Histopathologie der Haut
Autoren
M. Ziemer

Bindegewebekrankheiten

Das Bindegewebe der Haut besteht aus Zellen (Fibroblasten, Fibrozyten) und extrazellulärer Matrix (Grundsubstanz und Fasern). Die Grundsubstanz enthält neben Wasser überwiegend Polysaccharidgele mit Glykosaminoglykanen/Mukopolysacchariden (Hyaluronsäure und Dermatansulfat) sowie Blutplasmabestandteile wie Aminosäuren, Vitamine, Glukose, Gewebshormone und Elektrolyte. Im Bindegewebe der Haut eingebettet sind Nerven und Gefäße sowie die Adnexstrukturen. Das Bindegewebe („Connective Tissue“) entwickelt sich embryogenetisch aus dem mittleren Keimblatt (Mesoderm). Störungen des Bindegewebes der Haut umfassen neben hereditären Krankheitsbildern zahlreiche entzündliche Dermatosen. Im folgenden Kapitel sind Erkrankungen erfasst, bei denen Veränderungen des Bindegewebes im Vordergrund stehen.
Das Bindegewebe der Haut besteht aus Zellen (Fibroblasten, Fibrozyten) und extrazellulärer Matrix (Grundsubstanz und Fasern). Die Grundsubstanz enthält neben Wasser überwiegend Polysaccharidgele mit Glykosaminoglykanen/Mukopolysacchariden (Hyaluronsäure und Dermatansulfat) sowie Blutplasmabestandteile wie Aminosäuren, Vitamine, Glukose, Gewebshormone und Elektrolyte. Im Bindegewebe der Haut eingebettet sind Nerven und Gefäße sowie die Adnexstrukturen. Das Bindegewebe („Connective Tissue“) entwickelt sich embryogenetisch aus dem mittleren Keimblatt (Mesoderm).
Die beiden Haupttypen extrazellulärer Proteinfasern sind kollagene und elastische Fasern. Kollagen ist das häufigste Protein im Körper. Es wird von Fibroblasten, aber auch von Chondrozyten, Endothelzellen und anderen Zellen produziert. Von den bisher identifizierten 28 Kollagentypen finden sich in der postfetalen Haut vor allem Kollagen I (retikuläre Dermis) und III (retikuläre oder argyrophile Fasern der papillären, periadnexiellen und perivaskulären Dermis) sowie Kollagen IV (Lamina densa der Basalmembran) und VII (Ankerfibrillen der Basalmembranzone). Elastische Fasern der Demis bestehen vorrangig aus Mikrofibrillen (Fibrillin) und dem Protein Elastin, daneben auch Elaunin and Oxytalan.
Das Verhältnis der Grundsubstanz zum Faseranteil schwankt je nach Lokalisation und Alter. Das Zusammenspiel zwischen extrazellulärer Matrix und Kollagen wie auch die Ladungen der extrazellulären Matrix bzw. das resultierende Ionen-Bindungsvermögen beeinflussen die Bindegewebsstruktur.
Im Alter nimmt die Elastizität der Haut durch degenerative Prozesse der Fasern ab. Es kommt zu einer verminderten Resistenz der Kollagenfasern gegen Zugkräfte und UV-bedingte Degeneration und damit verbunden zur reduzierten Dehnbarkeit der elastischen Fasern. Etwa ab dem 15. Lebensjahr nehmen kontinuierlich auch die Fibrozyten/Fibroblasten ab. Eine gestörte Kollagen-/Elastin-Biosynthese führt zu Bindegewebeerkrankungen wie z. B. Skorbut, Ehlers-Danlos-Syndrom, Marfan-Syndrom und Cutis laxa.
Pathologische Veränderungen am Bindegewebe betreffen
  • die Zahl und Art der Zellen (Fibrozyten, Fibroblasten, Myofibroblasten),
  • die Menge und Zusammensetzung der Grundsubstanz,
  • die Zahl, Struktur, Architektur und funktionellen Eigenschaften der Fasern (Kollagenfasern, elastischeFasern).
  • das Verhältnis zwischen Metalloproteinasen und deren Inibitoren sowie
Eine Zunahme der Fibrozyten/Fibroblasten und Vermehrung von Kollagenfasern wird als Fibrose bezeichnet. Eine Abnahme der Fibrozyten/Fibroblasten einhergehend mit vermehrten und verdichteten Kollagenfasern beschreibt hingegen eine Sklerose (das Gewebe erscheint hypereosinophil/rot). Eine Kombination aus beiden Prozessen führt zur Fibrosklerosierung. Bei fibrosklerotischen Reaktionen beeinflusst u. a. das Cross-linking des Kollagens die funktionellen Eigenschaften und den Metabolismus der Fasern. Eine Akkumulation von Kollagen mit erhöhtem Anteil an Hydroxyallysine-cross-links ist Ausdruck irreversibler Fibrose. Die Vermehrung von Fibroblasten verursacht regelmäßig auch eine Zunahme von extrazellulärer Matrix insbesondere saurer Mukopolysaccharide.
Anhand dieser Veränderungen lassen sich viele Bindegewebekrankheiten histologisch gut differenzieren. Verschiedene Formen der Fibrose/Sklerose des Bindegewebes finden sich bei leukozytoklastischer Vaskulitis (Erythema elevatum et diutinum, älteres Stadium mit konzentrischer Fibrosklerose), Prurigo nodosa („vertikale Fibrosklerose des Papillarkörpers“), Lupus-Pannikulitis (Hyalinisierung des Bindegewebes), Purpura pigmentosa progressiva und Mycosis fungoides („drahtiges“ Kollagen des Papillarkörpers), melanozytären Neoplasien (konzentrische und lamelläre Fibroplasie des Papillarkörpers), um Karzinommetastasen oder im Stroma von Tumoren (erlaubt oft Differenzierung von Trichoblastom und Basalzellkarzinom) und als Regressionsphänomen bei Neoplasien oder Virusakanthomen (Verrucae vulgares und Mollusca contagiosa).

Sklerodermien

Definition und klinisches Bild
Der Begriff Sklerodermie wird für verschiedene Krankheitsbilder verwendet. Als generischer Terminus verbergen sich dahinter in erster Linie die systemische Sklerodermie und die zirkumskripte Sklerodermie (Morphea), wobei es sich klinisch um eigenständige entzündliche Erkrankungen handelt.
Gemeinsam ist den Sklerodermien die Verhärtung der Haut bedingt durch eine Sklerosierung der Dermis und zum Teil der Subkutis und angrenzenden Faszien. Im frühen entzündlichen Stadium überwiegen inflammatorische Veränderungen wie druckdolente Ödeme und Erytheme.

Morphea

Bei der Morphea (zirkumskripte Sklerodermie) werden verschiedene klinische Formen unterschieden, die sich zum Teil auch histologisch abgrenzen lassen:
  • Plaque-Form mit weißlich induriertem Zentrum und livid-bräunlichem Rand, entweder als lokalisierte/limitierte Morphea mit solitären oder als disseminierte/generalisierte Morphea mit multiplen Herden (z. T. bis hin zur Pansklerose);
  • oberflächliche Sklerodermie vom Typ der Morphea guttata und des Lichen sclerosus et atrophicus (LSA): es finden sich kleinfleckige, indurierte, weißliche Papeln und Plaques; bei Morphea guttata jedoch ohne follikuläre Keratosen und ohne Hyperkeratose der Epidermis;
  • Atrophoderma idiopathica et progressiva Pasini et Pierini: meist handelt es sich um ein „ausgebranntes“ oder abortives Stadium einer Morphea mit multiplen, bräunlich hyperpigmentierten, leicht atrophen Maculae;
  • Lineare Sklerodermie mit bandförmiger/linearer Atrophie von Haut und subkutanem Fettgewebe bis hin zur Beteiligung angrenzender Weichteile (Muskulatur) und Knochen (u. a. sclérodermie en coup de sabre);
  • Sklerodermie der Faszie (Sklerofaszie, eosinophile Fasziitis/Shulman Syndrom) und Morphea profunda mit plattenartiger oder knotiger Verhärtung des subkutanen Fettgewebes und der anliegenden Faszien, wobei die Haut selbst unbeteiligt und über der Induration verschieblich sein kann.
Abzugrenzen davon ist die (progressive) systemische Sklerodermie, die als eine Multiorganerkrankung mit Sklerosierung von Haut und Unterhaut sowie Beteiligung zahlreicher innerer Organe definiert ist. Unterschieden werden von der American Rheumatism Association (ARA) eine diffuse systemische Sklerodermie und eine limitierte (akrale) systemischen Sklerodermie. Nach der Einteilung der Arbeitsgruppe „progressive Sklerodermie“ der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung (ADF) werden drei Haupttypen unterteilt: Typ I: Akraler Typ; Typ II: Proximal aszendierender Typ mit aszendierender Sklerosierung von Unter- und Oberarmen, Beteiligung von Verdauungstrakt, Lunge, Nieren und Leber; Typ III: Stammtyp mit zentrifugaler Ausbreitung, Beteiligung von Gelenken und inneren Organen (Herz, Niere, Verdauungstrakt). Im Unterschied zur zirkumskripten Sklerodermie finden sich auch serologische Autoimmunphänomene.
Konventionell histologisch bestehen keine hinreichenden Unterscheidungsmerkmale zum Plaque-Typ der Morphea. Bei der systemischen Sklerodermie finden sich jedoch häufiger Veränderungen an den Blutgefäßen mit Endothelveränderungen, Gefäßwandverdickung bis hin zur Hyalinisierung und Einengung des Lumens.
Histologie
Die Veränderungen sind abhängig von der Erkrankungsform sowie vom Erkrankungsstadium. Für die Plaque-Varianten einer Morphea und die systemische Sklerodermie gelten im Wesentlichen die nachfolgenden Veränderungen:
  • In der frühen, oft ödematösen, entzündlichen Phase besteht ein oberflächliches und tiefes, oft bis in die subkutanen Fettgewebssepten reichendes, perivaskuläres und interstitielles, gemischtzelliges Infiltrat aus Lymphozyten, einzelnen Plasmazellen und häufig auch eosinophilen Granulozyten. Die Fibroblasten sind geringfügig vermehrt.
  • Erst in fortgeschrittenen Stadien werden die Veränderungen am Kollagen sichtbar. In der retikulären Dermis sind die kollagenen Faserbündel deutlich verdickt und liegen dicht zusammen. Die einzelnen Fibrillen des Kollagens sind aber weiter gut abgrenzbar und erscheinen nicht hyalinisiert. Die Kollagenfasern verlaufen in der retikulären Dermis wellenförmig parallel zur Hautoberfläche bzw. innerhalb der Subkutis parallel entlang der Längsachse der verbreiterten Septen (Abb. 1). Die Grenze zur papillären Dermis ist verwischt. Die dazwischen liegenden elastischen Fasern bleiben intakt, wirken nur durch die Zunahme des Kollagens ausgedünnt. In der Regel gehen die sklerotischen Veränderungen nicht mit einer Einlagerung Alzianblau-positiven Materials einher.
Die Haarfollikel und Schweißdrüsen bleiben initial zumeist erhalten. Die Endstücke der ekkrinen Schweißdrüsen wirken durch Atrophie des umgebenden Fettgewebes eingemauert und erscheinen so „hochgerückt“. Mit Zunahme der Sklerosierung miniaturisieren die Adnexe bis hin zu deren vollständigen Atrophie.
Im späten Stadium gehen die entzündlichen Veränderungen zurück bzw. fehlen vollständig.
Sclérodermie en coup de sabre: Insbesondere die Atrophie der Subkutis führt bei dieser Form zum Verlust der darin eingebetteten Terminalhaare und Schweißdrüsenendstücke.
Bei der Morphea profunda liegt eine fibrosklerosierenden septale Pannikulitis vor (Abb. 2). Das Bindegewebe ist vermehrt, die Fettgewebslobuli sind verkleinert. In den Fettgewebesepten finden sich teils dichte Infiltrate aus Lymphozyten und Plasmazellen, Eosinophilen. Auch Lymphfollikel mit reaktiven Keimzentren können sich ausbilden.
Differenzialdiagnose
Je nach Erkrankungsstadium und -typ kommen unterschiedliche Differenzialdiagnosen in Betracht. Schwierigkeiten bereitet vor allem das frühe Erkrankungsstadium (Tab. 1).
Tab. 1
Histopathologische Differenzialdiagnosen der frühen Morphea
 
Frühe Morphea
Interstitielles Granuloma anulare
Interstitielle granulomatöse Mycosis fungoides
Interstitielle granulomatöse Arzneimittelreaktion
Epidermale Veränderungen
Keine epidermale Beteiligung
In der Regel keine epidermale Beteiligung
Keine epidermale Beteiligung
Keine oder geringe epidermale Beteiligung
Zusammensetzung und Verteilung des Infiltrats
Lymphozyten und Plasmazellen perivaskulär und interstitiell, oberflächlich und tief; interstitiell einzelne Eosinophile möglich
Lymphozyten und Plasmazellen perivaskulär, oberflächlich und tief; einzelne Eosinophile und Neutrophile möglich
Makrophagen (interstitiell), Lymphozyten, (nur perivaskulär, nicht interstitiell); zumeist oberflächliches Infiltrat
Makrophagen, Lymphozyten (perivaskulär und interstitiell), oberflächlich und tief
Lymphozyten dominieren in der Regel über Makrophagen; häufig Eosinophile zumeist oberflächlich
Bindegewebe
Eventuell verstärkte Anfärbung der kollagenen Fasern im unteren Drittel der Dermis
Keine Veränderungen
Keine wesentlichen degenerativen Veränderungen; fokale Vermehrung von Muzin
Keine wesentlichen degenerativen Veränderungen; Verlust elastischer Fasern/Elastophagozytose möglich
Keine wesentlichen degenerativen Veränderungen
Verlust elastischer Fasern/Elastophagozytose möglich (v. a. bei Auftreten in lichtexponierter Haut)
Bei Dominanz einer tiefen Beteiligung müssen wiederum Erkrankungen, die sich als betont septale fibrosklerosierende Pannikulitis manifestieren, abgegrenzt werden (Tab. 2).
Tab. 2
Histopathologische Differenzialdiagnose von Erkrankungen mit septaler fibrosklerosierender Pannikulitis
 
Profunde Morphea
Spätstadium eines Erythema nodosum
Spätstadium einer Necrobiosis lipoidica
Chronische Radiodermatitis
Dermale Veränderungen
Häufig Fibro(sklero)sierung der tiefen retikulären Dermis; kein Verlust elastischer Fasern; perivaskuläre lymphozytäre und plasmazellhaltige Entzündungsinfiltrate; im späten Stadium fast keine entzündlichen Veränderungen mehr
Prozess bleibt auf Subkutis beschränkt
Zellarme fibro(sklero)sierte Areale in der Dermis; Rarefizierung elastischer Fasern; residuale entzündliche Infiltrate, einzelne mehrkernige Makrophagen
Dermale Sklerose mit einzelnen großen, sternförmigen oder mehrkernigen Fibroblasten mit Kernanomalien; fehlende Haarfollikel und Talgdrüsen; vermehrte und erweitere Gefäße, Endothelverdickung und perivaskuläre Hyalinisierung des Bindegewebes
subkutane Veränderungen
Stark verbreiterte fibro(sklero)sierte Septen unter Rarefizierung der Fettgewebslobuli; Einbeziehung der Faszie möglich
Stark verbreiterte fibro(sklero)sierte Septen unter Rarefizierung der Fettgewebslobuli; gelegentlich Residuen von Granulomen oder mehrkernige Makrophagen
Übergang der Fibro(sklero)sierung auf die Septen
Sklerose erstreckt sich über die Septen; Wandverdickung der Gefäße, z. T. Thrombosierung; bei Fokussierung der Strahlen auf die Tiefe ggf. ausschließlich subkutane Fibrose
Im voll ausgebildeten Stadium sind Sklerosen im Rahmen anderer Erkrankungen (sog. Pseudosklerodermien) zu differenzieren (Tab. 3).
Tab. 3
Erkrankungen mit Sklerodermie-ähnlichen Manifestationen (Auswahl)
Art der Erkrankung
Manifestationen
Genetische Erkrankungen
Stiff-Skin-Syndrom, Progeriesyndrome
Stoffwechselstörungen/Ablagerungskrankheiten
Medikamentöse und toxische bedingte Sklerosierungen
Flächige Hautsklerose unter Bleomycin, Morphea-artige Herde an den Injektionsstellen von Vitamin K, nephrogene fibrosierende Dermopathie
Darüber hinaus kann sich die chronische Graft-versus-host-Erkrankung mit einer Sklerose analog einer generalisierten zirkumskripten Sklerodermie/Pansklerose manifestieren. Histologisch können eine diskrete vakuoläre Interface-Dermatitis bzw. deren Residuen in Form von Melanophagen in der papillären Dermis diagnostisch hilfreich sein. Manchmal geht die sklerotische GvHD mit einer lichenoiden Form der chronischen GvHD einher. Diese klinisch und histologisch typischen Veränderungen einer Lichen-planus-ähnlichen lichenoiden Dermatitis machen die Differenzierung dann einfach.
Bei den Pseudosklerodermien hervorzuheben ist die häufig verkannte sklerodermieforme Variante der Porphyria cutanea tarda. Dabei entwickelt sich auf lichtexponierter Haut beschränkt ein sklerodermieformes Bild. Histologisch weist das Bindegewebe Veränderungen einer Sklerodermie auf, die Gefäße sind aber von typischem eosinophilem, PAS-positivem Material umgeben.
Beim toxischen Öl-Syndrom entsteht infolge des Verzehrs von mit Anilin denaturiertem Rapsöl im chronischen Krankheitsstadium eine Haut- und Bindegewebesklerosierung mit Organmanifestation. Ein ähnliches Bild findet sich beim Eosinophilie-Myalgie-Syndrom, das durch verunreinigtes L-Tryptophan ausgelöst wird.

Lichen sclerosus et atrophicus

Definition und klinisches Bild
Der Lichen sclerosus et atrophicus (LSA) befällt 3 Hauptgruppen von Patienten:
  • präpubertäre Kinder mit genitalem LSA,
  • Erwachsene mit genitalem LSA (Balanitis xerotica/Kraurosis vulvae) und
  • Erwachsene mit extragenitalem LSA an Stamm und Extremitäten.
Initial entstehen rötliche, juckende (genital auch schmerzende) aggregierende Papeln und konfluierende Plaques, die sich im Verlauf zu weißen, atrophen, porzellanartigen Herden mit keratotischer Oberfläche und pergamentartiger Fältelung entwickeln. Es finden sich follikuläre Hyperkeratosen. An mechanisch belasteten Stellen kann es zu Rhagaden, Hämorrhagien und auch Blasen kommen. Am Körper kann der LSA mit einer Morphea guttata assoziiert sein (Morphea-LSA Mischform). Im Spätstadium des genitalen LSA resultiert eine Vulvaatrophie bzw. eine Phimose. Ob der genitale LSA eine Präkanzerose darstellt, ist mittlerweile umstritten. Nachhaltige Beweise dafür fehlen.
Histologie
Im frühen Stadium besteht eine zellarme vakuoläre Interface-Dermatitis mit verwaschener Junktionszone, später ein fleck- bis bandförmiges (lichenoides) lymphozytäres Infiltrat in der papillären sowie oberen retikulären Dermis (Abb. 3). Intraepidermal können viele Lymphozyten einwandern, was eine Mycosis fungoides imitieren kann. Der Papillarkörper kann ödematisiert erscheinen.
Die Epidermis zeigt eine deutliche Orthohyperkeratose mit follikulärer Hyperkeratose und fokaler Hypergranulose, was zusammen mit der lichenoiden Interface-Dermatitis die Abgrenzung zum Lichen planus schwierig macht (Tab. 4). Eine pseudepitheliomatöse Hyperplasie und Parakeratose finden sich ausschließlich bei chronischer mechanischer Irritation durch Juckreiz.
Tab. 4
Histopathologische Differenzialdiagnose eines frühen Lichen sclerosus et atrophicus
Früher LSA
Atropher Lichen planus
Entzündliches Stadium der Acrodermatitis chronica atrophicans
- Hyperorthokeratose, Hypergranulose, initial eher hyperplastische Epidermis
- Hyperorthokeratose
- häufig spärliches lymphozytäres lichenoides Infiltrat entlang der Junktionszone mit vakuolärer Degeneration
- lymphozytäres lichenoides Infiltrat
- atrophe Epidermis mit fokal vergleichsweise ausgeprägter Hypergranulose
- Plasmazellen
- die obere retikuläre Dermis zeigt eine Fibrose mit Rarifizierung der elastischen Fasern
- eher spärliches lymphozytäres lichenoides Infiltrat
- zumeist auch tieferes perivaskuläres, periadnexielles und neurotropes Infiltrat
- Melanophagen
Im Verlauf wird das lymphozytäre Infiltrat unter Hinterlassung eines subepidermalen Ödems bzw. später einer Fibrosklerosierung zur Tiefe hin verdrängt (Abb. 4). Beim bull­sen LSA bildet sich aus dem ødem eine subepidermale Blase. Das Bindegewebe des Papillarkörpers erscheint typischerweise hyalinisiert und die elastischen Fasern gehen fast komplett verloren. Die Gefäße sind deutlich dilatiert, extravasal finden sich immer wieder Erythrozyten. Der hämorrhagische LSA erklärt sich durch die Ruptur der erweiterten Gefäße im sklerosierten, rigiden Papillarkörper. Manchmal enthält die darunterliegende retikuläre Dermis ein verdichtetes Kollagen wie bei Morphea untermischt mit Lymphozyten und Plasmazellen.
Länger bestehende Herde können ausschließlich eine sklerosierte papilläre Dermis ohne jedes Entzündungsinfiltrat aufweisen. Die Epidermis ist dann atroph ohne Reteleistenarchitektur.
Differenzialdiagnose
Vor allem der frühe LSA lässt sich schwer abgrenzen von der Mycosis fungoides, dem atrophen Lichen planus, insbesondere in genitaler Lokalisation und in Intertrigines und dem entzündlichen Stadium der Acrodermatitis chronica atrophicans (Tab. 4).

Atrophoderma idiopathica et progressiva Pasini et Pierini

Definition und klinisches Bild
Es entwickeln sich multiple, braune Maculae mit atropher Haut, zum Teil etwas eingesunken. In der Regel handelt es sich um ein „ausgebranntes“ oder abortives Stadium einer Morphea.
Histologie
Im Stadium der Diagnostik meist schüttere dermale perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate. Die Epidermis ist meist verdünnt und basal hyperpigmentiert. Einzelne Melanophagen in der papillären Dermis. Später wird die Dermis atroph mit dünnen, locker liegenden kollagenen Fasern.

Eosinophile Fasziitis

Die eosinophile Fasziitis (Shulman-Syndrom) ist geprägt durch einen akuten Verlauf. Die betroffene Haut (bevorzugt Extremitäten) ist initial gespannt und zum Teil schmerzhaft ödematös geschwollen. Die Venen erscheinen eingesunken (negative Venenzeichnung). Im Vordergrund steht die Beteiligung der Faszie, der Befund kann aber auf die Subkutis und Dermis übergreifen. Die Ausbreitung erfolgt in der Regel nach proximal, spart jedoch Hände und Füße aus. Im Blut fallen eine Eosinophilie und erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit auf. Analoge Veränderungen können auch im Rahmen eines L-Tryptophan induzierten Eosinophilie-Myalgie-Syndroms auftreten.
Histopathologie
Zur histologischen Diagnosesicherung ist eine tiefe Spindelbiopsie unter Einschluss der Faszie erforderlich. Die Faszie ist verdickt, begleitet von einem lymphozytären Entzündungsinfiltrat mit Eosinophilen. Die Eosinophile können aber auch fehlen, für die Diagnose entscheidend ist dann die Bluteosinophilie. Fettgewebe, tiefere Dermis und manchmal auch die Muskulatur können sklerosierende Veränderungen zeigen.

Lipodermatosklerose

Klinisches Bild
Die Lipodermatosklerose, auch als Dermatoliposklerose bezeichnet, ist eine chronische, entzündliche Erkrankung der Dermis, Subkutis und vereinzelt auch Faszien mit schmerzhaften, zumeist plattenartigen aber auch knotigen Indurationen der distalen Unterschenkel, flächenhafter Pigmentierung und zum Teil Ulzerationen. Sie tritt zumeist in Folge venöser Hypertension im Rahmen der chronisch-venösen Insuffizienz aber auch vermehrt bei Protein S- und Protein C-Mangel auf. Zumeist erkranken Frauen im mittleren bis höheren Alter (40–70 Jahre). Initial können die varikösen Venen sowie nicht wegdrückbare Ödeme und Erytheme im Vordergrund stehen. Bei der in der Literatur beschriebenen „akuten Lipodermatosklerose“ handelt es sich um ein frühes entzündliches Stadium, welches dem chronisch-fibrosierenden vorausgeht.
Histologie
Die histopathologischen Veränderungen zeigen in der Regel sowohl dermale als auch subkutane Veränderungen und sind charakterisiert durch (Abb. 5):
  • eine atrophe Epidermis, in Ulkusnähe/am Ulkusrand häufig auch hyperplastisch,
  • eine Verbreiterung der papillären Dermis mit knäulförmigen Proliferationen dickwandiger Kapillaren mit prominenteren Endothelzellen und zahlreichen Siderophagen,
  • eine Fibrose der Dermis mit horizontal angeordneten, verdickten Kollagenfasern und einer Vermehrung von Fibroblasten,
  • eine Verbreiterung, Fibrose und gelegentlich Sklerose der subkutanen Bindegewebssepten,
  • in den Fettgewebslobuli Zeichen der Fettgewebsdegeneration wie pseudomembranöse (lipomembranöse) Lipodystrophie, Ölzysten und Schaumzellen (Lipophagen), manchmal auch verstärkte Vaskularisierung.

Skleromyxödem (Arndt-Gottron)

Klinisches Bild
Das Skleromyxödem ist eine chronische Dermatose Erwachsener ohne Geschlechterpräferenz. Es ist fast immer (>90 %) assoziiert mit monoklonaler Gammopathie (häufiger vom Typ IgG-lambda). Extrakutane Manifestationen mit neurologischer, rheumatologischer und kardialer Beteiligung finden sich bei ca. einem Drittel der Patienten. Klinisch imponieren erythematöse bis bräunlich-livide, indurierte Papeln und Plaques oder eine diffuse, z. T. livide Rötung und Verdickung der Haut. Prädilektionstellen sind der Handrücken, die Streckseiten der Extremitäten und das Gesicht. Die synonym verwendeten Bezeichnungen ‚papulöse Muzinose‘ oder ‚Lichen myxoedematosus‘ bezeichnen analoge, jedoch lokalisierte, meist akrale Hautveränderungen. Die Zusammenhänge zwischen der Hautmanifestation und der Paraproteinämie sind bisher nicht verstanden. In Tab. 5 sind klinisch-histologisch abzugrenzende Hauterkrankungen aufgeführt, die ebenfalls sehr häufig mit Plasmazellerkrankungen/Paraproteinämie assoziiert sind.
Tab. 5
Hauterkrankungen mit assoziierter Plasmazellerkrankung
Erkrankung
Hauterscheinungen
Histopathologische Veränderungen
Skleromyxödem (in >90 % der Fälle assoziiert mit monoklonaler Gammopathie, häufiger vom Typ IgG-lambda)
Erythematöse bis bräunlich-livide, indurierte Papeln und Plaques oder unscharf begrenzte z. T. livide Erytheme, mit Prädilektion der Handrücken, Streckseiten der Extremitäten und des Gesichts
Ansammlungen von Muzin in der oberen Dermis; dermale Fibrose aus plumpen und sternförmigen Fibroblasten; perivaskuläre und periadnexielle lymphozytäre Infiltrate in etlichen Fällen mit Plasmazellen
Nekrobiotisches Xanthogranulom (in >90 % der Fälle assoziiert mit monoklonaler Gammopathie (in ca. 2/3 vom Typ IgG-kappa sowie in ca. 1/3 IgG-lambda)
Scharf begrenzte, indurierte gelbliche-bräunliche Papeln oder Knoten mit erhabenem Randsaum im Gesicht betont periorbital, am Rumpf und an den Extremitäten; Ausdehnung zu größeren Plaques möglich
Dichte Infiltrate aus Makrophagen mit Fremdkörperriesenzellen und Schaumzellen; Areale degenerierten Kollagens; moderates lymphozytäres Infiltrat z. T. mit Plasmazellen; Muzinablagerungen und Cholesterolspalten können nachweisbar sein
Diffuse plane Xanthome (bei 40 % der Patienten finden sich Assoziationen mit plasmozytischen Immunozytomen)
Disseminierte, gelblich-orange leicht elevierte Plaques unterschiedlicher Größe, zum Teil scharf zum Teil unscharf begrenzt, betont an Nacken, Gesäß und in den Körperfalten
Infiltrate vakuolisierter, schaumiger Makrophagen innerhalb der oberen Dermis; Touton´sche Riesenzellen möglich; gelegentlich einige Lymphozyten und minimale Fibrose; in selten Fällen fokale ‚Nekrobiose‘
Histologie
Histologisch besteht eine dermale Fibrose aus vermehrten, plumpen und sternförmigen Fibroblasten sowie Zunahme der Kollagenfasern. Perivaskulär und periaadnexiell finden sich lymphozytäre Infiltrate, vereinzelt mit Plasmazellen. In der oberen Dermis dominiert eine diffus interstitielle Ansammlungen von Muzin, die in der Regel bereits in der Hämatoxylin-Eosin-Färbung sichtbar ist, jedoch deutlicher in der Alzianblau-Färbung (bei pH 2,5) nachgewiesen werden kann. Dort werden auch in der direkten Immunfluoreszenz IgG-Ablagerungen sichtbar. Im späteren Stadium steht zunehmend die dermale Sklerosierung im Vordergrund (Abb. 6).
Differenzialdiagnose
Muzinansammlungen mit interstitieller Vermehrung von Fibroblasten können ein interstitielles Granuloma anulare imitieren. Beim Granuloma anulare sind es aber interstitielle Makrophagen, die die Muzinansammlungen begleiten. Die nephrogene fibrosierende Dermopathie geht ebenfalls mit einer Vermehrung von Fibroblasten/Fibrozyten einher, Muzinansammlungen fehlen jedoch weitgehend.

Sklerödem

Synonym: Scleroedema adultorum Buschke
Klinisches Bild
Beim Sklerödem setzt rasch eine symmetrische Induration der Haut am Nacken und Schulter ein, die sich auf das Gesicht, den oberen Thorax und die proximalen Oberarme ausbreitet. Bei Erwachsenen liegt häufig assoziiert ein insulinpflichtiger Diabetes mellitus (Scleroderma diabetorum) vor, vereinzelt auch eine monoklonale Gammopathie. Bei Kindern und Jugendlichen tritt das Sklerödem nach Infektionen der oberen Atemwege auf. Dabei ist eine komplette Rückbildung nach Monaten möglich, ansonsten besteht kaum eine Rückbildungstendenz.
Histologie
Die retikuläre Dermis ist extrem auf das Zwei- bis Dreifache verdickt. Das subkutane Fettgewebe ist zu Gunsten der Verbreiterung der Dermis reduziert. Die sekretorischen Endstücke der Schweißdrüsen erscheinen hochgerückt. Die Kollagenfasern sind durch ein Ödem und Muzinablagerungen auseinandergedrängt, letztere sind häufig herausgelöst und in der Routinefärbung nicht leicht zu erkennen. Es handelt sich um eine Vermehrung saurer Mukopolysaccharide (Nachweis mittels Alzianblau-Färbung bei pH 2,5), v. a. Hyaluronsäure (Metachromasie in der Toluidinblaufärbung bei pH 7,0; Abb. 7). Die Kollagenfasern sind morphologisch unverändert, obwohl eine gesteigerte Kollagenfasersynthese nachgewiesen wurde. Die elastischen Fasern erscheinen rarifiziert. Im Unterschied zum Skleromyxödem sind die Fibroblasten nicht vermehrt. Es bestehen nur sehr schüttere perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate.

Radiodermatitis

Klinisches Bild
Das akute Stadium der Radiodermatitis entwickelt sich innerhalb von wenigen Tagen. Das Strahlenerythem klingt unter Desquamation und Pigmentierung ab. Bei höheren Strahlendosen sind Blasenbildung und Nekrosen mit nachfolgenden Ulzerationen möglich, die persistierende Narben zurücklassen.
Die subakute Radiodermatitis setzt Wochen bis Monate nach der Bestrahlung ein. Im Vordergrund stehen hierbei Zeichen der Interface-Dermatitis (Kap. Entzündliche Dermatosen mit Interface-Dermatitis)
Die chronische Radiodermatitis tritt Monate bis Jahre nach der Bestrahlung auf. Charakteristisch ist neben Narben vor allem eine Poikilodermie mit Atrophien, Teleangiektasien, Hyper- und Hypopigmentierungen. Bei besonderer Fokussierung der Strahlen in der Tiefe der Dermis und Subkutis ist eine isolierte subkutane Fibrose möglich. Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Wachstum von Plattenepithelkarzinomen, Basalzellkarzinomen oder Sarkomen (v. a. Angiosarkom).
Histologie
Eine akute Radiodermatitis wird selten biopsiert. Es kommt zu ballonierender Degeneration und Pyknose der Kerne der Epithelzellen der Epidermis, zum Teil auch der Hautanhangsgebilde. In der Dermis sind die Gefäße dilatiert, die Endothelien geschwollen und die Lumina zum Teil thrombosiert. Es finden sich Entzündungsinfiltrate aus Lymphozyten und teils auch Neutrophilen.
Bei der chronischen Radiodermatitis, die häufiger unter dem Gesichtspunkt des Malignitätsausschlusses biopsiert wird, imponiert eine hyperkeratotische Epidermis mit teils atrophen, teils akanthotischen Abschnitten, Dyskeratosen und Kernatypien. Die dermoepidermale Junktionszone kann vakuolig degeneriert sein. Im Korium sind die kollagenen Faserbündel geschwollen und hyalinisiert. Typisch sind auch einzelne, große, bizarre und z. T. mehrkernige Fibroblasten mit vergrößerten, irregulären und hyperchromatischen Zellkernen. Die Veränderungen können sich über die Septen bis ins Fettgewebe erstrecken (Pseudo-Sklerodermie-ähnliche septale Pannikulitis). Die Gefäße des tiefen Koriums zeigen oftmals eine fibröse Wandverdickung mit Einengung oder Verschluss des Lumens (insbesondere bei Ulzerationen) bzw. mit Thrombosen und Rekanalisationszeichen. In der oberen Dermis finden sich hingegen Teleangiektasien. Hautanhangsgebilde insbesondere Haare und Talgdrüsen fehlen (Abb. 8).

Nephrogene fibrosierende Dermatopathie

Klinisches Bild
Die nephrogene fibrosierende Dermatopathie ist ein Krankheitsbild, welches erstmalig 2000/2001 beschrieben wurde. Inzwischen konnte zweifellos ein Zusammenhang mit der Anwendung von Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln für die Magnetresonanztomographie bei Patienten mit vorbekannter Einschränkung der Nierenfunktion bewiesen werden. Betroffen sind vor allem die Extremitäten, insbesondere die Beine, die Füße und seltener das Gesäß oder der Rumpf. Es finden sich konfluente, erythematöse bis bräunliche, unscharf begrenzte Papeln und ausgedehnte Plaques, z. T. auch Knoten, die zu einer diffusen und progressiven Verdickung der Haut führen. Die Diagnose kann nur unter Zusammenschau der Biopsie im Kontext mit der klinischen Symptomatik gesichert werden. Ein diagnostischer Labortest steht nicht zur Verfügung.
Histopathologie
Die Veränderungen erinnern in der Übersicht an eine Morphea. In der Dermis und praktisch immer auch den subkutanen Septen, teilweise auch unter Einbezug der Faszie und tiefer gelegener Weichteile findet sich eine interstitielle Vermehrung von Fibroblasten/Fibrozyten mit plumpen, z. T. mehreren Kernen. Ein Teil der Fibroblasten entwickelt sich im Verlauf zu Aktin-positiven Myofibroblasten. Perivaskulär findet sich ein nur sehr spärliches Infiltrat aus Lymphozyten, gelegentlich mit fokalen Ansammlungen von Makrophagen und einzelnen eosinophilen Granulozyten. Es lässt sich nur eine geringe Muzinvermehrung nachweisen. Die subkutanen Septen sind entsprechend verbreitert unter Verdrängung der Fettgewebslobuli (Abb. 9). Im späten Stadium nehmen die Zahl der Fibroblasten und das Muzin ab, dafür sind Kollagenfasebündel verdickt und Gefäße erweitert. Elastische Fasern können vermehrt, verdickt und kalzifiziert erscheinen.
Ein klinisch-histologisches Scoring-System ist hilfreich (Girardi et al. 2011). Es gelten dabei folgende histopathologische Kriterien:
  • Erhöhte dermale Zellularität
  • CD34-positive Fibroblasten mit ‚tram-tracking‘ (parallele Anordnung wie ‚Tram-Schienen‘)
  • Wechsel dicker und dünner Kollagenbündel
  • Erhalt der elastischen Fasern
  • Septale Beteiligung
  • Ossäre Metaplasie
Differenzialdiagnose
Im frühen Stadium sind die Veränderungen ähnlich einer Morphea. Im Verlauf der nephrogenen fibrosierenden Dermatopathie nimmt die Zellularität mit Anzahl der Fibroblasten/Fibrozyten zu, so dass eine Abgrenzung möglich ist.

Solare Elastose

Klinisches Bild
Ein bedeutendes Merkmal der extrinsischen Hautalterung ist die solare Elastose. Sie resultiert hauptsächlich aus einer de novo Synthese von elastotischem Material bestehend aus Elastin, Fibrillin und Glykosaminoglykanen. Darüber hinaus besteht eine extensive Destruktion und Alteration der elastischen Fasern unter dem direktem Einfluss von UV-Licht und hochregulierter Metalloproteinasen. Klinisch resultieren eine schlaffe Haut und gröbere Falten (am Nacken bezeichnet als ‚cutis rhomboidalis nuchae‘) sowie in exzessiven Fällen auch hautfarbene Knötchen. Als eine umschriebene Variante einer solaren Elastose nach einer exzessiven aktinischen Schädigung der Haut der Ohrmuschel kann der ‚elastotische Ohrknoten‘ (elastotic nodule of the ear) betrachtet werden. Dabei handelt es sich um zumeist bei älteren Männern auftretende, solitäre oder multiple, weißliche oder erythematöse Papeln in sonnengeschädigter Haut der Anthelix der Ohrmuschel.
Histologie
Die zahlenmäßig vermehrten elastischen Fasern imponieren verdickt und je nach Ausmaß der solaren Elastose als gekräuselt, irregulär verwoben oder als amorphes basophiles Material. Die Kollagenfasern sind anteilig vermindert (Abb. 10). Auch die Elastotic globes, kleine, runde, basophile Körperchen im Papillarkörper der Extremitätenhaut werden als Degenerationsprodukt nach UV Einwirkung angesehen.
Fälle sog. elastotischer Ohrknoten zeigen neben einer verbreiterten hyperkeratotischen Epidermis in der gesamten Dermis unregelmäßig verteilte Massen elastotischen Materials ohne entzündliche Veränderungen, zum Teil auch am Knorpel selbst degenerative Schädigungen.

Narben

Nach Substanzdefekt ist eine restitutio ad integrum im postfetalen Entwicklungsstadium nicht mehr möglich. Ein komplexer mehrphasiger Reparationsmechanismus kann nur mehr einen bindegewebigen Ersatz in Form einer Narbe sichern. Nicht nur mechanische oder andere physikalische Traumen sondern auch entzündliche Erkrankungen können Narbengewebe induzieren. Bei der Wundheilung wandelt sich das Granulationsgewebe nach Resorption des Exsudats und einer verstärkten Kollagensynthese in Narbengewebe um. Zunächst wird Typ-III-Kollagen gebildet, welches dann Schritt für Schritt in Typ-I-Kollagen umgebaut wird. In der fertigen, physiologischen Narbe herrscht ein Verhältnis zwischen Kollagen Typ I und Typ III von ca. 6:1. Verglichen damit ist das Verhältnis in Keloiden etwa 17:1. In der Entstehung pathologischer Narben spielen Veranlagung und Lokalisation sowie weitere Faktoren eine Rolle. Zu den pathologischen Narbenformen zählen hypertrophe Narben, Keloide, Striae distensae und Anetodermie.

Physiologische Narbe

Klinisches Bild
Die Haut ist meist verdünnt und hypopigmentiert, bei dunkelhäutigen Menschen auch hyperpigmentiert, die Hautoberfläche flach oder etwas eingesunken.
Histologie
Die Epidermis ist meist atroph und zeigt verstrichene Reteleisten. In der Dermis besteht eine fibroblastenreiche Fibrose, wobei die Kollagenfasern typischerweise parallel zur Hautoberfläche verlaufen. Auch in den Spezialfärbungen lassen sich keine elastischen Fasern mehr nachweisen. Zerstörte Hautanhangsgebilde werden nicht mehr ersetzt und fehlen. Später finden sich im Fibroseareal zunehmend kleine Gefäße, die meist vertikal orientiert sind. Fibroblasten nehmen passager einen zum Teil myofibroblastären Phänotyp an (Abb. 11).

Hypertrophe Narbe und Keloid

Klinisches Bild
Hypertrophe Narben wachsen zwar über das Hautniveau, sie bleiben aber auf das ursprüngliche Verletzungsareal begrenzt. Im Gegensatz dazu überschreiten Keloide diesen Bereich und können jahrelang in horizontaler und vertikaler Richtung weiterwachsen. Die genauen pathophysiologischen Unterschiede zwischen hypertrophen Narben und Keloiden sind noch nicht geklärt. Es wird angenommen, dass Keloide durch eine verlängerte Entzündungsphase mit vermehrter Bildung von Wachstumsfaktoren gekennzeichnet sind, was mit erhöhter Fibroblastenaktivität bei gleichzeitig reduziertem Kollagenabbau einhergeht. Die verschiedenen Formen des Narbengewebes unterscheiden sich in der Zusammensetzung von Kollagen I und III (Tab. 6), wobei in Keloiden das Verhältnis zwischen Kollagen I und III deutlich zugunsten des Typ-I-Kollagens verschoben ist. In hypertrophen Narben und partiell auch in Keloiden persistieren die alpha-Aktin-positiven Myofibroblasten.
Tab. 6
Zusammensetzung von Narbengewebe. Adaptiert nach Sidgwick und Bayat (2012)
 
Fetales Gewebe
Unreife physiologische Narbe
Reife physiologische Narbe
Hypertrophe Narbe
Keloid
Kollagen I
--
++
+
+++
+++++
Kollagen III
++
++
entspricht normaler Haut
++
+++
Fibrillin
-
-
entspricht normaler Haut
--
--
Elastin
----
-
entspricht normaler Haut
--
++
Fibronectin
++
++
entspricht normaler Haut
+++
+++
Hyaluronsäure
+++++
+
entspricht normaler Haut
--
---
Tenascin
+++
++
entspricht normaler Haut
+++
+++
k.D. - keine Daten, ----- signifikant vermindert, +++++ signifikant vermehrt (im Vergleich zu normaler Haut = 1)
Histologie
Ähnlich wie bei den physiologischen Atrophien ist die Epidermis meist atroph, die Hautadnexe und elastischen Fasern fehlen oder sind stark reduziert (Tab. 6). Hypertrophe Narben weisen in der Regel ein zellreiches Bindegewebe bei zumeist noch oberflächenparallel betonter Orientierung der Kollagenfasern auf. Fokal können sich auch knotige Areale nachweisen lassen, wo sich meist zahlreiche alpha-Aktin-positive Myofibroblasten finden (Abb. 12). Im Keloid sind die Kollagenfasern dagegen wahllos orientiert und in größeren Knoten angeordnet (Abb. 13). Daneben finden sich – häufig im Narbenzentrum – zellarme Areale mit hypereosinophilen, verdickten bis hyalinen Fasern. Alpha-Aktin-positive Myofibroblasten können auch im Keloid in dichteren Ansammlungen vorhanden sein (Abb. 13). Zwischen den Fasern finden sich sowohl bei der hypertrophen Narbe als auch beim Keloid zahlreiche kleine Gefäße. Hypertrophe Narben und Keloide sind histologisch aber nur bedingt voneinander abzugrenzen, da zahlreiche Überlappungen bestehen. Zudem sind die Veränderungen vom Alter der Narben, der Lokalisation und zahlreichen weiteren Begleitfaktoren abhängig (Tab. 6).
Differenzialdiagnosen
Diese umfassen ein breites Spektrum an entzündlichen reaktiven Erkrankungen wie das sklerosierende Dermatofibrom aber auch neoplastische Erkrankungen wie das Dermatofibrosarcoma protuberans, Leiomyom u. a.

Striae distensae

Klinisches Bild
Es handelt sich um streifige atrophe Narben nach mechanisch induzierter Ruptur des Bindegewebes mit Zerstörung von Kollagen und elastischen Fasern. Zumeist nach einer entzündlichen Phase (Striae rubrae) entwickeln sich hypopigmentierte, parallel oder divergierend verlaufende Streifen. Diese entstehen meist nach schneller Überdehnung der Haut unter Einfluss von Glukokortikosteroiden, Östrogenen oder schneller Gewichtszunahme (Striae pubertalis, Striae gravidarum, Striae obesitatis).
Histologie
Die Epidermis ist atroph mit verstrichenen Reteleisten. Die Dermis ist verdünnt und enthält parallel zur Hautoberfläche verlaufende Kollagenfasern. Der Gehalt an elastischen Fasern variiert. Abhängig von der Färbemethode und dem Stadium können sie vermindert, vermehrt oder verdickt erscheinen. Diesem narbig-atrophen Umbau geht ein entzündliches Stadium mit perivaskulären lymphozytären Infiltraten voraus.

Anetodermie

Klinisches Bild
Die Anetodermie bezeichnet eine makulöse Atrophie. Sie stellt ein atrophes, narbiges Endstadium mit Elastolyse dar, deren Ursache häufig unklar ist. In der Regel scheint eine entzündliche Erkrankung vorauszugehen, die jedoch nicht immer wahrgenommen wird. Beschrieben sind u. a. Mastozytose, juvenile Xanthogranulome, Granuloma anulare, Amyloidose, Borreliose, Akne, Varizellen, Prurigo nodularis oder lymphoproliferative Erkrankungen (Abschn. 11.2, dort Tab. 8). Betroffen sind zumeist Jugendliche und junge Erwachsene, häufiger Frauen. Klinisch imponieren einzelne oder multiple, lentiginöse bis nummuläre, scharf begrenzte, rundlich-ovale, eingesunkene Herde, häufig mit fein gefälteter Oberfläche. Das subkutane Fettgewebe kann sich hernienartig vorwölben.
Die historische Unterscheidung in primäre Anetodermie ohne entzündliches Vorstadium (Typ Schweninger-Buzzi) und postinflammatorische sekundäre Anetodermien(Typ Jadassohn mit Rötung und Schwellung, Typ Pellizari mit urtikariellem Vorstadium, Typ Alexander nach bullösem Initialstadium) ist umstritten. Fälle sog. primärer Anetodermie wurden vor allem bei Patienten mit systemischem Lupus erythemathodes und anderen autoimmunen Erkrankungen beschrieben. Aktuelle Untersuchungen zeigen, dass diese Form der Anetodermie vor allem eine klinische Manifestation des Antiphospholipid-Syndroms ist.
Zur ‚primären‘ Anetodermie kann auch die medio-dermale Elastolyse („Mid-dermal Elastolysis“) gezählt werden. Sie ist durch großflächigere Herde charakterisiert und weist keine Ausstülpungen der Haut auf. Auch hier besteht eine Assoziation mit verschiedenen Autoimmunerkrankungen. Sie manifestiert sich vor allem am Rumpf und an den proximalen Extremitäten junger Frauen. Klinisch finden sich relative gut-umschriebene Herde mit Fältelung (Typ I) und perifollikulären Protrusionen (Typ II), selten auch persistierende retikuläre Erytheme mit Fältelung (Typ III). Pathopyhsiologisch wird eine Dysbalance im Elastin-Metabolismus vermutet, verbunden mit einer erhöhten elastolytischen Aktivität.
Histologie
Die elastischen Fasern fehlen vollständig oder sind vermindert bzw. fragmentiert. Die Kollagenfasern können ebenfalls verdünnt oder fragmentiert erscheinen. Die Anzahl der Fibroblasten ist vermindert. Je nach Akuität und Biopsiestelle finden sich schüttere, perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate, diffus interstitiell auch Makrophagen (teils mehrkernig), die elastische Fasern phagozytieren. Bei der medio-dermalen Elastolyse bleibt der Verlust der elastischen Fasern bandförmig auf die mittlere Dermis beschränkt (Abb. 14).
Differenzialdiagnose
Atrophoderma idiopathica et progressiva Pasini et Pierini, Kortikosteroid-induzierte Atrophie, Striae distensae, Cutis laxa und Pseudoxanthoma elasticum sind abzugrenzen.

Perforierende Dermatosen

Unter dem Begriff der ‚perforierenden Dermatosen‘ werden folgende Krankheitsbilder subsumiert:
  • Elastosis perforans serpiginosa
  • Reaktive perforierende Kollagenose

Elastosis perforans serpiginosa

Definition und klinisches Bild
Die Elastosis perforans serpiginosa ist eine seltene, umschriebene Bindegewebsstörung mit transepidermaler Elimination von alterierten elastischen Fasern. Sie tritt zumeist autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv vererbt auf, bevorzugt bei Männern und manifestiert sich klinisch im jungen Erwachsenenalter. Symmetrisch am Nacken, den Armen, gelegentlich im Gesicht, am Rumpf und den Beinen treten persistierende, anulär oder serpiginös gruppierte, hyperkeratotische, infundibulozentrische Papeln auf. Die zugrunde liegenden spezifischen biochemischen Alterationen der elastischen Fasern sind bislang nicht ausreichend erklärt. Das histopathologische Muster der Elastosis perforans serpiginosa kann auch bei anderen Erkrankungen angetroffen werden, u. a. Down-Syndrom, Ehlers-Danlos-Syndrom, Osteogenesis imperfecta, Rothmund-Thomson-Syndrom, Pseudoxanthoma elasticum, Morbus Wilson und bei D-Penicillamin-Medikation.
Histologie
Transepidermal werden verdickte und fragmentierte ungewöhnlich eosinophile elastische Fasern, nekrotischer Debris und neutrophile Granulozyten aus der Dermis durch einen schmalen Gang in der Epidermis ausgeschleust. Es ist nicht geklärt, ob die transepidermalen Gänge von einer Oberflächenepidermis oder infundibulärer Epidermis ausgekleidet sind. Die dem Defekt angrenzende Epidermis weist eine randständige Akanthose und Hyperkeratose auf. In der oberen Dermis insgesamt deutliche Zunahme grober elastischer Fasern. Zudem ein oberflächliches, perivaskuläres und interstitielles gemischtzelliges Infiltrat mit Neutrophilen (Abb. 15). Ungeordnet, verdickte elastische Fasern mit irregulärer Kontur (‚lumpy-bumpy‘ Fasern) sind ein Hinweis für eine D-Penicillamin-induzierte Elastosis perforans serpiginosa.
Differenzialdiagnose
Reaktive perforierende Kollagenose mit Ausschleusung von Kollagen ist auszuschließen.

Reaktive perforierende Kollagenose

Definition und klinisches Bild
Die sog. ‚reaktive perforierende Kollagenose‘ ist das Resultat einer repetitiven Traumatisierung bzw. Exkoriation bei chronischem Pruritus. Klinisch finden sich gedellte Papeln und Knoten mit zentraler fester Schuppenkruste. Nach der Ablösung zeigt sich ein kleiner ulzerierter Krater, der narbig abheilen kann. Follikuläre bzw. parafollikulär gebundene Varianten wurden früher als perforierende Follikulitis bzw. Morbus Kyrle („Hyperkeratosis follicularis et parafollicularis in cutem penetrans“) bezeichnet.
Aktuelle Untersuchungen konnten zeigen, dass die ‚reaktive perforierende Kollagenose‘ ätiopathogentisch praktisch immer mit einer chronischen Nierenerkrankung verknüpft ist. Zudem haben Patienten mehrheitlich einen langjährigen Diabetes mellitus. Weiterhin scheinen Insektenstiche, Skabies, Follikulitiden und Kälte Kofaktoren zu sein. Von pathogenetischer Bedeutung könnten ‚Advanced Glycation Endproducts‘ des Kollagens sein. Die Pathogenese mag eine genetische Prädisposition einschließen, was durch familiäre Fälle untermauert wird.
Das ‚perforierende Granuloma anulare‘ mit gedellten Papeln an den Händen und Fingerkanten ist keine eigenständige Krankheitsvariante. Die ‚Perforation‘ beim Granuloma anulare entwickelt sich sekundär als Folge oberflächlicher Traumatisierung und anschließender Freisetzung des degenerierten Bindegewebes.
Histopathologie
Die Epidermis ist massiv hyperplastisch und zentral schüsselförmig, manchmal auch Tunnel-artig exulzeriert. Das Ulkus ist von Hornmassen und Zelldetritus erfüllt, in dem sich degenerierte, basophile Kollagenfasern nachweisen lassen (in der Polarisation doppelt-lichtbrechend und Masson-Trichrom positiv). Sie sind vertikal orientiert und haben noch Verbindung mit dem dermalen Kollagen. In der darunterliegenden Dermis zeigen sich geringe Entzündungszeichen. Die elastischen Fasern sind regulär. Bei „perforierender Follikulitis“ bzw. „Morbus Kyrle“ spielt sich der pruriginöse, ulzerierende Prozess mehr oder weniger zufällig in und um einen Haarfollikel ab (Abb. 16).
Differenzialdiagnose
Bei der Chondrodermatitis nodularis chronica helicis findet sich eine ähnliche umschriebene Tunnel-artige Ulzeration begrenzt von einer pseudoepitheliomatösen hyperplastischen Epidermis. Es handelt sich dabei um einen schmerzhaften umschriebenen ‚Pickers nodule‘ an der Ohrhelix. Unterhalb der Ulzeration entwickelt sich eine zellreiche Fibrose, die bis zum angrenzenden Knorpel reicht und neben subepidermalen Fibrin typische prominente sternförmige Fibroblasten aufweist.

Hereditäre Bindegewebsdefekte kollagener Fasern: Ehlers-Danlos-Syndrom

Klinisches Bild
Das Ehlers-Danlos-Syndrom umfasst eine Gruppe von genetisch heterogenen Erkrankungen des Bindegewebes. Sie basieren auf einer Mutationen von Genen, die fibrilläres Kollagen kodieren oder Enzyme, die bei deren posttranslationaler Modifikation beteiligt sind. Daneben sind auch genetische Defekte in der Biosynthese der extrazellulären Matrix identifiziert. Je nach führender klinischer Symptomatik, genetischer und biochemischer Störung werden zahlreiche Typen unterschieden, die in den letzten Jahren über die ursprünglichen 6 Typen der Villefranche Klassifikation hinaus erweitert wurden (Tab. 7).
Tab. 7
Villefranche Klassifikation des Ehlers-Danlos-Syndroms, adaptiert nach De Paepe und Malfait 2012
 
Vererbung
Protein
Gen
Klassischer Typ
AD
Prokollagen Typ V, Prokollagen Typ I
COL5A1/COL5A2/ COL1A1
AR
Tenascin-X
TNX-B
Kardio-valvulärer Typ
AR
Mangel von α2(I) Kollagenketten
COL1A2
Hypermobilitäts Typ
AD
Unbekannt
?
Tenascin-X
TNX-B
Vaskulärer Typ
AD
Prokollagen Typ III
COL3A1
Vaskulär-artiger Typ
AD
Prokollagen Typ I
COL1A1
Kyphoskoliose Typ
AR
Lysylhydroxylase-1
PLOD1
Muskulokontraktur Typ
AR
Dermatan-4-sulfotransferase-1
CHST14
Spondylocheirodysplasie Typ
AR
ZIP13
SLC39A13
Brittle cornea Syndrom
AR
ZNF469
ZNF469
PRDM5
PRDM5
AD
Prokollagen Typ I (Deletion der N-Propeptid cleavage site)
COL1A1/COL1A2
Overlap Typ
AD
Prokollagen Typ I (Verzögerung der N-Propeptid Spaltung)
COL1A1/COL1A2
Dermatosparaxis Typ
AR
Prokollagen-I-N-Proteinase
ADAMTS2
AD – autosomal-dominant, AR – autosomal-rezessiv
Klinisch charakteristisch sind eine Überdehnbarkeit und Verletzlichkeit der Haut mit gestörter Wundheilung und Entstehung atropher Narben oder Hämatome mit Pseudotumoren, leichte Zerreißbarkeit der Gefäße, Überstreckbarkeit der Gelenke, Augenveränderungen und Skoliose sowie Insuffizienzen von großen Gefäßen, Herz, Darm, Uterus und Faszien.
Die Diagnose wird anhand der klinischen Symptome, ultrastrukturellen Veränderungen oder Biochemie an kultivierten Fibroblasten gestellt. In einigen Fällen ist eine molekulare Diagnostik nötig.
Histologie und Elektronenmikroskopie
Lichtmikroskopisch am Hämatoxylin-Eosin-Schnitt findet sich meist eine völlig unauffällige Haut. Nur selten kann das Korium verschmälert sein, die Kollagenfasern verdünnt und weniger gebündelt, die elastischen Fasern sind zum Teil verkürzt und fragmentiert. Die bei den Patienten auftretenden posttraumatischen Hämatome mit Pseudotumoren und Fettgewebsnekrosen mit subkutanen Knoten führen zu einer kapillarreichen Fibrose, manchmal mit Fremdkörperriesenzellen oder einer dystrophen Verkalkung.
Hautbiopsien für die Elektronenmikroskopie sollten einheitlich streckseitig vom Oberarm eine Handbreit über dem Ellenbogen entnommen werden und in einer glutaraldehyd-formalinhaltigen Fixierlösung nach Karnovsky in spezialisierte Zentren versandt werden (Hausser und Anton-Lamprecht 1994). Die ultrastrukturellen Veränderungen können richtungsweisend für einige Typen sein. So zeigt das klassische Ehlers-Danlos-Syndrom irreguläre und locker gepackte Kollagenfibrillen sowie typische ‚Blumenkohl‘-Fasern (Queranschnitt) und Seil-artig verdrehte Fasern (Längsanschnitt), die der gestörten Fibrillogenese von heterotypischen Kollagenfasern aus Typ-I- und -V-Kollagen entsprechen.

Hereditäre Defekte elastischer Fasern

Es handelt sich um eine Gruppe hereditärer Bindegewebserkrankungen, die mit einer Degeneration elastischer Fasern einhergehen. Dazu zählen Pseudoxanthoma elasticum, Cutis laxa, Elastosis perforans serpiginosa (Abschn. 9 perforierende Kollagenosen) und das Marfan Syndrom. Eine genetisch bedingte erhöhte elastolytische Aktivität wird auch bei der Anetodermie vermutet.

Pseudoxanthoma elasticum (Grönblad-Strandberg-Syndrom)

Definition und klinisches Bild
Das Pseudoxanthoma elasticum umfasst eine Gruppe familiärer Erkrankungen mit ektoper Mineralisierung. Zugrunde liegt eine loss-of-function Mutation im ABCC6-Gen (ATP-binding cassette subfamily C member 6). Vermutlich führen funktionsuntüchtige ABCC6 (Transport-)Proteine in der Leber zur Kalzifizierung elastischer Fasern. Die Erkrankung wird in der Regel autosomal-rezessiv vererbt. Klinische Symptome sind selten bereits bei der Geburt vorhanden. Erst in der zweiten bis dritten Lebensdekade manifestieren sich dichtstehende, gelblich-schimmernde Knötchen am Hals, um den Nabel, an den Ellen- und Leistenbeugen, wodurch die Haut faltig erscheint. Da die mit Kalzium-Phosphat-Komplexen versehenen elastischen Fasern neben der Haut auch in der Retina und den Gefäßwänden vorkommen, ergeben sich schwerwiegende okuläre („Angiod streaks“ mit Sehverschlechterung) und vaskuläre Komplikationen (Magenblutungen, kardiale und periphere Durchblutungsstörungen).
Histologie
Die führende histologische Veränderung ist die Degeneration elastischer Fasern mit einer progressiven Mineralisierung und Fragmentierung. Dabei ist unklar, ob die Kalzifizierung oder die Elastorrhexis der Fasern das primäre Phänomen ist. In der Hämatoxylin-Eosin-Färbung färben sich die elastischen Fasern in der mittleren Dermis blass-bläulich, in der von-Kossa-Färbung durch die Kalzifizierung schwarz (Abb. 17). In der Nähe der mineralisierten Fasern finden sich Makrophagen. Die elastischen Fasern der papillären und tiefen retikulären Dermis sind nicht betroffen.
Differenzialdiagnosen
Elastosis perforans serpiginosa, ektope Mineralisierung im Rahmen von Alterung und anderen Erkrankungen (u. a. Diabetes, autoimmune und neoplastische Erkrankungen) sind auszuschließen.

Cutis laxa

Synonym: Dermatochalasis
Definition und klinisches Bild
Cutis laxa ist durch eine hypoelastisch herabhängende faltige Haut gekennzeichnet. Betroffen sind vor allem der Nacken, Hände, Leisten aber auch das Gesicht, was den Eindruck vorzeitiger Alterung hervorruft. Als eigenständige Erkrankung ist der Begriff einer Reihe kongenitaler autosomal-rezessiver, seltener autosomal-dominanter und X-chromosomal-rezessiver Formen (bisher 10 Varianten) vorbehalten. Neben der Haut können innere Organe befallen sein, was sich als Lungenemphysem, Divertikulosis des Magen-Darm-Traktes und der Blase, Rektalprolaps und Hernien manifestieren kann. Pathogenetisch liegen Synthesestörungen der elastischen Fasern infolge verschiedener Gendefekte vor. Dabei kann die Synthesestörung elastischer Fasern auf verschiedenen Ebenen – begonnen von der Sekretion der Faserkomponenten bis hin zu Anordnung und Cross-linking der Fasern – vorliegen.
Symptome einer erworbenen Cutis laxa können auch durch eine Reihe von inneren Erkrankungen, Medikamente, vor allem aber durch entzündlichen Dermatosen ausgelöst werden (Tab. 8), innere Organbeteiligung ist da aber selten. Patienten mit erworbener Cutis laxa können jedoch ebenso wie bei den hereditären Formen eine erniedrigte Lysyloxidaseaktivität, hohe Cathepsin-G-Werte und ein reduziertes alpha-1-Antitrypsin aufweisen. Eine milde Mutation in den Cutis-laxa-Genen scheint daher eine Prädisposition für inflammatorische Destruktion elastischer Fasern zu sein. Zu den Anetodermien bestehen Übergänge und Abgrenzungsschwierigkeiten, was auf pathophysiologische und zum Teil genetische Gemeinsamkeiten hinweist.
Tab. 8
Ursachen für erworbene Formen der Cutis laxa
Ursache
Spezifizierung
Medikamente
Isoniazid
Penicillin
Maligne Erkrankungen
Infektionen
Borrelia burgdorferi
Treponema pallidum
Onchocerca volvulus und Toxocara canis
Entzündliche Erkrankungen
Sweet-Syndrom
Systemischer Lupus erythemathodes
Nierenerkrankugen
Enzymdefekte
Verschiedenes
Amyloidose
Histologie
Da elastische Fasern in der Hämatoxylin-Eosin-Färbung schlecht erkennbar sind, müssen für deren Beurteilung Sonderfärbungen nach Orcein, Verhoeff-van Gieson oder Weigert angewandt werden. Bei der Cutis laxa kommt es zu einem Verlust von elastischen Mikrofibrillen in der papillären Dermis sowie Rarifizierung und Fragmentierung der elastische Fasern in der retikulären Dermis. Die Fasern können Verdickungen in der Mitte und Zuspitzungen an den Enden sowie unregelmäßige granuläre Färbemuster aufweisen (Abb. 18). Zum Teil finden sich staubähnliche orceinophile Körnchen im Interstitium. Keine der Veränderungen ist jedoch spezifisch für einen bestimmten Cutis-laxa-Typ. Milde Veränderungen an den elastischen Fasern lassen sich in histologischen Spezialfärbungen nicht darstellen, so dass elektronenmikroskopische Untersuchungen nötig werden. Antikörperfärbungen gegen involvierte Moleküle werden in der Zukunft bei der Diagnostik helfen. Gelegentlich können noch entzündliche Residuen von Dermatosen, insbesondere der Nachweis neutrophiler Granulozyten, aufgereiht zwischen Kollagenfasern der retikulären Dermis, ein Hinweis auf eine erworbene Form sein.
Differenzialdiagnosen
Ehlers-Danlos-Syndrom, Pseudoxanthoma elasticum, Anetodermien, elastolytische kutane T-Zell-Lymphome („slack skin syndrome“) und eine Reihe anderer seltener hereditärer Syndrome, die mit schlaffer oder faltiger Haut assoziiert sind (u. a. Geroderma osteodysplasticum, Hutchinson-Gilford-Syndrom) sind abzugrenzen.
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