Geriatrische Onkologie
Autoren
Hartmut Link

Supportive Therapie in der geriatrischen Onkologie

Die Supportivtherapie ist essentieller Bestandteil der onkologischen Therapie und muss insbesondere bei Patienten mit Komorbidität und älteren Patienten gleichermaßen gewertet und beachtet werden. Die Toxizität der Therapieverfahren ist höher, so dass die supportive Therapie früher und intensiver erfolgt als bei den sonstigen Patienten, bei denen auch häufig die Studien zur Supportivtherapie durchgeführt wurden. Im Krankheitsverlauf tritt häufig die Supportivtherapie immer mehr in den Vordergrund des Behandlungskonzeptes.

Einleitung

Die Supportivtherapie ist essentieller Bestandteil der onkologischen Therapie und muss insbesondere bei Patienten mit Komorbidität und älteren Patienten gleichermaßen gewertet und beachtet werden. Die Toxizität der Therapieverfahren ist höher, sodass die supportive Therapie früher und intensiver erfolgt als bei den sonstigen Patienten, bei denen auch häufig die Studien zur Supportivtherapie durchgeführt wurden. Im Krankheitsverlauf tritt häufig die Supportivtherapie immer mehr in den Vordergrund des Behandlungskonzeptes.

Anämie

Definition
Der untere Referenzwert des Hämoglobins ist bei mitteleuropäischen Erwachsenen, abhängig vom Alter, bei nicht-schwangeren Frauen mit 12 g/dl und bei Männern mit 13 g/dl definiert (WHO, Organization 2011).
Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Lebensqualität der Krebspatienten mit Anämie vermindert ist (Littlewood et al. 2001; Witzig et al. 2005). Die Ursachen der Blutarmut sind multifaktoriell, so dass zuerst immer eine Diagnostik erfolgen soll, nach deren Ergebnissen sich die Therapie richtet.
In der überwiegenden Mehrzahl der Fälle sind tumorbedingte Faktoren für die Ausbildung einer Anämie verantwortlich. Die eigentliche Tumoranämie ist ein paraneoplastisches Symptom, das heißt sie entsteht durch die Wirkung von Zytokinen, die als Reaktion des Immunsystems auf die bösartige Erkrankung ausgeschüttet werden und die Erythropoese unterdrücken.
Hervorzuheben ist hier das Zytokin Interleukin-6, das die Produktion des Proteins Hepcidin in der Leber stimuliert. Hepcidin wiederum hemmt die Aufnahme von Eisen (auch das aus Eisentabletten) aus dem Duodenum und die Eisenfreisetzung aus den Speichern des Retikuloendothelialen Systems (RES). Dadurch steht der Erythropoese zu wenig Eisen zur Verfügung, so dass ein funktioneller Eisenmangel und Anämie resultieren (siehe Abb. 1). Auch bei Infektionen und Autoimmunkrankheiten besteht dieser Effekt, zusammengefasst wird diese Anämieform als „Anämie chronischer Erkrankung“ bezeichnet.
Daneben können auch viele Zytostatika, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Strahlentherapie durch Hemmung der Erythropoese und der Bildung von Erythropoetin Anämien verursachen. Außerdem können gastrointestinale Blutungen, Vitamin-B12-, Folsäure- oder absoluter Eisenmangel, stärkerer Alkoholkonsum zu Anämien führen. Häufig kommen mehrere Ursachen gleichzeitig vor.
Die folgende Diagnostik ist bei Tumorpatienten mit Anämie erforderlich, siehe Tab. 1 (Leitlinienprogramm Onkologie Deutsche Krebsgesellschaft 2016).
Tab. 1
Diagnostik bei Anämie (nach Leitlinienprogramm Onkologie Deutsche Krebsgesellschaft 2016)
Ausschluss zusätzlicher Ursachen der Anämie
Klinische Untersuchung
Absoluter und funktioneller Eisenmangel
Blutungen
Vitamin B12 (Cobalamin)- und Folsäuremangel
Hämolyse
Nierenfunktionsstörung
Hämatologische Systemerkrankung
Sonstige internistische Erkrankung (Infektion, chronische entzündliche Erkrankung)
Labordiagnostik
Basisdiagnostik
Ergänzende Labordiagnostik
Blutbild mit Hb, Hk, MCV, MCH
Quantitative Retikulozytenzahl
Differenzialblutbild
Erythropoetinspiegel
Hypochrome Erythrozyten
Eisenstatus: Ferritin, Transferrin, Transferrinsättigung (TSAT)
Retikulozytenhämoglobin (CHr)
Zink Protoporphyrin (ZPP),
Löslicher Transferrinrezeptor (sTfR, nicht validiert bei Chemotherapie)
Holotranscobalamin (Vitamin B12), Folsäure
 
Entzündungsparameter: BSG, Fibrinogen, CRP, LDH
Hämolyseparameter: LDH, Haptoglobin, Coombs-Test
Routinelabor mit Leber- und Nierenfunktionsparametern: Bilirubin, Transaminasen, Albumin, Kreatinin
Blutungsdiagnostik: Thromboplastinzeit (Quick, INR), Stuhl auf Blut, Urinstatus
Interpretation der Ergebnisse bei Tumoranämie
Ferritin kann bei entzündlichen und malignen Erkrankungen falsch normale oder erhöhte Werte aufweisen und damit einen bestehenden Eisenmangel maskieren kann. Die Transferrinsättigung kann trotz normaler Eisenspeicher bei chronischen Erkrankungen erniedrigt sein. Zusätzlich kann die Bestimmung des löslichen Transferrinrezeptors (sTfR) (nur ohne Chemotherapie), Zinkprotoporphyrin (ZPP), hypochromer Erythrozyten oder des Retikulozytenhämoglobin zur Diagnosestellung nötig sein.
Die folgenden Werte können bei Anämie chronischer Erkrankung erhöht sein: Hypochrome Erythrozyten, Ferritin, BSG, Fibrinogen, CRP und Haptoglobin, Zink Protoporphyrin (ZPP), löslicher Transferrin-Rezeptor im Serum, Erythropoetin im Serum (jedoch nicht ausreichend erhöht).
Erniedrigt sind: Transferrinsättigung (unter 20 %), Retikulozytenhämoglobin (CHr);
Eisenmangel
Speichereisenmangel: Ferritin bei Männern <20 μg/l, bei Frauen <15 μg/l
Eisendefizitäre Erythropoese: Entspricht dem funktionellem Eisenmangel oder Functional Iron Deficiency (FID): Die Transferrinsättigung <20 % und Ferritin >30–800 ng/ml, sTfR oder ZPP oder hypochrome Erythrozyten sind erhöht und das Retikulozytenhämoglobin ist erniedrigt.

Therapie der Anämie

Eine Therapie ist bei klinischen Beschwerden oder Symptomen erforderlich. Dabei sind insbesondere auch das Alter und Begleitkrankheiten wie z. B. koronare Herzerkrankung zu beachten.
In Relation zum Ausmaß der Anämie, gibt es mehrere Optionen zur Behandlung. Diese sind Eisensubstitution und Transfusionen, sowie bei Tumortherapie induzierter Anämie zusätzlich Erythropoese-stimulierende Agenzien (ESA) bzw. Epoetine (Leitlinienprogramm Onkologie Deutsche Krebsgesellschaft 2016; Ludwig et al. 2015; Bundesärztekammer 2014).
Selbstverständlich müssen Eisen-, Folsäure- oder Vitamin-B12 Defizite substituiert und situationsabhängig auch weiter abgeklärt werden.

Eisenmangelanämie

Ein Eisenmangel tritt bei Tumorpatienten sehr häufig auf (Ludwig et al. 2013). Orales Eisen sollte nur bei Tumorpatienten in Vollremission, ohne Entzündungszeichen und ohne Infektion verwendet werden, weil Eisen andernfalls nicht absorbiert wird. Verwendet werden Fe-II-Sulfat oder andere 2-wertige Fe-Verbindungen mit 100 mg/d.
Insbesondere bei Unverträglichkeit oder Unwirksamkeit der oralen Therapie oder Resorptionsstörungen, aktivem Tumor und funktionellem Eisenmangel ist die parenterale Gabe von Eisen(III)-Komplexen indiziert. Die intravenöse Eisengabe bei Eisenmangel erfolgt bis zur Normalisierung des Ferritins, bei funktionellem Eisenmangel bis 600–1500 mg (Ludwig et al. 2015).

B12 und Folsäuremangel

Hydroxycobalamin 1 mg i.m. (bei Thrombozytopenie) s.c. oder i.v., initial 6 Injektionen innerhalb von 2–3 Wo., dann eine Injektion monatlich zur Erhaltung. Auch die orale Vitamin-B12-Substitution (2 mg/d) ist als Dauertherapie effektiv, auch bei Intrinsic-Faktor-Mangel, Gastrektomie oder Darmresektion, da 1 % der Dosis per diffusionem aufgenommen wird.
Bei Folsäuremangel mit 5 mg tgl. p.o. substituieren.

Therapie der Chemotherapie induzierten Anämie mit Erythropoese-stimulierenden Agenzien (ESA, Epoetine)

Die Stimulation der Erythropoese basiert auf der Erkenntnis der supprimierten Hämatopoese nach Chemotherapie und der in Relation zur Anämie inadäquaten endogenen Erythropoetinproduktion (Ludwig et al. 2004; Miller et al. 1990). Epoetine sind bei soliden Tumoren grundsätzlich nur nach Chemotherapie und einem Hb-Wert unter 10 g/dl zugelassen. Eine Ausnahme hinsichtlich Chemotherapie ist das myelodysplastische Syndrom (s. u.). Außerdem kann zusätzlich ein funktioneller Eisenmangel vorliegen (s. o.), oder durch die Epoetin-Therapie induziert werden.
Die S3-Leitlinie Supportivtherapie 2016 der Deutschen Krebsgesellschaft empfiehlt die Gabe von Epoetinen (Leitlinienprogramm Onkologie Deutsche Krebsgesellschaft 2016). Die Patienten sollten über die potentiellen Risiken des Blutdruckanstiegs und des etwas erhöhten Thromboserisikos informiert werden. Allerdings ist die mögliche Alternative der Erythrozytentransfusion erst bei einem Hb-Wert unter 8 g/dl indiziert und auch risikobehaftet (s. u.). Daher sollte die Indikation zur Epoetin-Therapie bei symptomatischer Anämie nach Chemotherapie und einem Hb-Wert unter 10 g/dl gestellt werden. Die Metaanalyse der S3-Leitlinie 2016 zeigte bei den Studien mit Chemotherapie-induzierter Anämie keinen Einfluss auf das Überleben der Patienten (Leitlinienprogramm Onkologie Deutsche Krebsgesellschaft 2016). Die Lebensqualität der Patienten kann signifikant verbessert und die Anzahl der Transfusionen vermindert werden (Leitlinienprogramm Onkologie Deutsche Krebsgesellschaft 2016).
Ziele der Epoetin-Therapie sind die Reduktion von Anämiebeschwerden und damit Verbesserung der Lebensqualität, Verminderung der Anzahl notwendiger Transfusionen und ein Hb-Wert von höchstens 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Die Dosierungen und Therapieintervalle richten sich nach den Empfehlungen der verschiedenen Hersteller. Feste Dosierungen von Epoetin-α (40.000E/Woche), Epoetin-β 30.000E/Woche, Epoetin-theta (20.000E/Woche), oder Darbepoetin-α (2,25 μg/kg/Woche oder 500 μg/3 Wochen) werden empfohlen. Eine Höherdosierung (Verdopplung) bei Nichtansprechen (<1 g/dl, 0,62 mmol/l) nach 4 Wochen ist nur bei Epoetin-theta klinisch untersucht und sinnvoll. Die Therapie sollte bei Nichtansprechen nach 6–8 Wochen abgesetzt werden und bei Ansprechen 4 Wochen nach Ende der Chemotherapie.
Die zusätzliche i.v. Eisentherapie bei onkologischen Patienten führt zu signifikant größeren Hb-Anstiegen als die Therapie mit Epoetin allein oder mit zusätzlichem oralem Eisen (das meist unwirksam ist, s. o.) (Ludwig et al. 2015).
Myelodysplastisches Syndrom (MDS)
Bei einer endogenen Erythropoetin-Serum-Konzentration unter 500U/l, geringer Transfusionshäufigkeit (maximal 2 Erythrozytenkonzentrate in 8 Wochen) und einem niedrigen IPSS-Risikoscore des MDS kann ein Ansprechen bei bis zu 75 % der Patienten erreicht werden (Hellstrom-Lindberg et al. 1997; Hofmann et al. 2016).
Dosierungen: Epoetin-α 40.000E/Woche, bei unzureichender Wirkung ggf. steigern auf 60.000E/Woche, verteilt auf 3 Gaben pro Woche; Darbepoetin-α: 300 μg wöchentlich bzw. 500 μg zweiwöchentlich subkutan.
Die Kombination mit niedrigen Dosen von G-CSF (100 μg G-CSF s.c. 2–3 mal pro Woche) kann die Wirkung von Epoetin verstärken, insbesondere bei Patienten mit refraktärer Anämie und Ringsideroblasten (RARS), die häufig auf eine alleinige Epoetin-Behandlung schlecht ansprechen (Hofmann et al. 2016; Jadersten et al. 2008).

Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (EK)

Bei Patienten mit Tumorerkrankungen und Hämoblastosen besteht eine relative Transfusionsindikation bei einem Hb <7–8 g/dl (<4,3–5 mmol/l) (Leitlinie Bundesärztekammer 2014). Bei chronischer Anämie werden zum Teil deutlich niedrigere Hb-Werte ohne Symptome toleriert. Bei stationären Patienten sollte möglichst nur ein EK transfundiert werden (Empfehlung American Society of Hematology). Die potentiellen Risiken von Transfusionen wie erhöhte Mortalität, Hinweise auf eine erhöhte Rezidivrate maligner Erkrankungen, Eisenüberladung bei chronischen Transfusionen u. a. sollten beachtet werden. Insbesondere bei Patienten mit kardialer Komorbidität sollte eine mögliche Volumenüberladung durch Transfusionen vermieden werden, andererseits sind kardiale Ischämiebeschwerden eine Indikation zur EK-Transfusion.
Bei sofortigem Handlungsbedarf aufgrund von Anämiebeschwerden oder Symptomen sollten EK transfundiert werden. Zur Indikationsstellung einer Erythrozytentransfusion wird die individuelle Berücksichtigung der Kriterien Hb-Konzentration, Kompensationsfähigkeit und Risikofaktoren des Patienten empfohlen, siehe Tab. 2.
Tab. 2
Indikationsstellung Erythrozytentransfusion (aus Bundesärztekammer WBD 2014)
Hb-Bereich
Kompensationsfähigkeit, Risikofaktoren
Transfusion
<6 g/dl
(<3,7 mmol/l)
-
ja
>6–8 g/dl
(>3,7–5,0 mmol/l)
Kompensation adäquat, keine Risikofaktoren
nein
Kompensation eingeschränkt, Risikofaktoren vorhanden (z. B. KHK, Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Insuffizienz)
ja
Hinweise auf anämische Hypoxie (physiologische Transfusionstrigger: z. B. Tachykardie, Hypotension, EKG-Ischämie, Laktatazidose)
ja
8–10 g/dl
(5,0–6,2 mmol/l)
Hinweise auf anämische Hypoxie (physiologische Transfusionstrigger: z. B. Tachykardie, Hypotension, EKG-Ischämie, Laktatazidose)
ja
>10 g/dl
(>6,2 mmol/l)
-
nein
Chronische Knochenmarkinsuffizienz, myelodysplastisches Syndrom (MDS)
Bei dieser Patientengruppe, insbesondere mit MDS und chronischer Transfusionstherapie verschlechtert eine daraus resultierende zunehmende Eisenüberladung die Prognose. Bei Patienten mit einer Lebenserwartung von mehr als zwei Jahren, die mindestens 20 Erythrozytenkonzentrate erhalten bzw. einen Serumferritinspiegel von >1000 ng/ml haben, kann eine Therapie mit Eisenchelatoren (Deferasirox, Deferoxamin) erfolgen (Hofmann et al. 2016).

Infektionen in der Neutropenie

Infektionen im Rahmen der Therapie sind die häufigste Todesursache bei malignen Erkrankungen. Der wichtigste Risikofaktor für Infektionen ist die Neutropenie, die krankeitsassoziiert wie bei Leukämien und durch die medikamentöse Therapie, meist myelotoxische Chemotherapie bedingt sein kann (Klastersky et al. 2016).

Febrile Neutropenie (FN)

Fieber im Rahmen einer Chemotherapie assoziierten Neutropenie ist in über 95 % der Fälle auf eine Infektion zurückzuführen, und bei 50–70 % der Patienten ohne Erregernachweis (febrile Neutropenie). Je nach Schwere und Dauer der Immunsuppression erleben 5–80 % der Patienten eine Episode einer FN (orale bzw. tympanale Temperatur ≥38,3 °C einmalig oder ≥38,0 °C für mindestens 1 Stunde bei Leukozyten <1G/l [1000/μl] oder Neutrophile <0,5G/l [500/μl]). In den meisten Fällen ist eine bakterielle Infektion die Ursache.
Risikofaktoren
Das Risiko der febrilen Neutropenie bzw. lebensbedrohlicher Infektionen korreliert mit der Schwere und der Dauer der Neutropenie, höheres Alter erhöht signifikant das Risiko der febrilen Neutropenie (Lyman et al. 2014).
Mit einer febrilen Neutropenie nimmt das Mortalitätsrisiko in der Frühphase der Tumorerkrankung um 35 % zu (Lyman et al. 2010). Dokumentierte Infektionen bei Neutropenie haben eine signifikant schlechtere Prognose als die febrile Neutropenie. Bei Komorbidität besteht eine signifikant erhöhte Mortalität (Kuderer et al. 2006). Das Alter ab 65 Jahren ist ein unabhängiger Risikofaktor des tödlichen Krankheitsverlaufs bei Patienten mit febriler Neutropenie im Krankenhaus (Kuderer et al. 2006).
Der Score der Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC Risk Index Score) ermöglicht eine Risikoabschätzung des Infektionsverlaufs bei febriler Neutropenie. (Freifeld et al. 2011; Klastersky et al. 2016, 2000).
MASCC-Score
Messung von Schwere der Symptome und physiologischer Reserve, der Schweregrad der Neutropenie und Komorbidität wird durch den zuständigen Arzt mit visueller Analog-Skala beurteilt.
  • Keine oder geringe Symptome: Score 5
  • Mäßige Symptome: Score 3
  • Schwere Symptome, moribund: Score 0
    a.
    Schweregrad der aktuellen Erkrankung einschließlich des Fiebers: gering 5
     
    b.
    Mäßige Symptome der aktuellen Erkrankung* 3
     
    c.
    Keine Hypotension 5
     
    d.
    Keine chronische obstruktive Lungenerkrankung 4
     
    e.
    Solider Tumor oder keine frühere Pilzinfektion 4
     
    f.
    Keine Dehydratation 3
     
    g.
    Ambulanter Patient 3
     
    h.
    Alter unter 60 Jahre 2
     
Patienten mit 21 und mehr Punkten (maximal 26) in diesem MASCC-Index-Score konnten gut der Niedrigrisikogruppe zugeordnet werden.
(*Punkte bezogen auf den Erkrankungsgrad – a und b – können nicht kumuliert werden.)

Diagnostik bei FN

Eingehende körperliche Untersuchung inklusive Vitalparameter sowie 2 unabhängige paarige Sets von Blutkulturen für jeden Patienten mit FN. Weitergehende Untersuchungen wie Urinkultur, Stuhlkultur, radiologische Diagnostik sind keine Routine, sondern sollten symptomorientiert erfolgen.

Antibiotische Therapie der FN

Patienten ab 65 Jahren gelten à priori als Hochrisikopatienten, so dass die bei Niedrigrisikopatienten mögliche orale Antibiotikatherapie entfällt.
Der sofortige Einsatz von Breitspektrum-Antibiotika ist erforderlich, um effektiv zu behandeln und damit der Weiterentwicklung zu einer potenziell lebensbedrohlichen Infektion vorzubeugen (Averbuch et al. 2013; Klastersky et al. 2016; Heinz et al. 2017). Es wird eine empirische antibiotische intravenöse Initialtherapie durchgeführt, siehe Abb. 2
Die Deeskalation nach Entfieberung bzw. bei fehlendem Beweis für eine Weichteilinfektion/Infektion mit multiresistentem Erreger etc. ist wesentlicher Bestandteil eines rationalen Antibiotikaregimes, um Resistenzentwicklung (z. B. durch Carbapeneme) und Toxizität (z. B. durch Linezolid) zu vermeiden.

Antimykotische Therapie invasiver Pilzinfektionen

Die häufigste Manifestation ist die pulmonale Aspergillose bei Patienten mit akuter Leukämie. Hefepilzinfektionen wie die oropharyngeale Candidiasis sind weniger bedrohlich und leichter zu behandeln, treten aber auch ohne Neutropenie, z. B. allein bei lang anhaltender Steroidtherapie auf.
Hefepilzinfektionen
Die Therapie einer gesicherten invasiven Hefepilzinfektion erfolgt in den meisten Fällen mit Echinocandin (Caspofungin, Micafungin, Anidulafungin) oder liposomalem Amphotericin-B.
Fadenpilzinfektionen
Die Therapie einer gesicherten oder wahrscheinlichen invasiven Fadenpilzinfektion: Voriconazol i.v. (6 mg/kg alle 12 h an Tag 1, ab Tag 2: 4 mg/kg alle 12 h) oder liposomales Amphotericin-B (3–5 mg/kg/d).

Prophylaxe der Neutropenie und febrilen Neutropenie mit G-CSF

Mit der Stimulation der Granulopoese mit Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF) nach Chemotherapie regenerieren die Granulozyten signifikant schneller als ohne G-CSF. Die Rate der febrilen Neutropenie (FN) wird mit G-CSF signifikant reduziert. Auch die Mortalität durch FN wird vermindert. Die Dosisintensität der geplanten Chemotherapie kann besser eingehalten werden, wodurch das krankheitsfreie Überleben und Überleben der Patienten verbessert werden. Die Lebensqualität der Patienten wird durch Vermeidung von Komplikationen und Krankenhausaufenthalten verbessert.
Das Risiko der FN resultiert aus der Intensität der Chemotherapie und Patienten-spezifischen individuellen Risikofaktoren.
Die S3-Leitlinie Supportivtherapie 2016 sowie die ASCO und ESMO Leitlinien empfehlen die primäre G-CSF-Prophylaxe, wenn das Risiko der FN über 20 % liegt.
Bei einem Risiko der FN von 10–20 % ist eine G-CSF-Prophylaxe nur bei zusätzlichen Risikofaktoren indiziert (Klastersky et al. 2016; Leitlinienprogramm Onkologie Deutsche Krebsgesellschaft 2016; Smith et al. 2015).
Das Alter ist ein wesentlicher Risikofaktor, so dass bei Patienten ab 65 Jahren somit immer eine G-CSF-Prophylaxe empfohlen wird, wenn das FN Risiko über 10 % liegt.
Weitere Risikofaktoren sind: Schlechten Performancestatus (ECOG >1), Komorbidität (unterschiedliche Definitionen), frühere Chemotherapien in der Krankengeschichte, Anämie (Hämoglobin <12 g/dl), Lymphozytopenie (<700/μl), Hypalbuminämie (<35 g/dl) und Hyperbilirubinämie. Zusätzlich scheint eine vorausgegangene Strahlentherapie das FN Risiko zu erhöhen (Smith et al. 2015).
Die Informationen über das FN-Risiko der Chemotherapieprotokolle können von den Leitlinien der EORTC (Aapro et al. 2010), dem National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (NCCN 2016), teilweise von der S3-Leitline Supportivtherapie und von der Internet-Protokolldatenbank Onkopti® (www.onkopti.de, Stand 15.07.2017) bezogen werden.
Auch bei Chemotherapien mit einem FN-Risiko unter 10 % kann bei speziellen Protokollen wie z. B. Cabazitaxel beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom G-CSF indiziert sein. Außerdem, falls aufgrund von Neutropenie ein geplanter Chemotherapiezyklus verschoben werden muss, sollte insbesondere bei kurativer Therapieintention bei den darauffolgenden Zyklen G-CSF prophylaktisch gegeben werden, um die geplante Dosisintensität besser erreichen zu können (Aapro et al. 2010; Klastersky et al. 2016).
Die prophylaktische G-CSF Gabe soll frühestens 24 h und nicht später als drei Tage nach Abschluss der Chemotherapie erfolgen, sofern das Protokoll nicht explizit anderes vorgibt (Leitlinienprogramm Onkologie Deutsche Krebsgesellschaft 2016). Bei einem späteren Therapiebeginn mit Filgrastim ist die Regeneration der Neutrophilen verzögert, so dass der gewünschte klinische Effekt geringer ist (Crawford et al. 1997).

Antiemese bei Chemotherapie

Die Supportivtherapie von Patienten mit antineoplastischer Therapie hat sich in den letzten 25 Jahren sehr stark verbessert. Die Möglichkeit Übelkeit und Erbrechen nach Chemotherapie effektiv zu vermeiden, ist eines der wichtigsten Beispiele für diese Entwicklung (Navari und Aapro 2016). Patienten bei denen eine Chemotherapie geplant ist, berichten Übelkeit und Erbrechen als eine ihrer größten Ängste.
Übelkeit und Erbrechen als Folge der Chemotherapie kommen bei vielen antineoplastischen Therapien vor, können sehr belastend sein und den Erfolg der Chemotherapie beeinträchtigen. Trotz leitliniengerechter Therapie tritt bei ca. 20–30 % der Patienten nach wie vor Erbrechen während der Chemotherapie auf. Die Inzidenz von Übelkeit ist mit ca. 40–50 % deutlich höher (Jordan et al. 2015).
Eine effiziente Prophylaxe ist Standard in der Onkologie und gehört zum Behandlungskonzept mit antineoplastischen Substanzen (Navari und Aapro 2016; Roila et al. 2016).
Die Einteilung von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen erfolgt in drei Formen nach zeitlichen Gesichtspunkten (Navari und Aapro 2016; Roila et al. 2016).
1.
Akutes Erbrechen/Übelkeit: Innerhalb der ersten 24 h nach Chemotherapie auftretend, ist hauptsächlich durch Serotonin-Freisetzung aus enterochromaffinen Zellen vermittelt.
 
2.
Verzögertes Erbrechen/Übelkeit: Nach 24 h bis 5 Tagen nach Chemotherapie auftretend, hauptsächlich durch Substanz-P-Vermittlung.
 
3.
Antizipatorisches Erbrechen/Übelkeit: Auftreten erst nach erfolgter Chemotherapie, ist Folge klassischer Konditionierung nach vorausgegangener Übelkeit und Erbrechen.
 
Im klinischen Alltag ist das akute und verzögerte Erbrechen am wichtigsten.
Definition
Die Chemotherapeutika sollten nach ihrem emetogenen Risiko beurteilt werden, dabei hat sich eine vierstufige Einteilung herauskristallisiert, entsprechend der Anzahl der betroffenen Patienten, soweit diese Daten aus den Publikationen zu entnehmen sind (Leitlinienprogramm Onkologie Deutsche Krebsgesellschaft 2016; Roila et al. 2010): Hoch >90 %, mäßig 30–90 %, gering 10–30 %, minimal 10 %.
Das emetogene Potenzial der Chemotherapie wird vor Therapiebeginn festgelegt.
Neben dem emetogenen Potential der Chemotherapeutika beeinflussen auch patientenspezifische Risikofaktoren das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen nach der Chemotherapie.
Als Risikofaktoren gelten: Regelmäßiger geringer Alkoholgenuss, Alter unter 35 Jahren, weibliches Geschlecht. Angst, geringer Karnofsky-Index, bekannte Reisekrankheit, Schwangerschaftserbrechen und vorausgegangene Chemotherapie sowie vorbestehende Übelkeit. Interessanterweise verringert regelmäßiger exzessiver Alkoholgenuss das Risiko für Übelkeit und Erbrechen nach der Chemotherapie.
Das emetogene Potential der Substanzen ist für jeweils eine komplette Therapie mit allen Zyklen angegeben. Bei Kombinationstherapien ist für die Festlegung der Emesis-Prophylaxe das Zytostatikum mit dem höchsten emetogenen Potential maßgebend. Bei der Kombination zweier Substanzen mit demselben emetogenen Potential wird das Emesis-Risiko nicht addiert. Eine Ausnahme bildet die Anthrazyklin/Cyclophosphamid basierte Chemotherapie bei Patienten mit Mammakarzinom (Leitlinienprogramm Onkologie Deutsche Krebsgesellschaft 2016).
In Tab. 3 ist das emetogene Potential aktueller antineoplastischer Substanzen aufgelistet. Für neuere Substanzen empfiehlt sich die Konsultation der Fachinformation oder der Zulassungsstudien.
Tab. 3
Emetogenes Potenzial parenteraler antineoplastischer Substanzen (nach Leitlinienprogramm Onkologie Deutsche Krebsgesellschaft 2016 und www.mascc.org [Stand 15.07.2017]; Roila et al. 2016; Hesketh et al. 2017)
Emetogenität
Substanzen
Hoch >90 %
Anthrazyklin/Cyclophosphamid Kombination
Carboplatin ab AUC ≥4 (höher gestuft nach MASCC-ESMO Leitlinie)
Carmustin
Cisplatin
Cyclophosphamid ≥1500 mg/m2
Dacarbazin
Mechlorethamin
Streptozotocin
Moderat >30–90 %
Alemtuzumab
Arsentrioxid
Azacitidin
Bendamustin
Carboplatin < AUC 4
Clofarabine
Cyclophosphamid <1500 mg/m2
Cytarabin > 1000 mg/m2
Daunorubicin
Doxorubicin
Epirubicin
Idarubicin
Ifosfamide
Interferon-α, >10Mio IU/m2
Irinotecan
Oxaliplatin
Temozolomid
Thiotepa
Trabectedin
Treosulfan
Gering 10–30 %
Aflibercept
Atezolizumab
Asparaginsäure
Asparaginsäure, pegyliert
Belinostat
Blinatumomab
Bortezomib
Brentuximab
Cabazitaxel
Carfilzomib
Catumaxomab
Cetuximab
Cytarabin <1000 mg/m2
Dactinomycin
Decitabin
Docetaxel
Doxorubicin, pegyliert liposomal
Elotuzumab
Eribulin
Etoposid
5-Fluorouracil
Gemcitabin
Ibritumomab-Tiuxetan
Interferon-α, >1,5 < 10Mio IU/m2
Ipilimumab
Ixabepilon
Methotrexat
Mitomycin
Mitoxantron
Nab-Paclitaxel
Necitumumab
Nelarabin
Paclitaxel
Panitumumab
Pemetrexed
Pentostatin
Pertuzumab
Radium-223
Temsirolimus
Topotecan
Trastuzumab-Emtansin
Vinflunin
Minimal <10 %
Bevacizumab
Bleomycin
Buserelin
Busulfan
2-Chlorodeoxyadenosin
Cladribin
Daratumumab
Fludarabin
Fulvestrant
Goserelin
Interferon-α, <1,5Mio IU/m2
Leuprorelin
Nivolumab
Obinutuzumab
Ofatumumab
Pembrolizumab
Pixantron
Pralatrexat
Ramucirumab
Rituximab
Siltuximab
Trastuzumab
Triptorelin
Vinblastin
Vincristin
Vinorelbin
In Tab. 4 ist das emetogene Potential oraler antineoplastischer Substanzen aufgelistet.
Tab. 4
Emetogenes Potenzial oraler antineoplastischer Substanzen (nach Leitlinienprogramm Onkologie Deutsche Krebsgesellschaft 2016 und www.mascc.org [Stand 15.07.2017]; Roila et al. 2016; Hesketh et al. 2017)
Emetogenität
Substanzen
Hoch >90 %
Hexamethylmelamin
Procarbazin
Moderat >30–90 %
Bosutinib
Cabozantinib
Ceritinib
Crizotinib
Cyclophosphamid
Imatinib
Lenvatinib
Lomustin
TAS-102 (trifluridine-tipiracil)
Temozolomid
Vinorelbin
Gering 10–30 %
Afatinib
Alectinib
Alltransretinolsäure
Axatinib
Capecitabin
Cobimetinib
Dabrafenib
Dasatinib
Everolimus
Estramustin
Etoposid
Fludarabin
Ibrutinib
Idelalisib
Ixazomib
Lapatinib
Lenalidomid
Mercaptopurin
Nilotinib
Olaparib
Osimertinib
Palbociclib
Pazopanib
Ponatinib
Regorafenib
Sonidegib
Sunitinib
Tegafur Uracil
Thalidomid
Trametinib
Treosulfan
Vandetanib
Venetoclax
Vorinostat
Minimal <10 %
Abarelix
Abirateron
Anagrelid
Anastrozol
Busulfan
Cabozantinib
Chlorambucil
Degarelix
Enzalutamid
Erlotinib
Exemestan
Flutamid
Gefitinib
Hydroxyurea
Melphalan
Lenvatinib
Letrozol
Melphalan
Methotrexat
Nindetanib
Pomalidomid
Ruxolitinib
Sorafenib
Tamoxifen
6-Thioguanin
Vemurafenib
Vismodegib
Die in Abb. 3 dargestellten Therapieschemata sollten zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen verwendet werden (Roila et al. 2016).
Literatur
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