Bindegewebekrankheiten

Die Veränderungen sind abhängig von der Erkrankungsform sowie vom Erkrankungsstadium. Für die Plaque-Varianten einer Morphea und die systemische Sklerodermie gelten im Wesentlichen die nachfolgenden Veränderungen:

Je nach Erkrankungsstadium und -typ kommen unterschiedliche Differenzialdiagnosen in Betracht. Schwierigkeiten bereitet vor allem das frühe Erkrankungsstadium (Tab. 1).

Bei Dominanz einer tiefen Beteiligung müssen wiederum Erkrankungen, die sich als betont septale fibrosklerosierende Pannikulitis manifestieren, abgegrenzt werden (Tab. 2).

Im voll ausgebildeten Stadium sind Sklerosen im Rahmen anderer Erkrankungen (sog. Pseudosklerodermien) zu differenzieren (Tab. 3).

Der Lichen sclerosus et atrophicus (LSA) befällt 3 Hauptgruppen von Patienten:

Im frühen Stadium besteht eine zellarme vakuoläre Interface-Dermatitis mit verwaschener Junktionszone, später ein fleck- bis bandförmiges (lichenoides) lymphozytäres Infiltrat in der papillären sowie oberen retikulären Dermis (Abb. 3). Intraepidermal können viele Lymphozyten einwandern, was eine Mycosis fungoides imitieren kann. Der Papillarkörper kann ödematisiert erscheinen.

Vor allem der frühe LSA lässt sich schwer abgrenzen von der Mycosis fungoides, dem atrophen Lichen planus, insbesondere in genitaler Lokalisation und in Intertrigines und dem entzündlichen Stadium der Acrodermatitis chronica atrophicans (Tab. 4).

Es entwickeln sich multiple, braune Maculae mit atropher Haut, zum Teil etwas eingesunken. In der Regel handelt es sich um ein „ausgebranntes“ oder abortives Stadium einer Morphea.

Im Stadium der Diagnostik meist schüttere dermale perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate. Die Epidermis ist meist verdünnt und basal hyperpigmentiert. Einzelne Melanophagen in der papillären Dermis. Später wird die Dermis atroph mit dünnen, locker liegenden kollagenen Fasern.

Zur histologischen Diagnosesicherung ist eine tiefe Spindelbiopsie unter Einschluss der Faszie erforderlich. Die Faszie ist verdickt, begleitet von einem lymphozytären Entzündungsinfiltrat mit Eosinophilen. Die Eosinophile können aber auch fehlen, für die Diagnose entscheidend ist dann die Bluteosinophilie. Fettgewebe, tiefere Dermis und manchmal auch die Muskulatur können sklerosierende Veränderungen zeigen.

Die Haut ist meist verdünnt und hypopigmentiert, bei dunkelhäutigen Menschen auch hyperpigmentiert, die Hautoberfläche flach oder etwas eingesunken.

Die Epidermis ist meist atroph und zeigt verstrichene Reteleisten. In der Dermis besteht eine fibroblastenreiche Fibrose, wobei die Kollagenfasern typischerweise parallel zur Hautoberfläche verlaufen. Auch in den Spezialfärbungen lassen sich keine elastischen Fasern mehr nachweisen. Zerstörte Hautanhangsgebilde werden nicht mehr ersetzt und fehlen. Später finden sich im Fibroseareal zunehmend kleine Gefäße, die meist vertikal orientiert sind. Fibroblasten nehmen passager einen zum Teil myofibroblastären Phänotyp an (Abb. 11).

Hypertrophe Narben wachsen zwar über das Hautniveau, sie bleiben aber auf das ursprüngliche Verletzungsareal begrenzt. Im Gegensatz dazu überschreiten Keloide diesen Bereich und können jahrelang in horizontaler und vertikaler Richtung weiterwachsen. Die genauen pathophysiologischen Unterschiede zwischen hypertrophen Narben und Keloiden sind noch nicht geklärt. Es wird angenommen, dass Keloide durch eine verlängerte Entzündungsphase mit vermehrter Bildung von Wachstumsfaktoren gekennzeichnet sind, was mit erhöhter Fibroblastenaktivität bei gleichzeitig reduziertem Kollagenabbau einhergeht. Die verschiedenen Formen des Narbengewebes unterscheiden sich in der Zusammensetzung von Kollagen I und III (Tab. 6), wobei in Keloiden das Verhältnis zwischen Kollagen I und III deutlich zugunsten des Typ-I-Kollagens verschoben ist. In hypertrophen Narben und partiell auch in Keloiden persistieren die alpha-Aktin-positiven Myofibroblasten.

Ähnlich wie bei den physiologischen Atrophien ist die Epidermis meist atroph, die Hautadnexe und elastischen Fasern fehlen oder sind stark reduziert (Tab. 6). Hypertrophe Narben weisen in der Regel ein zellreiches Bindegewebe bei zumeist noch oberflächenparallel betonter Orientierung der Kollagenfasern auf. Fokal können sich auch knotige Areale nachweisen lassen, wo sich meist zahlreiche alpha-Aktin-positive Myofibroblasten finden (Abb. 12). Im Keloid sind die Kollagenfasern dagegen wahllos orientiert und in größeren Knoten angeordnet (Abb. 13). Daneben finden sich – häufig im Narbenzentrum – zellarme Areale mit hypereosinophilen, verdickten bis hyalinen Fasern. Alpha-Aktin-positive Myofibroblasten können auch im Keloid in dichteren Ansammlungen vorhanden sein (Abb. 13). Zwischen den Fasern finden sich sowohl bei der hypertrophen Narbe als auch beim Keloid zahlreiche kleine Gefäße. Hypertrophe Narben und Keloide sind histologisch aber nur bedingt voneinander abzugrenzen, da zahlreiche Überlappungen bestehen. Zudem sind die Veränderungen vom Alter der Narben, der Lokalisation und zahlreichen weiteren Begleitfaktoren abhängig (Tab. 6).

Diese umfassen ein breites Spektrum an entzündlichen reaktiven Erkrankungen wie das sklerosierende Dermatofibrom aber auch neoplastische Erkrankungen wie das Dermatofibrosarcoma protuberans, Leiomyom u. a.

Es handelt sich um streifige atrophe Narben nach mechanisch induzierter Ruptur des Bindegewebes mit Zerstörung von Kollagen und elastischen Fasern. Zumeist nach einer entzündlichen Phase (Striae rubrae) entwickeln sich hypopigmentierte, parallel oder divergierend verlaufende Streifen. Diese entstehen meist nach schneller Überdehnung der Haut unter Einfluss von Glukokortikosteroiden, Östrogenen oder schneller Gewichtszunahme (Striae pubertalis, Striae gravidarum, Striae obesitatis).

Die Epidermis ist atroph mit verstrichenen Reteleisten. Die Dermis ist verdünnt und enthält parallel zur Hautoberfläche verlaufende Kollagenfasern. Der Gehalt an elastischen Fasern variiert. Abhängig von der Färbemethode und dem Stadium können sie vermindert, vermehrt oder verdickt erscheinen. Diesem narbig-atrophen Umbau geht ein entzündliches Stadium mit perivaskulären lymphozytären Infiltraten voraus.

Die Anetodermie bezeichnet eine makulöse Atrophie. Sie stellt ein atrophes, narbiges Endstadium mit Elastolyse dar, deren Ursache häufig unklar ist. In der Regel scheint eine entzündliche Erkrankung vorauszugehen, die jedoch nicht immer wahrgenommen wird. Beschrieben sind u. a. Mastozytose, juvenile Xanthogranulome, Granuloma anulare, Amyloidose, Borreliose, Akne, Varizellen, Prurigo nodularis oder lymphoproliferative Erkrankungen (Abschn. 11.2, dort Tab. 8). Betroffen sind zumeist Jugendliche und junge Erwachsene, häufiger Frauen. Klinisch imponieren einzelne oder multiple, lentiginöse bis nummuläre, scharf begrenzte, rundlich-ovale, eingesunkene Herde, häufig mit fein gefälteter Oberfläche. Das subkutane Fettgewebe kann sich hernienartig vorwölben.

Die elastischen Fasern fehlen vollständig oder sind vermindert bzw. fragmentiert. Die Kollagenfasern können ebenfalls verdünnt oder fragmentiert erscheinen. Die Anzahl der Fibroblasten ist vermindert. Je nach Akuität und Biopsiestelle finden sich schüttere, perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate, diffus interstitiell auch Makrophagen (teils mehrkernig), die elastische Fasern phagozytieren. Bei der medio-dermalen Elastolyse bleibt der Verlust der elastischen Fasern bandförmig auf die mittlere Dermis beschränkt (Abb. 14).

Atrophoderma idiopathica et progressiva Pasini et Pierini, Kortikosteroid-induzierte Atrophie, Striae distensae, Cutis laxa und Pseudoxanthoma elasticum sind abzugrenzen.

Die Elastosis perforans serpiginosa ist eine seltene, umschriebene Bindegewebsstörung mit transepidermaler Elimination von alterierten elastischen Fasern. Sie tritt zumeist autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv vererbt auf, bevorzugt bei Männern und manifestiert sich klinisch im jungen Erwachsenenalter. Symmetrisch am Nacken, den Armen, gelegentlich im Gesicht, am Rumpf und den Beinen treten persistierende, anulär oder serpiginös gruppierte, hyperkeratotische, infundibulozentrische Papeln auf. Die zugrunde liegenden spezifischen biochemischen Alterationen der elastischen Fasern sind bislang nicht ausreichend erklärt. Das histopathologische Muster der Elastosis perforans serpiginosa kann auch bei anderen Erkrankungen angetroffen werden, u. a. Down-Syndrom, Ehlers-Danlos-Syndrom, Osteogenesis imperfecta, Rothmund-Thomson-Syndrom, Pseudoxanthoma elasticum, Morbus Wilson und bei D-Penicillamin-Medikation.

Transepidermal werden verdickte und fragmentierte ungewöhnlich eosinophile elastische Fasern, nekrotischer Debris und neutrophile Granulozyten aus der Dermis durch einen schmalen Gang in der Epidermis ausgeschleust. Es ist nicht geklärt, ob die transepidermalen Gänge von einer Oberflächenepidermis oder infundibulärer Epidermis ausgekleidet sind. Die dem Defekt angrenzende Epidermis weist eine randständige Akanthose und Hyperkeratose auf. In der oberen Dermis insgesamt deutliche Zunahme grober elastischer Fasern. Zudem ein oberflächliches, perivaskuläres und interstitielles gemischtzelliges Infiltrat mit Neutrophilen (Abb. 15). Ungeordnet, verdickte elastische Fasern mit irregulärer Kontur (‚lumpy-bumpy‘ Fasern) sind ein Hinweis für eine D-Penicillamin-induzierte Elastosis perforans serpiginosa.

Die sog. ‚reaktive perforierende Kollagenose‘ ist das Resultat einer repetitiven Traumatisierung bzw. Exkoriation bei chronischem Pruritus. Klinisch finden sich gedellte Papeln und Knoten mit zentraler fester Schuppenkruste. Nach der Ablösung zeigt sich ein kleiner ulzerierter Krater, der narbig abheilen kann. Follikuläre bzw. parafollikulär gebundene Varianten wurden früher als perforierende Follikulitis bzw. Morbus Kyrle („Hyperkeratosis follicularis et parafollicularis in cutem penetrans“) bezeichnet.

Aktuelle Untersuchungen konnten zeigen, dass die ‚reaktive perforierende Kollagenose‘ ätiopathogentisch praktisch immer mit einer chronischen Nierenerkrankung verknüpft ist. Zudem haben Patienten mehrheitlich einen langjährigen Diabetes mellitus. Weiterhin scheinen Insektenstiche, Skabies, Follikulitiden und Kälte Kofaktoren zu sein. Von pathogenetischer Bedeutung könnten ‚Advanced Glycation Endproducts‘ des Kollagens sein. Die Pathogenese mag eine genetische Prädisposition einschließen, was durch familiäre Fälle untermauert wird.

Die Epidermis ist massiv hyperplastisch und zentral schüsselförmig, manchmal auch Tunnel-artig exulzeriert. Das Ulkus ist von Hornmassen und Zelldetritus erfüllt, in dem sich degenerierte, basophile Kollagenfasern nachweisen lassen (in der Polarisation doppelt-lichtbrechend und Masson-Trichrom positiv). Sie sind vertikal orientiert und haben noch Verbindung mit dem dermalen Kollagen. In der darunterliegenden Dermis zeigen sich geringe Entzündungszeichen. Die elastischen Fasern sind regulär. Bei „perforierender Follikulitis“ bzw. „Morbus Kyrle“ spielt sich der pruriginöse, ulzerierende Prozess mehr oder weniger zufällig in und um einen Haarfollikel ab (Abb. 16).

Das Pseudoxanthoma elasticum umfasst eine Gruppe familiärer Erkrankungen mit ektoper Mineralisierung. Zugrunde liegt eine loss-of-function Mutation im ABCC6-Gen (ATP-binding cassette subfamily C member 6). Vermutlich führen funktionsuntüchtige ABCC6 (Transport-)Proteine in der Leber zur Kalzifizierung elastischer Fasern. Die Erkrankung wird in der Regel autosomal-rezessiv vererbt. Klinische Symptome sind selten bereits bei der Geburt vorhanden. Erst in der zweiten bis dritten Lebensdekade manifestieren sich dichtstehende, gelblich-schimmernde Knötchen am Hals, um den Nabel, an den Ellen- und Leistenbeugen, wodurch die Haut faltig erscheint. Da die mit Kalzium-Phosphat-Komplexen versehenen elastischen Fasern neben der Haut auch in der Retina und den Gefäßwänden vorkommen, ergeben sich schwerwiegende okuläre („Angiod streaks“ mit Sehverschlechterung) und vaskuläre Komplikationen (Magenblutungen, kardiale und periphere Durchblutungsstörungen).

Die führende histologische Veränderung ist die Degeneration elastischer Fasern mit einer progressiven Mineralisierung und Fragmentierung. Dabei ist unklar, ob die Kalzifizierung oder die Elastorrhexis der Fasern das primäre Phänomen ist. In der Hämatoxylin-Eosin-Färbung färben sich die elastischen Fasern in der mittleren Dermis blass-bläulich, in der von-Kossa-Färbung durch die Kalzifizierung schwarz (Abb. 17). In der Nähe der mineralisierten Fasern finden sich Makrophagen. Die elastischen Fasern der papillären und tiefen retikulären Dermis sind nicht betroffen.

Elastosis perforans serpiginosa, ektope Mineralisierung im Rahmen von Alterung und anderen Erkrankungen (u. a. Diabetes, autoimmune und neoplastische Erkrankungen) sind auszuschließen.

Cutis laxa ist durch eine hypoelastisch herabhängende faltige Haut gekennzeichnet. Betroffen sind vor allem der Nacken, Hände, Leisten aber auch das Gesicht, was den Eindruck vorzeitiger Alterung hervorruft. Als eigenständige Erkrankung ist der Begriff einer Reihe kongenitaler autosomal-rezessiver, seltener autosomal-dominanter und X-chromosomal-rezessiver Formen (bisher 10 Varianten) vorbehalten. Neben der Haut können innere Organe befallen sein, was sich als Lungenemphysem, Divertikulosis des Magen-Darm-Traktes und der Blase, Rektalprolaps und Hernien manifestieren kann. Pathogenetisch liegen Synthesestörungen der elastischen Fasern infolge verschiedener Gendefekte vor. Dabei kann die Synthesestörung elastischer Fasern auf verschiedenen Ebenen – begonnen von der Sekretion der Faserkomponenten bis hin zu Anordnung und Cross-linking der Fasern – vorliegen.

Da elastische Fasern in der Hämatoxylin-Eosin-Färbung schlecht erkennbar sind, müssen für deren Beurteilung Sonderfärbungen nach Orcein, Verhoeff-van Gieson oder Weigert angewandt werden. Bei der Cutis laxa kommt es zu einem Verlust von elastischen Mikrofibrillen in der papillären Dermis sowie Rarifizierung und Fragmentierung der elastische Fasern in der retikulären Dermis. Die Fasern können Verdickungen in der Mitte und Zuspitzungen an den Enden sowie unregelmäßige granuläre Färbemuster aufweisen (Abb. 18). Zum Teil finden sich staubähnliche orceinophile Körnchen im Interstitium. Keine der Veränderungen ist jedoch spezifisch für einen bestimmten Cutis-laxa-Typ. Milde Veränderungen an den elastischen Fasern lassen sich in histologischen Spezialfärbungen nicht darstellen, so dass elektronenmikroskopische Untersuchungen nötig werden. Antikörperfärbungen gegen involvierte Moleküle werden in der Zukunft bei der Diagnostik helfen. Gelegentlich können noch entzündliche Residuen von Dermatosen, insbesondere der Nachweis neutrophiler Granulozyten, aufgereiht zwischen Kollagenfasern der retikulären Dermis, ein Hinweis auf eine erworbene Form sein.

Ehlers-Danlos-Syndrom, Pseudoxanthoma elasticum, Anetodermien, elastolytische kutane T-Zell-Lymphome („slack skin syndrome“) und eine Reihe anderer seltener hereditärer Syndrome, die mit schlaffer oder faltiger Haut assoziiert sind (u. a. Geroderma osteodysplasticum, Hutchinson-Gilford-Syndrom) sind abzugrenzen.