fähigkeiten Limitationen ergeben. Die Fähigkeit, nach kompartmentorientierter Resektion neue Bewegungsabläufe und die Möglichkeit regelmäßig an Rehabilitationsmaßnahmen teilzunehmen, kann sich begrenzend auswirken. Allerdings zeigte sich in der Rehabilitation nach orthopädischen Operationen eindeutig, dass gezielte geriatrische und physikalisch orientierte Maßnahmen das Therapieergebnis verbessern und die Mortalität deutlich senken (Lahtinen et al. 2015).

Beispielhaft sollten hier Folgetherapiesituationen diskutiert werden:

Die Datenlage zu Charakteristika und Besonderheiten von Osteosarkomen bei geriatrischen Patienten ist extrem dünn, schlichtweg bedingt durch die Seltenheit der Erkrankung in dieser Altersgruppe (s. Abb. 1). Dennoch sollen im Folgenden Spezifika in der Diagnose, Behandlung und im Outcome dieser Population dargestellt werden.

Zwei retrospektive Analysen widmen sich explizit der Fragestellung der unterschiedlichen klinischen Eigenschaften und prognostischen Faktoren in dieser Altersgruppe von Osteosarkom-Patienten. 43 Patienten vom renommierten Istituto Ortopedico Rizzoli in Bologna, Italien, mit einem mittleren Alter von 69 Jahren (Range: 65–80) wurden in der ersten Studie analysiert (Longhi et al. 2008). 29 Patienten hatten eine lokalisierte Erkrankung; 14 Patienten zeigten ein metastasiertes Erkrankungsstadium. 29 Patienten hatten ein primäres Osteosarkom, 13 Patienten einen Morbus Paget und ein Patient ein sekundäres, postradiogenes Osteosarkom. Das Intervall vom Auftreten der ersten klinischen Symptome bis zur endgültigen Diagnosestellung lag im Mittel bei vier Monaten (Range: 0–73). Nahezu alle Patienten (42/43) erhielten eine chirurgische Primärtherapie: 18 Patienten wurden Extremitäten-erhaltend operiert, 13 Patienten erhielten eine Amputation und ein Patient eine palliative Operation. Die restlichen elf Patienten erhielten eine palliative Strahlentherapie. Nur 14 der 43 Patienten wurden chemotherapeutisch behandelt; zwei Patienten verstarben an den Komplikationen der verabreichten Chemotherapie. Das mittlere Gesamtüberleben lag bei 19 Monaten (Range: 3–229). Das 5-Jahres Gesamtüberleben lag bei 22 % für alle Patienten und bei 45 % für die Patienten mit einem lokalisierten, primären Osteosarkom. Die multivariate Analyse identifizierte das Tumorstadium, das Tumorvolumen und die Durchführung einer definitiven Operation als signifikante prognostische Faktoren. Die Autoren schlussfolgerten aus den Daten, dass Osteosarkom-Patienten im Alter von über 65 Jahren eine schlechtere Prognose im Vergleich zu jüngeren Patienten haben. Die ältere Patientenpopulation ist im Vergleich zur jüngeren durch ein längeres Zeitintervall bis zur endgültigen Diagnosestellung, durch einen höheren Anteil metastasierter Erkrankungsstadien bei Erstdiagnose, durch die Durchführung weniger Extremitäten-erhaltender Operationen, durch eine geringere Anzahl chemotherapeutisch behandelter Patienten und durch mehr Patienten, die außerhalb von klinischen Studien behandelt werden, gekennzeichnet.

In einer anderen Studie wurden nur Patienten mit primärem Osteosarkom im Alter von >40 Jahren analysiert. Das mittlere Alter der insgesamt 86 Patienten lag bei 61 Jahren. 73 % der Patienten wurden operativ und 63 % chemotherapeutisch behandelt. Das 5-Jahres Gesamtüberleben lag bei 39 % und das 5-Jahres-ereignisfreie-Überleben bei 34 %. Die Tumorlokalisation (Extremitäten 58 % versus Körperstamm 19 %, p<0,0001), die Fernmetastasierung bei Diagnosestellung (ja 12 % versus nein 48 %, p<0,0091) und die Durchführung einer definitiven Operation (ja 56 % versus nein 11 %, p<0,0001) wurden als prognostische Faktoren hinsichtlich des 5-Jahres-Gesamtüberlebens identifiziert. Die zusätzliche Verabreichung von Chemotherapie nach kompletter chirurgischer Resektion ergab keinen Benefit hinsichtlich des Überlebens für die Patienten (ja 63 % versus nein 65 %, p=0,511). Einerseits konnten die Autoren klinische Charakteristika von Osteosarkomen in der älteren Patientenpopulation wie die höhere Inzidenz von Tumoren des Körperstamms und einen höheren Anteil an metastasierten Erkrankungssituationen bei Diagnosestellung identifizieren. Als signifikante prognostische Faktoren wurden die Tumorlokalisation, Metastasen bei Erstdiagnose, die Durchführung einer definitiven Operation und die Resektionsränder identifiziert, wohingegen die Gabe einer additiven Chemotherapie das Gesamtüberleben der Patienten nicht positiv beeinflussen konnte (Iwata et al. 2014).

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass Osteosarkome beim alten und geriatrischen Patienten eine Rarität darstellen und durch eine ungünstigere Prognose gerade auch im Vergleich zu Weichgewebesarkomen charakterisiert sind (Torigoe et al. 2010). Die primäre adäquate chirurgische Versorgung der Patienten scheint gerade in dieser Patientenpopulation prognostisch von zentraler Bedeutung zu sein. Zudem scheint die Addition einer Chemotherapie das Gesamtüberleben der Patienten im Gegensatz zur jüngeren Population nicht signifikant verbessern zu können.

Ältere Patienten sind in klinischen Studien unterrepräsentiert, da die Einschlusskriterien ein Alter über 65 Jahre nicht zulassen, oder bestimmte Komorbiditäten explizit im Studienprotokoll ausgeschlossen werden (Van der Graaf et al. 2014). In der EORTC 62012-Studie (Vergleich Erstlinientherapie Doxorubicin alleine versus Doxorubicin/Ifosfamide) waren wegen des erhöhten Risikos einer Ifosfamid-assoziierten Psychose bzw. Nephropathie Patienten über 60 Jahre ausgeschlossen (Judson et al. 2014). Ein hohes Lebensalter sollte nicht per se eine Kontraindikation für eine Chemotherapie sein, allerdings müssen die besonderen Aspekte hinsichtlich Sicherheit, Komorbidität, Toxizität und Lebensqualität beachtet werden. Der Einsatz eines adäquaten geriatrischen Assessments und der Einsatz von prädiktiven Instrumenten zur Abschätzung der zu erwartenden Chemotherapie-assoziierten Toxizität können in diesem Zusammenhang helfen (Hentschel et al. 2016).

Die Studienlandschaft in Europa wird durch die Sarkom Studiengruppe in der EORTC, die Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG), geprägt (www.eortc.be. Zugegriffen am 15.06.2017). Hier finden Sie weitere Informationen über derzeit laufende Studien, wobei kein Protokoll die geriatrische Patientenpopulation im Speziellen adressiert.

In Deutschland stehen mit der Arbeitsgemeinschaft für Weichteilsarkome und Knochentumore der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) in der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. sowie der German Interdisciplinary Sarcoma Group (GISG) zwei aktive nationale Studiengruppen zur Verfügung. Innerhalb der AIO Sarkomgruppe wurde ein Fokus auf die Patientenpopulation >60 Jahre gelegt und orale Systemtherapien gegenüber der konventionellen Standardtherapie mit intravenös verabreichtem Doxorubicin in der Erstlinientherapie bei metastasierten Weichgewebesarkomen verglichen. Neben der Untersuchung von Trofosfamid wird in der aktuellen AIO-Studie 010/GISG-05 (EPAZ) der Einsatz von Pazopanib gegenüber der Standard Behandlung mit Doxorubicin bei Patienten älter als 60 Jahre getestet (Karch et al. 2016). 120 Patienten wurden hier randomisiert; finale Ergebnisse stehen aus.

Fragestellungen vorwiegend mit interdisziplinärem Schwerpunkt werden von der German Interdisciplinary Sarcoma Group (GISG) in zahlreichen Studien evaluiert (www.gisg.de. Zugegriffen am 15.06.2017). Projekte zur Lebensqualität in dieser Patientengruppe – hier gibt es nur wenige Daten bei Sarkompatienten – rekrutieren derzeit Patienten (GISG-11 PazoQoL und GISG-12 YonLife). Eine Studie zur Etablierung eines geriatrischen Assessments in der Patientenpopulation der >60-Jährigen unter Behandlung mit Trabectedin in der Erstlinientherapie rekrutiert seit Anfang 2017 Patienten (GISG-13, E-TRAB). In dieser Studie wird ein umfangreiches geriatrisches Assessment durchgeführt, das folgende Domains beinhaltet: Instrumental Activities of Daily Living (IADL), Mini Nutritional Assessment (MNA), Charlson Comorbidity Index (CCI), Geriatric Depression Scale, Time up and Go. Der prädiktive Wert zweier unterschiedlicher geriatrischer Screening Instrumente (G8, CARG prediction tool) hinsichtlich ungeplanter Hospitalisierung, des Auftretens von Grad 4 Toxizitäten und des frühzeitigen Tods während der ersten sechs Monate werden zudem untersucht (Hentschel et al. 2016). Zusätzlich erfolgt eine explorative Analyse zu Patient Reported Outcomes (PRO) mittels des EORTC QLQ-C30 Fragebogens sowie 18 Punkten der PRO-CTCAE (Dueck et al. 2015). GISG-13 ist als D.A.CH. Projekt unter Einbeziehung von Patienten aus Deutschland, Österreich und der deutschsprachigen Schweiz geplant.

Bei Osteosarkomen stehen derzeit kaum offene Studien zum Einschluss von Patienten zur Verfügung; in der Population >65 Jahre gibt es keine laufende Studie. Für die Patienten ≤40 Jahre stand bis 30.06.2011 die EURAMOS-1 Studie zur Verfügung. Alle neuen Patienten sollten als Registerpatienten an die Studienzentrale gemeldet werden. Die internationale Studiengruppe empfiehlt bis auf weiteres, die Therapie aller Patienten mit dem Standardarm MAP (hoch dosiertes Methotrexat, Doxorubicin und Cisplatin). Die Planungen für eine Nachfolgestudie, EURAMOS-2, laufen derzeit. Ziel der EURO-B.O.S.S. Studie ist es, bei Patienten mit Osteosarkom in der Altersgruppe zwischen 40 und 65 Jahren ein intensiviertes Chemotherapieprotokoll zu etablieren. Die Therapie basiert zunächst auf einem 3-fach-Schema (Doxorubicin, Ifosfamid und Cisplatin), welches bei Patienten mit schlechtem Ansprechen auf die präoperative Therapie dann um Methotrexat erweitert wird. Ein Studienprotokoll bzw. standardisiertes Vorgehen für Patienten >65 Jahre steht nicht zur Verfügung.