Geriatrische Onkologie
Autoren
Michael Rassner, Harald Lahner, Nikolas von Bubnoff und Frank Lammert

Seltene Tumoren des Gastrointestinaltraktes beim alten und geriatrischen Patienten (NET, GIST)

Die häufigsten mesenchymalen Tumoren des Gastrointestinaltrakts bei geriatrischen Patienten sind gastrointestinale Stromatumoren (GIST) und Leiomyome. Die Behandlung erfolgt individualisiert, wobei Imatinib wie bei jüngeren Patienten eine wichtige Option in der postoperativen und palliativen Therapie darstellt. Zu beachten sind insbesondere Komorbiditäten sowie unerwünschte Arzneimittelwirkungen und -interaktionen. Submuköse Tumoren (Lipome, Leiomyome, Granularzelltumoren) werden in Abhängigkeit von der Histologie beobachtet oder endoskopisch bzw. chirurgisch therapiert. Die neuroendokrine Tumoren (NET) können aufgrund ihrer hormoneller Aktivität und eines Karzinoid-Syndroms symptomatisch werden. Das Therapiekonzept besteht führend aus der chirurgischen Resektion und dem Einsatz von Somatostatin-Analoga bei Somatostatinrezeptor-positiven Tumoren. Bei fortgeschrittenen Tumoren werden auch bei älteren Patienten neue Substanzen wie Everolimus oder Multikinaseinhibitoren eingesetzt.

Mesenchymale Tumoren

Gastrointestinale Stromatumoren

Epidemiologie
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind die häufigsten subepithelialen Tumoren des Gastrointestinaltrakts. Sie haben ihren Ursprung in den mesenchymalen gastrointestinalen Cajal-Schrittmacherzellen oder pluripotenten Vorläuferzellen. Das mediane Alter zum Zeitpunkt der Diagnose eines GIST liegt zwischen 66 und 69 Jahren, und die höchste GIST-Prävalenz und -Inzidenz wird jenseits des 70. Lebensjahres erreicht (Mucciarini et al. 2007). Zur Diagnostik und Therapie der GIST bei älteren Patienten wurden bisher nur wenige Daten veröffentlicht, und in klinischen Studien ist diese Altersgruppe unterrepräsentiert. Die Mehrzahl der GIST ist im Magen lokalisiert, gefolgt von Dünndarm, Colorektum und Ösophagus. Gastrische GIST haben eine bessere Prognose als GIST im Dünndarm oder Colorektum.
Diagnostik
Obgleich die meisten Patienten mit GIST durch Symptome oder palpable Tumoren auffallen, werden 25 % dieser Tumoren inzidentell bei anderen Eingriffen oder erst bei Autopsien detektiert. Die häufigsten Symptome sind gastrointestinale Blutungen, Anämie, abdominelle Schmerzen oder Gewichtsverlust.
Die Diagnose erfolgt im Rahmen der Endoskopie des oberen bzw. unteren Gastrointestinaltrakts. Endoskopisch aufgefallene kleine (<2 cm) submuköse Tumoren im Magen, Ösophagus oder Duodenum können nach weiterer Beurteilung mittels Endosonographie zunächst beobachtet werden, wobei dies häufig zunächst nach 3 Monaten und dann in jährlichen Abständen erfolgt. Standardbiopsien sind meist unzureichend, die Diagnose wird durch „Knopflochbiopsien“ oder endosonographisch gesteuerte Biopsien gesichert. Histopathologisch basiert die Diagnose eines GIST auf Morphologie und Immunhistochemie (CD117 ± DOG1 positiv). Das CD117-Antigen bezeichnet die Rezeptortyrosinkinase KIT. Im Zweifel kann auch die für die Steuerung der molekularen Therapie wichtige Mutationsanalyse die Diagnose eines GIST ermöglichen. Das Staging bei GIST erfolgt mittels CT (oder MRT) des Abdomens und ggf. PET.
Therapieoptionen bei älteren Patienten
Die vollständige chirurgische Resektion lokalisierter GIST (>2 cm) stellt auch bei älteren Patienten die Therapie der Wahl dar, solange das operative Risiko durch Komorbiditäten beherrschbar ist. In klinischen Fallserien lag die 30-Tages-Mortalität bei über 80-jährigen Patienten mit Weichgewebstumoren unter 5 %; dennoch hatten die Tumoren meist eine ungünstige Prognose mit 2-Jahres-Überlebensraten unter 60 % (Boden et al. 2006). Insbesondere die häufigen, generell benignen frühen GIST des Magens („Mikro-GIST“ <1 cm) sollten bei älteren Patienten nicht chirurgisch behandelt werden.
In retrospektiven Analysen zeigte sich, dass etwa 60 % der älteren Patienten ≥75 Jahre mit Weichgewebstumoren eine systemische Chemotherapie erhielten, wobei das mediane progressionsfreie Überleben nur bei 3–5 Monaten und das Gesamtüberleben zwischen 8 und 14 Monaten lagen. Vor der Einführung von Imatinib in die klinische Praxis lag das progressionsfreie Überleben auch nach kompletter Resektion eines GIST nach 5 Jahren nur bei 45 % (Dematteo et al. 2000). Die Studie Z9001 der American College of Surgeons Oncology Group schloss Patienten mit komplett reseziertem CD117-positiven GIST mit einer Größe von mindestens 3 cm ein; diese erhielten zunächst für 1 Jahr 400 mg Imatinib pro Tag oder Plazebo (Dematteo et al. 2009). Imatinib über 3 Jahre verbesserte das rezidivfreie Überleben nach 5 Jahren auf 71 % und das Gesamtüberleben von 85 % auf 92 % (Joensuu et al. 2016). Obgleich diese Studien nicht speziell für geriatrische Patienten gedacht waren, wurden zahlreiche Patienten >65 Jahre eingeschlossen. Der älteste Patient in der zuletzt genannten Studie war 84 Jahre alt. Heute stellt Imatinib daher auch bei geriatrischen Patienten mit GIST eine wichtige Therapieoption dar, wobei allerdings höhere Toxizität und insbesondere Medikamenteninteraktionen zu beachten sind (Tab. 1).
Tab. 1
Therapie geriatrischer Patienten mit GIST
Studie
Tham et al. 2009
Italiano et al. 2013
Molinas Mandel et al. 2016
Zahl der Patienten
Therapiemodalität
N = 18
lokalisiert: 11
fortgeschritten: 13
N = 45
fortgeschritten: 45
N = 85
lokalisiert: 61
fortgeschritten: 26
Medianes Alter
(Jahre, Spannweite)
≥65
78
(75–86)
76
(65–90)
Therapie
Imatinib (200–400 mg/Tag)
Chirurgie
Imatinib (200–800 mg/Tag)
Imatinib
Chirurgie
Komorbiditäten
Charlson Comorbidity Score
Altersadjustiertes Charlson Cumulative Illness Rating
Nicht angegeben
Medianes PFS (Monate, 95 % KI)
33,0
34,4
(11,5–57,4)
Nicht angegeben
Medianes OS
(Monate, 95 % KI)
37,6
50,3
(37,0–63,5)
72
(1–323)
Toxizität
Dosisreduktion: 4 (36 %)
Dosisreduktion: 20 (56 %)
UAW: 36 (82 %)
Grad ≥3: 16 (36 %)
Nicht angegeben
Abkürzungen: OS, Overall Survival; PFS, Progression-free Survival; UAW, unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Die Indikation zur adjuvanten Imatinib-Therapie (für 3 Jahre) besteht bei hohem Rezidivrisiko und ist von Lokalisation, Größe, Mitoserate und Mutationsstatus des GIST abhängig (http://www.esmo.org/Guidelines/Sarcoma-and-GIST/Gastrointestinal-Stromal-Tumours, Stand 15.06.2017) (ESMO 2014). Mutationen im Exon 11 des KIT-Protoonkogens sind mit einem besseren und Mutationen im Exon 9 des Gens mit einem schlechteren Ansprechen auf Imatinib assoziiert, während GIST mit p.D482V-Substitution im PDGFRA-Gen resistent sind (ESMO 2014). Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III und IV waren in den Imatinib-Studien ausgeschlossen. Es gibt Fallberichte über kardiale Dekompensation unter Imatinib infolge Flüssigkeitsretention oder direkter kardiotoxischer Effekte des Tyrosinkinaseinhibitors. Häufig wird die Imatinib-Therapie daher mit einer niedrigen Startdosis begonnen.
Bei GIST im fortgeschrittenen palliativen Stadium konnten Studien mit Imatinib die Wirksamkeit bei über der Hälfte der Patienten, auch geriatrischen Patienten, belegen (Demetri et al. 2002). Im Rahmen der palliativen Therapie liegt die Standarddosis bei 400 mg Imatinib pro Tag. Bei Versagen der Imatinib-Therapie kommen prinzipiell Sunitinib, Nilotinib oder Regorafenib in Frage.
Besonderheiten bei älteren Patienten
GIST bei älteren Patienten erfordern ein individualisiertes Vorgehen. Im Rahmen des geriatrischen Assessments sollten neben der kognitiven Funktion auch die familiäre Einbindung und andere Formen der sozialen Unterstützung beurteilt werden. Hierzu wurde in Studien neben dem Charlson Comorbidity Score auch die modifizierte Cumulative llness Rating Scale für geriatrische Patienten (CIRS-G) eingesetzt (Miller et al. 1992).
Die Interaktionen von Imatinib werden über das Cytochrom P450-System (CYP3A4) vermittelt, über das beispielsweise auch Amlodipin metabolisiert wird. Während Curcumin aus gelbem Ingwer die Imatinibkonzentrationen erhöht, werden diese durch Ginkgo biloba und Ginseng reduziert. Protonenpumpenhemmer vermindern die Imatinib-Absorption. Zur besseren Therapiesteuerung kann ein Drug Monitoring hilfreich sein.

Lipome

Im Rahmen einer Endoskopie werden häufig kleine subepitheliale Läsionen detektiert. Klassische Lokalisationen sind Magen, Duodenum und rechtes Colon. Es wird zunächst die Mukosa ausgiebig biopsiert, um eine epitheliale Läsion auszuschließen. Eine positives „Pillow sign“ spricht für ein Lipom. Dieses kann insbesondere bei einer Größe <1 cm und älteren Patienten beobachtet werden. Größere Läsionen werden endosonographisch beurteilt. Hier stellt sich ein Lipom charakteristischerweise echoreich und gut begrenzt dar und geht von der dritten echogenen Wandschicht aus (AGA 2006). Übergänge in ein Liposarkom oder ein originäres Liposarkom sind sehr selten.

Leiomyome und Leiomyosarkome

Gastrointestinale Leiomyome und Leiomyosarkome sind Tumore der glatten Muskulatur. Im Gastrointestinaltrakt sind Leiomyome nach den GIST die zweithäufigsten mesenchymalen Tumore (Barajas-Gamboa et al. 2015; Yu 2014). Die Häufigkeit von Leiomyomen beim geriatrischen Patienten ist schwierig anzugeben, da Leiomyome meistens asymptomatisch sind. Außerdem werden Leiomyome erst seit wenigen Jahren durch Weiterentwicklung immunhistochemischer Verfahren sicher von GIST unterschieden, sodass sich ein Großteil der ehemals als Leiomyom oder insbesondere als Leiomyosarkom diagnostizierten Tumore retrospektiv als GIST herausstellten (Miettinen et al. 2000; Sornmayura et al. 2009). Das Auftreten von Leiomyomen ist stark lokalisationsabhängig: Im Ösophagus, insbesondere als kleinere „seedling“-Tumore im ösophagogastralen Übergang, sind Leiomyome die häufigsten benignen Tumore überhaupt (Abraham et al. 2007; Nakano et al. 2015), gefolgt vom Auftreten im Magen (Kawanowa et al. 2006). Im Dünndarm, Colon und Rektum sind Leiomyome seltener (Deshpande et al. 2014); in der Leber oder als freie intraperitoneale Raumforderung sind sie eine Rarität (Nasta et al. 2016; Perini et al. 2013; Zurac et al. 2009).
Noch seltener als Leiomyome sind Leiomyosarkome (Miettinen et al. 2000). Diese treten am häufigsten im Magen, Colon und Rektum auf; Fälle in Dünndarm, Pankreas und Leber wurden aber ebenfalls berichtet (Hamed et al. 2015; Luis et al. 2015; Miettinen et al. 2000). Eine eindeutige Korrelation zwischen Alter und Auftreten von GI-Leiomyomen oder -Leiomyosarkomen wurde bisher nicht beschrieben (Aggarwal et al. 2012; Hilal et al. 2016; Kawanowa et al. 2006; Miettinen et al. 2000), auch wenn die Daten für Leiomyosarkome ein Vorkommen im höheren Alter vermuten lassen (Aggarwal et al. 2012; Miettinen et al. 2000).
Leiomyome sind meistens kleine asymptomatische Tumore, können aber unter Umständen symptomatisch und somit therapiebedürftig werden. Zu den vielen unspezifischen Beschwerden gehören vor allem Dyspepsie mit Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen oder epigastrischer Schmerz (Perini et al. 2013; Yu 2014). Leiomyosarkome hingegen gehen oft mit Blutungen, großer Raumforderung oder Schmerzen einher (Chou et al. 1996).
Diagnostik
GI-Leiomyome entstammen meistens der Muscularis propria, seltener der Muscularis mucosae (Abraham et al. 2007; Deshpande et al. 2014). Histologisch der glatten Muskultur zugehörig, können Leiomyome und Leiomyosarkome durch immunhistochemische Untersuchungen auf Smooth muscle actin (SMA) und Desmin diagnostiziert werden (Huang 2014; Tsai 2015). Leiomyosarkome sind mikroskopisch außerdem durch Kernatypien, hohe Mitoserate und Nekrosen gekennzeichnet. Positivität für CD117 oder DOG1 kann fälschlicherweise zur Diagnose GIST führen, insbesondere bei ösophagealen Leiomyomen (Ye et al. 2015).
Bei der Diagnostik mesenchymaler Tumore spielt die Endoskopie mit Biopsiegewinnung eine entscheidende Rolle (Tsai 2015): So kann mittels endoskopischen Ultraschalls (EUS) in vielen Fällen bereits eine akkurate Differenzierung zwischen Leiomyom, Leiomyosarkom und GIST erfolgen (Kim et al. 2009). Die EUS-gesteuerte Feinnadelbiopsie bzw. -aspiration (EUS-FNB/-FNA) erlaubt eine Abgrenzung anderer Tumore und vermeidet so möglichweise unnötige Operationen (Lee et al. 2015). Prinzipiell ist die EUS-FNB ein auch beim geriatrischen Patienten anwendbares sowie (was die obere GI-EUS-FNB betrifft) relativ sicheres Verfahren (Akahoshi et al. 2014; Lee et al. 2015). Eine retrospektive Studie berichtete über 265 durchgeführte EUS an 232 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 84 Jahren – in 28 Fällen wegen subepithelialer Läsionen (Attila und Faigel 2011). In 95 der Eingriffe erfolgte eine EUS-FNA, sieben davon an subepithelialen Läsionen. Sedierungs-, EUS- oder FNA-assoziierte Komplikationen traten dabei nicht auf (Attila und Faigel 2011). Hinsichtlich EUS-FNB des unteren GI-Traktes wurde eine hohe Rate höhergradiger Komplikationen (Levy et al. 2014) berichtet. Eine weitere Studie mit OGI- und UGI-EUS-FNB an 1135 Patienten beschrieb hingegen relevante interventionsassoziierte Blutungen ausschließlich im oberen GI-Trakt (Hamada et al. 2013). Diese Studie schloss allerdings Patienten mit relevanten Risikofaktoren für Blutungen wie Leberzirrhose oder chronischer Niereninsuffizienz aus, sodass eine Abwägung im Einzelfall zu erfolgen hat.
Die bildgebende Methode der Wahl für GI-Tumore ist das KM-CT, welches mit oralem und intravenösem Kontrastmittel erfolgen sollte. Mittels eines mehrstufigen Algorithmus kann mitunter im CT bereits eine Differenzierung mesenchymaler Tumore in GIST, Leiomyom oder Leiomyosarkom gelingen (Lee et al. 2000; Yang et al. 2015). Aufgrund der häufigen pulmonalen Metastasen sollte beim Leiomyosarkom außerdem die Durchführung eines CT-Thorax erwogen werden (Katai et al. 1998).
Therapie
Die Entfernung von Leiomyomen verfolgt stets einen kurativen Ansatz und sollte bei symptomatischen Tumoren erfolgen. Während früher offen chirurgische Verfahren Methode der Wahl waren (Wang et al. 2011), stehen für Leiomyome des oberen GI-Traktes heute weniger invasive und sichere Verfahren wie die endoskopische Submukosadissektion, Myotomie mit submuköser Tunnelung oder kombiniert laparo-endoskopische Verfahren zur Verfügung (Attila und Faigel 2011; Barajas-Gamboa et al. 2015; Lee et al. 2015; Wang et al. 2011).
Therapie der Wahl von Leiomyosarkomen ist – wenn Gesamtzustand und Komorbiditäten es zulassen – die offen chirurgische Entfernung. Im frühen Stadium kann somit auch beim geriatrischen Patienten eine lang anhaltende Remission erzielt werden (Kato et al. 2016; Luis et al. 2015). Abhängig von Stadium und Lokalisation sind laparo-endoskopische Verfahren möglich (Barajas-Gam boa et al. 2015; Rocco et al. 1998) und möglicherweise einem offen chirurgischen Eingriff vorzuziehen. Im fortgeschrittenen Stadium besteht das Konzept aus Operation, Bestrahlung und Chemotherapie, bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand klassischerweise Doxorubicin mit oder ohne den PDGFRA-Antikörper Olaratumab oder alternativ Docetaxel plus Gemcitabine (Hilal et al. 2016; Ryan und Desai 2013; Tap et al. 2016; Verweij und Baker 2010), bei älteren Patienten oder Patienten mit Komorbiditäten vorzugsweise eine Gemcitabin-basierte Kombination oder eine Monotherapie mit Gemcitabin oder pegyliertem liposomalem Doxorubicin. Da Lymphknotenmetastasen selten sind, sind Routine-Lymphadenektomien in der Regel nicht notwendig (Katai et al. 1998), die Resektion einzelner Lebermetastasen kann dagegen unter Umständen das Gesamtüberleben verlängern (Brudvik et al. 2015; Kato et al. 2016). Das Ansprechen auf Chemotherapie ist in der Regel leider weder im adjuvanten noch im palliativen Setting zufriedenstellend (Karavasilis et al. 2008), und die Prognose ist schlecht (Schönknecht et al. 2015). Höheres Alter und fortgeschrittenes Stadium stellen dabei Prädiktoren für einen schlechteren Verlauf dar (Wu et al. 2015). Vielversprechend hat sich hingegen das neuere Zytostatikum Trabectedin erwiesen, das bei Patienten mit fortgeschrittenem Leiomyosarkom oder Liposarkom eine 45 % Risikoreduktion für PD oder Tod (Median 4,2 vs. 1,5 Monate) bewirkte im Vergleich zu Dacarbazin (Demetri et al. 2015).
Im Gegensatz zu GIST bestehen bei Leiomyosarkomen zwar keine einzelnen charakteristischen genetischen Veränderungen. Allerdings wurde das Leiomyosarkom u. a. mit Veränderungen in KRAS, RASSF1A, Akt-mTOR, ROR2, p16 oder p53 in Verbindung gebracht (Aggarwal et al. 2012; Edris et al. 2012; Hernando et al. 2007; Hill et al. 1997; Seidel et al. 2005), die mit einer schlechteren Prognose vergesellschaftet sind. Klassische Tyrosinkinase- bzw. Multikinaseinhibitoren wie Dasatinib, Sunitinib, Lenvatinib oder Sorafenib und der mTOR-Inhibitor Temsirolimus erwiesen sich als wenig bis gar nicht wirksam (Brämswig et al. 2014; Mahmood et al. 2011; Nakamichi et al. 2015; Schuetze et al. 2016; Verschraegen et al. 2013). Hingegen lassen die Multikinaseinhibitoren Regorafenib und Pazopanib sowie der mTOR-Inhibitor Ridaforolimus einen guten antitumoralen Effekt erhoffen (Mir et al. 2016; Ryan und Desai 2013): Mit Pazopanib wurde in der PALETTE Zulassungsstudie bei Patienten mit vorbehandeltem, fortgeschrittenen Weichteilsarkom (ohne Liposarkom) mit Pazopanib versus Placebo ein medianes PFS von 4,6 Monaten gegenüber 1,6 Monaten beobachtet. Der Unterschied für Leiomyosarkome betrug 20,1 versus 8,1 Monate. Der Unterschied hinsichtlich des Gesamtüberlebens war nicht signifikant (Van der Graaf et al. 2012).

Granularzelltumoren

Granularzelltumoren, auch Abrikossow-Tumor genannt (Abrikossoff 1926), sind seltene benigne, meist solitäre Tumoren des Gastrointestinaltrakts und hier hauptsächlich (65 %) im mittleren und unteren Ösophagus lokalisiert. Etwa 1 % aller benignen Tumoren des Gastrointestinaltrakts sind Granularzelltumoren, die meist im mittleren und höheren Lebensalter entdeckt werden und in der Regel asymptomatisch sind. Endoskopisch zeigen die Tumoren ein variables, oft gelbliches Bild; endosonographisch sind sie echoarm und in Submukosa oder tiefer Mukosa gelegen (2./3. Schicht) (Hwang et al. 2005). Histopathologisch fallen das granuläre Zytoplasma und PAS-Positivität auf; die Expression von S100 und NSE weist auf den neuroektodermalen Ursprung aus Schwann-Zellen hin. Da die Läsionen in seltenen Fällen entarten können, wird ab einer Größe von 1 cm die Resektion empfohlen (Abb. 1); kleinere Läsionen können überwacht werden.

Neuroendokrine Tumoren

Gastroduodenale NET

Neuroendokrine Tumoren (NET) sind seltene Tumoren und stellen etwa 2  % aller gastrointestinalen Malignome dar. Das biologische Verhalten der NET ist variabel und reicht von (gut differenzierten) NET mit geringem Malignitätspotenzial bis zu neuroendokrinen Karzinomen mit hoch aggressivem Verlauf und ungünstiger Prognose. Im deutschen NET-Register lag das Durchschnittsalter bei Erstdiagnose bei 56,4 Jahren (Begum et al. 2014). Die häufigsten Lokalisationen waren Pankreas (34  %), Dünndarm (26  %), Magen und Colon (je 7  %) sowie Duodenum (5 %). Eine synchrone Metastasierung fand sich bei der Hälfte der Erkrankten, und 47 % der Tumoren wurden als funktionell aktiv eingestuft. Die 2-, 5- und 10-Jahres-Überlebensraten (JÜLR) waren 94 %, 85 % und 70  % für das tumorspezifische Überleben.
Die Häufigkeit gastraler NET steigt an, wobei dies insbesondere auf die zunehmende Verbreitung und Nutzung endoskopischer und bildgebender Verfahren und weniger auf einen echten Anstieg der Inzidenz zurückzuführen sein dürfte (Ellis et al. 2010). Diabetes mellitus, insbesondere bei Frauen, und eine positive Familienanamnese sind signifikante Risikofaktoren für gastrale NET (Hassan et al. 2008).
Im Magen werden drei Typen von NET unterschieden (Tab. 2) (Borch et al. 2005). Typ 1 NET sind typischerweise kleine und multifokale hochdifferenzierte NET mit niedriger Proliferationsaktivität, die auf dem Boden einer chronischen autoimmunen Gastritis Typ A entstehen. Sie machen 80 % der gastralen NET aus. Die Hypergastrinämie führt hierbei zu einer mikronodulären Hyperplasie der Enterochromaffin-ähnlichen Zellen im Corpus. Betroffen sind in der Mehrzahl der Fälle Frauen, die über keine oder nur unspezifische Oberbauchbeschwerden berichten. Die kleinen Tumoren sind häufig endoskopische Zufallsbefunde, die durch bioptische Abtragung oder endoskopische Mukosaresektion (EMR) bzw. endoskopische Submukosadissektion (ESD) geheilt oder bei einer Größe <10 mm auch nur beobachtet werden können (Grozinsky-Glasberg et al. 2013). Vor einer EMR oder ESD wird eine Endosonographie zur genauen Beurteilung der Größe und Tiefenausdehnung durchgeführt. Somatostatinrezeptor-positive NET sprechen gut auf Somatostatin-Analoga (Octreotid, Lanreotid) an, und diese werden insbesondere im seltenen Fall einer Metastasierung, aber bei niedrigem Ki-67-Proliferationsindex des Tumors eingesetzt.
Tab. 2
Klassifikation der gastralen NET
 
Typ 1
Typ 2
Typ 3
Anteil an gastralen NET (%)
70–80
5–6
14–25
Charakteristika
Häufig kleine NET (<1–2 cm), 65 % multipel, 78 % polypoid
Häufig kleine (<1–2 cm) und multiple, polypoide NET
Solitär, häufig groß (>3 cm), polypoid und ulzeriert
Assoziierte Krankheiten
Chronische Autoimmungastritis Typ A
Gastrinom/MEN Typ 1
-
Pathologie
G1–G2 NET
G1–G2 NET
GE NEC
Serum-Gastrin
Normal
Metastasen (%)
2–5
10–30
50–100
Tumorassoziierte Todesfälle (%)
0
<10
25–30
Die bei jüngeren Patienten auftretenden Typ 2 NET (5 % der gastralen NET) sind ebenso wie die duodenalen Gastrinome mit der multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) Typ I assoziiert, in deren Verlauf sich ein Zollinger-Ellison-Syndrom entwickelt hat.
Typ 3 NET sind sporadische Magentumoren, die 20 % der gastralen NET ausmachen, solitär ohne bevorzugte Lokalisation auftreten, das männliche Geschlecht bevorzugen und häufig maligne entarten. Diese Tumoren stellen eine Indikation zur Gastrektomie mit Lymphknotendissektion dar (Schindl et al. 2001).
Die Ösophago-Gastro-Duodenoskopie ist der Goldstandard für die Diagnose gastroduodenaler NET. Hierbei sollten Biopsien aus dem Tumor und der gesunden Mukosa entnommen werden. Eine Endosonographie kann zusätzliche Informationen liefern, und bei Typ 3 NET ist ein Staging-CT indiziert. Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie oder 68Ga-DOTANOC-PET werden nur für das Staging bei gastralen NET Typ 2 und 3 sowie duodenalen NET >2 cm empfohlen (ESMO 2014).
Im Falle duodenaler NET ist die endoskopische Abtragung ebenfalls bis zu einer Größe von 10 mm und fehlender lymphatischer Metastasierung indiziert. In einer Fallserie mit 38 Patienten wurde kein Rezidiv im Laufe eines mittleren Follow-ups von 17 Monaten beobachtet, wobei die ESD eine höhere Rate kompletter Exzisionen erzielten als die EMR (Kim et al. 2014). Im Falle eines periampullären Wachstums, positiver Ränder nach endoskopischer Resektion oder bei Tumoren >2 cm sollte eine chirurgische Resektion erfolgen (ESMO 2014).

Dünndarm-NET

NETs des Ileums und Jejunums sind typische Tumore des älteren Menschen, deren Inzidenz infolge Endoskopie und Radiologie in den letzten Jahren deutlich zugenommen hat (Landerholm et al. 2010; Yao et al. 2008). Sie machen mittlerweile die häufigsten Tumore des Dünndarms aus (Bilimoria et al. 2009; Vinik et al. 2000) und treten meistens im distalen Ileum auf, oft multifokal (Bilimoria et al. 2009).
Die Symptomatik der Dünndarm-NETs wird von Größe, hormoneller Aktivität und Stadium/Grading bestimmt. Dabei ist das Karzinoid-Syndrom besonders häufig mit einem Auftreten (distaler) ilealer NETs assoziiert (de Herder et al. 2016). Anfangs sind Dünndarm-NETs überwiegend gut differenzierte und asymptomatische Tumore, erst im Verlauf treten unspezifische Symptome wie Übelkeit, Bauchschmerzen oder Obstruktion bis hin zum Ileus auf (Reynolds et al. 2014). Die initial fehlende Symptomatik und der gängigen Endoskopie weniger gut zugängliche Lokalisation begründen eine im Vergleich zu weiter oral oder rektal gelegenen NETs späte Diagnose (Reynolds et al. 2014; Taghavi et al. 2013). Klassischerweise werden Dünndarm-NETs deswegen oft erst im Zuge der Primärtumorsuche bei Leberfiliae oder der Abklärung eines Karzinoid-Syndroms diagnostiziert (Reynolds et al. 2014; Vinik et al. 2000). Neben der Leber metastasieren Mitteldarm-NETs besonders häufig in Lymphknoten, Peritoneum und Knochen (Vinik et al. 2000).
Die Diagnostik bedient sich Urin- und Blutuntersuchungen, Endoskopie sowie CT und MRT. Die Tatsache, dass viele Karzinoid-Tumore Somatostatinrezeptoren exprimieren, wird außerdem in der 11Indium-Pentetreotid-Szintigraphie (11Indium-Pentetreotid/OctreoScan) und 68Gallium-DOTATATE (68Ga-DOTATATE)-PET/CT genutzt, wodurch GI-NETs sensitiv und spezifisch nachgewiesen werden können (Naswa et al. 2011).
Die Therapie der Dünndarm-NETs orientiert sich neben dem Grading noch an Tumorgröße und -stadium. Die im Folgenden genannten Empfehlungen entstammen größeren, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studien an Patienten mit einem Durchschnittsalter über 60 Jahre. Gut differenzierte NETs sollten einer operativen Therapie mit dem Ziel einer R0-Resektion zugeführt werden (Landerholm et al. 2011). Hierdurch kann, selbst bei regional metastasierten Tumoren, ein mittleres Gesamtüberleben von mehreren Jahren erzielt werden (Landerholm et al. 2011). Es gilt allerdings zu beachten, dass höheres Alter und Fernmetastasen prinzipiell mit einer schlechteren Prognose assoziiert sind (Landerholm et al. 2011; Russolillo et al. 2015).
Als Alternative sollte insbesondere beim asymptomatische Patienten eine beobachtende Strategie erwogen werden. Ähnliches gilt auch für das metastasierte Stadium: Gut differenzierte und symptomatische NETs sollten behandelt, asymptomatische Tumoren können ggf. beobachtet werden. Die Behandlung von G3-Tumoren ist eine Einzelfallentscheidung, und es besteht, wie grundsätzlich im metastasierten Stadium, die Indikation zur multimodalen, individualisierten Therapie.
Somatostatinrezeptor-positive Tumore sprechen gut auf die Somatostatin-Analoga Octreotid und Lanreotid an, die als kurzwirksame Formen in verschiedener Dosis sowie in Depotform zur Verfügung stehen (Caplin et al. 2014; Vinik et al. 2016). Registerstudien haben wiederholt den eindeutigen Nutzen einer Octreotid-Therapie beim älteren und geriatrischen Patienten hinsichtlich 5-JÜR und Gesamtüberleben aufgezeigt (Shen et al. 2014, 2016b). Dabei scheint sich insbesondere eine mittelhohe Initialdosis an langwirksamen Octreotid LAR (21–30 mg) positiv auf das Überleben beim fortgeschrittenen NET in Patienten >65 Jahre auszuwirken (Shen et al. 2016b).
In Kombination mit radioaktiven Tracern (z. B. 90Y-DOTATOC, 177Lu-DOTATATE) können NETs behandelt werden, die sich auf Octreotid alleine als resisten erwiesen (Imhof et al. 2011). Neueste Daten einer Studie (Patientendurchschnittsalter 61 Jahre) weisen hierbei auf einen Vorteil von 177Lu gegenüber 90Y hin (Hörsch et al. 2016). Der Benefit von 177Lu bestätigte sich jüngst, wie von Strosberg et al. (2016) auf der ASCO 2016 präsentiert (Strosberg et al. 2016).
Der mTOR-Inhibitor Everolimus ist, allein oder in Kombination, seit wenigen Monaten in den USA für lokal fortgeschrittene oder metastasierte NETs zugelassen (Yao et al. 2016). Hierbei wies der Everolimus-behandelte Teil der Patienten mit fortgeschrittenem NET ein medianes PFS von 11,0 Monaten auf vs. 3,9 Monaten in der Placebo-Gruppe auf (Yao et al. 2016). Die bisherigen Daten dieser Studie lassen außerdem einen Vorteil bezüglich OS vermuten (Yao et al. 2016). Der Nutzen von Multikinaseinhibitoren (Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib) bleibt noch abzuwarten.
Lebermetastasen können speziell mittels transarterieller Embolisation (± Chemotherapeutika) oder Radiofrequenzablation angegangen werden (King et al. 2008; Strosberg et al. 2006). Bei geriatrischen Patienten mit HCC wurde die Sicherheit der transarteriellen Chemoembolisation nachgewiesen (Cohen et al. 2013). Zu beachten gilt jedoch, dass klassische zytostatische Substanzen bei gut differenzierten GI-NETs grundsätzlich eine geringe Wirkung zeigen und daher unter Berücksichtigung des Tumorstadiums, der Histologie (Differenzierungsgrad, Proliferationsindex) und des Allgemeinzustandes ausgewählt werden sollten. Schlecht differenzierte NETs zeigen ein gewisses Ansprechen auf Capecitabin, Dacarbazin oder Streptozotocin, einzelne Studien legen außerdem einen Überlebensvorteil in Kombination mit neueren Substanzen wie Bevacizumab nahe: So ergab die Better II-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem (gut-differenziertem) GI-NET ein Therapieansprechen bei 88 % der Patienten mit einer 2-Jahres-Überlebsrate von 85 % (Mitry et al. 2014). Eine generelle Therapieempfehlung gibt es mangels größerer randomisierter Studien allerdings nicht (Vinik et al. 2000).

Colorektale NET

NETs des Appendix und Rektums treten im Gegensatz zum Colon relativ häufig auf und stellen nach dem Dünndarm die häufigste NET-Lokalisation dar, im Appendix sind sie die häufigsten Tumore überhaupt. Seit Einführung der Vorsorge-Coloskopie hat der Anteil rektaler NETs in den letzten Jahren deutlich zugenommen und den Altersgipfel in die fünfte Lebensdekade verschoben (Taghavi et al. 2013), während Colon-NETs eher im höheren Alter (>70 Jahre) auftreten (Smith und Nandakumar 2016). Appendix-NETs weisen hingegen einen Altersgipfel um das 40. Lebensjahr auf und werden zumeist nach Appendektomie diagnostiziert (Vinik et al. 2000).
NETs des Colon transversum und descendens sowie des Rektums sind meistens nicht-funktionell und nur selten mit dem Karzinoid-Syndrom assoziiert. Größere Tumore führen zu einer Symptomatik ähnlich derer colorektaler Karzinome (Smith und Nandakumar 2016). Rektale NETs sind kleine, gut differenzierte und zumeist asymptomatische Tumore, die zufällig im Rahmen von Endoskopien entdeckt werden. NETs des Colon werden hingegen nicht selten bei der Aufarbeitung von Diarrhoe, Gewichtsverlust oder Bauchschmerzen endoskopisch diagnostiziert (Smith und Nandakumar 2016). Entgegen der meist lokalisierten rektalen NETs erweisen sich Colon-NETs als prognostisch ungünstig, zumal da häufig bei Diagnosestellung bereits eine Metastasierung vorliegt (Vinik et al. 2000).
Da es sich bei Appendix-NETs in der Regel um kleine Tumore handelt, ist eine Appendektomie gewöhnlich ausreichend. Bei größerem Tumor (≥2 cm), ungünstiger Tumorhistologie oder -grad wird ein größerer Eingriff (Hemikolektomie, Lymphadenektomie) empfohlen (Vinik et al. 2000). NETs des Colons werden grundsätzlich ähnlich wie Adenokarzinome operativ behandelt. Im Falle rektaler NETs kann der transrektale endoskopische Ultraschall Aufschluss über die lokale Ausbreitung bieten. Lokalisierte rektale NETs können gut endoskopisch reseziert werden (Chen et al. 2016). Im ausgedehnteren Stadium oder im Falle ungünstiger Histologie muss abgewogen werden, ob der Patient für einen radikaleren operativen Eingriff in Frage kommt, alternativ sollte auch dann ein endoskopisches Verfahren evaluiert werden (Chen et al. 2016).

Karzinoid-Syndrom

NETs setzen typischerweise spezifische Peptidhormone wie Insulin, Glukagon oder Somatostatin frei (siehe Abschn. 2.5). Führen diese Hormone zu klinischer Symptomatik, spricht man von „funktionellen“ NETs. Das Karzinoid-Syndrom stellt eine Untergruppe der funktionellen NETs dar, bei denen, je nach freigesetztem Peptid (Serotonin, Histamin, Substanz P, Kallikrein) charakteristischerweise Flush, ausgeprägte sekretorische Diarrhoen, Teleangiektasien oder Bronchokonstriktion auftreten (de Herder et al. 2016). Serotonin, welches dabei eine Vorreiterrolle einnimmt, bewirkt durch Fibroblasten-Stimulation außerdem nicht selten eine typische rechtskardiale valvuläre Fibrosierung (Lamarca et al. 2016). Nur etwa 10 % der Patienten mit Karzinoid-Tumor entwickeln ein Karzinoid-Syndrom (Vinik et al. 2000). Mit 20 % tritt das Karzinoid-Syndrom bei älteren NET-Patienten allerdings etwas häufiger auf (Shen et al. 2016a).
Vom Karzinoid-Syndrom abgegrenzt werden sollte der Begriff „Karzinoid(−Tumor)“, mit dem Oberndorfer 1907 ursprünglich einen Typ morphologisch ähnlicher intestinaler Tumore bezeichnete (de Herder et al. 2016). Heute werden mit Karzinoid gut differenzierte NETs gemeint, wohingegen schlecht differenzierte NETs als neuroendokrine Karzinome bezeichnet werden (de Herder et al. 2016).
Basierend auf der embryologischen Herkunft liegt dem Karzinoid-Syndrom zumeist ein im Mitteldarm (d. h. Jejunum, Ileum, Appendix und Colon ascendens) lokalisierter NET zugrunde, insbesondere im (distalen) Ileum (Vinik et al. 2000). Da von einem dort gelegen NET freigesetztes Serotonin normalerweise in der Leber inaktiviert wird, ist eine hepatische Metastasierung gewöhnlich Voraussetzung für ein klinisch manifestes Karzinoid-Syndrom (de Herder et al. 2016). Karzinoid-Syndrome durch im Vorder- oder Enddarm gelegene NETs sind eine Seltenheit.
Diagnostisch macht man sich die erhöhte Ausscheidung an Serotonin und vor allem 5-Hydroxyindolazetat (5-HIAA), dem Endprodukt des Serotoninstoffwechsels, zunutze (Vinik et al. 2000). Gute differenzierte NETs sind außerdem mit einer erhöhten Konzentration an Chromogranin A assoziiert, das sich insbesondere als Tumormarker bei Patienten mit gesicherter Diagnose eignet (Modlin et al. 2010b).
Therapeutisch kann eine operative Resektion, u. a. von Lebermetastasen, Beschwerden im Rahmen des Karzinoid-Syndroms lindern, ebenso der Einsatz von Somatostatin-Analoga (Vinik et al. 2016). In Depotform werden die Somatostatin-Analoga wie Lanreotid in der Regel gut vertragen (Vinik et al. 2016). Auch die Radiopeptidverfahren (90Y-DOTATOC) bewiesen einen palliativen Effekt hinsichtlich der Karzinoid-Symptomatik (Bushnell et al. 2010).
Der Benefit der transarteriellen (Chemo)Embolisation oder Radiofrequenzablation von Lebermetastasen auf das Karzinoid-Syndrom wurde für den alten Patienten nachgewiesen (Strosberg et al. 2006). Interferon- α, allein oder in Kombination, scheint zwar keinen wesentlichen antitumoralen Effekt zu bewirken, kann aber, unter Beachtung des Nebenwirkungsspektrums, die Karzinoid-Symptomatik lindern (Kölby et al. 2003; Stuart et al. 2004). Neuere Studien haben außerdem den positiven Effekt von Everolimus auf das Karzinoid-Syndrom dargestellt (Bainbridge et al. 2015). Als vielversprechendes neues Präparat hat sich der Tryptophan-Hydroxylase-Inhibitor Telotristatetiprat erwiesen (Lamarca et al. 2016), dessen Zulassung allerdings noch aussteht.

Pankreas-NET

Epidemiologie
Pankreatische neuroendokrine Tumoren (pNET) gehören zu den „seltenen Erkrankungen“ (Orphanet-Code 100092) und treten in der geriatrischen Population praktisch immer in ihrer sporadischen Form auf (Falconi et al. 2006; Oberg 2009). Daten aus einer deutschen Untersuchung zeigen im Zeitraum 1976 bis 2006 einen Anstieg der Inzidenz von 0,03 auf 0,25 pro 100.000 Einwohner und Jahr, am ehesten aufgrund verbesserter Diagnostik (Scherübl et al. 2013). Statistisch verlässliche Daten dieser Erkrankung bei Älteren sind limitiert.
Die Mehrzahl der pNET, 60 – 90%, wird als nicht-funktionell (hormoninaktiv) bezeichnet, weil klinische Symptome eines Hormonexzesses fehlen (Halfdanarson et al. 2008; Lee et al. 2012; Sharma et al. 2013). Aufgrund ihres indolenten Verlaufes mit Fehlen von Frühsymptomen werden sie häufig erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Der zunehmende Einsatz hochauflösender Bildgebung, wie Endosonographie (EUS) oder MRT, gilt als einer der Ursachen für den Inzidenzanstieg (Halfdanarson et al. 2008; Lee et al. 2012; Sharma et al. 2013). Die funktionellen (hormonaktiven) pNET sind charakterisiert durch eine übermäßige Hormonproduktion. Hier sind das Insulinom und das Gastrinom die häufigsten Entitäten, seltener treten Glukagonome oder, Somatostatinome auf (Falconi et al. 2016).
Die berichtete pNET-Inzidenz nimmt zu.
60–90 % der pNET sind nicht-funktionell.
Viele nicht-funktionelle pNET werden aufgrund ihres oft indolenten Verlaufs erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert.
Klassifikation und Epidemiologie
Die WHO-Klassifikation 2010 (Bosman et al. 2010) unterscheidet zwischen gut-differenzierten Neuroendokrinen Tumoren (NET) und gering-differenzierten Neuroendokrinen Karzinomen (NEC). Die Tumore werden basierend auf der Mitoserate bzw. dem Proliferationsindex Ki67 graduiert. G1 Tumoren zeigen eine Mitoserate <2/10 HPF und/oder einen Ki67-Index ≤2 %, G2 Tumoren eine Mitoserate von 2- 20/10 HPF und/oder einen Ki67-Index von 3- 20 %. NEC werden immer als G3 klassifiziert, mit einer Mitoserate >20/10 HPF und/oder einem Ki-67 Index >20 %.
Die überwiegende Mehrzahl der pNET sind gut-differenzierte G1- und G2-Tumoren. Insgesamt machen sie etwa ein Drittel aller NETs des Verdauungstraktes aus (Begum et al. 2014). Das statistische Inzidenzmaximum liegt in der 6. und 7. Lebensdekade (Halfdanarson et al. 2008; Yao et al. 2008).
Klinik
Nicht-funktionelle pNET treten klinisch meist in Erscheinung, wenn sie eine Größe erreichen, die lokale Kompressionszeichen auslöst oder wenn sie metastasieren. Die am häufigsten auftretenden Symptome umfassen unspezifische abdominelle Beschwerden (35–78 %), Gewichtsverlust (20–35 %) und Übelkeit (45 %) (Cheslyn-Curtis et al. 1993; Chu et al. 2002; Madura et al. 1997; Matthews et al. 2000; White et al. 1994). Bei über 50 % der Patienten liegen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits Fernmetastasen vor (Pape et al. 2008).
Funktionelle pNET (Insulinome, Gastrinome, weitere seltene Formen) sind durch ihr charakteristisches Hormonexzess-Syndrom gekennzeichnet.
Chirurgische Therapie
Die vollständige Tumorresektion stellt die einzige Form der Heilung dar. Aufgrund der Seltenheit und Heterogenität der pNET wird die Kontaktaufnahme mit einem geeigneten Zentrum empfohlen. Das Spektrum möglicher Verfahren reicht von der Enukleation des Tumors bis zur multiviszeralen Resektion.
Eine Besonderheit stellen kleine, asymptomatische pNET dar. Ihre Inzidenz ist in den vergangenen 20 Jahren um den Faktor 7 angestiegen, mutmaßlich durch verbesserte Diagnostik (Kuo und Salem 2013). Nach morphologischer Darstellung und EUS-gesteuerter zytologischer Sicherung ist bei Abwesenheit von Metastasen und Tumordurchmesser <1,5–2 cm eine aktive Überwachung gerade in der älteren Population gerechtfertigt (Bettini et al. 2011; Crippa et al. 2014; Regenet et al. 2016). Das Gesamtüberleben wird dadurch nicht verschlechtert (Partelli et al. 2017). Empfohlen wird eine Bildgebung (EUS, CT/MRT) alle 6 bis 12 Monate. Bei stabilem Verlauf kann weiter abgewartet werden, insbesondere wenn Komorbiditäten vorliegen, die das OP-Risiko ungünstig beeinflussen (Falconi et al. 2016).
Medikamentöse Behandlungsoptionen bei fortgeschrittenen pNET
Bei funktionell aktiven NET sind Somatostatin-Analoga (SSA) als Erstlinientherapie des Hormonexzess etabliert. Insbesondere ein Karzinoid-Syndrom, aber auch VIPome oder Glukagonome lassen sich dadurch in etwa 70 % der Fälle ausreichend kontrollieren (Modlin et al. 2010a). Zugelassen sind Octreotid und Lanreotid, die in Bezug auf die Symptomkontrolle als äquivalent betrachtet werden können (Modlin et al. 2010a). Langwirksame Formulierungen (Octreotid LAR 10–30 mg mtl., Lanreotid Autogel 60–120 mg mtl.) werden bevorzugt verwendet. Die Verträglichkeit ist im Allgemeinen sehr gut, lediglich gastrointestinale Nebenwirkungen (Diarrhoe, Meteorismus) sind bei Therapiebeginn häufig. Daher ist eine sukzessive Dosiserhöhung zu empfehlen, im individuellen Ausnahmefall die einschleichende Medikation mit subkutanem Octreotid (50–100 μg, 2–3x tgl.) (Eriksson et al. 2008; Kvols 1994; Ruszniewski et al. 2004).
SSA haben neben ihrer antisekretorischen auch eine antiproliferative Wirkung, die ihr Einsatzgebiet auf hormoninaktive NET erweitert (Rinke et al. 2009). Basierend auf den Daten der CLARINET-Studie (Caplin et al. 2014) kann Lanreotid Autogel als systemische Erstlinientherapie bei metastasierten pNET bis zu einem Proliferationsmarker Ki-67 von 10 % eingesetzt werden, sofern der Tumor kein oder nur geringes Wachstum zeigt (Pavel et al. 2016).
Seit 2010/2011 ist die „zielgerichtete Therapie“ mit Sunitinib oder Everolimus in Deutschland zugelassen. Zum Einsatz kommt sie bei Patienten mit progredienten, nicht resezierbaren oder metastasierten, differenzierten pNET (G1/G2). Die Grundlage bilden zwei prospektive, doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase III-Studien (Raymond et al. 2011; Yao et al. 2011). Wenngleich diese Zulassungsstudien nicht explizit geriatrische Patienten untersuchten, waren in der Sunitinib-Studie 26 % der Teilnehmer 65 Jahre oder älter, in der Everolimus-Studie wurden Patienten bis zu 87 Jahren untersucht.
Die systemische Chemotherapie ist insbesondere bei progredienten pNET mit hoher Tumorlast sowie bei allen undifferenzierten neuroendokrinen Karzinomen G3 indiziert. Das gängige Protokoll bei differenzierten pNET besteht aus der Kombination von Streptozotocin (STZ) mit 5-FU. Verwendet wird das Moertel- (6-wöchige Zyklen) oder Eriksson-Schema (3-wöchige Zyklen) (Moertel et al. 1992; Fjallskog et al. 2008; Kouvaraki et al. 2004). Der Einsatz der STZ-basierten Chemotherapie wird gemäß der aktuellen ENETS-Leitlinien (Pavel et al. 2016) insbesondere in folgenden Situationen empfohlen:
  • Hohe Tumorlast
  • Symptomatische Tumorerkrankung
  • Hoher Proliferationsdruck mit relevantem Tumorprogress innerhalb von 6–12 Monaten
  • Neoadjuvante Intention
Auch für die Chemotherapie existieren keine Daten speziell bei älteren Patienten. In die zugrundliegenden Studien wurden Patienten nach allgemein onkologischen Kriterien bis zu einem ECOG PS von 2 eingeschlossen.
SSA besitzen eine antisekretorische sowie eine antiproliferative Wirkung.
Ob SSA bei Erstdiagnose eines metastasierten pNET oder erst bei nachgewiesener Progression eingesetzt werden sollen, lässt sich derzeit nicht abschließend beantworten.
Sunitinib und Everolimus sind zur Behandlung von Patienten mit progredienten, nicht resezierbaren oder metastasierten, differenzierten pNET (G1/G2) zugelassen.
Chemotherapie ist insbesondere bei progredienten pNET mit hoher Tumorlast sowie bei allen neuroendokrinen Karzinomen G3 indiziert.
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