Geriatrische Onkologie
Autoren
Bernd Kasper, Jens Jakob und Peter Hohenberger

Sarkome beim alten und geriatrischen Patienten

Weichgewebesarkome beim alten und geriatrischen Patienten machen mehr als ein Drittel der Gesamtpopulation dieser seltenen Tumorentität aus. Lokalisation und Größe der Tumoren sowie die verschiedenen biologischen Eigenschaften der Sarkom-Subtypen müssen in den verschiedenen Altersklassen beachtet werden. Häufig werden ältere Patienten nur einer eingeschränkten Behandlung unterzogen. Es gibt jedoch keinen Grund, beispielsweise auf eine indizierte adjuvante Strahlentherapie zu verzichten. Ein höheres Lebensalter darf auch nicht per se eine Kontraindikation für einen multimodalen Therapieansatz unter Einschluss z. B. einer Chemotherapie sein. Allerdings müssen besondere Aspekte hinsichtlich Sicherheit der Behandlung, Komorbiditäten, Toxizität und Lebensqualität beachtet werden. Für Patienten mit Primärtumoren, die einer Resektion nicht zugänglich sind, kann eine definitive Strahlentherapie eine morbiditätsarme Behandlungsalternative darstellen. Der Einsatz eines geriatrischen Assessments und insbesondere der Einsatz von prädiktiven Instrumenten zur Abschätzung der zu erwartenden Chemotherapie-assoziierten Toxizität sind in diesem Umfeld hilfreich. Osteosarkome beim alten und geriatrischen Patienten stellen eine Rarität dar. Die primäre adäquate chirurgische Versorgung der Patienten scheint gerade in dieser Patientenpopulation prognostisch von zentraler Bedeutung zu sein, während die Addition einer Chemotherapie das Überleben der Patienten nicht signifikant verbessert.

Einleitung

Weichgewebesarkome sind seltene Tumore des mesenchymalen Gewebes und machen etwa 1 % aller Tumorerkrankungen im Erwachsenenalter aus. Nach aktuellen Daten der Klinischen Krebsregister gehen wir in Deutschland von einer Inzidenz von 6 Fällen pro 100.000 Einwohner aus (Ressing et al. 2016). Weichgewebesarkome sind durch eine Vielzahl unterschiedlicher histologischer Subtypen mit spezifischen Eigenschaften und klinischen Charakteristika gekennzeichnet. Hierzu gehört auch die Behandelbarkeit mit Tyrosinkinase- oder mTOR-Inhibitoren. Die aktuelle WHO-Klassifikation wurde entscheidend durch die Beschreibung molekularer Merkmale einzelner Subtypen ergänzt (Fletcher et al. 2013). Das Rückgrat der Behandlung von Sarkomen im lokalisierten Stadium stellt die chirurgische Therapie durch R0-Resektion und ggf. adjuvante Strahlentherapie (bei Grading 2 oder 3) dar und dies gilt auch für die ältere Patientenpopulation (Lahat et al. 2009).
In einem signifikanten Anteil der Fälle hochmaligner Sarkome kommt es im weiteren Krankheitsverlauf zum Tumorrezidiv durch (vorwiegend pulmonale) Fernmetastasierung mit einer medianen Überlebensdauer von etwa zwölf Monaten (Karavasilis et al. 2008). Deutlich mehr als 40–50 % aller Patienten mit Weichgewebesarkomen werden im Alter von über 65 Jahren diagnostiziert (Ressing et al. 2016). Die detaillierte Altersverteilung für Deutschland ist in Abb. 1 dargestellt und belegt auch, dass bestimmte Sarkomsubgruppen im Alter gehäuft vorkommen, z. B. Angiosarkom des Kopf-Hals-Bereiches nach langjähriger Sonnenexposition.
In der Literatur wird ein fortgeschrittenes Alter als unabhängiger prognostischer Faktor für ein ungünstiges Gesamtüberleben bei Patienten mit metastasierten Weichgewebesarkomen beschrieben (Italiano et al. 2011; Van Glabbeke et al. 1999; Blay et al. 2003; Clark et al. 2005). Ein vermittelnder Faktor könnte die Diagnoseverzögerung sein, da weichgewebliche Befunde beim alten Menschen oft bagatellisiert werden. Die 1-Jahres Mortalität nach Diagnosestellung korreliert mit dieser Latenz (Nandra et al. 2015b). Bei Patienten über 80 Jahren wird die Sarkom Diagnose oft erst im Rahmen einer Notfallvorstellung diagnostiziert (Gerrand et al. 2015). Obwohl mehr als 40 % aller Patienten mit Weichgewebesarkomen im Alter von über 65 Jahren diagnostiziert werden, sind ältere Patienten in klinischen Studien unterrepräsentiert (Van der Graaf et al. 2014). Daher sind auch die Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit systemischer Therapien bei Weichgewebesarkomen in der geriatrischen Patientenpopulation limitiert.

Behandlungssituation

Die Datenlage zu Weichgewebesarkomen beim alten und geriatrischen Patienten ist eher spärlich. Es gibt nur wenige Untersuchungen, die sich speziell mit dieser Patientenpopulation beschäftigen (Vlenterie et al. 2015; Hoven-Gondrie et al. 2016; Lahat et al. 2009) (Abb. 2). Zudem existieren nur wenige klinische Studien, die explizit diese Patientengruppe adressieren. In einer niederländischen Arbeit konnte gezeigt werden, dass 13 % aller Patienten mit primär diagnostiziertem Weichgewebesarkom unbehandelt bleiben; der größte Anteil von 70 % dieser Patienten gehörte in die Gruppe der Patienten über 65 Jahre. Die Gründe für die Ablehnung der Therapie basierten meist (76 %) auf einer „vermeintlich“ inoperablen Situation oder des Vorliegens von Fernmetastasen. Nur bei 19 % der Patienten wurde ihr generell schlechter Allgemeinzustand als Ursache für die Nichtbehandlung angegeben (Farshadpour et al. 2005). In einer Studie mit 361 Patienten in Frankreich und den USA konnte demonstriert werden, dass bei etwa einem Drittel älterer Patienten (≥75 Jahre) mit fortgeschrittenen Weichgewebesarkomen keine systemische Chemotherapie durchgeführt und die Patienten lediglich mit „best supportive care“ behandelt wurden. Hieraus resultierte eine hochsignifikante Halbierung der Überlebenszeit (5,3 versus 10,9 Monate) (Garbay et al. 2013). Entgegen der weit verbreiteten Annahme konnten Biau et al. zeigen, dass ältere Patienten mit Weichgewebesarkom der Extremitäten auch deshalb eine ungünstigere Prognose haben, da sie größere Tumore und ein aggressiveres Grading bei Diagnosestellung aufweisen. Zudem wurde ein signifikant höheres Risiko bei den älteren Patienten hinsichtlich eines lokalen wie auch eines systemischen Tumorrezidivs festgestellt, das sich nicht allein durch Tumor- oder Behandlungscharakteristika erklären lässt (Biau et al. 2011). Jüngst wurden die wesentlichen Charakteristika älterer Patienten mit Weichgewebesarkom zusammengefasst: sie zeigten eine unterschiedliche Verteilung hin zu aggressiveren Subtypen, ein höheres Grading und fortgeschrittenere Stadien bei Diagnosestellung, eine weniger aggressive Behandlung und dadurch insgesamt ein signifikant schlechteres Überleben bzw. eine schlechtere Prognose (Hoven-Gondrie et al. 2016).
Osteosarkome hingegen sind der häufigste primäre Knochentumor. Die Inzidenz beträgt etwa 0,2–0,3 pro 100.000 Einwohner, sie sind also noch wesentlich seltener als Weichgewebesarkome. Auf ganz Deutschland hochgerechnet ergeben sich etwa 200 Neuerkrankungen pro Jahr (Ressing et al. 2016). Das mediane Erkrankungsalter liegt im Unterschied zu den Weichgewebesarkomen bei 18 Jahren und die meisten Erkrankungen werden in der Altersgruppe zwischen dem 10. und 25. Lebensjahr diagnostiziert. Ein Osteosarkom im Erwachsenalter oder gar in der Patientenpopulation über 65 Jahre ist somit eine Rarität. Das wesentliche Problem besteht darin, dass die im Kindes- und Jugendalter innerhalb der standardisierten Behandlungsprotokolle verabreichten intensiven Kombinations-Chemotherapien im höheren Lebensalter nicht oder nur bedingt eingesetzt werden können. Selbst das eigens für die Erwachsenenpopulation konzipierte EURO-B.O.S.S. Studienprotokoll für Osteosarkome (NCT02986503) beschränkt sich auf die Altersgruppe zwischen 40 bis 65 Jahre und schließt damit die geriatrische Patientenpopulation aus.
Im Folgenden soll die Datenlage zu Therapie und Prognose von Patienten mit Sarkomen in der spezifischen Population der über 65-Jährigen dargestellt werden und Besonderheiten erörtert werden, die sich daraus für den klinischen Alltag ergeben können.

Symptomatik und Diagnostik

Sarkome der Extremitäten werden häufig durch ihren raumfordernden Effekt und weniger durch Infiltration von Nachbarstrukturen auffällig. Entsprechend der in Großbritannien etablierten „two week rule“ soll die Vorstellung bei einem Spezialisten für Weichgewebetumore bei Vorliegen einer Raumforderung von über 5 cm, bei Größenprogredienz, bei klinischer Symptomatik und bei Lokalisation unter der Körperfaszie erfolgen. Insbesondere Größe und Wachstum einer Raumforderung sind klinische Merkmale eines Sarkoms: „If your lump is bigger than a golf ball and growing, think sarcoma“ (Nandra et al. 2015a). Eine B-Symptomatik ist untypisch für lokalisierte und metastasierte Weichgewebesarkome.
Als primäre bildgebende Diagnostik ist zumindest bei oberflächlichen Tumoren ein einfacher Ultraschall geeignet, ein lokal fortgeschrittenes Sarkom z. B. von einem einfachen Lipom oder G1-Liposarkom zu differenzieren (Jakob et al. 2014; Mallinson et al. 2014). Unabhängig vom Patienten stellt die Schnittbildgebung optimalerweise durch MRT einen einzufordernden Standard dar. Zum Ausschluss von Metastasen sollte eine thorakale Computertomografie, ggf. auch ohne Kontrastmittel, durchgeführt werden.
Vor Therapiebeginn soll eine histologische Sicherung erfolgen. Diese wird standardmäßig im eigenen Vorgehen als sonographisch oder seltener als CT-gesteuerte Stanzbiopsie (14G- oder 18G-Nadel, keine Feinnadelaspiration) durchgeführt. Bei morphologisch differenten Regionen sollten mehrere Regionen biopsiert werden. Die immer wieder geäußerten Bedenken, hinsichtlich einer Tumorzellverschleppung durch Biopsie, halten bei dem heute verwendeten geschlossenen Koaxialsystem einer Überprüfung nicht stand (Farshadpour et al. 2005; Eriksson et al. 2016). Eine Inzisionsbiopsie ist nur noch selten indiziert und wird im eigenen Vorgehen nur nach inkonklusiver Stanzbiopsie vorgenommen. Nur bei oberflächlichen Tumoren von bis zu 3 cm Durchmesser ist es statthaft, den Tumor ohne histologische Sicherung als Exzisionsbiopsie zu resezieren. Eine Enukleationsresektion (R1) oder intratumorale (R2) Resektion von größeren Tumoren ist meist mit der gleichen Morbidität wie der onkologisch R0-resezierende Eingriff verbunden. Die Folge ist jedoch ein rasches Tumorrezidiv und eine erhöhte Morbidität der erforderlichen Nachresektion (Qureshi et al. 2012).
Daten aus der Versorgungsforschung zeigen, dass insbesondere die Nichteinhaltung der guten klinischen Praxis zu Beginn in der Sarkomtherapie zu einem schlechteren Behandlungsergebnis mit erhöhter Mortalität führt (Rossi et al. 2013, Mathoulin-Pelissier et al. 2014; Heudel et al. 2014). Zusätzlich entstehen z. B. durch Re-Exzision nach inadäquater Primärchirurgie auch deutlich erhöhte Behandlungskosten (Perrier et al. 2012; Alamanda et al. 2013).
Interdisziplinäre Therapieplanung
Im AJCC/TNM Stadium II und IIIA bei größeren (über 5 cm) oder mäßig bis schlecht differenzierten Tumoren (G2) ist eine adjuvante Strahlentherapie nach R0-Resektion indiziert. Die anspruchsvollste Therapiesituation ergibt sich im lokal fortgeschrittenen Stadium III mit einem (T2 Tumor >5 cm), unter der subkutanen Faszie liegend (T2b) und/oder hoher maligner Differenzierung (Grading 2/3 nach FNLCC). Nach Empfehlungen von ESMO (The European Society for Medical Oncology (ESMO)/European Sarcoma Network Working Group) und NCCN (National Comprehensive Cancer Network) sind unterschiedliche, kombinierte Therapien je nach Spezialisierung eines Behandlungszentrums sinnvoll. Eine präoperative Chemotherapie, die ggf. mit einer Tiefenhyperthermie oder einer Bestrahlung kombiniert wird (Issels et al. 2010) oder die isolierte Extremitätenperfusion (ILP) (Jakob und Hohenberger 2016) stehen zur Verfügung. Randomisierte Studien zum Vergleich der verschiedenen neoadjuvanten Verfahren fehlen. Die Entscheidung über das am besten geeignete Verfahren richtet sich nach Komorbidität des Patienten und histologischem Tumortyp. Da ist beim geriatrischen Patienten die Dauer der Vortherapie zu berücksichtigen. Bei Bestrahlung beträgt sie etwa 5 Wochen gefolgt von 4–6 Wochen Zeitintervall zur OP, bei der ILP ca. 10 Tage gefolgt von 4 Wochen Wartezeit bis zur OP, bei der systemischen Chemotherapie mit Tiefenhyperthermie etwa 3 Monate bis zur OP. Bei einer präoperativen Bestrahlung ist das erhöhte Risiko einer postoperativen Wundinfektion zu bedenken. Die Bereitschaft der Patienten, einen derart langen Zeitraum bis zur definitiven Tumorsanierung abzuwarten, ist unterschiedlich und hängt von der familiären Unterstützungssituation aber auch von der Entfernung zum Therapieort ab. Allerdings bieten alle genannten Verfahren eine sehr gute Chance zum Extremitätenerhalt, der bei der ILP z. B. 85 % nach 5 Jahren beträgt (Jakob und Hohenberger 2016). Was in Kombination der verschiedenen Optionen machbar ist, zeigt Abb. 3.
Chirurgie
Die adäquate chirurgische Resektion eines Extremitätensarkoms ist die Hauptsäule der Therapie und die einzige Chance auf Heilung des Tumors. Retrospektive Studien geben Hinweise zu Größe von Sicherheitsabständen und damit zur Radikalität des chirurgischen Eingriffs. Prinzipiell wird ein Sicherheitsabstand von 1–2 cm longitudinal angestrebt und zirkulär die nächste unversehrte anatomische Schicht (z. B. Faszienhülle eines Kompartments) als adäquat angesehen. Soweit funktionell vertretbar wird eine Nervenresektion vorgenommen, wobei der Verlust des N. ischiadicus funktionell weniger beeinträchtigend als ein Verlust des N. femoralis ist. Weder Nerven- noch Gefäßinfiltration durch ein Sarkom bedingen eine Amputationsindikation per se. Retrospektive Analysen belegen, dass eine geplante marginale Resektion an einzelnen Lokalisationen bei adäquater neoadjuvanter oder adjuvanter Therapie zu einem gleichwertigen lokalen Ergebnis führen kann. So können auch große Weichteildefekte nach multimodaler Therapie und radikaler Resektion von Tumoren durch freie Lappenplastik unter Verwendung mikrochirurgischer Techniken gedeckt werden (siehe Abb. 3).
Isolierte Extremitätenperfusion als neoadjuvante Maßnahme
Bei der isolierten Extremitätenperfusion werden intraoperativ die Gefäße der Extremität isoliert und unter zu Hilfenahme einer Herz-Lungenmaschine unter milder Hyperthermie (38°–39,5 °C) ein externer Kreislauf etabliert, in dem rhTNFα kombiniert mit Melphalan appliziert werden, gefolgt von einer R0-Resektion. Im eigenen Krankengut konnte bei Patienten mit primären, lokal fortgeschrittenen Sarkomen ein Extremitätenerhalt in 96 % und eine 2-Jahres Lokalrezidivfreiheit in 86 % der Fälle erreicht werden. Dabei waren 28/90 Patienten über 65 Jahre, der älteste Patient 86 Jahre.
Interaktion des operativen Eingriffs mit Strahlentherapie
Bei lokal fortgeschrittenen Weichgewebesarkomen der Extremitäten ist die perkutane Strahlentherapie in bestmöglicher Technik (aktuell IMRT = Intensitätsmodulierte Radiotherapie) als adjuvante Standardbehandlung bei allen G2/G3 Tumoren (nach R0-Resektion) indiziert (ESMO 2014). Langfristig gesehen, geht die präoperative Radiatio mit einem besseren funktionellen Ergebnis einher aufgrund der niedrigeren Zieldosis (50,4 versus 60–66 Gy) und des kleineren Bestrahlungsfeldes (Cannon et al. 2006). Eindeutig belegt ist aber, dass die präoperative Strahlentherapie mit einer erhöhten Wundkomplikationsrate einhergeht (35 % versus 17 %, p=0,01) (O’Sullivan et al. 2002). Die Risikofaktoren für eine Wundheilungsstörung sind das Volumen der Bestrahlung und die Größe der Resektionsfläche sowie die Nähe des Tumors zur Haut und die damit verbundene Erhöhung der Hautdosis einer präoperativen Bestrahlung (Jakob et al. 2014).

Therapiestrategien beim alten und geriatrischen Patienten

Hingegen der landläufigen Meinung, dass Tumore und Sarkome im Allgemeinen im Alter weniger aggressiv sind, zeigen epidemiologische Studien (Abb. 4), dass Sarkome im Alter häufiger einen pleomorphen Subtyp und ein höheres Tumorstadium aufweisen. Weiter zeigte sich im gleichen Tumorstadium tendenziell ein schlechteres Überleben bei älteren Patienten, wobei dieses sowohl auf weniger intensive Therapieansätze als auch auf eine aggressivere Tumorbiologie schließen lässt. Zumindest kann festgehalten werden, dass Sarkome im Alter nicht mit einem günstigeren Verlauf als im jungen Alter zu werten sind.
Hinsichtlich der Komorbiditäten ist in systemische und lokale Komorbiditäten zu trennen. Kardiovaskuläre und andere systemische Erkrankungen haben sicherlich Einfluss auf das präoperative Risiko und die Indikation zur Chemotherapie, weniger jedoch auf die lokale Komplikationsrate eines Eingriffs und die Indikation zur Strahlentherapie. Ein optimales perioperatives Management ermöglicht dabei absolut vertretbare perioperative Morbiditäts- und Mortalitätszahlen. Ein therapeutischer Nihilismus hinsichtlich einer operativen oder strahlentherapeutischen Option ist daher auch bei Sarkompatienten analog zu Patienten mit pAVK nicht angebracht.
Die körperliche und mentale Fitness eines Patienten ist unabhängig vom Alter und ein wesentlicher Einflussfaktor auf das Therapieergebnis. Bestimmt die Fitness doch unter anderem die Therapiecompliance sowie auch die Möglichkeit zur Rehabilitation. In der Therapie von Sarkomen der Extremitäten können sich durch die Einschränkung kognitiver Fähigkeiten Limitationen ergeben. Die Fähigkeit, nach kompartmentorientierter Resektion neue Bewegungsabläufe und die Möglichkeit regelmäßig an Rehabilitationsmaßnahmen teilzunehmen, kann sich begrenzend auswirken. Allerdings zeigte sich in der Rehabilitation nach orthopädischen Operationen eindeutig, dass gezielte geriatrische und physikalisch orientierte Maßnahmen das Therapieergebnis verbessern und die Mortalität deutlich senken (Lahtinen et al. 2015).
Beispielhaft sollten hier Folgetherapiesituationen diskutiert werden:
  • Patienten mit stark einschränkender kardiopulmonaler Vorerkrankung, z. B. Herzinsuffizienz, NYHA III oder IV, kann bei eingeschränkter Lebenserwartung eine definitive Radiotherapie des Primärtumors (66–72 Gy GHD) angeboten werden, wenn ein resezierender Eingriff als nicht vertretbar angesehen wird.
  • Ein Extremitäten-erhaltendes Vorgehen führt im Vergleich zur Amputation in den meisten der hierzu bisher durchgeführten Studien zu einer besseren physikalischen Funktion (Malek et al. 2012)
  • Bei Patienten, die aufgrund anderer Erkrankungen immobilisiert sind und bei denen eine Geh- und Stehfähigkeit nicht mehr zu erwarten ist, kann ggf. eine Amputation diskutiert werden. Dies setzt jedoch voraus, dass bei der Amputation adäquate Resektionsränder erreicht werden. Bei einem proximal gelegenen Oberschenkeltumor ist dies regelhaft nicht der Fall. Der ablative Eingriff einer Exartikulation ist mit einem deutlich höheren Risiko (Major-Amputation mit perioperativer Mortalität bis zu 15 %) verbunden als die Tumorresektion mit adjuvanter Strahlentherapie.
  • Mit steigendem Alter nimmt die Inzidenz einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit, einer chronischen venösen Insuffizienz und eines Diabetes mellitus zu mit entsprechend höherem Risiko für Wundheilungsstörungen. Dies ist insbesondere in Betracht zu ziehen, wenn große Weichteildefekte durch die Tumorresektion entstehen oder wenn z. B. zur vollständigen Tumorresektion ein Gefäßersatz mit ggf. Implantation von Fremdmaterial erforderlich ist. Im Falle eines großen Gewebedefektes ist hier von vorneherein eine plastische Rekonstruktion zu planen. Dies gilt gerade für den älteren Patienten zur Vermeidung einer langwierigen Immobilisierung und Wundpflege z. B. nach Hauttransplantation.
Systemische Chemotherapie für metastasierte Stadien
Standard in der systemischen Therapie für Patienten mit lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten Weichgewebesarkomen ist die Monotherapie mit Doxorubicin (75 mg/qm) und/oder Ifosfamid, sequenziell oder auch in Kombination (Judson et al. 2014). In der Zweit- und Drittlinientherapie stehen seit 2007 mit Trabectedin (Demetri et al. 2009), seit 2012 mit Pazopanib für nicht-adipozytäre Sarkome (Van der Graaf et al. 2012) und seit 2016 mit Eribulin für die Subgruppe der Liposarkome (Schöffski et al. 2016) drei neuere Substanzen mit signifikanter Aktivität zur Verfügung (ESMO 2014).
Eine retrospektive Arbeit untersuchte monozentrisch 120 Patienten (44 % weiblich) im mittleren Alter von 72 Jahren (Range: 65–83), die von 1998 und 2012 mit einer Erstlinien-Chemotherapie behandelt wurden (Yousaf et al. 2015). Davon waren 30 % pleomorphe, undifferenzierte Sarkome (NOS), 27 % Leiomyosarkome, und 14 % Angiosarkome. Zwei Drittel der Patienten waren für den Primärtumor adäquat chirurgisch mit oder ohne Strahlentherapie behandelt worden. 70 % der Patienten erhielten eine Erstlinien-Chemotherapie im metastasierten Stadium, davon 97 Patienten (80 %) eine Monotherapie, zumeist mit Doxorubicin (n=61) gefolgt von Paclitaxel bei Patienten mit Angiosarkomen (n=16). Nur selten wurden Kombinations-Chemotherapien eingesetzt: Gemcitabine/Docetaxel (n=8) und Doxorubicin/Ifosfamide (n=6). Hierdurch erreichten 20 % der Patienten eine partielle Remission und weitere 20 % eine stabile Erkrankungssituation. Die Patienten erhielten jedoch eine mittlere Anzahl von lediglich zwei Zyklen Chemotherapie (Range: 1–11). Die univariate Analyse identifizierte die Lymphozytenzahl (p=0,003), Albumin (p=0,003), Hämoglobin (p=0,02), den histologischen Subtyp (p=0,02) und den Komorbiditätsindex (p=0,03) (Charlson et al. 1994) als prädiktive Faktoren für das Gesamtüberleben, das mit 6,5 Monaten deutlich unter den in der Literatur berichteten zwölf Monaten bei jüngeren Patienten lag. 38 % der Patienten mussten aufgrund von Chemotherapie assoziierter Toxizität stationär aufgenommen werden. Während Patienten mit Leiomyosarkomen (10,1 Monate) und Angiosarkomen (9,7 Monate) ein signifikant längeres Überleben zeigten, überlebten Patienten mit NOS Sarkomen im Mittel nur 3,7 Monate. Diese Unterschiede lassen sich am ehesten auf die unterschiedlichen Biologien der Erkrankungen in den verschiedenen Altersgruppen zurückführen. Angiosarkome treten meist bei älteren Patienten im Bereich der Kopfhaut und des Gesichts auf, sprechen gut auf die Chemotherapie mit Taxanen an und können so für mehrere Monate gut kontrolliert werden.
Es gibt wenige Studien, die spezifisch Toxizität und Wirksamkeit bestimmter Chemotherapien in der älteren Patientenpopulation mit Weichgewebesarkomen untersuchen. Eine tägliche, orale metronomische Therapie mit Cyclophosphamid und Prednisolone bei älteren Patienten (≥65 Jahre, n = 26), die als nicht fit genug für eine konventionelle Chemotherapie mit Doxorubicin/Ifosfamid eingestuft wurden, zeigte bei guter Verträglichkeit eine Ansprechrate von 27 % und ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 6,8 Monaten (Mir et al. 2011). Eine retrospektive Analyse von 13 Patienten (mittleres Alter 79 Jahre) mit Angiosarkomen des Skalp/Halsbereichs berichtete nach einer systemischen Therapie mit Taxanen (median 6 Zyklen Paclitaxel) eine Ansprechrate von 83 % und ein PFS von sieben Monaten bei guter Verträglichkeit. Kardiotoxizität führte bei zwei von sieben Patienten zum Absetzen der Therapie, die in der Zweitlinie dann mit Doxorubicin behandelt wurden (Letsa et al. 2014). Ein hohes Lebensalter muss also eine Systemtherapie nicht per se ausschließen. Für Trabectedin ließ sich zeigen, dass Effektivität und Sicherheit bei Patienten ≥60 Jahre im Vergleich zur jüngeren Patienten ähnlich waren (Le Cesne et al. 2013).
Die Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG) der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) analysierte 2636 Patienten, die im Rahmen von Studien in der Erstlinie behandelt wurden (Van der Graaf et al. 2014). Nur 274 Patienten (10 %) waren älter als 65 Jahre (median 68 Jahre). Der häufigste histologische Subtyp waren Leiomyosarkome (39 %). Die Patienten wurden mit den Chemotherapien Doxorubicin, Epirubicin, Ifosfamide und der Kombination aus Doxorubicin plus Ifosfamide behandelt. Diese analysierte Patientengruppe zeigte ein mittleres Gesamtüberleben von 9,8 Monaten, hatte aber einen günstigeren Performance Status (mehr als 85 % zeigten einen PS von 0–1) als die Kohorte von Yousaf et al. Entscheidend ist aber wohl, dass Patienten mit signifikanten Komorbiditäten in der Regel aus klinischen Studien ausgeschlossen werden. Das wesentliche Therapieziel fortgeschrittener Stadien – also in der palliativen Situation – besteht gerade in dieser Patientengruppe darin, die Überlebenszeit der Patienten durch Medikamente mit akzeptablen Nebenwirkungen und einer guten Lebensqualität zu verlängern. Insbesondere wird die Notwendigkeit der Entwicklung neuer, wirksamer Substanzen und Strategien deutlich (Penel et al. 2011).

Osteosarkome beim alten und geriatrischen Patienten

Die Datenlage zu Charakteristika und Besonderheiten von Osteosarkomen bei geriatrischen Patienten ist extrem dünn, schlichtweg bedingt durch die Seltenheit der Erkrankung in dieser Altersgruppe (s. Abb. 1). Dennoch sollen im Folgenden Spezifika in der Diagnose, Behandlung und im Outcome dieser Population dargestellt werden.
Zwei retrospektive Analysen widmen sich explizit der Fragestellung der unterschiedlichen klinischen Eigenschaften und prognostischen Faktoren in dieser Altersgruppe von Osteosarkom-Patienten. 43 Patienten vom renommierten Istituto Ortopedico Rizzoli in Bologna, Italien, mit einem mittleren Alter von 69 Jahren (Range: 65–80) wurden in der ersten Studie analysiert (Longhi et al. 2008). 29 Patienten hatten eine lokalisierte Erkrankung; 14 Patienten zeigten ein metastasiertes Erkrankungsstadium. 29 Patienten hatten ein primäres Osteosarkom, 13 Patienten einen Morbus Paget und ein Patient ein sekundäres, postradiogenes Osteosarkom. Das Intervall vom Auftreten der ersten klinischen Symptome bis zur endgültigen Diagnosestellung lag im Mittel bei vier Monaten (Range: 0–73). Nahezu alle Patienten (42/43) erhielten eine chirurgische Primärtherapie: 18 Patienten wurden Extremitäten-erhaltend operiert, 13 Patienten erhielten eine Amputation und ein Patient eine palliative Operation. Die restlichen elf Patienten erhielten eine palliative Strahlentherapie. Nur 14 der 43 Patienten wurden chemotherapeutisch behandelt; zwei Patienten verstarben an den Komplikationen der verabreichten Chemotherapie. Das mittlere Gesamtüberleben lag bei 19 Monaten (Range: 3–229). Das 5-Jahres Gesamtüberleben lag bei 22 % für alle Patienten und bei 45 % für die Patienten mit einem lokalisierten, primären Osteosarkom. Die multivariate Analyse identifizierte das Tumorstadium, das Tumorvolumen und die Durchführung einer definitiven Operation als signifikante prognostische Faktoren. Die Autoren schlussfolgerten aus den Daten, dass Osteosarkom-Patienten im Alter von über 65 Jahren eine schlechtere Prognose im Vergleich zu jüngeren Patienten haben. Die ältere Patientenpopulation ist im Vergleich zur jüngeren durch ein längeres Zeitintervall bis zur endgültigen Diagnosestellung, durch einen höheren Anteil metastasierter Erkrankungsstadien bei Erstdiagnose, durch die Durchführung weniger Extremitäten-erhaltender Operationen, durch eine geringere Anzahl chemotherapeutisch behandelter Patienten und durch mehr Patienten, die außerhalb von klinischen Studien behandelt werden, gekennzeichnet.
In einer anderen Studie wurden nur Patienten mit primärem Osteosarkom im Alter von >40 Jahren analysiert. Das mittlere Alter der insgesamt 86 Patienten lag bei 61 Jahren. 73 % der Patienten wurden operativ und 63 % chemotherapeutisch behandelt. Das 5-Jahres Gesamtüberleben lag bei 39 % und das 5-Jahres-ereignisfreie-Überleben bei 34 %. Die Tumorlokalisation (Extremitäten 58 % versus Körperstamm 19 %, p<0,0001), die Fernmetastasierung bei Diagnosestellung (ja 12 % versus nein 48 %, p<0,0091) und die Durchführung einer definitiven Operation (ja 56 % versus nein 11 %, p<0,0001) wurden als prognostische Faktoren hinsichtlich des 5-Jahres-Gesamtüberlebens identifiziert. Die zusätzliche Verabreichung von Chemotherapie nach kompletter chirurgischer Resektion ergab keinen Benefit hinsichtlich des Überlebens für die Patienten (ja 63 % versus nein 65 %, p=0,511). Einerseits konnten die Autoren klinische Charakteristika von Osteosarkomen in der älteren Patientenpopulation wie die höhere Inzidenz von Tumoren des Körperstamms und einen höheren Anteil an metastasierten Erkrankungssituationen bei Diagnosestellung identifizieren. Als signifikante prognostische Faktoren wurden die Tumorlokalisation, Metastasen bei Erstdiagnose, die Durchführung einer definitiven Operation und die Resektionsränder identifiziert, wohingegen die Gabe einer additiven Chemotherapie das Gesamtüberleben der Patienten nicht positiv beeinflussen konnte (Iwata et al. 2014).
Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass Osteosarkome beim alten und geriatrischen Patienten eine Rarität darstellen und durch eine ungünstigere Prognose gerade auch im Vergleich zu Weichgewebesarkomen charakterisiert sind (Torigoe et al. 2010). Die primäre adäquate chirurgische Versorgung der Patienten scheint gerade in dieser Patientenpopulation prognostisch von zentraler Bedeutung zu sein. Zudem scheint die Addition einer Chemotherapie das Gesamtüberleben der Patienten im Gegensatz zur jüngeren Population nicht signifikant verbessern zu können.

Studienlandschaft bei Sarkomen mit Einschluss von Patienten über 65 Jahren

Ältere Patienten sind in klinischen Studien unterrepräsentiert, da die Einschlusskriterien ein Alter über 65 Jahre nicht zulassen, oder bestimmte Komorbiditäten explizit im Studienprotokoll ausgeschlossen werden (Van der Graaf et al. 2014). In der EORTC 62012-Studie (Vergleich Erstlinientherapie Doxorubicin alleine versus Doxorubicin/Ifosfamide) waren wegen des erhöhten Risikos einer Ifosfamid-assoziierten Psychose bzw. Nephropathie Patienten über 60 Jahre ausgeschlossen (Judson et al. 2014). Ein hohes Lebensalter sollte nicht per se eine Kontraindikation für eine Chemotherapie sein, allerdings müssen die besonderen Aspekte hinsichtlich Sicherheit, Komorbidität, Toxizität und Lebensqualität beachtet werden. Der Einsatz eines adäquaten geriatrischen Assessments und der Einsatz von prädiktiven Instrumenten zur Abschätzung der zu erwartenden Chemotherapie-assoziierten Toxizität können in diesem Zusammenhang helfen (Hentschel et al. 2016).
Die Studienlandschaft in Europa wird durch die Sarkom Studiengruppe in der EORTC, die Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG), geprägt (www.eortc.be. Zugegriffen am 15.06.2017). Hier finden Sie weitere Informationen über derzeit laufende Studien, wobei kein Protokoll die geriatrische Patientenpopulation im Speziellen adressiert.
In Deutschland stehen mit der Arbeitsgemeinschaft für Weichteilsarkome und Knochentumore der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) in der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. sowie der German Interdisciplinary Sarcoma Group (GISG) zwei aktive nationale Studiengruppen zur Verfügung. Innerhalb der AIO Sarkomgruppe wurde ein Fokus auf die Patientenpopulation >60 Jahre gelegt und orale Systemtherapien gegenüber der konventionellen Standardtherapie mit intravenös verabreichtem Doxorubicin in der Erstlinientherapie bei metastasierten Weichgewebesarkomen verglichen. Neben der Untersuchung von Trofosfamid wird in der aktuellen AIO-Studie 010/GISG-05 (EPAZ) der Einsatz von Pazopanib gegenüber der Standard Behandlung mit Doxorubicin bei Patienten älter als 60 Jahre getestet (Karch et al. 2016). 120 Patienten wurden hier randomisiert; finale Ergebnisse stehen aus.
Fragestellungen vorwiegend mit interdisziplinärem Schwerpunkt werden von der German Interdisciplinary Sarcoma Group (GISG) in zahlreichen Studien evaluiert (www.gisg.de. Zugegriffen am 15.06.2017). Projekte zur Lebensqualität in dieser Patientengruppe – hier gibt es nur wenige Daten bei Sarkompatienten – rekrutieren derzeit Patienten (GISG-11 PazoQoL und GISG-12 YonLife). Eine Studie zur Etablierung eines geriatrischen Assessments in der Patientenpopulation der >60-Jährigen unter Behandlung mit Trabectedin in der Erstlinientherapie rekrutiert seit Anfang 2017 Patienten (GISG-13, E-TRAB). In dieser Studie wird ein umfangreiches geriatrisches Assessment durchgeführt, das folgende Domains beinhaltet: Instrumental Activities of Daily Living (IADL), Mini Nutritional Assessment (MNA), Charlson Comorbidity Index (CCI), Geriatric Depression Scale, Time up and Go. Der prädiktive Wert zweier unterschiedlicher geriatrischer Screening Instrumente (G8, CARG prediction tool) hinsichtlich ungeplanter Hospitalisierung, des Auftretens von Grad 4 Toxizitäten und des frühzeitigen Tods während der ersten sechs Monate werden zudem untersucht (Hentschel et al. 2016). Zusätzlich erfolgt eine explorative Analyse zu Patient Reported Outcomes (PRO) mittels des EORTC QLQ-C30 Fragebogens sowie 18 Punkten der PRO-CTCAE (Dueck et al. 2015). GISG-13 ist als D.A.CH. Projekt unter Einbeziehung von Patienten aus Deutschland, Österreich und der deutschsprachigen Schweiz geplant.
Bei Osteosarkomen stehen derzeit kaum offene Studien zum Einschluss von Patienten zur Verfügung; in der Population >65 Jahre gibt es keine laufende Studie. Für die Patienten ≤40 Jahre stand bis 30.06.2011 die EURAMOS-1 Studie zur Verfügung. Alle neuen Patienten sollten als Registerpatienten an die Studienzentrale gemeldet werden. Die internationale Studiengruppe empfiehlt bis auf weiteres, die Therapie aller Patienten mit dem Standardarm MAP (hoch dosiertes Methotrexat, Doxorubicin und Cisplatin). Die Planungen für eine Nachfolgestudie, EURAMOS-2, laufen derzeit. Ziel der EURO-B.O.S.S. Studie ist es, bei Patienten mit Osteosarkom in der Altersgruppe zwischen 40 und 65 Jahren ein intensiviertes Chemotherapieprotokoll zu etablieren. Die Therapie basiert zunächst auf einem 3-fach-Schema (Doxorubicin, Ifosfamid und Cisplatin), welches bei Patienten mit schlechtem Ansprechen auf die präoperative Therapie dann um Methotrexat erweitert wird. Ein Studienprotokoll bzw. standardisiertes Vorgehen für Patienten >65 Jahre steht nicht zur Verfügung.
Kernpunkte
  • Die Therapie von Patienten mit Sarkomen soll an Zentren mit entsprechender Expertise erfolgen. Häufig wollen aber gerade ältere Patienten ihren Wohnsitz nicht oder nur bedingt verlassen.
  • Wann immer möglich, sollten auch ältere Patienten in ein (altersspezifisches) Studienprotokoll eingeschlossen werden.
  • Geriatrische Patienten mit Weichgewebesarkomen haben auch wegen der Vorenthaltung von Standards eine ungünstigere Prognose als jüngere Patienten.
  • Der Standard in der Erstlinientherapie von lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten Weichgewebesarkomen bleibt eine Doxorubicin-basierte Chemotherapie.
  • Osteosarkom-Patienten im höheren Lebensalter zeigen ebenfalls eine ungünstigere Prognose. Die Häufigkeit von Fernmetastasen ist höher, es werden weniger Patienten Extremitäten-erhaltend operiert und die Addition von Chemotherapie scheint keinen wesentlichen Überlebensvorteil zu bringen.
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