Geriatrische Onkologie
Autoren
Henning Schulze-Bergkamen

Zytostatika-assoziierte Toxizitäten in der geriatrischen Onkologie

Zytostatika sind wichtige Bausteine für die Krebstherapie. Veränderte Organfunktionen, Komorbiditäten und Begleitmedikationen beeinflussen das Toxizitätsprofil von Zytostatika bei älteren Patienten. Die Studienlage zur Altersspezifität von Zytostatikatoxizität ist limitiert. Ältere Patienten sind in vielen klinischen Studien nicht repräsentativ vertreten. Für die meisten Zytostatika sind bei fehlenden signifikanten Einschränkungen der Organfunktionen keine altersspezifisch erhöhten Toxizitätsraten beschrieben. Letztlich obliegt es der klinischen Erfahrung eines interdisziplinären onkologischen Teams, eine Abwägung zwischen Toxizitätsrisiko mit drohender Lebensqualitätseinschränkung auf der einen und Effektivität einer Zytostatikatherapie auf der anderen Seite vorzunehmen. In diesem Kapitel werden Besonderheiten des geriatrischen Patienten im Hinblick auf die Toxizität von Zytostatika einschließlich moderner zielgerichteter Therapien dargelegt.

Einleitung

Für die medizinische Onkologie ist der Einsatz von Zytostatika ein zentraler Ansatz im Rahmen kurativer oder palliativer Therapien.
Zu den Zytostatika im weiteren Sinne gehören:
  • Chemotherapeutika („klassische“ Zytostatika)
  • Zielgerichtete bzw. molekulare Wirkstoffe (v. a. Antikörper und Kinaseinhibitoren)
  • Antihormonelle Wirkstoffe
Zytostatika werden als Mono- oder Polytherapeutika eingesetzt, entweder allein, oder im Rahmen multimodaler Therapieansätze, beispielsweise in Kombination mit einer Operation oder Bestrahlung. Auch die gleichzeitige Anwendung unterschiedlicher Wirkstoffgruppen, z. B. Chemotherapeutika und Antikörper, ist ein gängiger Ansatz (z. B. beim Colorektal- oder Mammakarzinom). Zudem kommen Zytostatika (in erster Linie Chemotherapeutika) bei regionalen Therapieverfahren zum Einsatz, v. a. bei Lebertumoren. Bei einigen Tumorerkrankungen bzw. Behandlungssituationen ist die systemische Anwendung bestimmter Zytostatika wegen limitierter Wirksamkeit nicht indiziert (z. B. Chemotherapeutika beim hepatozellulären Karzinom oder Nierenzellkarzinom).
Die Bedeutung von zielgerichteten Therapien, in erster Linie mit Kinaseinhibitoren und Antikörpern, hat in den letzten Jahren bei vielen Tumorerkrankungen deutlich zugenommen und führt zu komplexen Toxizitätsprofilen bei älteren Patienten. Antikörper werden zunehmend auch im Rahmen von immuntherapeutischen Ansätzen verwendet (u. a. Immuncheckpoint-Inhibitoren).
Der Einsatz von zielgerichteten Substanzen in der geriatrischen Onkologie nimmt stetig zu und ist hinsichtlich des Nebenwirkungsmanagements eine Herausforderung für das onkologische Behandlungsteam.
In zahlreichen Studien konnte belegt werden, dass auch ältere Patienten von einer Zytostatikatherapie profitieren können, so z. B. hinsichtlich der Verlängerung des Gesamtüberlebens bei verschiedenen hämatologischen Krebserkrankungen (Sant et al. 2014). Ein sorgfältiges Abwägen der Effektivität von Zytostatika mit der potentiellen Toxizität ist in jedem Fall notwendig. Beim älteren Patienten sind v. a. Erhalt der Lebensqualität und Selbständigkeit wichtige Therapieziele. Heilung oder Lebensverlängerung treten demgegenüber in der Entscheidungsfindung häufig mehr in den Hintergrund. Ältere Patienten nehmen Toxizitäten häufig subjektiv anders wahr als jüngere.
Stehen in einer Behandlungssituation besonders effektive Wirkstoffe zur Verfügung (z. B. Tyrosinkinaseinhibitoren bei der chronisch myeloischen Leukämie), oder besteht eine Chance auf Kuration, wird eine erhöhte Toxizität eher in Kauf genommen, zumal ein Therapieabbruch jederzeit möglich ist und Toxizitäten in der Regel reversibel sind.

Zytostatikatoxizität: Besonderheiten beim älteren Patienten

Ältere Patienten weisen eine Reihe von Besonderheiten auf, die für die Toxizität von Zytostatikatherapien von Bedeutung sind (s. Übersicht). Die physiologischen Organfunktionen und der funktionelle Gesamtzustand verändern sich mit zunehmendem Alter, die Rate an Komorbiditäten mit entsprechendem Einfluss auf das Toxizitätsprofil von Zytostatika nimmt zu. Dabei kann das kalendarische und biologische Alter deutlich differieren.
Als Ursache für eine mögliche altersabhängig erhöhte Toxizität einzelner Wirkstoffe kommt grundsätzlich in Frage (gemäß Wedding 2002):
  • Eine erhöhte Vulnerabilität des Patienten und/oder
  • Eine verminderte Regenerationsfähigkeit der betroffenen Organe und/oder
  • Eine eingeschränkte Elimination (renal oder hepatisch) mit daraus resultierenden erhöhten Plasmaspiegeln.
Da nur in seltenen Fällen ein Monitoring der Plasmaspiegel von Zytostatika erfolgt (z. B. bei einer Hochdosis-Methotrexat-Therapie), ist es schwierig zu beurteilen, inwiefern Toxizitäten bei älteren Patienten durch veränderte Plasmaspiegel bedingt sind.
Beispiele für Faktoren, die die Toxizität von Zytostatika im Alter beeinflussen
  • Biologisches Alter an sich
  • Organfunktionen
  • Gewebetoleranz
  • Funktioneller Status
  • Kognitive Fähigkeiten
  • Ernährungszustand
  • Soziales Umfeld
  • Psychische Stabilität
  • Komorbiditäten
Die Veränderung von Organfunktionen im Alter beeinflusst prinzipiell die Pharmakokinetik und -dynamik von Zytostatika (s. Kap. Pharmakologie, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des geriatrischen Patienten). Die pharmakokinetischen Parameter Absorption, Verteilung, Stoffwechsel und Elimination unterliegen altersabhängigen Veränderungen, die je nach betrachtetem Zytostatikum relevant für dessen Toxizität sind. Besonders zu beachten sind u. a. Einschränkungen der Leber- und Nierenfunktion, die zu entsprechend erhöhten Toxizitäten hepatisch bzw. renal eliminierter Wirkstoffe führen. Ein verminderter Albumingehalt im Plasma führt z. B. zu einem höheren Anteil von Eiweiß-ungebundenen Zytostatika-Molekülen. So liegt beispielsweise Cisplatin im Serum zu einem großen Anteil an Albumin gebunden vor.
Pharmakodynamische Parameter unterliegen ebenfalls altersabhängigen Effekten, so z. B. Veränderungen in der Rezeptordichte oder -affinität sowie Modulationen in Signaltransduktionswegen.
Die Anpassung von Zytostatikadosen an eingeschränkte Organfunktionen sollte prinzipiell unabhängig vom Alter erfolgen. Im klinischen Alltag ist das Patientenalter allein jedoch häufig ein Grund für a) eine Dosisreduktion, b) verlängerte Therapieintervalle, oder c) den Verzicht auf eine Zytostatikatherapie, auch wenn keine für das betreffende Zytostatikum relevante Einschränkung von Organfunktionen fass- bzw. messbar ist. Beeinflusst wird die Therapieentscheidung in dieser Situation möglicherweise auch durch einen vor dem Kontext des höheren Alters veränderten Patientenwunsch (Ablehnung einer intensiven Zytostatikatherapie, z. B. aufgrund der individuellen Lebenserfahrung) oder durch verminderte Mobilität oder Einschränkungen im sozialen Umfeld.
Unterschieden werden sollte bei der wissenschaftlichen Betrachtung zwischen einer erhöhten Toxizität aufgrund des Patientenalters und solcher aufgrund von definierten Einschränkungen funktioneller bzw. organischer Reserven.
Die Zusammenhänge von Zytostatikatoxizität, kalendarischem und biologischen Alter sind noch wenig wissenschaftlich untersucht. Dies gilt besonders auch für moderne zielgerichtete Therapien. Der Nachweis einer erhöhten altersspezifischen Toxizität von Zytostatika ist dabei schwierig zu führen (gemäß Wedding 2002):
  • Zytostatika werden bei älteren Patienten eher zurückhaltend eingesetzt
  • Es gibt nur wenige systematische Analysen in der Versorgungssituation
  • Kovariablen für erhöhte Toxizität werden häufig nicht kontrolliert erfasst
Somit bleibt auch in Zukunft für verschiedene Zytostatikaprotokolle zu klären, ob das kalendarische Patientenalter einen von Organfunktionen und Komorbiditäten unabhängigen Risikofaktor für die Toxizität von Zytostatika darstellt.

Studienlage zur Zytostatikatoxizität

Während in zahlreichen prospektiv-randomisierten Studien eine Effektivität von Zytostatika bei älteren Patienten mit diversen hämatologischen und onkologischen Erkrankungen nachgewiesen werden konnte, so ist die Studienlage für die Interpretation altersspezifischer Toxizitäten limitiert, da in Studien häufig eine systematische Erfassung geriatrisch relevanter Parameter fehlt. Darüber hinaus sind ältere Patienten in den meisten klinischen Studien in der Onkologie unterrepräsentiert: Zum großen Teil sind bei großen klinischen Studien nur wenige oder keine Patienten bei Studieneinschluss über 75 Jahre alt. Diejenigen älteren Patienten, die in Studien behandelt werden, sind oft ein hochselektioniertes Kollektiv, das eng gefasste Ein- und Ausschlusskriterien erfüllt und somit nur bedingt repräsentativ für das Gesamtkollektiv geriatrischer Patienten ist (Balducci und Corcoran 2000; Zulman et al. 2011). Dies führt in einigen Studien zu der Schlussfolgerung, dass kein altersabhängiger Anstieg der Toxizitätsrate zytostatischer Behandlungen auftritt (u. a. Monfardini et al. 1995). Diese Schlussfolgerung ist aber mit Vorsicht zu betrachten. Stattdessen ist von einer vermehrten Toxizität von Zytostatika im Vergleich zu jüngeren Patienten bei einer Reihe von Therapieprotokollen anzunehmen, auch wenn keine wesentlichen, fassbaren Einschränkungen der Organfunktionen bestehen (u. a. Engert et al. 2005; Extermann et al. 2012).
Eine wichtige Erkenntnis aus jüngeren Studien ist die Tatsache, dass geriatrisches Assessment (CGA, comprehensive geriatric assessment) mit Erfassung von Komorbiditäten und des funktionellen sowie kognitiven Status prädiktiv für das Auftreten von Toxizitäten ist (z. B. beim multiplen Myelom, Palumbo et al. 2015). Zunehmend werden auch in Studien, beispielsweise der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), Screening-Tests als verkürzte Assessment-Verfahren verwendet, um Patienten mit „Gebrechlichkeit“ („Frailty“) zu identifizieren, bei denen ein erhöhtes Risiko für Zytostatikatoxizität zu erwarten ist (Petit-Monéger et al. 2016). Auch ein IADL-Test, der Charlson-Score und die Klärung der sozialen Patientensituation gehören in EORTC-Studien zum Repertoire für ein Basisassessment.
Chemotherapeutika
Die Toxizität von Chemotherapeutika bei älteren Patienten ist in vielen Studien hoch. So lag beispielsweise in einer Studie mit 500 Patienten und weit gefasster Selektion (verschiedene Tumorerkrankungen und Chemotherapie-Schemata, Durchschnittsalter 73 Jahre), die Häufigkeit von Grad 3–5 Toxizitäten bei über 50 % (34 % hämatologisch, 55 % nicht-hämatologisch) (Hurria et al. 2016). Beim unmittelbaren Vergleich von Toxizitätsraten bei jüngeren und älteren Patienten sind die Ergebnisse uneinheitlich. Eine Phase III-Studie bei Patienten mit multiplen Myelom hat bei 567 Patienten im Alter von über 75 Jahren u. a. die Toxizität einer Chemotherapie mit Melphalan in Kombination mit Lenalidomid bzw. Thalidomid geprüft. Die Toxizitätsraten unterschieden sich zwischen Patienten über und unter 75 Jahren nicht signifikant (Hulin et al. 2016). In einer Studie mit 619 Patienten im Alter von über 65 Jahren mit lokalisiertem Mammakarzinom, die mit Cyclophosphamid/Doxorubicin, Cyclophosphamid/Methotrexat/5-Fluorouracil oder Capecitabin behandelt wurden, zeigten sich nach Anpassung der Methotrexat- und Capecitabin-Dosen an die Nierenfunktion keine Unterschiede bzgl. Toxizität, oder Überlebensraten (Lichtman et al. 2016). Bei anderen Protokollen werden erhöhte Raten an Toxizitäten bei älteren vs. jüngeren Patienten beschrieben (z. B. Mammakarzinom, Muss et al. 2007).
Eine Meta-Analyse von insgesamt 345 Studien aus Nordamerika zeigte in den experimentellen Armen keine erhöhte therapiebedingte Mortalität, wohl aber signifikant verbesserte Überlebensraten, bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren. Eine der Schlussfolgerungen ist, dass auch ältere Patienten von innovativen Therapieansätzen in klinischen Studien profitieren können, allerdings waren ältere Patienten in den meisten der Studien unterrepräsentiert (Kumar et al. 2007).
Durch die verstärkte Anwendung von Screening- und Assessment-Verfahren werden die Zusammenhänge zwischen Vulnerabilität („Vulnerability“) bzw. Gebrechlichkeit („Frailty“) und Zytostatikatoxizität verstärkt beleuchtet. Studien beschreiben eine erhöhte Rate an Zytostatika-induzierten Nebenwirkungen und Komplikationen bei Patienten mit Gebrechlichkeit (Handforth et al. 2015). Andere Studien beschreiben keine erhöhten Raten an Grad 3–5 Toxizität bei Gebrechlichkeit oder deren Vorstufen (Puts et al. 2011). In einer Studie der deutschen CLL-Studiengruppe wurden multidimensionale geriatrische Tests (einschl. kumulativer Krankheitsrating Skala (CIRS), Aufsteh- und Losgeh-Zeitmessung (TUG), Demenz Detektion (DEMTECT) und instrumentale Alltagsaktivitäten (IADL)) bei rund 100 mit Fludarabin behandelten CLL-Patienten durchgeführt, ohne dass eine Korrelation zwischen geriatrischen Scores und Toxizität erkennbar wurde (Goede et al. 2016).
In der oben erwähnten Studie mit 500 Patienten wurde ein Score für die Prädiktion von Chemotherapie-Toxizität entwickelt: Der sog. CARG (Cancer and Aging Research Group)-Score war in einer Validierungsstudie, im Gegensatz zum Karnofsky-Index, signifikant mit der Chemotherapie-Toxizität assoziiert (Hurria et al. 2016) und kann im klinischen Alltag ohne größeren Aufwand erhoben werden (s. Tab. 1).
Tab. 1
Beispiel für ein Prädiktionsmodell zur Erkennung erhöhter Chemotherapietoxizität mit 11 Fragen. (Formulierungen modifiziert nach Hurria et al. 2011)
Frage
Bedingung
Score
Alter
>72 vs. <72 Jahre
2 vs. 0 P.
Tumorentität
Gastrointestinal/urogenital vs. Andere
2 vs. 0 P.
Chemotherapiedosis
Standard vs. Reduzierte Dosis
2 vs. 0 P.
Zahl der Chemotherapeutika
Poly vs. Mono
2 vs. 0 P.
Hämoglobin-Spiegel
<11 vs. ≥11 (männl.), <10 vs. ≥10 g/dl (weibl.)
3 vs. 0 P.
Kreatinin-Clearance
(Jeliffe, Idealgewicht)
<34 vs. >34 ml/min
3 vs. 0 P.
Hörvermögen
eingeschränkt vs. nicht eingeschränkt
2 vs. 0 P.
Stürze in den letzten 6 Monaten
≥1 vs. 0
3 vs. 0 P.
Medikamentenaufnahme
mit vs. ohne Hilfe
1 vs. 0 P.
Kurze Spaziergänge
mit vs. ohne Einschränkung
2 vs. 0 P.
Einschränkung sozialer Aktivitäten durch physische oder psychische Probleme in den letzten 4 Wochen
vorhanden vs. kaum vorhanden/fehlend
1 vs. 0 P.
Toxizitätsrisiko
niedrig: 0–5 P., hoch: 10–19 P. (Validierungskohorte, Hurria et al. 2016)
Zielgerichtete und antihormonelle Therapien
In den letzten Jahren sind zahlreiche neue zielgerichtete Wirkstoffe, in erster Linie Kinaseinhibitoren, und Antikörper, aber auch antihormonelle Substanzen zur onkologischen Therapie zugelassen worden. Auch wenn in den Zulassungsstudien ältere Patienten durchaus vertreten waren, so ist doch die Datenlage für die Toxizität bei repräsentativen geriatrischen Patienten, v. a. zur Einschätzung einer unmittelbaren Altersabhängigkeit von Toxizitäten, limitiert. Dies liegt u. a. am Fehlen einer systematischen Erhebung von zentralen Aspekten eines geriatrischen Assessments.
Viele Studien weisen unterschiedliche Toxizitätsraten bei älteren vs. jüngeren Patienten auf. Einige Toxizitäten weisen höhere Inzidenzraten bei älteren Patienten auf, so z. B. Fatigue bei Patienten ≥65 Jahre unter einer Therapie mit Bevacizumab und Sorafenib, oder Mukositis unter einer Therapie mit Sunitinib beim Nierenzellkarzinom (van den Brom et al. 2016).
Studien zeigen aber auch, dass einige Toxizitäten häufiger bei jüngeren Patienten auftreten, so z. B. höhergradige Hand-Fuß-Syndrome unter Sunitinib oder Polyneuropathien unter Sorafenib (van den Brom et al. 2016).
Als indirekter Hinweis für ein möglicherweise vermehrtes Auftreten relevanter Toxizitäten zeigte sich bei älteren Patienten in einigen Studien mit Kinaseinhibitoren eine geringere mittlere Dosisintensität als bei jüngeren (van den Brom et al. 2016).
Einzelne Wirkstoffgruppen werden im Abschn. 4 aufgegriffen und in den Kontext Toxizität bei geriatrischen Patienten gestellt.

Zytostatikatoxizität: Aspekte für die klinische Praxis

Das höhere Lebensalter ist per se kein klinisch relevantes Risiko für die Durchführung einer Zytostatikatherapie. Somit ist eine grundsätzliche Nichtbehandlung bei älteren Patienten nicht gerechtfertigt. Jedoch nehmen die physiologischen Reserven der Organsysteme mit steigendem Alter in unterschiedlichem Ausmaß ab. Besonders relevant für den Einsatz von Chemotherapeutika, z. T. aber auch von zielgerichteten Substanzen, können eine Abnahme der Knochenmarksreserven sowie der Nieren- und Leberfunktion im höheren Alter sein. Die funktionellen Einschränkungen sind allerdings individuell sehr unterschiedlich.
Für die Wahl der Zytostatikatherapie einschließlich ihrer Dosierung ist nicht das Lebensalter, sondern vielmehr die Organfunktionen sowie weitere individuelle Parameter entscheidend.
Für die klinische Praxis ist die Identifikation von Patienten mit einen erhöhten Risiko für eine in Frage kommende Zytostatikatherapie von zentraler Bedeutung. Auf diese Weise können Therapieschemata individuell modifiziert oder alternative Therapieverfahren diskutiert werden. Einschränkungen der Organfunktionen haben je nach eingesetztem Zytostatikaprotokoll beträchtliche oder keine Konsequenzen hinsichtlich der Protokollwahl.
Für die Einschätzung des Risikos spielen, neben physiologischen Aspekten, u. a. mentaler und emotionaler Status, Ernährungsstatus, Komorbiditäten, sozioökonomische Lebensumstände und die Fähigkeit, die Aktivitäten des täglichen Lebens selbst verrichten zu können, eine Rolle bei der Auswahl eines entsprechenden Therapieschemas.
Mit einem Blick in die Krankenakte und auf die Komedikation sowie nach einer körperlichen Untersuchung und Bestimmung basaler Laborparameter ist dem klinisch erfahrenen Behandler meist vorab eine grobe Einteilung des älteren Patienten in 3 verschiedene Gruppen möglich:
  • Gruppe 1: Unabhängiger Patient ohne schwere Begleiterkrankung, bei dem eine Zytostatikatherapie ohne wesentliche Dosisreduktion mit adäquaten Supportivmaßnahmen durchgeführt werden kann („fit“).
  • Gruppe 2: Gebrechlicher Patient ohne Organreserven, der eher keine Zytostatikatherapie und nur einer alleinigen symptomatischen Behandlung zugeführt werden sollte („no go/unfit“).
  • Gruppe 3: Patient mit gewissen körperlichen und mentalen Einschränkungen, für den eine Zytostatikatherapie in angepasster Intensität und Dosierung mit optimierten Supportivmaßnahmen durchgeführt werden kann („slow go“).
Für die Gruppe 1 gilt gemäß verschiedener Leitlinien primär die vom Alter unabhängige Standardtherapieempfehlung, so z. B. bei der Therapie älterer Mammakarzinom-Patientinnen, gemäß Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologischen Onkologie (AGO-Leitlinie 2016), oder bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem colorektalen Karzinom (ESMO-Leitlinie, von Van Cutsem et al. 2016). In vielen Studien, so z. B. bei diffus-großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL), erweist sich im höheren Alter die Zuordnung zu einer der 3 Gruppen als signifikanter prognostischer Faktor (Spina et al. 2012).
Die Einteilung in 3 Gruppen ist jedoch nur ein Anhaltspunkt für die Therapieentscheidung. Studien zeigen z. T. sogar bei nicht fitten Patienten einen Benefit für eine intensive Chemotherapie hinsichtlich der mittleren Überlebenszeit, so z. B. beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (Yoshida et al. 2016).
Geriatrisches Assessment unterstützt die Entscheidungsfindung für eine Zytostatikatherapie und wird u. a. von der International Society for Geriatric Oncology und dem National Comprehensive Cancer Network für alle Krebspatienten empfohlen (Wildiers et al. 2014; Hurria et al. 2014).
Geriatrisches Assessment unterstützt die Vorhersage schwerer Toxizitäten und damit die Planung einer medikamentösen onkologischen Therapie.
Um Patienten zu identifizieren, die ein umfangreiches Assessment benötigen, kann zunächst z. B. der G8-Score zur Erfassung des Ernährungs- und Gesundheitszustandes als Screening herangezogen werden. Ist die kritische Punktzahl von 14 unterschritten, z. B. aufgrund eines zu geringen BMI oder neuropsychologischer Probleme, sollte das Screening erweitert werden (s. Kap. Geriatrisches Assessment). Ein modifizierter G8-Screening-Test mit 6 unabhängigen Prädiktoren und höherer Spezifität für die Erfassung des Bedarfs für ein erweitertes Assessment wurde entwickelt (Martinez-Tapia et al. 2016). Weitere Screening-Tools stehen zur Verfügung, u. a. der VES-13 („Vulnerable Elders-13 Survey“). Legt ein Screeningtest nahe, dass eine Gebrechlichkeit vorliegt, sollte ein ausführliches Assessment angeschlossen werden. Die verschiedenen Assessmentverfahren sind u. a. in einer Stellungnahme der SIOG zusammengefasst (Wildiers et al. 2014; Decoster et al. 2015).
Ein Beispiel für die unmittelbare Beurteilung einer potentiellen Zytostatikatoxizität mittels eines Scores, der verschiedene Faktoren im Rahmen eines Assessments mit einbezieht, ist der „Chemotherapy Risk assessment scale for high-age patients“ (CRASH)-Score. Er wurde zur Prädiktion von Grad 4 hämatologischen, bzw. Grad 3–4 nicht-hämatologischen Toxizitäten entwickelt (Extermann et al. 2012).
Der CRASH-Score berücksichtigt:
  • Für die Prädiktion der hämatologischen Toxizität (H-Score)
    • Diastolischer Blutdruck: ≤72: 0 P., >72: 1 P.
    • Instrumental Activities of Daily Living (IADL): 26–29: 0 P., 10–25: 1 P.
    • Lactat-Dehydrogenase-Spiegel im Serum: 9–459 U/L: 0 P., >459: 2 P. (bei ULN 618U/l, ansonsten 0,74/L*ULN)
    • Spezifische Chemotoxizität: 0–0,44: 0 P., 0,45–0,57: 1 P., >0,57: 2 P. (z. B. FOLFIRI 1 P., ECF 1 P., CHOP: 2 P.)
  • Für die Prädiktion der nicht-hämatologischen Toxizität (NH-Score)
    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance Status: 0: 0 P., 1–2: 1 P., 3–4: 2 P.
    • Mini-Mental Status score (MMS): 30: 0 P., <30: 2 P.
    • Mini-Nutritional Assessment (MNA): 28–30: 0 P., <28: 2 P.
    • Spezifische Chemotoxizität: wie oben
  • Für die kombinierte Prädiktion
    • H-Score + NH-Score (Chemotoxizität zählt nur einmalig): Risiko niedrig: 0–3 P., niedrig-mittel: 4–6 P., mittel-hoch: 7–9 P., hoch: >9 P.
Um eine Vergleichbarkeit des Toxizitätsrisikos unterschiedlicher Zytostatika zu erreichen, ohne dass patientenbezogene Faktoren herangezogen werden, wird u. a. der MAX2-Index herangezogen. Dieser Index wird für Patienten im Alter von >70 Jahren mittels Literaturrecherche aus publizierten klinischen Studien herausgefiltert und ist ein Maß für die Wahrscheinlichkeit höhergradiger hämatologischer (Grad 4) und nicht-hämatologischer (Grad 3–4) Toxizitäten (Extermann et al. 2004).
MAX2-Index
  • (Auftreten der häufigsten Grad 4 Toxizität hämatologisch + Auftreten der häufigsten Grad 3/4 Toxizität nicht-hämatologisch)/2
  • Das Risiko für das Auftreten einer schweren Toxizität bei Patienten über 70 Jahre errechnet sich dann aus der Formel (exp[−0,96 + 8,30*MAX2])/(1 + exp[−0,96 + 8,30*MAX2])
Eine Therapieentscheidung wird nicht nur durch Vorhersage von Toxizität, sondern auch wesentlich durch die Betrachtung der möglichen Auswirkungen auf die Lebensqualität beim individuellen Patienten beeinflusst.
Der Grad einer Toxizität kann individuell sehr unterschiedliche Effekte auf die Lebensqualität haben. Dies sollte beim älteren Patienten bei der Therapieentscheidung mit berücksichtigt werden.
Andere Faktoren fließen mit in die Therapieentscheidung ein, die in erster Linie durch die Tumorerkrankung selbst bedingt sind. Die Frage ist zum Einen, ob die geplanten Zytostatika eine hohe potentielle Effektivität aufweisen (insbesondere hohe Remissionsraten in klinischen Studien). Liegt ein kurativer Therapieansatz vor, wird eine höhere Toxizität eines Zytostatikums eher in Kauf genommen. Das gilt auch für Patienten mit drohenden tumorbedingten Symptomen (z. B. Stenosierung bei abdominellen Tumoren). Auch spielt die Verfügbarkeit alternativer Therapieverfahren eine wichtige Rolle bei der Entscheidungsfindung (z. B. lokale Therapieverfahren als Alternative zu Zytostatika für die Tumorkontrolle).
Wichtig für die Indikationsstellung einer Zytostatikatherapie beim älteren Patienten ist darüber hinaus die Frage, ob supportive Therapien in ausreichendem Masse eingesetzt werden können (s. Kap. Supportive Therapie in der geriatrischen Onkologie). Bei älteren Patienten kann z. B. durch die Einschränkung kognitiver Fähigkeiten oder der Mobilität eine Unterversorgung mit supportiven Medikamenten entstehen, die für den Behandler möglicherweise nicht unmittelbar erkennbar ist und die die Toxizität von Zytostatika erheblich verstärken kann.
Hinzu kommt für die Einschätzung von Toxizitäten die Beachtung von Arzneimittelinteraktionen. Ältere Patienten nehmen aufgrund von Komorbiditäten häufig mehrere Medikamente ein. Da viele Zytostatika eine geringe therapeutische Breite aufweisen, sind fremdstoffinduzierte Hemmungen oder Steigerungen ihres metabolischen Abbaus besonders relevant. Dabei beruhen viele potenzielle Interaktionen auf einer Beeinflussung von Cytochrom-P450-Isoenzymen. Andere Zytostatika wiederum werden Cytochrom-P450-unabhängig abgebaut (z. B. die Antimetaboliten 5-Fluorouracil und 6-Mercaptopurin).
Manchmal ist die Abgrenzbarkeit von tumorbedingten Symptomen von alters- und komorbiditätsbedingten Beeinträchtigungen schwierig, so dass in einigen Situationen der „First cycle-Effekt abgewartet werden muss, so z. B. bei der Einleitung einer zytoreduktiven Therapie bei ausgedehnten B-Zell-Lymphomen.
Anpassung von Zytostatikadosierungen an die Nierenfunktion
Bedingt durch altersabhängige Einschränkungen der Nierenfunktion und/oder durch Komorbiditäten, ist eine Anpassung der Dosis von den Zytostatika notwendig, deren Haupteliminationsweg die Niere darstellt. Die Einschätzung der Nierenfunktion erfolgt über die Bestimmung der Kreatinin-Clearance (in ml/min) als Maß für die glomeruläre Filtrationsrate (s. Kap. Komorbiditäten unter geriatrischen Aspekten, Abschn. Nierenfunktion). In der klinischen Routine wird die Kreatinin-Clearance zumeist mithilfe von Formeln, z. B. nach Cockcroft und Gault, aus der Serumkreatinin-Konzentration abgeschätzt (Cockroft und Galut 1976).
Kreatinin-Clearance = ([140-Alter] × Körpergewicht [kg])/(72 × Serumkreatinin [mg/100 ml])
Bei weiblichen Patienten wird die Clearance mit 0,85 multipliziert.
Für einzelne Chemotherapeutika mit überwiegend renaler Elimination gelten die in Tab. 2 dargestellten Empfehlungen.
Tab. 2
Dosisanpassung ausgewählter Zytostatika bei eingeschränkter Nierenfunktion (modifiziert nach Westfeld et al. 2006). Detaillierte Angaben und Sicherheitshinweise finden sich in den Fachinformationen zu den einzelnen Substanzen
Zytostatikum
Dosisanpassung, in % der Normaldosis bei einer Kreatinin-Clearance von
>50 ml/min
30–50 ml/min
<30 ml/min
Bleomycin
100
100
50
Carboplatin
Dosierung nach Ziel-AUC (Calvert-Formel)
Nicht anwenden bei <20 ml/min
Cisplatin
100
30–50
-
Dacarbazin
100
75
70
Etoposid
100
80
75
Fludarabin
50a
50
-
Ifosfamid
100
75
70
Irinotecan
100
-
-
Melphalan
100
75
70
Methotrexat
100
50–75
-
Nitroseharnstoffe
100
75
-
Topotecan
100
100
50
awenn Krea-Cl <70 ml/min, „-“: Kontraindikation
Auch für zielgerichtete Substanzen, z. B. für HER2- oder EGFR-blockierende Substanzen, sind veränderte Toxizitäten bei eingeschränkter Nierenfunktion zu beachten, jedoch kommen diese i. d. R. erst bei hochgradig eingeschränkter Nierenfunktion zum Tragen (Cosmai et al. 2015).
Anpassung von Zytostatikadosierungen an die Leberfunktion
Die hepatische Clearance nimmt v. a. wegen der Abnahme der Leberdurchblutung mit steigendem Alter ab. Auch Stoffwechselwege in der Leber verändern sich (s. Kap. Komorbiditäten unter geriatrischen Aspekten), mit entsprechenden Auswirkungen auf die Toxizität von Zytostatika. Wichtig sind u. a. Cytochrom-P450-Enzyme, die die Oxidationen von zahlreichen Zytostatika katalysieren und so wesentlich für die Phase I des Lebermetabolismus (Umwandlungsreaktionen) verantwortlich sind. Zahlreiche Zytostatika müssen bei Leberfunktionsstörungen niedriger dosiert werden. Die Leberfunktion kann indirekt durch die Bestimmung von Parametern im peripheren Blut abgeschätzt werden (v. a. Bilirubin, Quick- bzw. INR-Wert, Cholinesterase, Transaminasen). Sonstige Funktionstests sind noch kein klinischer Standard.
Spezielle Empfehlungen aus der Literatur für einzelne überwiegend hepatisch eliminierte Substanzen sind in Tab. 3 dargestellt.
Tab. 3
Dosisanpassung ausgewählter Zytostatika bei eingeschränkter Leberfunktion (in Anlehnung an Westfeld et al. 2006; Eklund et al. 2005). Detaillierte Angaben und Sicherheitshinweise finden sich in der Fachinformation der Substanzen
 
Dosisanpassung (in % der Normaldosis)
Serumbilirubin (mg/dl)
AST (U/L)
<1,5 und <60
1,5–3 oder 60–180
3–5 oder >180
>5 oder >180
Anthrazykline
100
50
25
-
Cyclophosphamid
100
100
75
-
Daunorubicin
100
75
50
-
Doxo-, Epirubicin
100
50
25
-
Etoposid
100
50
-
-
Fluorouracil
100
100
100
-
Ifosfamid
100
100
75
-
Imatinib
100
75–100
75
Irinotecan
100
66
-
Methotrexat
100
100
75
-
Mitoxantron
100
100
75
-
Taxane
100
75
-
-
Vincaalkaloide
100
50
-
-
„-“: Kontraindikation
Letztlich ist es bei der Anpassung der Zytostatikadosis an die Nieren- und Leberfunktion nicht klar, ob die Wirksamkeit erhalten bleibt. Es fehlen valide Daten, ob Parameter der Toxizität mit der Wirksamkeit korrelieren.

Spezielle Toxizitäten von Zytostatika beim älteren Patienten

Zytostatika können Beeinträchtigungen an einer Reihe von Organsystemen auslösen. Grundsätzlich steigt das Risiko einer Zytostatika-induzierten Organtoxizität mit dem Ausmaß der Vorschädigung durch Begleiterkrankungen.
Bei der zunehmenden Komplexität hämatologischer und onkologischer Therapieansätze (insbesondere aufgrund der Zunahme verfügbarer Substanzen und Protokolle) können im Folgenden nur beispielhaft Aspekte aufgegriffen und in den Kontext der Versorgung geriatrischer Patienten gestellt werden.
Nephrotoxizität
Eine potentielle Nephrotoxizität besteht bei einer Reihe von Zytostatika. Eine Zytostatikatherapie kann zu einer akuten oder auch verzögerten Nierenschädigung führen. Häufigste geschädigte Struktur ist der proximale Tubulus (Radermacher und Bokemeyer 1999).
Es gibt keinen Anhalt für einen unmittelbaren Effekt des Alters auf den Grad der Nephrotoxizität von Zytostatika, sofern eine Anpassung der Dosen an die Nierenfunktion stattfindet (s. o.) und Interaktionen mit Begleitmedikamenten beachtet werden. Patienten mit vorgeschädigter Niere bzw. einer chronischen Nierenkrankheit (z. B. bei einem langjährigen Diabetes mellitus oder arterieller Hypertonie) haben ein erhöhtes Risiko für eine Nephrotoxizität. Weitere Faktoren können unter der Therapie ein akutes Nierenversagen begünstigen, z. B. Diarrhoen mit Flüssigkeitsmangel, Infektionen, Kontrastmittelgabe oder andere nephrotoxische Medikamente wie nicht-steroidale Antirheumatika.
Prätherapeutisch ist die Einschätzung der Nierenfunktion und das Vorliegen einer Nierenerkrankung von besonderer Bedeutung, weniger das biologische Alter an sich.
Zu den Chemotherapeutika, die dosisabhängig zu schweren akuten und subakuten Schäden der Nieren führen können, gehören v. a. Cis- und Carboplatin, Ifosfamid, Hochdosis-Methotrexat und Gemcitabin. Von den Nitrosoharnstoffen Streptozocin, Carmustin und Lomustin sind ebenfalls nephrotoxische Begleiteffekte bekannt, die jedoch erst unter relativ hohen kumulativen Gesamtdosen auftreten.
Demgegenüber erhalten viele Patienten Protokolle, in den Chemotherapeutika enthalten sind, für die keine spezifische Nephrotoxizität bekannt ist (s. Übersicht).
Gängige Chemotherapeutika ohne spezifische Nephrotoxizität
  • Bendamustin
  • Melphalan
  • Procarbazin
  • Doxorubicin
  • Bleomycin
  • Etoposid
  • Viblastin
  • Vincristin
  • 5-Fluorouracil
Verschiedene Maßnahmen werden zur Prophylaxe einer Chemotherapie-induzierten Nephrotoxizität diskutiert. Dazu gehören am Beispiel von Cisplatin:
  • Eine ausreichende und kontrollierte Hydratation
  • Der Ausgleich von Elektrolytverschiebungen, v. a. eine intravenöse Magnesiumsubstitution (Kidera et al. 2014)
  • Der Einsatz von Amifostin zur Elimination freier Radikale in der Niere (Lipp et al. 2014).
Für Hochdosis-Methotrexat (definiert als eine Dosis ab 1000 mg/m2) ist besondere Vorsicht geboten. Die Urinausscheidung und der Urin-pH sollten regelmäßig überprüft werden; für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und eine Alkalisierung des Urins ist zu sorgen.
Auch zielgerichtete Therapeutika haben potentielle nephrotoxische Effekte, die im Einzelnen nicht sämtlich dargestellt werden können (Übersicht u. a. Launay-Vacher et al. 2015). Hemmer des VEGF-Signalweges führen beispielsweise regelhaft zu einer Proteinurie; v. a. bei vorbestehender Nierenschädigung sollte die Proteinausscheidung im Urin und die Nierenfunktion engmaschig kontrolliert werden, um die Therapie ggf. rechtzeitig abzusetzen. Auch neu zugelassene Antikörper wie z. B. Checkpoint-Inhibitoren haben potentiell nephrotoxische Effekte und können beispielsweise eine interstitielle Nephritis und ein akutes Nierenversagen auslösen (Cortazar et al. 2016). Ein altersbedingt erhöhtes Risiko ist allerdings bisher nicht erwiesen.
Hepatotoxizität
Die Leber ist ein zentrales Organ für den Stoffwechsel zahlreicher Zytostatika (Aktivierung, Inaktivierung, Elimination). Unterschiedliche Schädigungen können an der Leber verursacht werden (in Anlehnung an Bokemeyer und Perry 1999):
  • Steatosis und ggf. Fibrosebildung
  • Leberzellnekrosen
  • Intrahepatische Cholestase
  • Venookklusive Erkrankung
  • Regenerative Hyperplasie und Leberzelltumoren
U. a. Taxane, Vincaalkaloide, Irinotecan und Anthrazykline sind potentiell hepatotoxisch und sind v. a. bei vorgeschädigter Leber mit Vorsicht einzusetzen (Eklund et al. 2005). Demgegenüber sind Fluorouracil, Capecitabin, Cyclophosphamid, Topotecan und Oxaliplatin besser tolerabel.
Unter einer zytostatischen Therapie sollte die Leberfunktion regelmäßig überprüft werden, insbesondere kann eine routinemäßig Abschätzung durch die Bestimmung der Blutwerte ASAT, ALAT, AP, g-GT, Bilirubin, Gerinnung und Serumproteine erfolgen. Eine Lebersonographie kann ergänzend durchgeführt werden, um hepatotoxische Einflüsse von Zytostatika ggf. zu erkennen. Auch zahlreiche zielgerichtete Substanzen haben potentielle hepatotoxische Effekte. Es gibt jedoch bisher keine Daten, die eine erhöhte Inzidenz hepatischer Toxizität bei älteren Patienten nahelegen.
Kardiotoxizität
Die kardiale Funktion verändert sich mit dem Alter, die funktionellen Reserven nehmen in der Regel ab (s. Kap. Komorbiditäten unter geriatrischen Aspekten).
Zytostatika können unterschiedliche Nebenwirkungen verursachen, dazu gehören (in Anlehnung an Lipp et al. 2014):
  • Herzinsuffizienz (kongestive Kardiomyopathie), u. a. konventionelle Anthrazykline (Doxorubicin, Daunorubicin), Trastuzumab, Sunitinib; abhängig von kumulativer Gesamtdosis
  • Ischämische Syndrome, pektanginöse Beschwerden, u. a. Fluoropyrimidine, Cisplatin, Carboplatin
  • Seröse Ergüsse, Perikarditis, u. a. Dasatinib, Cytarabin, Taxane, All-trans-Retinsäure
  • Arterielle Hypertonie, u. a. orale Anti-VEGR-TKI und Bevacizumab
  • QT-Intervall-Verlängerung, u. a. Nilotinib, Lapatinib, Sorafenib, Sunitinb, Dasatinib, Arsentrioxid, Romidepsin; obligates Absetzen bei QT-Zeit >500 msec
Das Vorbestehen einer Herzerkrankung oder auch eine vorherige Bestrahlung des Mediastinums steigert die Kardiotoxizität von Zytostatika. Die Rate an Herzinsuffizienz bei rund 3200 älteren Patienten mit diffusem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom, die in der SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results)-Datenbank erfasst sind, wurde durch den Einsatz einer Doxorubicin-haltiger Chemotherapie altersabhängig um etwa 30 % gesteigert, insbesondere bei den Patienten mit vorbestehender arterieller Hypertonie (Hershman et al. 2008).
Die Datenlage bezüglich der besonderen Kardiotoxizität beim älteren Patienten ist uneinheitlich. Für Trastuzumab-induzierte Kardiomyopathie wurde das Alter in einigen Studien als unabhängiger Risikofaktor eingestuft (z. B. Alter >60 Jahre, Advani et al. 2016). Parameter für eine sichere Erfassung einer beginnenden Kardiotoxizität (abgesehen von den Standarduntersuchungen wie EKG, Echokardiographie und körperliche Untersuchung) sind im klinischen Alltag bislang nicht etabliert.
Neurotoxizität
Verschiedene Zytostatika führen zu Schädigungen am Nervensystem. Zum Komplex der Neurotoxizität gehören Schädigungen an folgenden Systemen (Sioka und Kyritisis 2009; Lipp et al. 2014):
  • Zentrales Nervensystem (Symptome u. a.: Kopfschmerzen, Bewusstseinsstörungen, Verwirrtheitszustände, kognitive Einschränkungen), u. a. bei Hochdosistherapie mit Cytarabin und Methotrexat, sowie bei Ifosfamid, Pentostatin, Fludarabin und Cladribin; Zerebelläre Dysfunktionen v. a. bei Hochdosis-Ara-C
  • Peripheres Nervensystem (Symptome: Kribbeln oder andere Parästhesien in den Extremitäten); u. a. bei Taxanen, Vincaalkaloiden, Oxaliplatin, Cisplatin, Cabazitaxel, Bortezomib, Eribulin, Thalidomid, Etoposid
  • Sinnesorgane (Symptome: Seh- und oder Hörstörungen), u. a. bei Cisplatin, Crizotinib
  • Autonomes Nervensystem (Symptome: gastrointestinale Motilitätsstörung), u. a. bei Vincaalkaloiden
Im Alter können morphologische, biochemische und funktionelle Veränderungen des zentralen und peripheren Nervensystems eine Toxizität begünstigen. Eine Zytostatika-induzierte periphere Neuropathie kann durch vorbestehende (auch subklinische) Neuropathie, z. B. bei langjährigem Diabetes mellitus, deutlich verstärkt werden. Neuropathien können u. a. bei Patienten mit eingeschränkter Mobilität die Lebensqualität deutlich mindern. Chemotherapie-assoziierte kognitive Einschränkungen (Chemotherapy-related cognitive impairment, CRCI), die u. a. mittels neuropsychologischer Tests erfasst werden können, sind im klinischen Alltag schwierig zu erfassen und multifaktoriell bedingt (Loh et al. 2016). Die Neurotoxizität tritt vermehrt bei eingeschränkter Nierenfunktion auf. Letztlich ist nicht eindeutig geklärt, ob die Neurotoxizität per se altersabhängig oder eher wesentlich von der individuellen Nierenfunktion abhängig ist.
Pulmonale Toxizität
Mit dem Altern kann es zu einer Einschränkung der funktionellen Reserven der Lunge kommen (s. Kap. Komorbiditäten unter geriatrischen Aspekten). Damit kann auch die Toxizität von Zytostatika erhöht sein. Eine vorbestehende Lungenerkrankung oder auch eine frühere Radiotherapie des Thorax kann die Toxizitätsschwelle absenken.
Grundsätzlich sind verschiedene Lungenveränderungen voneinander abzugrenzen:
  • Chronische Pneumonitis und Lungenfibrose, z. B. durch Bleomycin, Busulfan, Mitomycin und Carmustin
  • Inflammatorische interstitielle Pneumonitis, Hypersensitivitätspneumonitis (exogen-allergische Alveolitis), im Rahmen von Überempfindlichkeitsreaktion, z. B. gegenüber Paclitaxel, Methotrexat, Bleomycin, Procarbazin und Carmustin
  • Nicht-kardial bedingtes Lungenödem, z. B. durch Cytarabin, Interleukin-2 und all-trans-Retinsäure
Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) sind die häufigste Form einer Lungentoxizität, die durch Zytostatika ausgelöst werden kann. Für viele zielgerichtete Substanzen sind ILD auch eine seltene, aber gravierende Nebenwirkung, z. B. bei Rituximab, Cetuximab, Alemtuzumab, Dasatinib, Erlotinib, Gefitinib oder Everolimus und Temsirolimus (Peerzada et al. 2010). Ähnlich den Anthrazyklinen bei der Vermeidung der Kardiotoxizität, sind zur Vermeidung einer ILD für einige Zytostatika maximale kumulative Dosen festgelegt, so z. B. beim Bleomycin eine Grenzdosis von 300 mg (Lipp et al. 2014).
Gastrointestinale Toxizität
Nebenwirkungen am Gastrointestinaltrakt sind ein häufiges klinisches Problem bei Zytostatikatherapien. Ein Zusammenhang zwischen Alter und gängigen Toxizitäten wie Übelkeit/Erbrechen und Mucositis kann vermutet werden: Antizipatorisches Erbrechen tritt bei jüngeren, verzögertes Erbrechen möglicherweise bei älteren Patienten häufiger auf (Wedding 2002), ohne dass die Empfehlungen für prophylaktische Antiemese abhängig vom Alter sind. Für eine effiziente entiemetische Prophylaxe und Therapie entsprechend dem emetogenen Potenzial des Zytostatikums und dem Zeitpunkt des Auftretens ist unabhängig vom Alter des Patienten Sorge zu tragen.
Bei älteren Patienten bestehen häufiger prätherapeutisch Läsionen der oralen Schleimhaut und eine Mundtrockenheit, bedingt z. T. durch eingeschränkte Mundhygiene, verringerte Flüssigkeitsaufnahme oder durch Komedikationen. Dadurch werden eine Zytostatika-induzierte orale Beschwerden (Mukositis, Mundtrockenheit, Dysphagie) begünstigt, so dass prophylaktische Maßnahmen intensiviert und ein besonderes Augenmerk auf die Früherkennung gerichtet werden sollte. Das am 5-FU-Stoffwechsel beteiligte Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist möglicherweise bei älteren Patienten geringer konzentriert, so dass die 5-FU-Toxizität im Alter aus diesem Grund zunehmen könnte.
Ob sich die Rate an Zytostatika-induzierten Diarrhoen mit steigendem Alter per se erhöht, ist unklar. Einige Studien zeigen keinen Zusammenhang, bei anderen ist Alter ein unabhängiger Risikofaktor für Grad ≥2 Diarrhoen (z. B. Mammakarzinom, Behandlung mit Lapatinib und Capecitabin; Dranitsaris und Lacouture 2014, oder Colorektalkarzinom, Behandlung mit Irinotecan und verzögert auftretende sekretorische Diarrhoe; Fuchs et al. 2003). Die Folgen von Diarrhoen, insbesondere Flüssigkeitsverlust, haben bei älteren Patienten häufig verstärkte Auswirkungen (Hypovolämie, Kreislaufreaktionen, Niereninsuffizienz).
Knochenmarktoxizität
Die Knochenmarktoxizität ist bei nahezu allen Chemotherapeutika eine wichtige unerwünschte Arzneimittelwirkung (Ausnahmen u. a. Bleomycin, L-Asparaginase, Vincristin) und häufig eine dosislimitierende Toxizität. Mit zunehmendem Alter verringert sich die Knochenmarkreserve über eine Abnahme des hämatopoetischen Gewebes und einer reduzierten Fähigkeit, auf hämatopoetischen Stress zu reagieren. Damit steigt die Rate an Chemotherapie-induzierter Myelosuppression bei verschiedenen Protokollen (u. a. Schild et al. 2003). Dazu gehören auch höhere Raten an Anämien (Ania et al. 1997).
In Studien mit moderat aggressiven Zytostatika konnte jedoch kein prinzipiell altersabhängiger Einfluss auf die Knochenmarksfunktion festgestellt werden, sofern keine sonstigen Knochenmarkserkrankungen in der Vorgeschichte bekannt sind. Häufig ist nicht das kalendarische Alter, sondern die Nierenfunktion prognostisch entscheidend für das Auftreten hämatologischer Toxizitäten: So eignet sich bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie die Kreatinin-Clearance im Ggs. zum Alter, für die Vorhersage der Hämatotoxizität von Fludarabin (Martell et al. 2002). Auch die Leberfunktion bei vorwiegend hepatisch eliminierten Substanzen ist als Surrogatparameter heranzuziehen.
Internationale Fachgesellschaften, so z. B. die EORTC, empfiehlt bei Chemotherapieregimen, die mit einem Risiko für eine febrile Neutropenie von ≥20 % einhergehen, eine primäre G-CSF-Prophylaxe (Aapro et al. 2011). Einige Leitlinien führen das Alter als patienteneigenen Risikofaktor auf, der auch bei einem FN-Risiko von 10–20 % eine primäre G-CSF-Prophylaxe zur Diskussion stellt. Bei potentiell kurativen Protokollen wie z. B. CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison) empfehlen die Leitlinien der NCCN (National Comprehensive Cancer Network) eine prophylaktische G-CSF-Gabe (NCCN 2016).
Eine sekundäre Prophylaxe mit G-CSF in den Folgezyklen ist indiziert, wenn im vorangegangenen Zyklus ein neutropenisches Ereignis auftrat.
Zur Vorhersage von hämatologischen Grad IV-Toxizitäten bei älteren Patienten ist u. a. die „Chemotherapy Risk Assessment Scale for High-Age Patients (CRASH) geeignet (s. o.).
Die hämatologische Toxizität wird im Therapieintervall üblicherweise durch eine automatisierte Blutbildanalyse 1–2 × wöchentlich bestimmt. Für Patienten in höherem Alter gibt es keine prinzipiell anderen Anleitungen für Dosisreduktionen und Therapieintervalländerungen als bei jüngeren Patienten. Eine prospektive Abschätzung der Regenerationsfähigkeit des Knochenmarks ist nicht routinemäßig möglich, so dass Blutbildkontrollen in den Therapieintervallen zur Abschätzung des weiteren Vorgehens (Dosismodifikationen, Therapieabbruch) herangezogen werden müssen.
Anpassung von Zytostatikadosierungen an die Knochenmarksfunktion
Nicht nur die Leukozyten- und Thrombozytenwerte (Tab. 4) zu Beginn des nächsten Therapiezyklus, sondern auch deren Nadirwerte, sind maßgeblich für die gewählte Dosis im folgenden Therapiezyklus.
Tab. 4
Mögliche Dosisanpassungen von Zytostatika an die Knochenmarksfunktion in Abhängigkeit von Leukozyten- und Thrombozytenwerten zu Beginn des nächsten vorhergesehenen Therapiezyklus. (In Anlehnung an Schütte und Barth 2010)
Leukozyten/μl
Thrombozyten/nl
Dosis
≥3500
≥100
100 %
2500–3400
75–99
Intervallverlängerung um 1 Wochea
<2500
<75
1. Intervallverlängerung um 1 Wochea
2. Dosisreduktion auf 75 %, falls weiterhin Leukozyten <3000 und/oder Thrombozyten <75–100
aEine besondere Situation stellen kurative Therapiekonzepte dar; hier sollte soweit vertretbar nach Durchschreiten des Leukozytennadirs die Standarddosis mit posttherapeutischer G-CSF-Gabe appliziert werden

Beispiele einzelner Zytostatika

Im Folgenden werden Beispiele von Wirkstoffen genannt, an denen bestimmte gängige Toxizitäten und Aspekte bei geriatrischen Patienten skizziert werden. Für eine komplette Übersicht wird auf die Entitäts-spezifischen Kapitel dieses Buches bzw. die entsprechenden Fachinformationen verwiesen.
Platinderivate
Cisplatin gehört zur Gruppe der Alkylanzien und wird zu rund 90 % renal durch glomeruläre Filtration eliminiert. Freies Platin wird bei älteren Patienten vermindert ausgeschieden. Eine Reihe von Studien fand keine altersabhängig vermehrte Nephrotoxizität von Cisplatin, so dass Cisplatin auch in höherem Alter sicher eingesetzt werden kann (u. a. Thyss et al. 1994). Empfohlen werden eine ausreichende Hydratation und Elektrolytsubstitution, eine Meidung weiterer nephrotoxischer Substanzen sowie eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion unter der Therapie.
Auch Carboplatin ist bei älteren Patienten sicher einsetzbar. Die Dosierung erfolgt i. d. R. nach der Calvert-Formel, die für die Berechnung der Dosis die Ziel-AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve, AUC) und die Nierenfunktion heranzieht (Dosis [mg] = Ziel-AUC × [Nierenfunktion + 25]). Die dosislimitierende Toxizität von Carboplatin ist eine Thrombozytopenie, deren Ausmaß von der Platin-AUC im ultrafiltrierbaren Plasma abhängig ist. Für Carboplatin und Oxaliplatin gibt es keinen Anhalt für altersabhängig erhöhte Toxizitätsraten.
Anthrazykline
Die Elimination von Doxorubicin erfolgt überwiegend biliär. Neben Myelosuppression, Mukositis und Stomatitis sowie anderen Nebenwirkungen ist eine chronische, dosisabhängige Kardiotoxizität eine zentrale Nebenwirkung. Eine altersabhängig vermehrte Toxizität von Doxorubicin ist beschrieben (s. o.), so dass entsprechende Vorsichtsmaßnahmen bei älteren Patienten (u. a. Dosismodifikationen) zu beachten sind. Während Daunorubicin äquivalent dem Doxorubicin in seiner Kardiotoxizität ist, weisen die neueren Anthrazykline Epirubicin und Idarubicin sowie das synthetische Anthrachinonderivat Mitoxantron eine geringere kardiotoxische Potenz auf und werden vom alten Patienten besser toleriert. Der Eisenchelatbildner Dexrazoxan vermindert die Bildung freier Radikale nach Anthrazyklingabe, u. a. im Myokard. Zum einen ist es ein Wirkstoff, der bei Paravasaten von Anthrazyklinen notfallmäßig zum Einsatz kommt, zum Andern erlaubt der Zulassungsstatus eine Gabe bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom zur Reduzierung Anthrazyklin-assoziierter Kardiotoxizität. Eine generelle Empfehlung zum Einsatz bei älteren Patienten liegt nicht vor. Liposomales Doxorubicin hat bei älteren Patienten deutlich geringere Raten an Grad 3/4 Kardiotoxizität (u. a. Smorenburg et al. 2014).
Taxane
Paclitaxel und Docetaxel inhibieren den Mikrotubulusapparat und weisen eine hohe Toxizitätsrate u. a. in Bezug auf Myelosuppression, Neuropathie, und Alopezie auf. In einer Metaanalyse mit 1400 Patienten hatten 25 % der Patienten nach Paclitaxel (Docetaxel: 12 %) eine Grad 2–4 Neuropathie, dies korrelierte mit einem höheren Lebensalter (Hershman et al. 2016), so dass von der SIOG die Durchführung von Funktionstestungen sowie ein Monitoring der Neuropathie unter der Therapie bei älteren Patienten empfohlen wird (Biganzoli et al. 2015). Weitere altersabhängige Veränderungen der Toxizität sind nicht beschrieben.
Fluoropyrimidine
Die Studienlage bezüglich der Altersabhängigkeit von Toxizitäten bei Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapien ist uneinheitlich. Einige Studien zeigen altersabhängig erhöhte Toxizitätsraten unter Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie für definierte Toxizitäten, z. B. Leukopenien (31 vs. 17 % Grad ≥3, >70 vs. ≤70 Jahre, Sargent et al. 2001). Daten zu anderen Nebenwirkungen, z. B. die Rate an Mukositis, sind widersprüchlich. Dass bei älteren Patienten eine höhere Inzidenz an Herzerkrankungen vorliegt, sollte bei Applikation von Fluorouracil berücksichtigt werden, da es über eine Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur mit dadurch bedingter kardialer Ischämie akut kardiotoxisch wirken kann. Capecitabin kann bei älteren Patienten mit guter Nierenfunktion ohne Sicherheitsbedenken z. B. bei Mamma- oder Colorektalkarzinom eingesetzt werden (Biganzoli et al. 2016).
Topoisomerase-Hemmer
Bei älteren Patienten wird eine verstärkte Akkumulation des aktiven Metaboliten von Irinotecan, SN-38, im Intestinum beschrieben, so dass eine verminderte Startdosis empfohlen wird, um Diarrhoen vorzubeugen (Fuchs et al. 2003; Lichtman 2016).
Methotrexat
Im Alter sinkt der Anteil des Gesamtkörperwassers, das Plasmavolumen ist reduziert. Somit ist das Verteilungsvolumen für wasserlösliche Substanzen wie Methotrexat vermindert. Da Methotrexat vorwiegend renal ausgeschieden wird, sollte bei alten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufmerksam auf die Hydratation und die Alkalisierung des Harns geachtet werden. Ein Leucoverin-Rescue ist bei Hochdosis-Methotrexat an den Plasmaspiegel von Methotrexat anzupassen.
Bleomycin
Bleomycin ist ein Glykopeptid aus der Gruppe der Antitumor-Antibiotika. Für Bleomycin, das z. B. auch bei älteren Patienten im Rahmen des ABVD-Schemas beim Hodgkin-Lymphom eingesetzt wird, gibt es Hinweise für eine altersabhängig verstärkte pulmonale Toxizität, so dass die Substanz bei älteren Patienten mit Zurückhaltung eingesetzt werden sollte (u. a. Stamatoullas et al. 2015; Lichtman 2016).
HER2-Antikörper
Trastuzumab hat das Outcome beim HER2-positiven Mammakarzinom deutlich verbessert. Wichtige Nebenwirkung ist die Kardiotoxizität, deren Auftreten mit höherem Alter ansteigt (Chavez-MacGregor et al. 2013). In einer Phase III-Studie war die kumulative Inzidenz kardialer Ereignisse einer einjährigen Trastuzumab-Therapie nach 6 Jahren um die 3 % (Advani 2016). Risikofaktor für kardiale Ereignisse war dabei u. a. ein Alter von >60 Jahren. Eine altersabhängig erhöhte Toxizität besteht u. a. auch bei Patienten mit NSCLC, die eine Radiochemotherapie erhalten und bei denen keine kardiale Vorerkrankung bekannt ist (Hardy et al. 2010). Bei den HER2-Blockern Pertuzumab und Trastuzumab-Emtansine gibt es keine validen Daten hinsichtlich einer besonderen altersabhängigen Toxizität.
EGFR-Antikörper
In Subgruppenanalysen von Phase III-Studien kann keine altersabhängige Toxizität der verfügbaren EGFR-Antikörper, insbesondere Cetuximab und Panitumumab, abgeleitet werden. Eine Panitumumab-Monotherapie ist auch bei Patienten mit „Frailty“ mit vertretbarer Toxizität einsetzbar (Pietrantonio et al. 2015). Die internationale Gesellschaft für Geriatrische Onkologie (SIOG) konstatiert, dass ein Ausschluss z. B. von Cetuximab bei Patienten wegen des Alters oder wegen Komorbiditäten nicht gerechtfertigt ist (Papamichael et al. 2015).
CD20-Antikörper
Der schon seit vielen Jahren bei hämatologischen Erkrankungen eingesetzte Antikörper Rituximab führt nicht zu einer besonderen altersbedingten Toxizität. Die Kombination Rituximab und Bendamustin beispielsweise wird auch von älteren Patienten, z. B. bei der chronisch lymphatischen Leukämie, gut toleriert (Kleeberg et al. 2016). Für neuere CD20-Antikörper wie Ofatumumab oder Obinutuzumab fehlen ausführliche Daten zur altersspezifischen Toxizität.
Bevacizumab
Die häufigste Nebenwirkung von Inhibitoren des VEGFR-Signalweges, wie z. B. der VEGF-Antikörper Bevacizumab, ist die Entstehung einer arteriellen Hypertonie. Dies tritt bei älteren Patienten häufiger auf, z. B. im Alter von >75 Jahren, bei Patienten mit colorektalem Karzinom (Kelly et al. 2014). Die Daten zur Induktion von thromboembolischen Komplikationen ist nicht einheitlich (Kelly et al. 2014). Andere Nebenwirkungen wie Fatigue und Asthenie zeigten sich in Subgruppenanalysen bei älteren Patienten häufiger als bei jüngeren (van den Brom et al. 2016).
Kinaseinhibitoren
Zahlreiche Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) sind in den letzten Jahren für die onkologische Therapie zugelassen worden. Die Toxizitätsprofile der einzelnen Substanzen haben die Komplexität der onkologischen Behandlung deutlich erhöht. TKI können i. d. R. auch bei älteren Patienten eingesetzt werden, wenn entsprechende Kontraindikationen beachtet und die Patienten supportiv begleitet werden. Allerdings ist die Studienlage zur Toxizität von zielgerichteten Therapien bzw. Kinaseinhibitoren bei älteren Patienten limitiert (Übersicht u. a. Kelly et al. 2014).
Der erste für die Krebstherapie zugelassene Kinaseinhibitor, Imatinib, der u. a. bei der chronisch myeloischen Leukämie (CML) zum Einsatz kommt, kann auch bei über 75-jährigen Patienten mit einem vertretbaren Sicherheitsprofil eingesetzt werden, auch wenn z. B. eine Polymedikation vorliegt (definiert als 5 oder mehr regelmäßig eingenommene Medikamente, Iurlo et al. 2016). Zu beachten sind allerdings u. a. Myelosuppression, Diarrhoen und Hauttoxizitäten.
Es gibt für Kinaseinhibitoren auch Hinweise für eine Altersabhängigkeit des Toxizitätsprofils. TKI, wie z. B. Imatinib, Dasatinib und Nilotinib, allesamt u. a. bei der CML zugelassen, können zu akuten, und in seltenen Fällen auch zu chronischen Nierenschädigungen mit Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate führen. Die Nephrotoxizität zeigt dabei eine Assoziation mit höherem Patientenalter (Yilmaz et al. 2015). In Meta-Analysen bei Patienten mit Nierenzellkarzinom, die mit Sunitinib behandelt wurden, waren die Toxizitätsraten bei älteren Patienten höher (Grad III: 68 % bei ≥70 vs. 53 % bei <70 Jahren), u. a. für Fatigue, Anämie und Thrombozytopenie. Auch bei Sorafenib waren die Grad 3–4 Toxizitätsraten bei älteren Patienten höher (45 vs. 36 % in einer Subgruppenanalyse, Eisen et al. 2008). Sorafenib kann außerdem bei älteren Patienten (wie auch eine antiandrogene Therapie) den Verlust an Muskelmasse (Sarkopenie) begünstigen, was Mobilität und funktionelle Reserven weiter einschränken kann (Lichtman 2016). Bei der VEGF-blockierenden Therapien beim Nierenzellkarzinom ist Alter ≥60 Jahre ein unabhängiger Risikofaktor für den Abbruch der Therapie (u. a. mit Sunitinib, Sorafenib; Kaymakcalan et al. 2016)
Andere Nebenwirkungen von TKI, wie z. B. das Hand-Fuß-Syndrom, tritt offenbar bei jüngeren Patienten häufiger auf (Hutson et al. 2014).
Besondere Einschränkungen für den Einsatz EGFR-Kinaseinhibitoren, z. B. beim EGFR-Mutierten NSCLC beim älteren Patienten, bestehen nicht (u. a. Zaarour et al. 2015).
Für den mTOR-Inhibitor Everolimus wurden eine erhöhte Mortalitätsrate bei älteren Patienten mit Mammakarzinom in Kombination mit Exemestan beschrieben; sonstige Toxizitäten zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten (Pritchard et al. 2013). Beim Nierenzellkarzinomen zeigten Everolimus und Temsirolimus wiederum keine altersabhängig erhöhten Toxizitätsraten (Kelly et al. 2014).
Antihormonelle Therapien
Die beim Östrogenrezeptor-positiven Mammakarzinom eingesetzten antihormonellen Wirkstoffe, wie z. B. die Rezeptorblocker Tamoxifen und Fulvestrant, oder die Aromatasehemmer Exemestan, Letrozol und Anastrozol, zeigen keine altersspezifischen Besonderheiten hinsichtlich ihrer Toxizität, so dass deren Einsatz auch bei älteren Patienten möglich ist (Riseberg 2015). Zum Einsatz beim Prostatakarzinom kommen u. a. LHRH-Analoga und nicht-steroidale Antiandrogene (wie Bicalutamid oder Flutamid). Enzalutamid beispielsweise, ein oraler Inhibitor des Androgenrezeptor-Signalweges, zeigt keine altersabhängig erhöhte Toxizität (Graff et al. 2016). Das gilt auch bei Arbirateronacetat als Blocker der Androgenbiosynthese.
Immuncheckpoint-Blocker
Antikörper gegen „Immun-Checkpoints“, u. a. PD-1, PD-1L und CTLA4 erzielen bei einer Reihe von Tumorerkrankungen hohe Remissionsraten und haben ein anderes Toxizitätsprofil als Chemotherapeutika oder andere zielgerichtete Wirkstoffe. Immuncheckpoint-blockierende Substanzen sind effektiv auch bei älteren Patienten einsetzbar (Nishijima et al. 2016), obwohl eine verminderte Immunantwort in höherem Alter diskutiert wird (Pawelec et al. 2010). Es zeigt sich bislang keine erhöhte Rate an Immun-mediierten Nebenwirkungen bei älteren Patienten (Elias et al. 2016), obwohl z. B. eine erhöhte Inzidenz von Autoantikörpern bei älteren Patienten beschrieben wurde (Nagele et al. 2013).
Bei den meisten Zytostatika finden sich keine validen Daten zu eindeutig altersabhängigen Veränderungen des Toxizitätsprofils. Somit rechtfertigt bei den meisten Zytostatikaprotokollen ein höheres Alter keine Dosismodifikationen, sofern keine signifikanten Komorbiditäten und eine normale Nierenfunktion vorliegt.
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