Geriatrische Onkologie
Autoren
Dagmar Führer und Harald Lahner

Tumoren endokriner Organe beim alten und geriatrischen Patienten

Endokrine Malignome treten hauptsächlich in der Schilddrüse, den disseminierten neuroendokrinen Zellen des Verdauungssystems und der Lunge, sowie in der Nebenniere auf. Die bösartigen Tumoren der Schilddrüse sind die häufigsten endokrinen Malignome. In Deutschland wird jährlich bei etwa 6000 Patienten ein Schilddrüsenkarzinom neu diagnostiziert (Robert Koch-Institut 2015). Studiendaten legen nahe, dass mit zunehmendem Alter eine Verschiebung der histologischen Subtypen hin zu gering differenzierten, aggressiven Schilddrüsenkarzinomen auftritt. In einer retrospektiven Analyse an 204 Patienten über 60 Jahren mit Malignomen in der Schilddrüse ließ sich ein vergleichsweise geringer Anteil von 70 % der Tumoren den differenzierten papillären oder follikulären Schilddrüsenkarzinomen oder follikulären Schilddrüsenkarzinomen zuordnen, 28 % waren gering- oder undifferenziert (anaplastisches Karzinom oder Metastasen anderer Primärtumore) und bei 2 % der Patienten lag ein medulläres Schilddrüsenkarzinom vor. Gerade für diese Patienten, mit prognostisch ungünstigem Verlauf, ist eine intensive interdisziplinäre Betreuung und ein evidenzbasiertes Vorgehen mit Hilfe rationaler Therapiealgorithmen essentiell. Gastro-entero-pankreatische neuroendokrine Tumoren (GEP-NET) werden im Kapitel der Tumore des Verdauungstraktes besprochen. Für die sehr seltenen Nebennierenrindenkarzinome sind spezifische Daten bei geriatrischen Patienten nicht vorhanden.

Einleitung

Endokrine Malignome treten hauptsächlich in der Schilddrüse, den disseminierten neuroendokrinen Zellen des Verdauungssystems und der Lunge, sowie in der Nebenniere auf. Die bösartigen Tumoren der Schilddrüse sind die häufigsten endokrinen Malignome. In Deutschland wird jährlich bei etwa 6000 Patienten ein Schilddrüsenkarzinom neu diagnostiziert (Robert Koch-Institut 2015). Studiendaten legen nahe, dass mit zunehmendem Alter eine Verschiebung der histologischen Subtypen hin zu gering differenzierten, aggressiven Schilddrüsenkarzinomen auftritt. In einer retrospektiven Analyse an 204 Patienten über 60 Jahren mit Malignomen in der Schilddrüse ließ sich ein vergleichsweise geringer Anteil von 70 % der Tumoren den differenzierten papillären oder follikulären Schilddrüsenkarzinomen zuordnen, 28 % waren gering- oder undifferenziert (anaplastisches Karzinom oder Metastasen anderer Primärtumore) und bei 2 % der Patienten lag ein medulläres Schilddrüsenkarzinom vor (Lin et al. 2005). Gerade für diese Patienten, mit prognostisch ungünstigem Verlauf, ist eine intensive interdisziplinäre Betreuung und ein evidenzbasiertes Vorgehen mit Hilfe rationaler Therapiealgorithmen essentiell. Gastro-entero-pankreatische neuroendokrine Tumoren (GEP-NET) werden im Kapitel der Tumore des Verdauungstraktes besprochen. Für die sehr seltenen Nebennierenrindenkarzinome sind spezifische Daten bei geriatrischen Patienten nicht vorhanden.

Schilddrüsenkarzinom

Epidemiologie und klinischer Verlauf bei älteren Patienten

Die bösartigen Tumoren der Schilddrüse sind die häufigsten endokrinen Malignome. In Deutschland wird jährlich bei etwa 6000 Patienten ein Schilddrüsenkarzinom neu diagnostiziert (Robert Koch-Institut 2015). Klinisch bedeutsame Schilddrüsenkarzinome machen etwa 1 % aller Malignome beim Menschen aus. Frauen sind etwa 2–3× häufiger betroffen als Männer. Die Inzidenz primärer Schilddrüsenkarzinome hat in den letzten Jahrzehnten deutlich zugenommen (Siegel et al. 2015). Deutsche Krebsregister zeigen eine Verdoppelung der Neuerkrankungen auf aktuell 9,4/100.000/Jahr (Robert Koch-Institut 2015). Die Steigerung der Inzidenz ist praktisch ausschließlich durch eine Zunahme kleiner papillärer Schilddrüsenkarzinome (papillärer Mikrokarzinome) bedingt durch diagnostische Maßnahmen verursacht. Die beobachtete Mortalität ist dabei unverändert.
Schilddrüsenkarzinome treten in jedem Lebensalter auf und sind in ihrem klinischen Verlauf sehr heterogen (Tiedje et al. 2015). Über 90 % der Patienten weisen ein differenziertes Karzinom auf, meist eine papilläres, seltener ein follikuläres Karzinom (papillary thyroid cancer, PTC, bzw. follicular thyroid cancer, FTC). Diese Entität zeigt eine sehr gute Prognose. Die seltenen gering differenzierten (poorly differentiated thyroid cancer, PDTC) und anaplastischen Karzinome (anaplastic thyroid cancer, ATC) sind von außerordentlich aggressivem Verlauf. Prognostisch dazwischen liegt das medulläre Schilddrüsenkarzinom (medullary thyroid cancer, MTC), das von den C-Zellen ausgeht und nur bei vollständiger chirurgischer Entfernung geheilt werden kann.
Studiendaten legen nahe, dass mit zunehmendem Alter eine Verschiebung der histologischen Subtypen hin zu gering differenzierten, aggressiven Schilddrüsenkarzinomen auftritt. In einer retrospektiven Analyse an 204 Patienten über 60 Jahren mit Malignomen in der Schilddrüse ließen sich nur 70 % der Tumoren den differenzierten PTC oder FTC zuordnen, 28 % waren gering- oder undifferenziert (ATC oder Metastasen anderer Primärtumore) und in 2 % der Patienten lag ein MTC vor (Lin et al. 2005).
Eine Prognoseverschlechterung mit zunehmendem Alter wird auch in der Analyse der US-amerikanischen SEER-Datenbank an 85.740 Patienten deutlich. Im Beobachtungszeitraum zwischen 1973 und 2009 waren Lebensalter und Fernmetastasierung die stärksten negativen Prädiktoren für das krankheitsspezifische Überleben (Orosco et al. 2015).

Operative Therapie

Populationsbasierte Studien zur Thyreoidektomie bei geriatrischen Patienten weisen eine höhere Komplikationsrate als bei Jüngeren nach (Grogan et al. 2012). Die aktuell größte Untersuchung stützt sich auf eine Datenbank, die 211 US-Krankenhäuser unterschiedlichster Standorte und Trägerschaft zusammenfasst. Im Zeitraum 2005 bis 2008 wurden insgesamt 7915 Thyreoidektomien mit einer Kontrollgruppe von 3575 Parathyreoidektomien anhand eines 30-Tage-postoperativen Follow Up verglichen. Im Ergebnis konnte ein fortgeschrittenes Alter als unabhängiger Risikofaktor für signifikante pulmonale, kardiale und infektiöse Komplikationen nach Thyreoidektomie bestimmt werden (Grogan et al. 2012). Ältere Patienten (>65 Jahre) hatten ein 2,1-fach erhöhtes Risiko, alte Patienten (>80 Jahre) ein 4,9-fach erhöhtes Komplikationsrisiko verglichen mit den unter 65-Jährigen. Neben dem Alter zeigte sich ein manifester Diabetes mellitus als zweiter unabhängiger Risikofaktor. In der Regressionsanalyse konnte außerdem gezeigt werden, dass neben dem Alter an sich prä-existente Komorbiditäten das Komplikationsrisiko weiter erhöhen. Statistisch signifikant ließ sich dieser Effekt für Rauchen, COPD, Herzinsuffizienz und KHK nachweisen (Grogan et al. 2012).
Trotz dieser Daten gibt es keine Studien, die den Vorteil eines „watchful waiting“ für Patienten mit klinisch apparenten, differenzierten Schilddrüsenkarzinomen gezeigt hätten. Im Gegenteil ist das Überleben bei operierten Patienten länger als bei nicht-operierten (Uruno et al. 2005). Eine Auswertung der SEER-Datenbank an 424 über 85-jährigen Patienten mit differenzierten Schilddrüsenkarzinomen ergab, dass Patienten, die nicht operiert worden waren, wahrscheinlicher an ihrem Schilddrüsenmalignom verstarben als an jedweder anderer Ursache. Operierte Patienten hatten auch ein signifikant längeres Gesamtüberleben als nicht-operierte. Ein Selektionsbias aufgrund des retrospektiven Studiendesigns ist allerdings anzunehmen. Interessant ist, dass die Modalität der OP (komplette vs partielle Thyreoidektomie) bzw. die Durchführung einer postoperativen Radiojodtherapie (ja vs nein) das Gesamtüberleben statistisch nicht beeinflussten (Marvin und Parham 2015).

Radiojodtherapie

Zu unterscheiden sind die „adjuvante“ Radioiodablation mit dem Ziel Restschilddrüsengewebe und unbekannte kleinste Metastasen zu eliminieren, und die therapeutische Radiojodtherapie, die bei Nachweis jodspeichernder Metastasen eingesetzt wird. Eine Verlängerung des krankheitsbezogenen Überlebens ist nur für die therapeutische Radiojodtherapie bei Vorliegen jodspeichernder Metastasen oder makroskopischer Infiltration extrathyreoidalen Gewebes durch den Primärtumor nachgewiesen (Haugen et al. 2016). Für Patienten älter als 45 Jahre ist ein Benefit der Radiojodablation auch bei Lymphknotenmetastasen des zentralen oder lateral Kompartiments im Hinblick auf das Gesamtüberleben unsicher wahrscheinlich (Haugen et al. 2016). Für geriatrische Patienten >85 Jahre ist ein therapeutischer Vorteil zusätzlich zu einer OP nicht belegt (Marvin und Parham 2015). Abzuwägen sind daher mögliche unerwünschte Wirkungen wie Xerostomie oder Sialadenitis und Kosten.
Die Radiojodtherapie basiert auf einer ausreichenden Aufnahme von Jod in das Thyreozyten und Karzinomzellen. den Metastasen. Dafür ist ein erhöhter TSH-Spiegel, üblicherweise >30 mU/l notwendig. Dieser lässt sich entweder durch Pausieren der Levothyroxin-Substitution oder durch Applikation von rekombinantem TSH erreichen. Eine Radiojodablation sollte heute grundsätzlich nach rhTSH Gabe erfolgen. Bei Radiojodtherapie von Metastasen wird dies ebenfalls zunehmend diskutiert, da die Lebensqualität älterer (wie jüngerer Patienten durch eine endogene Hypothyreose absinkt (Canarais et al. 2000, Schlumberger et al. 2007.

Papilläres Mikrokarzinom

Bei einem papillären Mikrokarzinom ohne Hinweis auf Metastasierung oder Lokalinvasion ist eine Hemithyreoidektomie ausreichend, da es sich um einen normalerweise indolenten Tumor handelt (Haugen et al. 2016). Anschließend erfolgt die LT4-Substitution mit dem Ziel einer euthyreoten Stoffwechsellage. Bei unklarer Befundkonstellation sollte das weitere Vorgehen im Rahmen einer interdisziplinären Tumorkonferenz in einem spezialisierten Zentrum abgestimmt werden.
Schilddrüsenkarzinome
Klinisch relevante Schilddrüsenkarzinome nehmen bei älteren Patienten einen ungünstigeren Verlauf als bei jüngeren. Die chirurgische Resektion reduziert die krankheitsspezifische Mortalität und zeigt einen Überlebensvorteil. Die komplette Thyreoidektomie besitzt gegenüber der partiellen Resektion keinen statistischen Überlebensvorteil, ist aber mit einer höheren Komplikationsrate (Parese des N. recurrens, parathyreopriver Hypoparathyreoidismus) verknüpft. Die postoperative Radiojodtherapie zeigt bei über 85-Jährigen keinen Überlebensvorteil, sie ist mit gehäuften Komplikationen (Xerostomie, Sialadenitis) verknüpft.
Eine Sondersituation besteht bei papillären Mikrokarzinomen <1 cm, bei denen mit chirurgischer Resektion die Behandlung abgeschlossen ist.

Levothyroxin-Therapie

Die risikoadaptierte postoperative Therapie mit Levothyroxin (LT4) ist für die Behandlung differenzierter Schilddrüsenkarzinome von kritischer Bedeutung. Im Falle einer totalen Thyreoidektomie ist sie als Substitution ohnehin lebenslang notwendig.
Die LT4-Medikation erfolgt initial gewichtsadaptiert mit einer Dosis von 2 μg/kg Körpergewicht und Tag. Die Schilddrüsenfunktionsparameter TSH, fT4 und fT3 sollten nach etwa 6–8 Wochen überprüft und die Medikation angepasst werden. Eine dauerhafte TSH-Suppression (TSH<0,1 mU/l) wird entsprechend der ATA 2015 Empfehlungen nur bei inkomplettem Therapieansprechen (nach OP und Radiojodtherapie) mit weiter vorhandener Resterkrankung empfohlen und muss insbesondere beim alten Menschen gegenüber den Risiken der latenten Hyperthyreose (Vorhofflimmern, Osteoporose) abgewogen werden. In diesem Fall führt die TSH-Suppression nachweislich zu einer Verbesserung der Prognose der Tumorerkrankung (Haugen et al. 2016).
Für alle anderen Patienten ist der Nutzen einer TSH-suppressiven Therapie nicht belegt (Tuttle et al. 2010; Haugen et al. Thyroid 2016). Bei unauffälligem Verlauf und kompletter Remission wird bei diesen Patienten ein TSH-Spiegel im unteren oder sogar Normbereich als ausreichend angesehen (Tiedje et al. 2015; Haugen et al. 2016), da eine TSH-Suppression (latente oder manifeste Hyperthyreose) zu einem deutlich erhöhten Risiko für Rhythmusstörungen führt (Abonowara et al. 2012). In der Framingham Heart-Studie hatten Patienten über dem 60. Lebensjahr mit TSH-Spiegeln <0,1 mU/l ein 3,8-fach erhöhtes Risiko für Vorhofflimmern, Patienten mit Spiegeln zwischen 0,1 und 0,4 mU/l noch ein 1,6-fach erhöhtes Risiko (Sawin et al. 1994). Auch eine erhöhte kardiovaskuläre Mortalität ließ sich nachweisen (Parle et al. 2001). Dies wurde explizit auch für Schilddrüsenkarzinompatienten in einer neueren Studie gezeigt (Klein Hesselink et al. JCO 2013).
Der Knochenstoffwechsel wird ebenfalls ungünstig beeinflusst. In einer Metaanalyse, die 13 Studien umfasste, bei denen 50 % der Patienten eine TSH-suppressive Therapie erhielten, zeigte sich ein durchschnittlicher Knochenmassenverlust von 0,91 % pro Jahr, bezogen auf einen 10 Jahres-Zeitraum. Dieser Abfall der Knochendichte war bei postmenopausalen Frauen im Vergleich zur Kontrollgruppe statistisch signifikant.
Bei Hochrisikopatienten mit inkomplettem Therapieansprechen reduziert eine TSH-suppressive LT4-Therapie das Rezidiv-Risiko signifikant. Bei anderen Patienten muss individueller Nutzen und Risiko abgewogen werden, dies gilt insbesondere in Bezug auf die Entwicklung von Vorhofflimmern, kardiovaskuläre Mortalität und Osteoporose.

Zielgerichtete medikamentöse Therapie

Spezifische Daten zur Behandlung geriatrischer Patienten sind nicht vorhanden und können nur indirekt aus den Phase III-Zulassungsstudien abgeleitet werden. Zu beachten ist, dass sich Studienpopulationen üblicherweise in Hinblick auf Alter, Leistungsfähigkeit und Komorbiditäten vom klinischen Alltag zugunsten einer Positivselektion unterscheiden. Die systemische Therapie fortgeschrittener radiojod-refraktärer Schilddrüsenkarzinome sollte daher in spezialisierten Zentren erfolgen.

Differenzierte Schilddrüsenkarzinome

Bei 5–10 % der differenzierten Schilddrüsenkarzinome tritt eine sekundäre Jodrefraktärität ein. Damit wird ein Zustand beschrieben, in dem das Schilddrüsenkarzinom bzw. seine Metastasen keine therapeutisch nutzbare Anreicherung von 131Jod mehr zeigen. In diesem Fall verschlechtert sich die Prognose deutlich (Durante et al. 2006).
Abhängig von der Tumorausbreitung und der Wachstumsdynamik ergibt sich eine Behandlungsindikation in folgenden Situationen:
  • Bestehende oder drohende Lokalsymptomatik wie Ösophagus/Trachealinfiltration, organspezifische Komplikationen bei Fernmetastasen
  • Klinische Beschwerden bei hoher Tumorlast
  • Progrediente Erkrankung (RECIST) mit in naher Zukunft zu erwartenden Komplikationen
Für die systemische medikamentöse Therapie differenzierter Schilddrüsenkarzinome stehen zwei Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) zur Verfügung, Sorafenib und Lenvatinib. Beide Medikamente sind aufgrund doppelblinder, Placebo-kontrollierter, prospektiv randomisierter Studien für die Behandlung zugelassen.
In der Sorafenib-Studie wurden 417 Patienten mit einem medianen Alter von 63 Jahren (Umfang 27–84 Jahre) untersucht. In der Subgruppenanalyse fand sich ein konsistenter Vorteil für die Substanz in Hinblick auf das progressionsfreie Überleben (PFS) bei über und unter 60-Jährigen (Brose et al. 2014). In der Lenvatinib-Studie wurden 392 Patienten randomisiert mit einem medianen Alter von 64 Jahren im Verum-Arm (Altersverteilung nicht angegeben). Auch in dieser Studie war ein altersunabhängiger PFS-Vorteil durch das Medikament zu beobachten (Schlumberger et al. 2015).

Medulläres Schilddrüsenkarzinom

Dieser Tumor ist biologisch bedingt primär radiojodrefraktär. Die beiden TKI Vandetanib und Cabozantinib sind seit 2012 bzw. 2014 zugelassen. Die Teilnehmer der Vandetanib-Studie waren mit einem Durchschnittsalter von 50,7 Jahren relativ jung, eine Subgruppenanalyse hinsichtlich der Wirksamkeit verschiedener Altersstufen erfolgte nicht (Wells et al. 2012). In der Cabozantinib-Studie lag das Durchschnittsalter mit 55 Jahren ebenfalls relativ niedrig, in der Subgruppenanalyse konnte ein konsistenter PFS-Vorteil über alle Altersgruppen bei einem cut off von 45 bzw. 65 Jahren nachgewiesen werden (Wells et al. 2012).

Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom

Aufgrund der aggressiven Tumorbiologie ist bei Operabilität eine primäre radikale Tumorresektion mit früher postoperativer Radiochemotherapie sinnvoll (Elisei et al. 2013; Dralle et al. 2013). Nicht resektabel sind anaplastische Schilddrüsenkarzinome (ATC) mit extrathyreoidaler zerviko-viszeraler Infiltration. Eine Debulking-OP wird hier ausdrücklich nicht empfohlen. Etwa 50 % der Patienten mit ATC zeigen zum Diagnosezeitpunkt eine Fernmetastasierung (Wendler et al. 2016). Ein sicherer Überlebensvorteil in dieser Situation ist für keine Therapie nachgewiesen. Von einer interdisziplinären deutschen Arbeitsgruppe wurde daher ein Behandlungsprotokoll für diese sehr seltene Tumorentität vorgeschlagen, um die Therapie zu vereinheitlichen und neue Studienkonzepte zu entwickeln (Tiedje et al. 2015). Die Kontaktaufnahme mit einem geeigneten Zentrum wird empfohlen.
Literatur
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