Epidermale Tumoren

Solare Lentigines sind gutartige, epidermale Tumoren. Sie treten stark vermehrt mit zunehmendem Alter in chronisch sonnenexponierten Arealen auf, dabei sind Männer häufiger betroffen als Frauen. Klinisch handelt es sich um Makulae von gelblich-brauner Färbung, die rund, oval oder unregelmäßig geformt sind. Sie sind scharf begrenzt und zeigen zum Teil einen unregelmäßigen und ausgefransten Rand. Bevorzugte Lokalisationen sind das Gesicht, die Hände und Unterarme, bei Frauen auch die Unterschenkel, und bei beiden Geschlechtern auch der obere Stamm. Im Erwachsenenalter können etwa bei der Hälfte aller Personen solare Lentigines gefunden werden. Die solaren Lentigines persistieren häufig, können aber auch an Größe zunehmen und konfluieren. Die Entwicklung solarer Lentigines betrifft gehäuft Personen, die in der Kindheit Sommersprossen hatten. Sie treten oft bei jüngeren nach schweren Sonnenbränden auf.

Histologisch findet sich eine unregelmäßige, oft keulenförmige Verlängerung der Reteleisten, die so ausgeprägt, wie bei einer retikulären Verruca seborrhoica sein kann, jedoch formen sich in einer Solaren Lentigo keine Hornzysten. Es zeigt sich eine ausgeprägte basale Hyperpigmentierung (Abb. 1), manchmal auch eine geringgradige melanozytäre Hyperplasie. In der oberen Dermis findet sich häufig eine solare Elastose sowie Melanophagen. Weiterhin beobachtet man manchmal ein leicht bis mäßig ausgeprägtes lymphohistiozytäres Infiltrat.

Verrucae seborrhoicae sind häufige benigne verrukös-papillomatöse epidermale Neoplasien bei Patienten im höheren Lebensalter. Durch ihre verruköse, stumpfe, teils bröckelige Oberfläche und durch ihre scharfe Randbegrenzung wirken sie wie der Haut aufliegend. Manche haben eine weiche Oberfläche mit porenartig wirkenden Horneinschlüssen. Charakteristisch und gut im Dermatoskop erkennbar sind die multiplen Hornzysten. Das Oberflächenrelief ist aufgehoben. Diese wenige Millimeter bis mehrere Zentimeter großen Läsionen erscheinen hautfarben, können aber auch unregelmäßig braun bis schwarz pigmentiert sein, so dass eine Abgrenzung zu einem malignen Melanom manchmal schwierig ist. Selten sind kleine Verrucae seborrhoicae gestielt, vor allem im Hals-Brustbereich, und ähneln weichen Fibromen. Die Prädilektionsstellen dieser Tumoren sind das Gesicht und der Stamm, dort vor allem im Bereich der vorderen und hinteren Schweißrinne. Sie können aber auch an anderen Lokalisationen mit Ausnahme der Palmae und Plantae sowie von Schleimhäuten auftreten, also an allen mit Follikeln besetzten Lokalisationen. Der Ursprung der seborrhoischen Keratose wurde an den Haarfollikeln vermutet, jedoch konnten in neueren Untersuchungen mit Zytokeratinen und Fillagrin nur uneinheitliche Expressionsmuster der verschieden Typen der Verruca seborrhoica nachgewiesen werden, von denen das Muster des hyperkeratotischen Typs dem des Akro- und Infrainfundibulums des Haarfollikels bis auf die Fillagrin-Expression entspricht.

Verrucae seborrhoicae sind charakterisiert durch exophytische, intraepidermale Proliferationen von monomorphen Plattenepithelzellen oder basaloiden Zellen mit typischen Horneinschlüssen, den sog. Horn- bzw. Pseudohornzysten. Hornzysten bilden sich intraepidermal und werden transepidermal ausgeschleust, während Pseudohornzysten Horneinschlüsse des darüberliegenden Stratum granulosum darstellen. Beide zeigen eine scharf abgegrenzte, kreisrunde Verhornungszone mit kompletter Keratinisation und erhaltener dünner Granularzellschicht der angrenzenden Keratinozyten. Die Akanthose wird meist durch eine Höhenausdehnung des Tumors ausgelöst, so dass die Basalzellreihe auf gleicher Höhe zur Basalzellreihe der normalen Epidermis liegt. Bedeckt wird die Läsion durch eine Hyperkeratose, neben der Akanthose besteht eine Papillomatose.

Das Klarzellakanthom ist ein benigner, epidermaler Tumor, der meist solitär am Unterschenkel bei Patienten im mittleren und höheren Lebensalter auftritt. Es imponiert als erythematöser, scharf begrenzter, langsam wachsender kuppelförmiger Knoten bis 2 cm Durchmesser mit zahlreichen zentral gelagerten kleinen petechialen, roten Punkten und mit colarette-artiger randbetonter Schuppung. Die Oberfläche ist papillomatös oder erosiv-krustig. In 80 % der Fälle sind diese Tumore an den Beinen lokalisiert, sie können aber auch in jeder anderen Körperregion auftreten. Klarzellakanthome können auf dem Boden präexistenter Dermatosen oder Tumoren, wie z. B. Ichthyosis oder Psoriasis vulgaris, entstehen. In wenigen publizierten Fällen ist das multiple Auftreten von Klarzellakanthomen beschrieben.

Klarzellakanthome (Übersicht „Histopathologische Kriterien des Klarzellakanthoms“) sind scharf begrenzte intraepidermale Ansammlungen von Klarzellen. Diese Veränderungen betreffen das Stratum spinosum, das Stratum basale ist normal ausgebildet. Es zeigt sich in dem klarzelligen Bereich eine deutliche Akanthose mit parakeratotischer Verhornung und Hypogranulose, die an den seitlichen Rändern abrupt übergeht in eine „dunkelzellige“ Akanthose mit kompakter Orthohyperkeratose und Hypergranulose (Abb. 6a). Diese Akanthosezone geht fließend in die normale Epidermis über. Die Klarzellen weisen einen kleinen zentral gelegenen Zellkern auf und sind umgeben von einem weiten, hellen, glykogenhaltigen Zytoplasmasaum (Abb. 6b). Das Zytoplasma stellt sich PAS-positiv dar, ist aber nicht diastaseresistent. Häufig ist eine milde Spongiose nachweisbar. Sowohl im Stratum spinosum der Epidermis als auch im Stratum corneum finden sich neutrophile Granulozyten mit pyknotischen Kernen, die auch intrakorneale Mikroabszesse ausbilden können. Auffällig ist, dass die durch den Tumor laufenden Adnexstrukturen von den Veränderungen ausgenommen sind. Subepidermal stellen sich zahlreiche dilatierte Kapillaren in den elongierten Papillen dar, die klinisch als kleine petechiale Punkte im Zentrum der Läsion in Erscheinung treten. Ein angrenzendes subepidermales lymphoidzelliges Infiltrat kann vorhanden sein.

Elektronenmikroskopische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Keratinozyten der Klarzellakanthome Glykogenablagerungen aufweisen, die meist dem Nukleus kappenförmig aufsitzen. Des Weiteren zeigte sich meist eine verminderte Anzahl von Melanozyten, welche im Gegensatz zu den Klarzellen Melanosomen beinhalten. Kontrastierend zu diesem Befund wurden jedoch Einzelfälle von pigmentierten Klarzellakanthomen mit vermehrt nachweisbaren Melanozyten beschrieben.

In verschiedenen immunhistologischen Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass Klarzellakanthome von epidermalen Keratinozyten auf Grund ihrer Lektinbindungsstellen, ihrer Involukrin-Expression und ihrer fehlenden CEA-Expression abstammen. Den Klarzellen fehlt ein Phosphorylaseenzym, welches für den Abbau von Glykogen benötigt wird. Die Glykogengranula innerhalb der Zellen nehmen zur Oberfläche hin zu. Zentrale Frage ist weiterhin, ob es sich bei einem Klarzellakanthom um eine Neoplasie handelt oder ob ein Reaktionsmuster vorliegt. Aufgrund des nahezu identischen Expressionsmusters zu entzündlichen Dermatosen, wie Psoriasis vulgaris, Lichen ruber oder Lupus erythematodes wird diskutiert, dass Klarzellakanthome keine wirklichen Tumoren sind, sondern eine lokalisierte Form einer entzündlichen Dermatose darstellen mit anormaler Differenzierung und Reifung der Keratinozyten.

Kerl unterscheidet in seiner Arbeit über das Klarzellakanthom 4 Varianten der Klarzellakanthome, den psoriasiformen, solid-akanthotischen, retikulären und exophytischen Typ. Zusätzlich werden auch manchmal polypöse Klarzellakanthome beobachtet.

Der psoriasiforme Typ zeichnet sich durch einen psoriatischen Epidermisaufbau mit verlängerten Reteleisten aus. Subepidermal ist er begleitet von einem kräftigen gemischtzelligen Infiltrat bestehend u. a. aus Lymphozyten, Histiozyten, reichlich Mastzellen und Granulozyten mit Exozytose und Fibrinexsudation. Charakteristikum ist ferner die Proliferation und Dilatation der Kapillare des Stratum papillare und des oberen Stratum reticulare. Die anderen Varianten des Klarzellakanthoms liegen oberhalb des Epidermisniveaus mit betonter Akanthose und Papillomatose mit solid-akanthotischen, exophytischen und polypösen Epidermisproliferationen. Der retikuläre Typ zeigt zusätzlich verlängerte zentripetal verlaufende Reteleisten, die untereinander anastomosieren.

Die feingeweblichen Veränderungen des Klarzellakanthoms sind charakteristisch, so dass diese Tumoren histologisch recht einfach zu diagnostizieren sind. Abzugrenzen sind ekkrines Porom, Klarzell-Hidradenom, Verruca seborrhoica und das Trichilemmom.

Das ekkrine Porom zeigt im Gegensatz zum Klarzellakanthom dermale Proliferationen, kuboidale Zellen mit basophilem Zytoplasma, ekkrine Tubuli sowie immunhistologisch eine CEA-Positivität. Das Klarzell-Hidradenom unterscheidet sich durch Ausdehnung in die Dermis und fehlende Neutrophilenbeteiligung. Die Verruca seborrhoica ist anhand ihrer Hornzysten abzugrenzen. Das Trichilemmom und auch der Tumor des follikulären Infundibulums unterscheiden sich vom Klarzellakanthom durch ihre follikuläre Differenzierung, durch ihre Ausdehnung in die Dermis und durch die Pallisadenstellung der peripheren Zellreihe.

Der Begriff des warzigen Dyskeratoms wurde erstmals von Szymanski (1957) definiert, die histologische Erstbeschreibung stammt jedoch von Helwig und Allen Anfang der 50er-Jahre. Es handelt sich um ein benignes, meist solitär, selten auch multipel auftretendes Akanthom, welches klinisch eine flach erhabene, hautfarbene oder bräunliche Papel oder ein Knötchen mit zentral eingesunkenem, hyperkeratotischen Zentrum zeigt. Meist tritt es im Kopf-Halsbereich auf, jedoch sind auch andere Lokalisationen wie Extremitäten, Stamm und Nagelbereich beschrieben. Eine Sonderstellung nehmen orale warzige Dyskeratome ein, die vor allem am harten Gaumen, selten auch buccal und am Alveolarkamm lokalisiert sind und weißlich erscheinen. Eine Assoziation zu Haarfollikeln ist für den kutanen Typ beschrieben, welche für den oralen Typ nicht zutreffen kann. Die Pathogenese ist unklar, eine Beziehung zu anderen akantholytischen Dermatosen insbesondere zum Morbus Darier wird in Zweifel gezogen.

Das Zentrum der akanthotischen Läsion wird von einer großen zystischen bzw. trichterförmigen Invagination gebildet, die mit der Oberfläche durch horngefüllte Kanäle verbunden ist. Innerhalb dieser Invagination befinden sich viele akantholytische und dyskeratotische Zellen neben Keratindebris (Abb. 7). Der untere Anteil der Invagination wird von vielen akantholytischen, suprabasalen Zotten gebildet, die mit einer einschichtigen Basalzellschicht ausgekleidet sind. Corps ronds finden sich in der verdickten Granularzellschicht am Rand der Einstülpung.

Die Verruca vulgaris ist die häufigste virusbedingte Warzenform. Die Transmission erfolgt von Mensch zu Mensch oder durch Autoinokulation. Die Inkubationszeit beträgt 1–20 Monate. Infektiöses Agens ist das humane Papillomvirus, ein DNS-Virus von etwa 50 nm Durchmesser. Prädisponierende Faktoren sind Hyperhidrosis, Immunsuppression und Atopie. Manifestationsorte sind oft akroasphyktische Körperregionen auf Grund einer schlechteren Durchblutung. Meist finden sich Warzen an Hand- und Fußrücken, periungual, palmoplantar, im Bereich der Augenlider und der Schleimhäute der Genitoanalregion, der Mundhöhle und des Larynx. Warzen können aber auch an allen anderen Körperregionen auftreten. Charakteristisch sind halbkugelige Knötchen mit papillomatöser, hyperkeratotischer und verruköser Oberfläche mit dazwischen liegenden kleinen schwarzen Pünktchen, die histologisch kleinen Hämorrhagien entsprechen.

Eine Sonderstellung nehmen Schlachterwarzen ein, die endemisch in Schlachtereien meist an den Händen auftreten. Ob diese durch Übertragung von bovinen PV oder durch Aktivierung einer bestehenden HPV-Infektion ausgelöst werden, ist nicht geklärt.

Plantarwarzen können zu großen verrukösen Beeten konfluieren, wobei sie einen mehr endophytischen Wuchs aufweisen. Bei periungualen oder subungualen Warzen zeigt sich eine zunehmende Onychodystrophie und Onycholyse, begleitet von verruziformen Vegetationen. Im Bereich der Augenlider und der Nasenostien erscheinen sie als kleine hyperkeratotische filiforme Gebilde. Im Schleimhautbereich fehlt die Hyperkeratose, hier imponieren Warzen als konfluierende Papeln, die zu weißlichen papillomatösen Beeten konfluieren.

Sonderformen sind Dornwarzen und Verrucae planae. Eine mit Warzen einhergehende genetisch bedingte Erkrankung ist die Epidermodysplasia verruciformis. Condylomata acuminata, auch Feigwarzen, werden als gesonderte Entität besprochen. Das Epithelioma cuniculatum, das Condylomata gigantea Buschke-Löwenstein und die floride orale Papillomatose sind zwar häufig HPV-assoziiert, stellen aber hochdifferenzierte Plattenepithelkarzinome dar. Sie werden als verruköse Karzinome zusammengefasst und unter dem entsprechenden Abschnitt abgehandelt.

Verrucae vulgares sind scharf begrenzte Tumoren mit Akanthose, ausgeprägter kirchturmspitzenartiger Papillomatose und kräftiger Hyperkeratose mit säulenförmig über den Papillenspitzen auftretender Pseudoparakeratose (Abb. 8a). Die Reteleisten sind lang ausgezogen und zum Zentrum hin radiär ausgerichtet. Charakteristikum aller HPV-induzierten Papillome sind Koilozyten, die in kleinen Foci in der oberen Hälfte der Epidermis nachweisbar sind. Es handelt sich hierbei um vakuolisierte Keratinozyten mit kleinen runden, stark basophilen Kernen, umgeben von einem Halo-artigen hellen Zytoplasmasaum (Abb. 8b). Selbst wenn sie im Stratum granulosum auftreten, fehlen die typischen Granula. In den Tälern zwischen den Papillenspitzen zeigt sich eine ausgeprägte basophile Hypergranulose mit verplumpten, kräftig basophil gefärbten Granula. Im Gegensatz dazu fehlt das Stratum granulosum über den Papillenspitzen. Häufig findet sich ein perivaskuläres entzündliches Infiltrat, welches sich bei Involution der Verruca lichenoid darstellen kann. Daneben zeigen sich in den Papillenspitzen kleine Hämorrhagien. Bei plantaren Mosaikwarzen zeigt sich ein endophytisches Wachstum, ansonsten entsprechen die Veränderungen denen einer Verruca vulgaris. Die filiforme Warze zeigt eine schmale, mehr exophythische Architektur mit stärker elongierten Papillen.

Abzugrenzen ist die Verruca vulgaris von einer Verruca seborrhoica vom hyperkeratotischen Typ, von einer Acanthosis nigricans, von der Acrokeratosis verruciformis Hopf und vom linearen epidermalen Naevus. Zu unterscheiden ist sie von den angeführten Erkrankungen, die ebenfalls mit Akanthose, Papillomatose und Hyperkeratose einhergehen, durch ihre charakteristischen Koilozyten, durch ihre fokale Hypergranulose mit verplumpten Granula, durch die suprapapilläre, säulenförmige Hyperparakeratose und ihr klinisches Erscheinungsbild.

Abgesehen vom HPV-Nachweis in der Epidermis gibt es keine spezifischen immunhistologischen Befunde bezüglich Verrucae vulgares. In einer neueren immunhistologischen Arbeit mit zellzyklusabhängigen Antikörpern konnte eine erhöhte PCNA- und Ki-67-Expression als Ausdruck einer erhöhten Proliferation nachgewiesen werden, die in direkter Umgebung HPV-positiver Zellen auftrat. Die HPV-infizierten Zellen exprimieren p21 und gering auch p53, die als Tumorsuppressorgene fungieren.

Neben den klassischen Plantarwarzen (Abb. 8c) treten plantar auch Dornwarzen auf, die durch HPV 1 induziert werden. Klinisch sind sie charakterisiert durch ein endophytisches Wachstum mit einer dornartigen zentralen Keratose und einem aufgeworfenen kallusartigen Rand. Dieser zentrale Keratoseherd übt unter Belastung erheblichen Gewebedruck aus und ist sehr druckschmerzhaft. Histologisch sind diese endophytisch wachsenden Inklusionswarzen charakterisiert durch einen dilatierten Papillarkörper, wodurch die Reteleisten lateralwärts verlagert werden, während die Spitzen der Reteleisten zum Zentrum zeigen. Diese Veränderungen ähneln einer Invagination. Die proliferierenden Keratinozyten und Koilozyten sind vakuolisiert und enthalten plumpe eosinophile Granula. Auch die vakuolisierten, zentral gelagerten Zellkerne enthalten eosinophile Einschlusskörperchen. Im Stratum corneum bleiben die Zellkerne erhalten und sind hier rund und dunkel-basophil, umgeben von einem Halo-artigen Zytoplasmasaum. Abzugrenzen ist die Dornwarze von Mollusca contagiosa, die auch durch eosinophile Einschlusskörperchen charakterisiert sind, jedoch ist der Nukleus zur Zellperipherie verlagert.

Die fokale epitheliale Hyperplasie (Synonym: Morbus Heck) ist charakterisiert durch einzelne oder konfluierende, weißliche Papeln und papillomatöse Beete, die pflastersteinartig-polsterförmig imponieren. Sie sind meist an der Mundschleimhaut, den Unterlippen oder der Gingiva bei Kindern oder Jugendlichen von Indianern und Eskimos lokalisiert. Jedoch wurde auch über Fälle aus Südamerika, der Türkei, dem Nahen Osten, Kenia und Europa berichtet. Meist besteht eine familiäre Häufung. Vereinzelt wurde über das Auftreten einer fokalen epithelialen Hyperplasie bei HIV-infizierten Patienten berichtet. Induziert werden diese Warzen meist durch HPV 13 und 32, eine maligne Entartungstendenz besteht nicht. Histologisch zeigt sich eine Akanthose mit verdickten elongierten Reteleisten und eine deutliche Vakuolisierung der Keratinozyten und schwache Färbung vor allem in den oberen Epidermisanteilen (Abb. 9). Histologisch ist eine Abgrenzung zum white sponge nevus nicht möglich.

Condylomata acuminata sind HPV-induzierte Papillome der Anogenitalregion und werden durch Partnerinokulation übertragen und zählen somit zu den STD-Erkrankungen. Betroffen sind meist junge Patienten. Vor allem werden HPV 6 und HPV 11 nachgewiesen, seltener die onkogenen (high risk) HPV 16 und 18. Eine maligne Transformation zu epidermalen Malignomen ist möglich durch Beteiligung onkogener Viren: HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 42–45, 51, 52 und 56. HPV-DNA wurde zu mehr als 99 % in Zervixkarzinomen nachgewiesen, eine HPV-Infektion stellt also eine hohes Risiko bei der Entwicklung eines solchen Karzinoms dar. Aber auch Kondylome mit onkogenen HPV-Typen können spontan abheilen. Prädisponierende Faktoren für das Auftreten sind chronisch-entzündliche Prozesse, Atopie und Immunsuppression, vor allem aber auch HIV-Infektionen mit ausgedehnten Krankheitsbildern. Prädilektionsstellen sind der Penis, vor allem Präputium und Glans bis einschließlich Urethra, sowie Vulva, Introitus vaginae einschließlich Vagina, peri- und intraanal, selten Mundschleimhaut und intertriginöse Räume. Initial handelt es sich um multipel auftretende rötlich-glasige Papeln, die zu großen papillomatösen, verruziformen Beeten und zu blumenkohlartigen gestielten Knoten konfluieren. Sie erscheinen hautfarben, rötlich-bräunlich oder bei Mazeration weißlich und können Nässen. In Regionen mit zweiseitiger Druckeinwirkung (Analregion, Leisten) erscheinen sie hahnenkammförmig. Sonderformen sind die Condylomata plana und die heute als verruköse Karzinome klassifizierten Condylomata gigantea.

Condylomata acuminata sind durch eine Papillomatose, eine Akanthose mit verbreiterten und verlängerten Reteleisten und durch eine geringgradige Hyperkeratose, meist Parakeratose charakterisiert (Abb. 10a). Die Akzentuierung des Stratum granulosum fehlt im Gegensatz zu herkömmlichen Warzen. Mitosen oder Zellatypien können auftreten, die Architektur des Epithels bleibt jedoch erhalten. Die Läsionen sind scharf begrenzt. Wichtig für die Diagnose ist der Nachweis von Koilozyten, wobei zu berücksichtigen ist, dass die normalen Mukosazellen im oberen Stratum spinosum eine distinkte perinukleäre Vakuolisation aufweisen. Bei Condylomata acuminata ist daher nach Koilozyten auch im unteren Anteil der Epidermis zu suchen (Abb. 10b). Subepidermal findet sich meist ein schütteres lymphoidzelliges Infiltrat, das Bindegewebe ist ödematös aufgelockert und die Kapillaren erscheinen dilatiert. Mittels in situ-Hybridisierung können einzelne HPV-Typen nachgewiesen werden (Abb. 10c). Eine Untersuchung von seborrhoischen Keratosen konnte in 72 % der vulvär lokalisierten und in 15 % der extragentialen Verrucae seborrhoicae HPV 6-DNA nachweisen. Dies wirft die Frage auf, ob vulväre seborrhoische Keratosen teils seneszente Kondylome darstellen.

Die bowenoide Papulose und die vulväre bzw. zervikale intraepidermale Neoplasie unterscheiden sich vor allem durch ihre Kernatypien und durch fehlende Koilozyten. Jedoch können Podophyllinätzungen das histologische Bild der Condylomata acuminata und auch der intraepidermalen Neoplasie so verfälschen, dass eine Unterscheidung kaum möglich ist.

Die bowenoide Papulose ist definiert durch genitale Papeln, klinisch ähnlich Kondylomen, bei jüngeren Erwachsenen und dem histologischen Bild eines Morbus Bowen. Eine histologische Unterscheidung von einer vulvären intraepithelialen Neoplasie (VIN III oder Analogen wie PIN III und CIN III) ist nicht möglich. Meist werden sie durch das onkogene HPV 16, 18 oder aber auch 31, 33, und 51 induziert. Eine sexuelle Transmission wird angenommen und Zustände, die mit Immunsuppression einhergehen, gelten als prädisponierend. Betroffen sind junge Männer und Frauen von 20–40 Jahren. An den Prädilektionsstellen Penisschaft, Glans, Vulva, Perianalregion und äußerst selten extragenital zeigen sich multiple einzeln stehende oder konfluierende rötliche bis bräunliche, flache Papeln von wenigen Millimetern Durchmesser. Die Oberfläche erscheint leicht keratotisch, samtartig und matt glänzend. Selten ist nach jahrzehntelanger Persistenz oder nach rezidivierendem Verlauf eine maligne Transformation zu einem Plattenepithelkarzinom beobachtet worden. Oft bildet sich die bowenoide Papulose spontan zurück. Kondylome und eine bowenoide Papulose können auch nebeneinander bestehen.

Histologisch ist die bowenoide Papulose charakterisiert durch eine scharf begrenzte Akanthose und Hyperorthokeratose, die fokal eine vakuolisierte parakeratotische Verhornung aufweisen kann. Innerhalb der gesamten Epidermis zeigen sich zahlreiche Einzelzelldyskeratosen, pyknotische Kerne, Kernpleomorphien, Riesenkerne, multinukleäre Keratinozyten und atypische Mitosen, insgesamt ein ähnlich ungeordnetes Zellbild wie beim Morbus Bowen (Abb. 11). Eine Infiltration in die Dermis ist nicht zu beobachten. Häufig findet man ein lichenoid angeordnetes lymphoidzelliges Infiltrat.

Der HPV-Nachweis im Rahmen der bowenoiden Papulose gelingt meist nur mit Hilfe der in-situ-Hybridisierung oder Polymerasekettenreaktion. Über den in-situ-Nachweis konnten zahlreiche HPV-Typen in Läsionen der bowenoiden Papulose nachgewiesen werden, hierunter zahlreiche Viren mit onkogenem Potential (s. o.).

Mollusca contagiosa stellen eine streng epidermotrope Infektion durch ein doppelsträngiges DNS-Quadervirus aus der Gruppe der Pockenviren dar, die Inkubationszeit beträgt etwa 14–50 Tage. Es handelt sich um ein 240 × 320 nm großes, intrazytoplasmatisch lokalisiertes Virus. Bisher wurden 4 verschiedene Subtypen entdeckt, wobei Typ I und IV am häufigsten auftreten, und Typ II meist bei HIV-Patienten nachgewiesen wurde. Lokal infiziert werden kann die Epidermis oder der Haarfollikel. Die Übertragung erfolgt von Mensch zu Mensch, aber auch über materielle Infektionsträger wie Handtücher oder Kleidung (Schmierinfektion). Mollusca contagiosa manifestieren sich vor allem bei Kindern, insbesondere bei Atopikern. Prädilektionsstellen sind bei Kindern Gesicht, Stamm, Axillen und Extremitäten, nur selten treten sie palmoplantar auf. Bei chronischen Dermatitiden können sich multiple Mollusken entwickeln (Eczema molluscatum). Im Erwachsenenalter werden Mollusca contagiosa bei immunkompetenten Patienten durch Geschlechtsverkehr übertragen, entsprechend befinden sich die Prädilektionsstellen im genitalen Bereich und am Unterbauch. Bei diesen Patientengruppen neigt die Erkrankung innerhalb von Monaten zu Spontanremission.

Ein gehäuftes Auftreten von Mollusca contagiosa wurde auch bei immunsupprimierten Patienten, in aller erster Linie HIV-infizierten Patienten, beobachtet. Sie treten erst in der späten Erkrankungsphase, meist bei manifester AIDS-Erkrankung oder AIDS-related complex mit deutlich verminderten CD4 + -Lymphozytenzahlen auf. Charakteristisch für diese Patientengruppe ist der disseminierte Befall, das Auftreten ungewöhnlich großer (Riesenmollusken) oder verruköser Mollusken mit außergewöhnlicher Therapieresistenz. Prädilektionsstellen beim HIV-Infizierten sind vor allem Gesicht und Nacken, weniger Stamm und Genitale. Molluskeninfektionen bei HIV-Infizierten stellen keine Geschlechtskrankheit dar, sondern sind Ausdruck einer erheblichen Immunsuppression. Im Gegensatz zu immunkompetenten Patienten sind Molluskenviren auch in unbefallener Haut HIV-Infizierter nachweisbar als Ausdruck der Dissemination.

Klinisch handelt es sich um breitbasig aufsitzende, isoliert, gruppiert oder disseminiert auftretende 2–5 mm große Knötchen mit zentraler Eindellung („zentral genabelt“). Sie erscheinen hautfarben, weiß-gelblich oder blassrosa. Die umliegende Haut ist unauffällig und nur im Stadium der Involution gerötet. Durch seitliches Quetschen der Läsionen kann weißlicher Zelldetritus exprimiert werden. Klinische Sonderformen, insbesondere im Rahmen einer HIV-Infektion, sind vielfältig beschrieben.

Das Molluscum contagiosum ist ein kugeliger, epidermaler Tumor mit mächtiger, tief in die Dermis reichender Akanthose, die durch kleine Bindegewebssepten in Läppchen unterteilt sind. Das Zentrum ist kraterförmig eingesunken und ausgefüllt mit Zelldetritus und Virusanteilen, den sogenannten Molluskumkörperchen (Henderson-Paterson-Körperchen) (Abb. 12). Die säckchenförmigen Läppchen umschließen die virusbefallenen zentral gelagerten Zellen. Molluskumkörperchen sind große intrazytoplasmatische, dunkelrot-violett gefärbte Einschlusskörperchen. Die einzelnen Viruskolonien werden von einer feinen Membran innerhalb eines infizierten Keratinozyten umschlossen. Die Infektion startet in den suprabasalen Keratinozyten. Hier zeigen sich kleine, ovale, eosinophile intrazytoplasmatische Einschlusskörperchen in den vergrößerten Keratinozyten. In der Virusausschleusung bis in die oberflächliche kraterförmige Öffnung zeigt sich eine deutliche Größenzunahme der Molluskumkörperchen bis auf ca. 35 μm. In Höhe der Granularzellschicht wird der Zellkern zunehmend klein und pyknotisch und in die Peripherie der Zelle sichelförmig abgedrängt. Das Virus reift innerhalb von 5 Tagen. In dieser Zelllage erscheint das Molluskumkörperchen zunehmend basophil. Der oberflächliche Anteil des Kraters beinhaltet basophile Einschlusskörperchen, eingeschlossen in einem Netzwerk aus eosinophilen Hornfasern, welches nach zentral hin zerfällt. Ein begleitendes dermales Infiltrat ist meist mild, bei Ruptur oder im Stadium der Involution kann ein kräftigeres Infiltrat beobachtet werden. Manche Mollusca contagiosa entstehen in unmittelbarer Beziehung zu einem Haarfollikel und werden als follikuläre Mollusca contagiosa bezeichnet. Elektronenmikroskopische Untersuchungen des Molluskumkörperchens zeigen eine hohe Anzahl von Viren, eingebettet in eine Proteinmatrix.

Das Basalzellkarzinom umfasst eine heterogene Gruppe von fibroepithelialen Tumoren mit Adnexcharakter. Chronische UV-Exposition insbesondere bei hellen Hauttypen spielt eine herausragende Rolle in der Basalzellkarzinomentstehung. Weitere prädisponierende Faktoren sind Immunsuppression, Arsenexposition, Basalzellkarzinom-assoziierte Genodermatosen, präexistente benigne Tumoren (z. B. Naevus sebaceus), Radioderm, lang bestehende Narben und chronische Wunden.

Das biologische Wissen über das Basalzellkarzinom hat in den letzten Jahren erheblich zugenommen. Lever und Ackermann sahen den histogenetischen Ursprung im Haarfollikel, während andere Autoren die interfollikuläre Epidermis als Ursprung postulierten. Immunhistochemisch weisen das Basalzellkarzinom und Haarfollikel viele Gemeinsamkeiten im Expressionsmuster von Zytokeratinen und Lektinen sowie in der Verteilung von Adhäsionsmolekülen und nukleären Transkriptionsfaktoren auf. Außerdem kommt dem Sonic-Hedgehog-Signalweg sowohl bei der Haarfollikelentwicklung als auch bei der Genese des Basalzellkarzinoms eine zentrale Bedeutung zu. Jedoch gelang auch mit Stammzellmarkern bisher kein klarer Nachweis der Ursprungszellen.

Neben den häufigen (90 %) Mutationen des PTCH- oder SMOH-Gens, die zu einer abnormen Aktivierung des Hedgehog-Signalweges der Basalzellkarzinome führen, bestehen UV-assoziierte Punkt-Mutationen des Tumorsuppressorgens p53 bei 40–50 %. Diese Mutationen resultieren in einem Verlust der Kontrollmechanismen der zellulären Wachstumsprozesse.

Es existieren verschiedene Klassifikationen für Basalzellkarzinome, entweder an klinischen oder histologischen Merkmalen orientiert. In der nachfolgenden Klassifikation werden klinische, histologische und therapeutische Bedürfnisse berücksichtigt.

Es handelt sich um einen meist gelblich-rötlichen, derben, langsam wachsenden Nodulus oder Nodus mit glasiger Oberfläche, durchzogen von Teleangiektasien. Er neigt zu Blutungen und zu schmerzlosen Ulzerationen. Im Falle einer zunehmenden Ausdehnung der Ulzeration, sog. peripher nagendes Fortschreiten spricht man von einem Ulcus rodens, bei tiefgreifender ausgedehnter Infiltration in tiefliegende Gewebsschichten mit entsprechender Gewebezerstörung spricht man von einem Ulcus terebrans. Typisch bei ulzerierenden Basalzellkarzinomen ist der leicht erhabene derbe Randwall, der charakteristischerweise von Teleangiektasien durchsetzt ist. Solide Basalzellkarzinome können eine bräunlich-gräuliche Pigmentierung aufweisen. Zystische Varianten haben einen durchscheinenden, breitbasigen Knoten mit Teleangiektasien und einer bläulich-weißlichen Einfärbung.

Superfizielle Basalzellkarzinome sind rundlich-ovale makulös oder plaqueförmig erscheinende rote, leicht schuppende, scharf begrenzte Herde, deren Oberfläche leicht gefältelt erscheint und zu Erosion und Ulzeration neigt. Auch hier zeigt sich meist ein perlschnurartiger Randwall. Jedoch können sie auch unter dem klinischen Bild einer Dermatitis auftreten. Auf Grund ihrer häufigen Lokalisation am Stamm werden sie auch als „Rumpfhautbasaliome“ bezeichnet.

Das infiltrative sklerodermiforme Basalzellkarzinom besitzt eine weißlich-gelbliche oder porzellanweiße Färbung. Es handelt sich um flache Tumoren, die eine Einsenkung der Epidermis zeigen können. Auf Grund ihrer unterschiedlich stark ausgeprägten Fibrose weisen sie eine narbenartig derbe Konsistenz auf. Das Wachstum dieser Tumoren ist typischerweise lateralwärts orientiert, es überschreitet häufig die klinisch sichtbare Ausdehnung. Eine mikroskopisch geführte Schnittrandführung ist darum zwingend erforderlich. Nur selten treten Blutungen und Ulzerationen auf.

Klinisch unterscheidet sich das infiltrative nichtsklerodermiforme Basalzellkarzinom vom sklerodermiformen Typ durch die fehlende oder nur gering ausgeprägte Fibrose und durch die fehlende Farbveränderung der Haut. Auch dieser Typ ulzeriert nur selten.

Diese seltene Sonderform des Basalzellkarzinoms mit typischer lumbo-sakraler Lokalisation imponiert klinisch meist als hautfarbenes oder rötlich-braunes, mäßig derbes, breitbasiges, gestieltes Knötchen oder Knoten. Die Prognose des fibroepithelialen Tumors ist nicht günstiger als die des superfiziellen Basalzellkarzinoms.

Das infundibulozystische Basalzellkarzinom zeigt eine Differenzierung entsprechend dem Infundibulum. Histologisch imponieren basophile, teils netzartige Epithelzellformationen mit unterschiedlich großen infundibulären Zysten (Abb. 13a). Die nachweisbaren Haarkeimstrukturen zeigen keine follikuläre Papille. Klinisch imponiert die Läsion als Knötchen mit glatter, vorgewölbter Oberfläche bei älteren Patienten im Gesicht.

Die histologische Beschreibung des basosquamösen bzw. metatypischen Basalzellkarzinoms beruht auf histologischen Varianten des Basalzellkarzinoms mit keratotischer, bowenoider und squamöser Morphologie. Nach neuerem histogenetischen Verständnis handelt es sich um ein Basalzellkarzinom mit besonderer Differenzierung (keratotisch, squamös) und nicht um ein Basazellkarzinom mit Anteilen eines Plattenepithelkarzinoms. Das baso-squamöse Basalzellkarzinom entspricht klinisch einem nodulären Basalzellkarzinom mit entsprechender Prognose.

Das autosomal-dominant vererbliche Basalzellnävussyndrom ist charakterisiert durch das Auftreten zahlreicher Basalzellkarzinome, meist vom superfiziellen Typ, assoziiert mit palmoplantaren Pits und Grübchenbildungen sowie Skelettveränderungen, Katarakt und intrakraniellen Kalzifizierungen. Charakteristisch ist die pathognomonische Fazies dieser Patienten mit Hypertelorismus, breiter Nasenwurzel, Stirnhöcker und Prognathie. Häufig sind Kieferzysten nachweisbar. Es besteht eine hohe Empfindlichkeit gegenüber ionisierenden Strahlen, so treten nach einer Bestrahlung mit kurzer Latenz multiple Basalzellkarzinome im Bestrahlungsfeld auf.

Dieses ist selten und besteht meist schon bei der Geburt in Form von unilateralen, linear angeordneten, eng stehenden Noduli aus Basalzellkarzinomen. Dazwischen gelagerte Komedonen oder auch atrophe Areale sind beschrieben worden. Die Läsionen nehmen mit Altern der Patienten nicht an Größe zu.

Das Bazex-Syndrom wird x-chromosomal dominant vererbt (Xq24-q27). Es treten follikuläre Atrophodermie und multiple kleine Basalzellkarzinome im Gesicht meist während der Adoleszenz auf. Weitere Begleitmerkmale sind umschriebene Anhidrose oder generalisierte Hypohidrose, Milien sowie kongenitale Hypotrichiose.

Auch beim Rombo-Syndrome treten Milien und Atrophodermie auf (Atrophodermia vermiculata), des Weiteren akrale Zyanose, Alopezie und multiple Trichoepitheliome. Dieses Syndrom wird autosomal dominant vererbt.

Charakteristisch für Basalzellkarzinome sind die nodulären, basaloiden Tumorzellproliferationen, ausgehend von der Basalzellreihe der Epidermis; sie stehen somit im direkten Kontakt zur Epidermis. Das peritumorale bindegewebige Stroma ist in parallelen Bündeln um die Tumorzellnester angeordnet und mehr oder minder fibrosiert. Typisch sind auch Spaltbildungen zwischen den Tumorzellnestern und dem umgebenden Stroma. Amyloid- oder Muzinablagerungen können auftreten. Das Basalzellkarzinom imponiert meist durch eine ausgeprägte Basophilie der Tumorzellnester und unterscheidet sich gut von den eher eosinophilen Plattenepithelzellen. Das Basalzellkarzinom und seine Tumorzellverbände sind scharf zum Bindegewebe abgegrenzt. Die Tumorzellen weisen große ovale, basophile Zellkerne auf, umgeben von einem schmalen, kaum sichtbaren Zytoplasma, so dass die Zellkerne innerhalb der Tumorzellverbände dicht aneinander liegen. Sie ähneln sehr den Basalzellen der Basalzellreihe, jedoch ist die Kern-Zytoplasma-Relation zu Gunsten der Zellkerne verschoben und es finden sich keine Interzellularbrücken zwischen den Zellen des Basalzellkarzinoms. Die Tumorzellen erscheinen sehr uniform, es imponieren selten Mitosen oder auffällige Kernformationen. Die äußeren Zelllagen der einzelnen Tumorzellverbände zeigen eine für das Basalzellkarzinom charakteristische pallisadenförmige Aufreihung der Tumorzellen, während die inneren Zellen ungeordnet vorliegen. Das entzündliche lymphoidzellige Infiltrat kann unterschiedlich ausgeprägt sein, abgesehen von ulzerierten Basalzellkarzinomen, die meist von einem stärkeren entzündlichen Infiltrat umgeben sind.

Manche Basalzellkarzinome zeigen keine oder nur geringe Differenzierungstendenzen, andere differenzieren in Richtung der Haaranhangsgebilde, wie seboglanduläre, apokrine oder ekkrine Differenzierungen, oder zeigen follikuläre sowie keratotische Differenzierungen. Die Zuordnung der Subtypen sollte anhand der Differenzierung erfolgen, die mehr als 50 % des Tumors darstellt.

Das noduläre Basalzellkarzinom ohne höhere Differenzierungstendenz wird als solides Basalzellkarzinom klassifiziert. Es ist gekennzeichnet durch die unten erwähnten klassischen histologischen Kennzeichen. Es bildet unterschiedlich große, basophile, scharf begrenzte Tumorzellverbände mit peripherer Pallisadenstellung in der Dermis und steht in Kontakt zur Epidermis (Abb. 13b). Es wächst knotig und ist relativ scharf begrenzt. Die Nuklei sind groß, basophil und liegen innerhalb der Tumorzellnester ungeordnet vor. Manchmal sind zwei verschiedene Zelltypen nachweisbar, neben den klassischen basaloiden Zellen können auch Zellen mit einem ovalen, blassen Nukleus auftreten. Eine mikronoduläre Differenzierung zeigt sich häufig an der Basis des Tumors (Abb. 13c). Bei einigen soliden Basalzellkarzinomen ist zentral eine zystische Degeneration nachweisbar mit Ausbildung von zystischen Hohlräumen in den Zentren der Tumorzellverbände. In diesem Fall spricht man von einem solid-zystischen bzw. zystischen Basalzellkarzinom. Beim keratotischen Basalzellkarzinom zeigen sich fokale Ansammlungen von größeren, eosinophilen, parakeratotischen Zellen und undifferenzierten Zellen mit oft zentralen, konzentrischen Hornzysten. Eine angrenzende Granularzellschicht fehlt. Das adenoide Basalzellkarzinom bildet schmale Epithelstränge aus, die Bindegewebeinseln umschließen. Diese basaloiden Epithelstränge anastomosieren und bilden eine netzförmige, verzweigte (sptizentuchartige) Struktur in der Dermis (Abb. 13d). Auch bei diesen Basalzellkarzinomen ist eine Verbindung zur Epidermis nachweisbar. Innerhalb der schmalen, verzweigten, basaloiden Tumorzellverbände sind tubuläre und drüsenartige Strukturen erkennbar, die meist als Lumina mit umgebenden sekretorischen Zellen erscheinen. Die Lumina sind ausgefüllt mit amorphem oder kolloidalem Sekret. Bisher konnte nicht nachgewiesen werden, ob sie ekkrinen oder apokrinen Ursprungs sind. Manche Basalzellkarzinome, sog. pigmentierte Basalzellkarzinome, weisen eine Pigmentierung der Tumorzellen auf (Abb. 13e). Mit entsprechenden Silberfärbungen konnten innerhalb der Tumorzellverbände Melanozyten nachgewiesen werden. Im umgebenden Stroma finden sich pigmentbeladene Melanophagen. Selten zeigen Basalzellkarzinome innerhalb ihrer basaloiden Verbände Aggregate von Sebozyten ohne zwischengelagerte Transitionalzellen. Diese Tumoren werden als Basalzellkarzinome mit seboglandulärer Differenzierung bezeichnet.

Das superfizielle Basalzellkarzinom, auch als Rumpfhautbasaliom bezeichnet, ist histologisch charakterisiert durch seine multifokal imponierenden, knospenartigen Proliferationen basaloider Zellverbände (Abb. 13f). Pallisadenstellung und Spaltbildungen sind nachweisbar, das umliegende Stroma ist fibrös umgewandelt und begleitet von einem schütteren lymphoidzelligen Infiltrat. Das superfizielle Basalzellkarzinom zeigt überwiegend einen horizontalen Wuchs, die Randbegrenzung ist auf Grund der multifokalen Herde schlecht einzuschätzen. Meist invadieren diese kleinen Tumorzellknospen gerade eben das Stratum papillare, nicht selten reichen die basaloiden Zellkomplexe schon in die retikuläre Dermis und stellen Übergänge zu einem soliden Basalzellkarzinom dar. Die zwischen den Tumorzellknospen liegende Epidermis und Dermis scheint in diesen Prozess nicht eingebunden zu sein und zeigt eine reguläre Architektur bei Atrophie.

Beim infiltrativen sklerodermiformen Basalzellkarzinom treten schmale, kleine, z. T. hirschgeweihartig verzweigte basaloide Tumorzellverbände auf, die diffus die retikuläre Dermis infiltrieren und in ein dichtes fibröses Bindegewebsstroma eingebettet sind. Diese kleinen basaloiden Tumorzellverbände sind sehr schmal, oft nur eine Zelllage umfassend. Typisch ist die hirschgeweihartige Verzweigung dieser schmalen Tumorzellstränge. Sie können tief in die Dermis infiltrieren, ihre Randbegrenzung ist unscharf. Oft fehlt die typische Pallisadenstellung der Tumorzellverbände. Die Verbindung zur Epidermis ist meist erst in Serienschnitten nachweisbar (Abb. 13g).

Beim selten auftretenden Fibroepithelioma Pinkus anastomosieren lange, dünne, verzweigte, basaloide Tumorzellstränge netzartig miteinander. Eine Verbindung zur Epidermis ist regelmäßig nachweisbar, die Tumorzellstränge sind in ein fibröses Stroma eingebettet. Manchmal bilden sich Knospen mit Pallisadenstellung im Randbereich. Oft zeigt sich eine fibröse Stromareaktion (Abb. 13h).

Bcl-2, ein Onkoprotein wird von basalen Keratinozyten der Epidermis exprimiert, in den suprabasalen Zellen ist es herunter reguliert. In Basalzellkarzinomen zeigt sich eine bis zu 5-fach erhöhte diffus-zytosolische Positivität gegenüber bcl-2, während Plattenepithelkarzinome keine Expression aufweisen. Jedoch kann bei Metastasen eines Basalzellkarzinoms ein Verlust der bcl-2-Expression auftreten. EMA, S100 und CEA werden in Basalzellkarzinomen nicht exprimiert, während EMA (epitheliales Membran Antigen) in Plattenepithelkarzinomen regelmäßig exprimiert wird. Ber-EP4 ist ein monoklonaler Antikörper gegen zwei nicht kovalent gebundene Glykopeptide (34 und 39-kDa), die von humanen epithelialen Zellen und Karzinomen exprimiert werden. Ber-EP4 reagierte in Untersuchungen zwischen 70 und 97 % positiv beim Basalzellkarzinom, beim Plattenepithelkarzinom nur fokal. Mit diesem Antikörper werden die Zellmembranen dekoriert, allerdings häufig auch beim Trichoblastom und Trichoepitheliom, hier kann er bei der Differenzierung nicht helfen. Bei der Differenzierung von intraepitehlialen Neoplasien wie dem Porom, der seborrhoischen Keratose, dem Morbus Bowen oder der aktinischen Keratose vom Basalzellkarzinom ist Ber-EP4 ebenfalls hilfreich, da diese im Gegensatz zum Basalzellkarzinom negativ reagieren. Auch eine Abgrenzung zwischen sklerosierendem Basalzellkarzinom und mikrozystischem Adnexkarzinom ist mit Ber-EP4 möglich, das mikrozystische Adnexkarzinom exprimiert diesen Marker nicht.

Seltene histologische Varianten des soliden Basalzellkarzinoms sind der adamantoide Typ, der granuläre Typ, der Klarzelltyp und das Basalzellkarzinom mit Matrixdifferenzierung. Das adamantoide Basalzellkarzinom besteht aus großen, klaren Zellen ähnlich einem Ameloblastom der Mundhöhle (=Adamantoinom). Das granuläre Basalzellkarzinom zeigt neben basaloiden Zellen auch Zellen mit intrazellulären, eosinophilen Granula. Beim Klarzelltyp bestehen die Tumorzellverbände ganz oder teilweise aus Klarzellen. Diese Klarzellen enthalten glykogenreiche intrazytoplasmatische Vakuolen, die die Zellkerne siegelringartig nach peripher verlagern können (Abb. 13j). Beim Basalzellkarzinom mit Matrixdifferenzierung treten innerhalb der basaloiden Tumorzellverbänden Schattenzellen auf, wie sie auch im Epithelioma calcificans Malherbe zu sehen sind.

Klinische Varianten sind Basalzellkarzinome im Rahmen des Basalzellnävussyndroms und der lineare unilaterale Basalzellnävus. Alle Varianten und Typen des Basalzellkarzinoms können im Rahmen des Basalzellnävussyndroms oder im Rahmen des linearen unilateralen Basalzellnävus auftreten, letztere wachsen jedoch nicht invasiv oder destruierend.

Differenzialdiagnostisch abzugrenzen ist das Plattenepithelkarzinom und das Trichoepitheliom vom keratotischen Basalzellkarzinom, das desmoplastische Trichoepitheliom vom sklerodermiformen Basalzellkarzinom, das Talgdrüsenkarzinom vom Basalzellkarzinom mit seboglandulärer Differenzierung, das Schweißdrüsenkarzinom und Adenokarzinommetastasen vom adenoiden Basalzellkarzinom.

Aktinische Keratosen werden heute als frühe in-situ-Plattenepithelkarzinome definiert. Betroffen sind meist alte, hellhäutige und lichtempfindliche Patienten. Wichtigster Risikofaktor ist die lebenslange kumulative Sonnenexposition. Aktinische Keratosen treten vor allem in lichtexponierten Arealen auf, wie Stirn, Nase, Wangen, Ohren, alopezische Kopfhaut und Handrücken. Meist zeigen sich zusätzlich die Zeichen der chronischen UV-Schädigungen, die sog. Landsmannhaut. Typisch ist der scheckige Gesamteindruck der lichtexponierten Haut mit Atrophien, fleckförmigen Hyper- und Depigmentierungen, Teleangiektasien, Pseudonarben und Faltenbildung. UV-Licht, insbesondere UVB, führt zu einer Mutation im p53 Tumorsuppressorgen mit Austausch von Zytosin gegen Thymin; diese Mutation findet sich auch im Plattenepithelkarzinom. In Folge kommt es zu Störungen des DNA-Reparaturmechanismus und reduzierter Apoptose, welches wiederum zur Ausbreitung von langlebigen Zellen führt, in denen sich weitere Mutationen anhäufen können. Ebenso wie direktes Sonnenlicht können auch PUVA-Bestrahlungen und eine Radiatio zu aktinischen Keratosen (PUVA-Keratosen, Röntgen-Keratosen) am Ort ihrer Einwirkung führen. Weitere prädisponierende Faktoren sind chronische Narben, fistulierende, ulzerierende Entzündungsprozesse und langbestehende Dermatosen, vor allem Lichen ruber und Lichen sclerosus et atrophicans sowie genetische Erkrankungen mit erhöhter Lichtsensitivität wie Albinismus, Xeroderma pigmentosum, das Bloom-Syndrom, das Cockayne-Syndrom und das Rothmund-Thomson-Syndrom. Auch HPV scheint eine Rolle zu spielen. Es wurde in der Haut von Patienten mit weißem Hautkrebs nachgewiesen, wo es in Kombination mit UV-Licht zu Bildung von Hauttumoren, z. B. über den Abbau des pro-apoptotischen Proteins Bak durch HPV E6-Protein, beiträgt. Als chemische Karzinogene der aktinischen Keratose sind Öle, Teer und Arsen beschrieben. Mit zunehmendem Alter wächst nicht nur die kumulative Lichtexposition, zusätzlich wird das Immunsystem schwächer. Auch eine immunsuppressive Therapie erhöht das Risiko an einer aktinischen Keratose zu erkranken, hierbei ist die Dauer und die Stärke der Immunsuppression proportional zum Auftreten von weißem Hautkrebs. Klinisch imponieren aktinische Keratosen als kleine bis 1 cm durchmessende, multipel entstehende, weißlich bis rötlich-bräunliche, schuppende, makulöse und plaqueförmige Hautveränderungen, die zu Erosionen und Krustenbildungen neigen. Die Oberfläche ist hyperkeratotisch und hat einen reibeisenförmigen Aspekt. Die Hyperkeratose kann sehr ausgeprägt als Cornu cutaneum in Erscheinung treten. Die Cheilitis actinica stellt eine Manifestation der aktinischen Keratosen an der Lippe dar. Meist ist die Unterlippe betroffen, es zeigt sich ein scheckiges Bild mit weißlichen Hyperkeratosen, entzündlicher Rötung, Erosionen, Krusten und Teleangiektasien. Dieser Prozess ist unscharf begrenzt und erfasst meist die gesamte Unterlippe. Nach Übergang in ein Plattenepithelkarzinom weist diese Lokalisation eine erhöhte Metastasierungstendenz im Vergleich zu anderen Lokalisationen auf. Das generelle Risiko einer aktinisch Keratose zum Übergang in ein Plattenepithelkarzinom wird mit 0,025–16 % pro Jahr beschrieben, jedoch wird auch eine spontane Regression beobachtet. Eine Sonderstellung nehmen die Arsenkeratosen ein, die palmoplantar lokalisiert sind und sich erst Jahre nach Arsenexposition (durchschnittlich 6 Jahre) entwickeln. Typisch sind konfluierende hyperkeratotische Papeln mit rötlichem Randsaum. Im Rahmen der chronischen Arsenintoxikation treten nach entsprechender Latenz von durchschnittlich knapp 2 Jahrzehnten auch Basalzellkarzinome und Morbus Bowen vor allem am Stamm und an den proximalen Extremitäten auf, des Weiteren Mischformen aus Morbus Bowen und aktinischer Keratose an den Unterschenkeln und Fußrücken. Typisches Merkmal einer chronischen Arsenintoxikation sind regentropfenartige Hyperpigmentierungen am Stamm, am Hals und in den Axillen. Assoziiert zur Exposition von anorganischem Arsen sind des Weiteren interne Karzinome, vor allem Bronchialkarzinome und Karzinome des Urogenitaltraktes.

Unterschieden werden mehrere Typen (hypertropher, atropher, bowenoider, akantholytischer und pigmentierter Typ), Übergänge oder Kombinationen von mehreren Typen sind möglich.

Aktinische Keratosen sind geprägt durch Hyperkeratosen. Neben Orthohyperkeratose, typischerweise über den Follikelostien zeigen sich auch Areale einer parakeratotischen Verhornung meist im Wechsel, es erscheint das Bild eines Wechsels zwischen „pink and blue“ im Stratum corneum (Abb. 14a). Die Histoarchitektur der Epidermis ist gestört bis aufgehoben, die Keratinozyten erscheinen weniger basophil. Innerhalb der Keratosen zeigen sich Kernatypien mit vergrößerten hyperchromatischen, pleomorphen Kernen und vereinzelt Mitosen. Oft nachweisbar sind Einzelzelldyskeratosen, die durch ein amorphes eosinophiles Zytoplasma gekennzeichnet sind. Zellkerne können völlig fehlen. Die Zellen des Stratum basale scheinen aneinandergedrückt mit Polarisationsverlust sämtlicher Epithelzellen. Die Epidermis kann sowohl atrophe als auch akantotische Abschnitte aufweisen. Die Basalmembran wir nicht durchbrochen, während in der subläsionalen Dermis eine basophile Degeneration des kollagenen Bindegewebes besteht, außerdem ein lymphohistiozytäres Infiltrat.

Die Ausprägung der Dysplasie der aktinischen Keratosen wird durch die KIN-Grade eingeteilt, ein Akronym für „keratinocytic intraepithelial neoplasia“ analog zur cervikalen (CIN), analen (AIN) und penilen intraepidermale Neoplasie (PIN). Die Einteilung erfolgt histologisch nach Einnahme des Epithels:

Die Adnexstrukturen (Infundibulum und Akrosyringium) sind nur selten in den Prozess mit eingebunden, sollte dies der Fall sein, empfiehlt es sich, im Befund darauf hinzuweisen, da dies die therapeutische Entscheidung beeinflusst. In der Regel zeigen sich im Bereich der Ausführungsgänge kappenförmig der Epidermis aufliegende normale Keratinozyten, häufig assoziiert mit suprabasaler Spaltbildung. Die hypertrophe oder hyperplastische aktinische Keratose (Abb. 14b) ist durch Akanthose, geringe Papillomatose und deutliche Hyperkeratose gekennzeichnet, wobei die Hyperkeratose bis hin zu einer Hornbildung führen kann, dem sogenannten Cornu cutaneum. Die Reteleisten sind plump ausgezogen und die Kernatypien sind auch in den unteren Epidermisanteilen nachweisbar. Im oberen Epidermisanteil können epidermolytische Zonen auftreten. Das Stratum granulosum ist hierbei verdickt, es zeigt sich ein Auseinanderweichen der Keratinozyten und die Keratohyalingranula sind vergröbert und akzentuiert. Als Variante wird die lichenoide aktinische Keratose beschrieben, bei der neben einer Akanthose, Hyperkeratose und Keratypien eine Degeneration der Basalzellschicht besteht, mit bandartigem (lichenoiden) Infiltrat subepidermal in Anlehnung zum Lichen planus. Die atrophe aktinische Keratose ist gekennzeichnet durch eine ausgeprägte Atrophie der Epidermis mit verstrichenen Reteleisten und nur geringer Hyperkeratose. Auffällige Zellatypien finden sich überwiegend in der Basalzellreihe, die fokal knospen- oder strangförmige Ausbuchtungen in die Dermis bilden können. Beim bowenoiden Typ der aktinischen Keratose zeigt sich eine Akanthose mit plump ausgezogenen Reteleisten und geringer Hyperkeratose, größtenteils Parakeratose, der typische Wechsel von „pink and blue“ fehlt meist. Die gesamte Architektur der Epidermis ist aufgehoben und besteht fast nur aus atypischen Zellen mit erheblichen Kernpleomorphien, Riesenkernen, multinukleären Zellen, reichlich atypischen Mitosen und Dyskeratosen. Insgesamt ergibt sich ein sehr buntes Zellbild wie beim Morbus Bowen, histologisch sind beide in-situ-Karzinome nicht unterscheidbar. Die akantholytische aktinische Keratose ist charakterisiert durch die typischen Kernatypien vor allem der Basalzellreihe, aber auch geringer ausgeprägt in der übrigen Epidermis mit suprabasaler Akantholyse bis hin zur Bildung von Lakunen und mit einzelnen akantholytischen Zellen (Abb. 14c). Derartige Akantholysen können auch in der Nähe der intraepidermalen Adnexanteile auftreten. Diese akantholytischen Spalten entstehen aufgrund von anaplastischen Veränderungen in der unteren Epidermis mit Verlust der Interzellularbrücken und Entstehung von Dyskeratosen. Die Entwicklung einer Akantholyse aufgrund vorangehender Zellveränderungen wird im Gegensatz zur primären Akantholyse, wie sie z. B. beim Pemphigus vulgaris oder dem Morbus Darier auftritt, als sekundäre Akantholyse bezeichnet. Die Pigmentierung der pigmentierten aktinischen Keratose befindet sich vor allem in den Keratinozyten der unteren Epidermislagen und in subepidermalen Melanophagen.

Zur Abgrenzung eines initialen Basalzellkarzinoms von einer aktinischen Keratose kann Ber-EP4 herangezogen werden, welcher von aktinischen Keratosen nicht exprimiert wird. Dieses Färbeverhalten unterstützt die Hypothese der Entstehung von Plattenepithelkarzinomen auf dem Boden einer aktinischen Keratose.

Röntgen- und PUVA-Keratosen: Röntgenkeratosen treten Jahre nach der Exposition mit ionisierenden Strahlen vor allem an Händen und Füßen auf, während PUVA-Keratosen nach UVA-Dosen (<1200 J/cm²) in normalerweise nicht sonnenexponierten Arealen auftreten. Histologisch sind neben den typischen epidermalen Veränderungen bei Röntgenkeratosen eine Fibrosierung und Hyalinisierung des kollagenen Bindegewebes mit Rarefizierung der Adnexstrukturen nachzuweisen, es liegt auch eine Elastose vor, jedoch des gesamten Koriums, nicht nur der oberen Anteile.

Morbus Bowen gilt als ein in-situ-Plattenepithelkarzinom. Er kann an jeder Stelle des Körpers auftreten, vor allem aber im Gesicht, an den Fingern und Unterschenkeln, insbesondere bei älteren Patienten. Auch im Schleimhautbereich wird der Morbus Bowen, in dieser Lokalisation als Erythroplasie Queyrat bezeichnet, beobachtet. Bevorzugt ist die Glans penis des nicht-zirkumzidierten Mannes, aber auch die Analregion und die Vulva können betroffen sein. Klinisch handelt es sich um eine meist solitäre, langsam wachsende, scharf begrenzte, flache Plaque mit feinlamellöser Schuppung, Erosionen und Krusten. Stärkere Infiltrationen oder Ulzerationen weisen auf ein invasives Bowenkarzinom hin. Die Randbegrenzung ist scharf und bogig. Pigmentierte Varianten sind von einem Melanom abzugrenzen. Im Bereich der Übergangsschleimhaut erscheint die Erythroplasie Queyrat als scharf begrenzter, intensiv geröteter, nass glänzender, teilweise Plaque-förmiger Herd mit Erosionen und Blutungsneigung. Bei der bowenoiden Papulose (Abschn. 7) bestehen erythematöse Papeln mit der Histologie eines Morbus Bowen im Genitalbereich. Klinische Differenzialdiagnosen umfassen Psoriasis vulgaris, nummuläres Ekzem, Parapsoriasis, Tinea, irritierte Verruca seborrhoica, superfizielles Basalzellkarzinom und aktinische Keratose; bei der bowenoiden Papulose auch Kondylome.

Der Morbus Bowen (Abb. 15a) ist charakterisiert durch eine deutliche Akanthose mit eher geringer Hyperparakeratose mit auffällig großen Hornzellen. Die Reteleisten sind plump elongiert, so dass die Papillen zusammengedrückt als dünne dermale Stränge erscheinen. Die Histoarchitektonik ist vollständig aufgehoben mit Verlust der Polarität der Epidermis. Die Follikelostien sind in diesen Prozess mit einbezogen. Augenfällig ist ein buntes Bild von zytologischen Veränderungen. Die Zellen sind teils vergrößert mit großen pleomorphen, nukleolenreichen, vesikulösen Kernen, zahlreichen Mitosen, Kernpyknosen, multinukleären Riesenzellen (Abb. 15b) und zahlreichen Einzelzelldyskeratosen, die ein amorphes eosinophiles Zytoplasma aufweisen. Die Zellen zeigen eine erhebliche Varianz bezüglich der Größe und Form. Diese atypischen Keratinozyten können auch in Clustern in der Epidermis auftreten und teilweise sogar pagetoid imponieren. Die Abgrenzung zur Dermis ist scharf, die Basalmembran erhalten. Durch Vorwachsen in die papilläre Dermis entwickelt sich ein invasives Bowenkarzinom. Hornperlen werden beim Bowenkarzinom eher nicht beobachtet. Angrenzend findet sich ein unspezifisches lymphoidzelliges Infiltrat. Das Bowen-Karzinom ist aggressiver als das Plattenepithelkarzinom mit einem höheren Risiko zu Metastsierung.

Neben der klassischen Zytokeratin-Expression werden beim Morbus Bowen verstärkt zellzyklussteuernde Proteine exprimiert, wie p53, p21, PCNA und Ki-67 als Ausdruck einer verstärkten Proliferation sowie Inhibition der Apoptose und der DNS-Reparatur. Des Weiteren ist eine verstärkte Expression der Apoptose-Inhibitoren bcl-2 und Survivin nachweisbar. Diese molekularbiologischen Befunde charakterisieren den Morbus Bowen als in-situ-Karzinom.

Es zeigt sich ein zum Morbus Bowen identisches Bild mit größerer Tendenz zu invasivem Wachstum.

Die atypischen Keratinozyten bilden Cluster oder durchwandern die Epidermis als pagetoide Einzelzellen (Abb. 15c).

Morbus Paget, Melanoma in situ und pagetoider Morbus Bowen: Alle drei Erkrankungen können sich sehr ähneln mit pagetoider Durchsetzung der Epidermis durch atypische Zellen mit Halo-artigem Zytoplasma. Beim Melanom sind häufig noch junktionale melanozytäre Zellnester nachweisbar und Dyskeratosen fehlen meist. Beim Morbus Paget zeigen sich PAS-positive diastaseresistente Tumorzellen, wobei aber auch beim Morbus Bowen PAS-positive Zellen durch ihren Glykogengehalt auftreten können; diese sind aber nicht diastaseresistent. Des Weiteren finden sich beim Morbus Paget keine Dyskeratosen (Abb. 15d). Nicht selten werden jedoch immunhistologische Untersuchungen zur Differenzierung notwendig sein. Der Morbus Bowen und auch der Morbus Paget exprimieren Zytokeratin, das Melanom ist hierzu nicht in der Lage. Der Morbus Paget exprimiert CEA, welches weder beim Melanom noch beim Morbus Bowen nachweisbar ist, sowie CK7 (Abb. 15e). Nur das Melanom exprimiert HMB-45.

Bowenoide Papulose (Abschn. 7): Die bowenoide Papulose unterscheidet sich vom Morbus Bowen vor allem klinisch durch frühes Manifestationsalter, Multiplizität und rasche Entstehung. Des Weiteren handelt es sich um Papeln, während der Morbus Bowen als plaqueförmige Läsion eine größere Ausdehnung aufweist.

Das Keratoakanthom ist ein rasch wachsender Tumor mit zentralem Hornkrater und invasivem, epithelialem Wachstum. Histologisch hat es Ähnlichkeiten mit einem Plattenepithelkarzinom und von mehreren Autoren wird das Keratoakanthom heute als klinisch-pathologisch distinkte Variante des Plattenepithelkarzinoms angesehen. Das Keratoakanthom wird auch als selbstlimitierende Erkrankung angesehen, die Wachstumsphase dauert ca. 6–8 Wochen, eine spontane Regression findet etwa nach 6 Monaten statt, jedoch sind auch deutlich längere Verläufe bekannt. Trotz dieser Ansicht werden Keratoakanthome meist exzidiert. In 95 % der Fälle treten Keratoakanthome in lichtexponierten Hautarealen auf, können aber auch an allen anderen Hautarealen lokalisiert sein. Sie nehmen ihren Ursprung von den supraseboglandulären Haarfollikelanteilen. Äußerst selten treten Keratoakanthome auch im Bereich der Schleimhaut, Handflächen und Fußsohlen auf; in diesem Falle sollen sie sich aus ektopen Talgdrüsen entwickeln.

Der Erkrankungsgipfel liegt im Lebensalter zwischen 40 und 60 Jahren. Bei genetisch bedingten Varianten treten Keratoakanthome auch im jungen Lebensalter auf. Prädisponierend für die Entwicklung von Keratoakanthomen ist lichtgeschädigte Haut, Immunsuppression und Teerexposition. Trauma wurde als weiterer Faktor beschrieben sowie Tätowierungen. HP-Viren wurden in einigen Keratoakanthomen, insbesondere bei immunsuppremierten Patienten, nachgewiesen, wobei keine Bevorzugung eines Virussubtyps festgestellt werden konnte. Ihre pathogenetische Bedeutung für die Entstehung der Keratoakanthome ist jedoch noch ungeklärt. Im Rahmen der Behandlung eines metastasierten malignen Melanoms eingenommene BRAF-Inhibitoren führen oft zum sukzessiven Auftreten von multiplen Keratoakanthom-artigen Tumoren, auch in nicht lichtexponierten Arealen.

Charakteristischerweise imponiert das voll ausgereifte Keratoakanthom als ein kuppelförmiger Nodus mit radiär gestellten Teleangiektasien und zentralem Hornkrater. Es durchläuft in seiner rasanten Entwicklung 3 Stadien:

Im Stadium der Proliferation zeigt sich eine rötliche Papel, die rasch zu einem Nodus heranwächst. Der Randbereich erscheint rötlich-hautfarben, ist derb und von Teleangiektasien durchzogen. Im leicht eingesunkenen Zentrum schimmern gelblich die eingeschlossenen Hornmassen durch. Dieses Stadium des raschen Wachstums dauert etwa 2–4 Wochen und es können Tumorgrößen von 2–4 cm erreicht werden. Im Stadium der Ausreifung durchbrechen die Hornmassen die Epidermis und bilden einen schmutzig-grauen bis -braunen, verrukösen, horngefüllten Krater, der umgeben ist von einem jetzt aufgeworfen wirkenden Randwall, welcher meist rötlich tingiert ist. Der Tumorwall ist derb, aber frei verschieblich auf der Unterlage, eine indurierte Basis fehlt. Auf Druck kann sich aus dem Krater Hornmaterial entleeren. Nach einigen Monaten erfolgt der Übergang in das Stadium der Regression. Der erhabene Randwall flacht langsam ab, der Hornpfropf wird abgestoßen. Letztendlich beobachtet man Abheilung mit einer zentralen, leicht eingesunkenen, weißlichen Narbe. Da es sich um ein hochdifferenziertes Plattenepithelkarzinom handelt, wird ein aktives therapeutisches Vorgehen empfohlen.

In der überwiegenden Mehrzahl tritt das Keratoakanthom als solitäre Läsion auf, aber verschiedene Varianten z. T. auch erblich bedingte, multiple Keratoakanthome wurden beschrieben. Manche Keratoakanthome können auf Grund ihrer Lokalisation oder ihres aggregierten Auftretens ein ausgesprochen destruierend-mutilierendes Wachstum zeigen. Die Varianten des Keratoakanthoms sind in folgender Tabelle aufgelistet.

Die voll ausgebildete halbkugelige Läsion (Abb. 16a) zeigt einen zentralen horngefüllten Krater. Dieser entsteht durch die zunehmenden Hornmassen, welche die angrenzenden Epidermisabschnitte auseinanderdrängen. Die epidermalen Tumorzellproliferate umschließen lippenförmig den zentralen Hornkrater. Diese können in den Krater und zur Tiefe hin weiter proliferieren. Weiterhin sind Kernatypien und Mitosen in geringerer Anzahl nachweisbar. Die Keratinozyten, vor allem im unteren Anteil des Kraters, zeigen eine zunehmende Keratinisation, der Zytoplasmasaum erscheint weit und zunehmend eosinophil. Letztendlich bilden sich Einzelzelldyskeratosen und Hornperlen. Hornperlen sind konzentrisch geschichtete Keratinozyten mit zentraler inkompletter Verhornung. Daneben zeigen sich zunehmend nekrotisierte Keratinozyten. Innerhalb der Tumorzellproliferate finden sich Mikroabszesse, bestehend aus eosinophilen und neutrophilen Keratinozyten. Das begleitende Infiltrat nimmt an Dichte zu.

Bei Lokalisation an den Schleimhäuten fehlt der typische Krater, eine Abgrenzung zum Plattenepithelkarzinom ist schwer.

Die BRAF-Inhibitor-assoziierten Keratoakanthome weisen neben dem typischen Krater einen verrukösen Charakter auf, mit multiplen koilozytenartigen Keratinozyten. Sie sind klein mit eher oberflächlichem Wachstum, können jedoch bei längerer Bestandsdauer eine Größe von mehreren Zentimetern erreichen. Eine eindeutige nosologische Zuordnung erfolgte bisher nicht (Abb. 16b).

Ultrastrukturell ist bekannt, dass entdifferenzierte Plattenepithelkarzinome deutlich weniger Desmosomen aufweisen als das Keratoakanthom. Entsprechend konnte für die Antikörper gegen Desmoglein 1 und 3 nachgewiesen werden, dass sie in Keratoakanthomen wie anderen hochdifferenzierten Plattenepithelkarzinomen regelhaft nachweisbar sind. Ebenso ist Filaggrin mehr im Keratoakanthom nachweisbar als im Plattenepithelkarzinom. Während beim Keratoakanthom vaskuläre Zelladhäsionsmoleküle und interzelluläre Adhäsionsmoleküle voll exprimiert werden, werden sie vom Plattenepithelkarzinom nur fokal exprimiert. Syndecan-1 und E-Cadherin werden im Plattenepithelkarzinom weniger nachgewiesen, ß-Cadherin wird stärker exprimiert. Von Relevanz sind auch die immunhistologischen Untersuchungen bezüglich Apoptose und Proliferation der Keratoakanthome im Vergleich zu Plattenepithelkarzinomen, das Plattenepithelkarzinom zeigt mehr Proliferationsmarker und Antiapoptosemarker. So verliert das Keratoakanthom im Stadium der Involution seine Fähigkeit bcl-2 zu exprimieren, ebenso p53. Im subläsionalen Infiltrat wurden dichte Infiltrate von CD8-positiven T-Zellen nachgewiesen, dies suggeriert eine Beteiligung von zytotoxischen T-Zellen an der Regression.

Mittels komparativer genomischer Hybridisation wird ein Verlust von 9p häufiger in Keratoakanthomen nachgewiesen als im Plattenepithelkarzinom. Das Muir-Torre-Syndrom ist eine Erkrankung assoziiert mit Mikrosatelliteninstabilität und Keimbahnmutationen der DNA-mismatch-repair Gene, am häufigsten MSH2 oder MLH1, welche sowohl bei den Hauttumoren als auch bei den inneren Tumoren bestehen. Eine fehlende Expression einer der beiden Marker innerhalb der Zellkerne von Tumorzellen gilt als Nachweis des Syndroms.

Die klinischen Varianten des Keratoakanthoms zeigen die klassischen histologischen Veränderungen, wobei die destruierend wachsenden Keratoakanthome eine tiefere Infiltration der Tumorzellen zeigen. Bei den selbstheilenden Keratoakanthomen zeigt sich eine stärkere Follikelbezogenheit, die multiplen eruptiven Keratoakanthome weisen einen flacheren Krater auf, welcher bei den an der Schleimhaut lokalisierten Keratoakanthomen gänzlich fehlen kann.

Klinisch unterscheidet sich das Keratoakanthom vom typischen Plattenepithelkarzinom durch den zentralen Hornkrater und das rasche Wachstum. Histologisch spricht für das Vorliegen eines Keratoakanthoms der zentrale Hornkrater mit den umschließenden lippenförmigen Epidermisproliferaten, die hohe Keratinisierungstendenz und der Nachweis von intraepithelialen Mikroabszessen, bestehend aus eosinophilen und neutrophilen Granulozyten. Lässt sich ein Tumor nicht sicher zum Plattenepithelkarzinom abgrenzen, ist dies im Befund mit anzugeben, manche Befunder stellen auch die Diagnose eines hochdifferenzierten Plattenepithelkarzinoms vom Aufbau eines Keratoakanthoms, insbesondere da häufig die wichtige klinische Angabe des raschen Wachstums fehlt. Somit kann der Befund dann letztendlich vom Kliniker entsprechend bewertet werden. Da in der Regel eine Behandlung erfolgt, ist die Differenzierung der beiden Tumoren eine mehr akademische Frage. Wichtige und entscheidende Voraussetzung für die Diagnose ist jedoch eine Biopsie, die den Gesamtquerschnitt der Läsion erfasst.

Als verruköse Karzinome bezeichnet man heute eine besondere Variante des hochdifferenzierten Plattenepithelkarzinoms mit lokal verdrängendem, langsamem Wachstum und ausgesprochen geringer Metastasierungsneigung. Eine Assoziation u. a. zu HPV 6 und HPV 11 konnte bei einzelnen Tumoren nachgewiesen werden. Verruköse Karzinome treten meist im höheren Lebensalter auf, wobei Männer häufiger betroffen sind. Prädisponierend sind Narben, chronische Wunden und lokalisationsbedingt chronisch-venöse Insuffizienz und Tabakgenuss. Klinisch imponieren sie als große, meist blumenkohlartige vegetierende Tumoren, die verdrängend bis in tiefliegende Gewebsschichten wachsen und sogar Knochen infiltrieren können. Das von Ackerman erstbeschriebene verruköse Karzinom war in der Mundhöhle lokalisiert und wird heutzutage als orales verruköses Karzinom (Synonym floride orale Papillomatose) bezeichnet. Jedoch sind ähnliche Tumoren in anderen Lokalisationen beschrieben, wie das Epithelioma cuniculatum, die Papillomatosis cutis carcinoides und das Riesenkondylom, auch als Buschke-Löwenstein-Tumor bezeichnet. Heutzutage fasst man diese Erkrankungen unter dem Überbegriff des verrukösen Karzinoms zusammen:

Für die Beurteilung und Interpretation dieser scharf begrenzten Tumoren ist neben der Kenntnis der klinischen Daten eine ausreichend tiefe und breite Biopsie notwendig, um die wesentlichen differenzialdiagnostischen Kriterien, wie exo- und endophytisches Wachstum dieses epidermalen Tumors und die Zytomorphologie der Basis zu erfassen (Abb. 17). Bei plantarer Lokalisation tritt das exophytische Wachstum etwas in den Hintergrund. Das exophytische Wachstum ist geprägt durch eine ausgeprägte Papillomatose und Akanthose mit dazwischenliegenden oder durchziehenden tiefen, gangartigen, horngefüllten Krypten und Fistelbildung mit sinusartigen Öffnungen und Hornzysten. Es zeigt sich eine Hyperorthokeratose, manchmal auch Parakeratose mit prominentem Stratum granulosum, ähnlich einer Verruca vulgaris. Der verdrängende endophytische Wuchs ist charakterisiert durch plump-aufgetriebene, knollig erscheinende, tiefreichende Reteleisten, die zapfenförmig tief in die Dermis proliferieren. Das Bindegewebe erscheint verdichtet und zur Seite verdrängt. Zur Basis finden sich abgetropfte Tumorzellinseln. Eine Basalzellschicht ist konstant nachweisbar. Der obere Tumoranteil besteht aus voll ausdifferenzierten, hellen, großen Keratinozyten mit kleinen, vesikulösen Zellkernen und deutlich sichtbaren Interzellularbrücken. Bei einzelnen Tumoren wurde auch das Auftreten von Koilozyten beschrieben. Im unteren Tumoranteil gelingt der Nachweis von atypischen Keratinozyten mit vergrößerten Zellkernen und prominenten Nukleoli sowie vereinzelt auftretende Mitosen und Einzelzelldyskeratosen. Angrenzend findet sich ein eher kräftig ausgeprägtes, lymphohistiozytäres Infiltrat, oral und genital dominiert von Plasmazellen. Die Tumoren können bis in den angrenzenden Knochen expandieren.

Bezüglich des Zytokeratin-Expressionsmusters unterscheidet sich das verruköse Karzinom nicht von einem hochdifferenzierten Plattenepithelkarzinom. Bezüglich Zellzyklus-assoziierter Proteine von Tumorsuppressorgenen und Onkogenen (PCNA, p16, pRB, p53, bcl-2 und Her-2/neu) bestehen jedoch erhebliche Unterschiede; hier zeigte sich eher ein Expressionsmuster analog der HPV-induzierten Erkrankungen. Dieser Befund könnte das langsame Wachstum und die geringe Metastasierungsrate erklären.

Das Plattenepithelkarzinom ist nach dem 4–10-mal häufigeren Basalzellkarzinom der zweithäufigste maligne Tumor der Haut mit einer Inzidenz in Europa von 25–30 Neuerkrankungen/100.000 Einwohner/Jahr, wobei Männer nahezu deutlich häufiger betroffen sind. Das Durchschnittsalter liegt bei 70 Jahren. Es handelt sich um einen malignen Tumor der Keratinozyten mit einem Metastasierungsrisiko von 5 %. Meist handelt es sich um eine lokoregionäre Lymphknotenmetastasierung (85 %). Hämatogene Fernmetastasen treten oft in der Lunge oder in der Leber auf. 90 % der Plattenepithelkarzinome sind in lichtexponierten Arealen lokalisiert.

Die Mehrzahl der Plattenepithelkarzinome entwickelt sich auf dem Boden einer aktinischen Keratose. Auf vorbestehenden aktinischen Keratosen entwickeln sich zu ca. 5 % Plattenepithelkarzinome. Bis auf die auf die ulzerierten Tumoren der Kopfschwarte bei älteren Männern haben diese eine sehr gute Prognose. Prädilektionsstellen sind somit die lichtexponierten Areale, wie Gesicht, alopezische Kopfhaut und Handrücken. Das Plattenepithelkarzinom kann aber auch an den Übergangsschleimhäuten und an den Schleimhäuten der Mundhöhle, der Vulva und des Penis entstehen. Diese Tumoren haben eine schlechtere Prognose mit hohen Metastasierungsraten von 18–30 %. Auch hier gehen häufig in-situ-Karzinome, wie die Cheilitis actinica oder Leukoplakien voraus. Weitere prädisponierende Faktoren sind in der nachfolgenden Übersicht aufgeführt.

Das Plattenepithelkarzinom ist ein epidermaler maligner Tumor der Keratinozyten und kann tief infiltrierend und destruierend bis in den Knochen wachsen. Es ist charakterisiert durch von der Epidermis ausgehende eosinophile Tumorzellproliferate, die fingerförmig oder in breiten Verbänden in die Tiefe reichen (Abb. 18a). Zur Tiefe hin zeigen sich abgesetzt unterschiedlich große Tumorzellinseln mit bei gut differenzierten Tumoren scharfer Randbegrenzung. Das meist vorhandene lymphoidzellige Infiltrat umgibt den Tumor und die Tumorzellinseln, wandert aber in der Regel nicht ein, so dass eine scharfe Abgrenzung zum Tumor besteht. Zentral zeigen sich häufig Hornperlen (squamous eddies); es handelt sich hierbei um konzentrisch angeordnete Keratinozyten mit zunehmender, jedoch inkompletter Keratinisationszone zum Zentrum. Die Verhornung innerhalb dieser Hornperlen ist meist parakeratotisch und eine angrenzende Granularzellschicht fehlt (Abb. 18b). Die Tumorzellen zeigen unterschiedlich ausgeprägte Zellatypien mit Zonen nahezu normaler Keratinozyten und Zonen mit atypischen Keratinozyten. Die typische Schichtung bzw. die Polarisation der Keratinozyten ist nicht mehr nachweisbar. Die Zellkerne sind vergrößert mit zentralem akzentuiertem Nukleolus. Es zeigen sich z. T. erhebliche Kernpleomorphien mit unterschiedlich großen, hyperchromatischen Kernen. Daneben treten auch gehäuft, abhängig vom Entdifferenzierungsgrad, atypische Mitosen auf. Der Zytoplasmasaum ist sehr weit, eosinophil und zeigt auch eine Variabilität in Größe und Form. Interzellularbrücken können in entdifferenzierten Tumorzellanteilen fehlen. Dazwischen gelagert finden sich Einzelzelldyskeratosen mit stark eosinophilem amorphen Zytoplasma (Abb. 18c, d).

Der typische immunhistologische Marker für das Plattenepithelkarzinom ist Zytokeratin, wobei hochdifferenzierte Plattenepithelkarzinome Zytokeratine mit mittlerem oder hohem Molekulargewicht und schlecht bzw. undifferenzierte Plattenepithelkarzinome Zytokeratine niederen Molekulargewichts exprimieren. Zusätzlich zeigt sich im Rahmen der zunehmenden Entdifferenzierung eine EMA-Positivität, die bei hochdifferenzierten Plattenepithelkarzinomen nicht nachweisbar ist. Zusätzlich kann mittels Vimentin und CD 68 eine Abgrenzung zum atypischen Fibroxanthom erfolgen. Weitere differenzialdiagnostisch relevante monoklonale Antikörper wie S100, HMB45, CEA und NSE werden von Plattenepithelkarzinomen nicht exprimiert und haben somit eine hohe differenzialdiagnostische Wertigkeit. Jedoch können im muzin-sezernierenden Plattenepithelkarzinom Zellfoci mit ekkriner Morphe CEA-positiv anfärben. Des Weiteren sind bei Plattenepithelkarzinomen alterierte Expressionsmuster von zellzyklussteuernden Proteinen, wie p53 oder p21 immunhistologisch darstellbar. In einigen Plattenepithelkarzinomen, insbesondere bei Schleimhautlokalisation, können HP-Viren, vor allem HPV 16 und 18, nachgewiesen werden. CK7 kann zur Abgrenzung des akantholytischen Plattenepithelkarzinoms gegenüber dem adenoiden zystischen Karzinom oder von adenosquamösen Speicheldrüsentumoren herangezogen werde, welche CK7 nicht exprimieren.

Beschrieben sind zahlreiche Varianten des Plattenepithelkarzinoms.

Histologisch ist das akantholytische Plattenepithelkarzinom charakterisiert durch Foci mit Akantholysen (Abb. 19a) infolge dyskeratotischer Verhornung und fokal Ausbildung pseudoglandulärer Strukturen (Abb. 19b). Die Pseudolumina sind ausgefüllt mit dyskeratotischen, akantholytischen Zellen.

Diese ausgesprochen seltene Variante des Plattenepithelkarzinoms weist eine schlechtere Prognose auf als herkömmliche Plattenepithelkarzinome. Innerhalb eines Plattenepithelkarzinom-klassischen Aufbaus sind Muzin-sezernierde Zellen nachweisbar, deren Zytoplasma sich PAS- und Muzin-positiv färben. Die Zellen sind vergrößert und wirken blasser.

Das desmoplastische Plattenepithelkarzinom stellt eine morphologische Entität mit hohem Metastasierungs- und Rezidivierungsrisiko dar. Klinisch lässt sich das desmoplastische Plattenepithelkarzinom nicht von anderen malignen epithelialen Tumoren unterscheiden. Histologisch ist dieser Tumor charakterisiert durch feine, kleinknotige Stränge atypischer Plattenepithelien, teils mit Verhornungszeichen in Form kleiner Hornperlen oder Einzelzellverhornungen, die meist reichlich von desmoplastischem Stroma umgeben sind und die entlang von Nerven, Gefäßen und entlang bindegewebeartiger Strukturen (Korium, Galea) infiltrieren können. Es besteht immer eine Beziehung zur Epidermis, wie beim gewöhnlichen Typ des Plattenepithelkarzinoms.

Das meist ulzerierte spindelzellige Plattenepithelkarzinom tritt überwiegend an lichtexponierter Haut auf und ist klinisch charakterisiert durch besonders aggressiv-infiltrierenden Wuchs und hohe Metastasierungsrate. Histologisch zeigen sich zwischen den Bindegewebefasern gelegene spindelige Zellen mit eosinophilem Zytoplasma, die manchmal in Wirbeln angeordnet sind (Abb. 19c). Die Zellen sind entdifferenziert, weisen stärkere Kernpleomorphien und atypische Mitosen auf. Hornperlen fehlen meist und nur vereinzelt zeigen sich Einzelzelldyskeratosen. Dazwischen liegende mehrkernige Riesenzellen sind relativ oft zu beobachten. Der Nachweis von Zytokeratin bestätigt die Diagnose und ermöglicht eine Abgrenzung zum atypischen Fibroxanthom und malignen Melanom.

Das seltene kleinzellige Plattenepithelkarzinom besteht aus kleinen Merkelzell-artigen Zellen mit Kontakt zur Epidermis. Die Zellen sind relativ zytoplasmareich und der Zellkern weist einen zentralen Nukleolus auf. Fokale Keratinisation kann auftreten. Daneben finden sich reichlich Mitosen.

Das klarzellige Plattenepithelkarzinom ist eine seltene Variante, die ebenfalls überwiegend in lichtexponierter Haut auftritt. Histologisch zeigen sich in einem Plattenepithelkarzinom Herde von klarzelligen Zellen, die vereinzelt große Teile des Tumors einnehmen können. Die Zellen weisen einen weiten, nahezu leer erscheinenden, leicht granulären Zytoplasmasaum auf. Die Zellkerne sind vergrößert, vesikulär und pleomorph mit nachweisbaren Mitosen. Interzellularbrücken oder Keratinisierung sind in diesen Arealen nicht nachweisbar. Perineurale und vaskuläre Infiltration wurde beschrieben.

Dies stellt eine sehr seltene Variante des klarzelligen Plattenepithelkarzinoms mit an den Rand der Zelle angelegten Zellkernen, ähnlich den Siegelringzellen beim Magenkarzinom, dar.

Der erstmals von Swanson (1988) beschriebene kutane Tumor besteht aus lymphatischen und epithelialen Zellpopulationen. Klinisch ist das Lymphoepitheliom-ähnliche Karzinom der Haut ein derber, manchmal rötlich-gelblicher Nodus. Bevorzugtes Alter ist die 6.–9. Lebensdekade. Prädilektionsstelle ist der Kopf. Nur ein Tumor fand sich im Bereich der Schulter. Aufgrund beschriebener Metastasierung wird radikale operative Entfernung mit nachfolgendender Strahlentherapie empfohlen. Histologisch zeigt das Lymphoepitheliom-ähnliche Karzinom der Haut dichte lymphoidzellige Infiltrate (Abb. 20a). Es fehlt eine Verbindung zur Epidermis. Die Tumorzellen liegen in multiplen Knoten vor, teils in kleineren, irregulären Inseln, aber auch in Strängen (Abb. 20b). Charakteristisch sind die großkernigen, ein synzytiales Tumorparenchym vortäuschenden Karzinomzellen. Die Tumorzellen weisen Muzin im Zytoplasma auf. Durch immunhistochemische Färbungen mit Anti-Zytokeratin-Antikörpern und EMA lassen sich die Tumorzellen eindeutig als Epithelien identifizieren und von anderen Zellen abgrenzen (Abb. 20c). Fokal gelingt auch eine Anfärbung mit CEA, Vimentin, S100 und LCA.