Vaskuläre Tumoren sind endotheliale Tumoren, in markantem Gegensatz zu perivaskulären Tumoren, die sich von myoiden Gefäßwandzellen ableiten. Besonders unter klinischem Aspekt gibt es eine entscheidende Dichotomie vaskuläre Proliferationen, die sich in genuine vaskuläre Tumoren und vaskuläre Malformationen unterteilen; so zählen die meisten lymphatischendothelialen vaskulären Proliferationen zur Gruppe der Malformationen und nicht zu den Lymphangiomen. Vaskuläre Tumoren werden unterteilt in gutartige Hämangiome und bösartige Angiosarkome. Als Gruppe mit intermediärem Malignitätsgrad gelten die Hämangioendotheliome, die zwar rezidivfreudig sind und in sehr seltenen Fällen in regionale Lymphknoten metastasieren können, aber nie zum Tode führen. Für die Diagnose vaskulärer Proliferationen sind immunhistochemische Färbungen von besonderer Bedeutung. Der Verlust von WT1 in endothelialen Zellen signalisiert den malformativen Charakter einer vaskulären Proliferation. Die Genamplifizierung von MYC, die einer immunohistochemischen Überexpression in den Tumorzellkernen entspricht, ist ein wichtiger Marker der Angiosarkome.
Klassifikation kutaner vaskulärer Tumoren und Fehlbildungen
Die im Folgenden gewählte Klassifikation basiert auf histologischen und onkologischen Kriterien. Für den Dermatopathologen ist es sinnvoller, vaskuläre Läsionen nach der vorherrschenden Morphologie als nach der oft unklaren Ätiopathogenese einzuteilen. Ein markantes Beispiel sind lobuläre Hämangiome, die sowohl neoplastisch als auch reaktiv sein können, vielleicht sogar Hyperplasien darstellen. Da das lobuläre Strukturprinzip vaskulärer Läsionen generell für Gutartigkeit spricht, ist es als sinnvolles und aussagekräftiges Klassifizierungskriterium zu bevorzugen.
Vaskuläre Läsionen werden primär nach ihrem strukturellen Aufbau und Gefäßmuster klassifiziert. Als zweiter Schritt schließt sich die Beurteilung der endothelialen Differenzierung an.
Klassifikation kutaner vaskulärer Tumoren und Fehlbildungen
Hamartome
Ekkrin-angiomatöses Hamartom
Arterio-venöses Hämangiom
Angiome und Malformationen mit dilatierten dünnwandigen Gefäßen
Trotz einer verwirrenden morphologischen Vielfalt basieren alle vaskulären Tumoren und Fehlbildungen auf wenigen strukturellen Organisationsprinzipien, deren Beachtung von entscheidender Bedeutung ist (Tab. 1). Ebenso wichtig ist die Berücksichtigung der klinisch-pathologischen Korrelation.
Organoider Gefäßwandaufbau mit CD31-positiven Endothelien und Glattmuskel-Aktin positiven Perizyten
Vorhanden
Fehlt**
*Seltene Ausnahmen sind das intravaskuläre „intimal“ epitheloide Angiosarkom und das angiozentrisch/intravasal proliferierende epitheloide Hämangioendotheliom
**Hiervon ausgenommen sind die lymphatischen Tumoren und Malformationen (einschließlich der Hobnail-Hämangiome): perizytäre Gefäßmanschetten gehören nicht zur regulären lymphatischen Gefäßwand
Klinisches Bild vaskulärer Tumoren
Angaben zu Patientenalter, Tumorlokalisation und Tumorgröße sollten immer vorliegen: bösartige Tumoren, vor allem Angiosarkome, finden sich nur äußerst selten im Kindesalter. Ungewöhnlich große vaskuläre Läsionen des Kindesalters sind in der Regel Angiomatosen oder analoge Fehlbildungen. Für alle Altersgruppen gilt, dass tiefgelegene, vaskuläre Tumoren meist gutartig sind. Bösartige vaskuläre Tumoren, vor allem Angiosarkome, favorisieren die Kutis und obere Subkutis. Diffus proliferierende vaskuläre Tumoren können sowohl gut- als auch bösartig sein.
Struktureller Aufbau vaskulärer Tumoren
Relevante mesenchymale Reaktionsmuster vaskulärer Tumoren sind die Gefäßorientierung (intra- oder extravaskulär), die Architektur (lobulär oder nodulär/diffus; Abb. 1 und 2), das Endothelmuster (einschichtig oder papillär-mehrschichtig), und die Gefäßstruktur (organoide kapilläre Gefäße mit Endothelien/Perizyten oder bizarr-chaotische Gefäßspalten). Im Gegensatz zu den meisten mesenchymalen Tumoren kommt der proliferativen Aktivität vaskulärer Läsionen nur sekundäre Bedeutung zu: Mitosereichtum gilt nur in Verbindung mit Endothelatypien als Malignitätskriterium.
Abb. 1
Hämangiom (Übersicht). Charakteristisch ist die lobuläre Architektur eines gutartigen Hämangioms. Für die Beurteilung eines vaskulären Tumors ist es immer unabdingbar, vor allem auf die Endothelien und die Lumina zu achten. Dieses Hämangiom zeigt eine Besonderheit: eine intraluminale Ansammlung großer Zellen als Ausdruck einer extramedullären Blutbildung. Details in Abb. 2
Abb. 2
Hämangiom (Details von Abb. 1). a In den regulär strukturierten Gefäßlumina, die von flachen, CD31-positiven Endothelien ausgekleidet sind, flottieren Rundzellen unterschiedlicher Größe und Form; dieses Infiltrat entspricht einer extramedullären Blutbildung, die in sehr seltenen Fällen in unterschiedlichen vaskulären Tumoren beobachtet werden kann, meist ohne direkten Krankheitsbezug; b,c,d Granulozyten und Zellen der myeloischen Reihe sind mit Myeloperoxidase immunhistochemisch markiert
×
×
Gefäßorientierung
Intravaskulär gelegene Gefäßtumoren sind in der Regel benigne, sie sind meist reaktiv oder durch Thrombusorganisation entstanden. Wichtige Ausnahmen sind das seltene „intimal“ epitheloide Angiosarkom und einzelne epitheloide Hämangioendotheliome, die angiozentrisch und intravaskulär proliferieren können.
Architektur
Arborisierendes Gefäßmuster: Der gutartige vaskuläre Tumor ähnelt einem Baum mit vielen Ästen, wobei jeder vaskuläre Ast eine lobuläre Untereinheit repräsentiert. Ausnahmen sind die kavernösen Hämangiome und die Angiomatose, die dem lobulären Organisationsprinzip nicht folgen. Bösartige vaskuläre Tumoren sind nicht lobulär organisiert. Sie wachsen entweder anarchisch diffus oder nodulär/multinodulär. Dabei werden die nodulären Tumorknoten nicht durch regulär verzweigte Gefäße organisiert.
Endothelmuster
Gutartige vaskuläre Tumoren sind an einer einschichtigen gleichförmigen Endothelauskleidung zu erkennen. Angiosarkome dagegen weisen intraluminale Papillen auf, die aus mehrfach übereinandergeschichteten atypischen Endothelien bestehen (Multilayering). Die Ausbildung intrazytoplasmatischer Vakuolen gilt als Indiz einer primitiven vasoformativen Differenzierung und findet sich vor allem bei epitheloiden Hämangiomen, epitheloiden Hämangioendotheliomen (oft in Assoziation mit intravakuolären Erythrozyten) und bei Angiosarkomen, wo das Phänomen der sehr ausgeprägten intrazytoplasmatischen Vakuolenbildung zu einem charakteristischen siebähnlichen Muster oder einem Schweizerkäse-Muster führen kann. Protuberierende isomorphe zytoplasmaarme Endothelien (Hobnail-Endothelien, „Schuhzweckenendothelien“, lymphozytenähnliche Endothelien) gelten als Zeichen lymphatisch-endothelialer Differenzierung. Große zytoplasmareiche epitheloide Endothelien finden sich in epitheloiden Hämangiomen, im kutanen epitheloiden angiomatösen Knoten und vor allem in epitheloiden Hämangioendotheliomen und epitheloiden Angiosarkomen. Beachtenswert ist, dass diese endothelialen Tumorzellen Zytokeratin-positiv sein können.
Gefäßstruktur
Immunhistochemische Färbungen mit Endothel- (CD31) und Perizytenmarkern (Glattmuskel-Aktin) offenbaren den regulären organoiden Gefäßwandaufbau benigner vaskulärer Läsionen. In Kaposi-Sarkom, Angiosarkomen und Hämangioendotheliomen fehlen regulär strukturierte kapilläre Gefäßwände.
Sonderfall: Vaskuläre Malformationen
Dies sind gutartige vaskuläre Läsionen, die jedoch den oben genannten morphologischen Kriterien gutartiger vaskuläre Tumoren nicht uneingeschränkt folgen. Vor allem größere vaskuläre Malformationen zeichnen sich aus durch eine ungeordnete Ansammlung unterschiedlicher Gefäßtypen, wie Lymphgefäße, arterielle und venöse Blutgefäße, die oft noch zusätzlich markante Kaliberschwankungen und variierende Gefäßwanddurchmesser erkennen lassen (Abb. 3).
Abb. 3
Vaskuläre Malformation. Im Gegensatz zu Hämangiomen und den meisten gutartigen vaskulären Tumoren zeichnen sich die größeren vaskuläre Malformationen durch ein scheinbar ungeordnetes Nebeneinander verschiedener Gefäßtypen mir markanten Kaliberschwankungen aus: z. B. dünnwandige venöse Lakunen und wandstarke Venen, oft in Assoziation mit dilatierten Lymphgefäßen
×
Immunphänotyp vaskulärer Tumoren
Vaskuläre Tumoren werden definiert als Tumoren der Blutgefäß- oder der Lymphgefäß-Endothelien, wogegen sich perivaskuläre Tumoren von den glatten Muskelzellen oder Perizyten der Gefäßwand herleiten und daher einen Glattmuskelaktin-positiven myoiden Immunphänotyp aufweisen. Ergänzende Marker sind Desmin, Caldesmon und Calponin. Vaskuläre Tumoren exprimieren endotheliale Marker (CD31, ERG, FLI-1, CD34, Ulex europaeus I/UEAI, Faktor VIII-related antigen/von Willebrand Faktor). CD31 kreuzreagiert mit Histiozyten und Makrophagen. ERG ist ein verlässlicher endothelialer Marker mit nukleärem Markierungsmuster, der mit Prostataepithel, Epitheloidzellsarkom und Lymphozyten kreuzreagiert. In schwierigen Fällen ist es empfehlenswert, mehrere Endothelmarker in einem Panel anzuwenden (CD31, ERG, FLI-1, CD34). UEAI und Faktor VIII gelten mittlerweile als endotheliale Antikörper zweiter Wahl. Marker lymphatischer Endothelien sind D2-40/Podoplanin, Prox1, LYVE1 und VEGFR3 (vascular endothelial growth factor-3). Der gegen das M2A onkofetale Protein gerichtete Antikörper D2-40 kreuzreagiert sehr verlässlich mit Podoplanin und wird daher synonym als Podoplanin-Marker gewertet und verwendet. Beachtenswert ist, dass fast alle Tumorentitäten und -varianten aus der Gruppe der Hämangioendotheliome und der Angiosarkome sowie das Kaposi-Sarkom D2-40/Podoplanin-positiv sind und sich damit deutlich von den D2-40/Podoplanin-negativen gutartigen Hämangiomen und Malformationen unterscheiden. Damit gewinnt die D2-40-Färbung eine ganz besondere differenzialdiagnostische Bedeutung.
Das Kaposi-Sarkom ist ausnahmslos positiv für HHV-8 latent nuclear antigen. HHV-8 ist einer der wenigen Antikörper mit fast 100%iger Sensitivität und Spezifität. HHV8-positive vaskuläre Tumoren außerhalb der Kaposi-Sarkom-Entität gibt es nicht. Umgekehrt kommen HHV-8 negative Kaposi-Sarkome nicht vor. Dem Antikörper gegen Glukose Transporter 1 Proteine (GLUT1) kommt bei der Differenzialdiagnose von Säuglingshämangiomen und frühkindlichen Hämangiomen eine besondere Bedeutung zu: die infantilen Hämangiome sind GLUT1-positiv, wogegen die kongenitalen Hämangiome (RICH und NICH) GLUT1-negativ sind. Die histopathologische Differenzierung zwischen vaskulären Malformationen und genuinen vaskulären Tumoren bedarf manchmal der immunhistochemischen Färbung: WT1 (Wilms-Tumor-1) wird von den Endothelien der vaskulären Malformationen nicht exprimiert, wogegen die Endothelien der vaskulären Tumoren WT1-positiv sind. Nicht nur strahleninduzierte Angiosarkome und Angiosarkome der Kopf-Hals-Region sondern die Mehrzahl der kutanen Angiosarkome überhaupt zeigt MYC-Genamplifikationen, die sowohl mittels FISH als auch immunhistochemisch nachweisbar sind. Damit gewinnt die MYC-Färbung eine ganz besondere Bedeutung für die Angiosarkom-Diagnostik, die auf einem charakteristischen Markerprofil basiert: Angiosarkome zeigen fast ausnahmslos eine Kombination aus deutlicher MYC- und D2-40 Positivität in Assoziation mit einem hohen proliferativen Index (Ki67/MIB1). Durch Verwendung des MYC/D2-40/Ki67 Panels wird vor allem die Frühdiagnostik von Kopf-Hals-Angiosarkomen und strahleninduzierten Angiosarkomen der Brustregion wesentlich erleichtert und präzisiert. Molekulargenetische Methoden haben bisher noch keinen Einzug in die Diagnostik vaskulärer Tumoren gehalten, von wenigen Ausnahmen abgesehen: Der Nachweis des WWTR1-CAMTA1-Fusionsgens mit der analogen Translokation t(1;3)(p36.3;q25) kann für die Diagnose des epitheloiden Hämangioendothelioms von Relevanz sein. Das pseudomyogene Hämangioendotheliom zeigt eine charakteristische t(7;19)(q22;q13) Translokation, die ebenfalls mit der FISH-Methode nachweisbar ist.
Vaskuläre Tumoren und Malformationen
Für den Kliniker ist die Differenzierung zwischen vaskulärer Malformation und Tumor oft viel wichtiger als die Kenntnis des präzisen Tumortyps. Historisch bedingt werden etliche kutane vaskuläre Malformationen immer noch als Tumoren bezeichnet und umgekehrt. Die eindeutige histopathologische Abgrenzung kann schwierig sein. In der Regel weichen Malformationen vom strukturierten Muster eines vaskulären Tumors ab: vaskuläre Malformationen bestehen oft aus mehreren Gefäßtypen innerhalb einer Läsion, z. B. aus arteriellen und venösen Gefäßen unterschiedlichen Durchmessers in Assoziation mit lymphatischen Gefäßen und bizarren dilatierten Gefäßlakunen sowie regulären kapillären Gefäßknäueln. Ein wichtiges morphologisches Kriterium vaskulärer Malformationen sind Gefäßwand-Kaliberschwankungen innerhalb eines Gefäßes, in dem die Wandstärke von ganz dünn bis sehr dick variieren kann. Dieses Phänomen findet sich besonders häufig in tiefen Lymphangiomen, die ebenfalls zu den Malformationen zählen. Die Einführung der WT1-Färbung hat die Differenzierung zwischen vaskulären Malformationen und Tumoren wesentlich erleichtert: Die Endothelien der vaskulären Malformationen sind WT1-negativ, während die Endothelien der vaskulären Tumoren WT1-positiv sind.
Ekkrin-angiomatöses Hamartom
Definition und klinisches Bild
Es handelt sich um ein seltenes Hamartom aus ekkrinen Drüsen und dünnwandigen Blutgefäßen, das sich kongenital oder in früher Kindheit manifestiert. Das Hamartom zeigt sich meist solitär, nur selten multipel. Prädilektionsstellen sind Handflächen und Fußsohlen. In der Regel ist ein langsam wachsender unscharf begrenzter knotig-plaqueförmiger Herd zu sehen, erythematös, oft schmerzhaft und hyperhidrotisch.
Histologie
Zu sehen sind lobulär gruppierte ekkrine Schweißdrüsen und Drüsenausführungsgänge mit angrenzenden kapillären und kavernös dilatierten Gefäßen. Eingestreutes reifes Fettgewebe, Haarfollikel, apokrine Drüsen und Epidermishyperplasie werden als Ausdruck des hamartomatösen Charakters gewertet.
Noch immer ist unklar, ob es sich um ein Aneurysma, einen arterio-venösen Shunt, ein venöses Hämangiom oder um ein Hamartom handelt. Zu sehen sind solitäre, rot-bläuliche Haut- oder Schleimhautknötchen, vor allem an Kopf und Hals sowie Akren von Erwachsenen.
Histologie
Im Korium findet sich eine umschriebene Ansammlung kleiner dickwandiger Gefäße unterschiedlichen Kalibers und eine einschichtige Endothelauskleidung, sehr selten mit protuberierenden Hobnail-Endothelien. Breite fibromuskuläre Gefäßwände mit elastischen Fasern sind zu sehen, aber ohne darstellbare Lamina elastica. Die meisten Gefäße ähneln wandstarken Venen. Daneben kommen vereinzelt dickwandige Gefäße mit Strukturmerkmalen kleiner Arteriolen vor.
Differenzialdiagnose
Das symplastische Hämangiom gilt mittlerweile als Variante des arterio-venösen Hämangioms. Im symplastischen Hämangiom finden sich große, ungewöhnlich hyperchromatische und pleomorphe Zellkerne in den myoiden Gefäßwandzellen und in angrenzenden perivaskulären Stromazellen ohne signifikant gesteigerte mitotische Aktivität („ancient changes“). Beachtenswert und differenzialdiagnostisch wichtig ist das gänzliche Fehlen endothelialer Kernatypien im symplastischen Hämangiom. Ähnliche Phänomene finden sich auch in symplastischen Glomustumoren und symplastischen Myoperizytomen.
Oberflächliche und tiefe Lymphangiome
ICD-O 9170/0
Unter den vaskulären Tumoren und Fehlbildungen ist der Anteil der Lymphangiome (LA) mit 4 % sehr gering. Eine klare histologische Aufteilung in Tumoren der Blut- und Lymphgefäße ist nicht immer möglich: Mischformen (Hämatolymphangiome) kommen vor. Die meisten LA sind Fehlbildungen.
Definition und klinisches Bild.
LA sind oft schon bei der Geburt vorhanden. Entweder sieht man oberflächliche durchsichtige froschlaichartige Bläschen, nicht selten mit hämorrhagischer Eintrübung, oder weiche fluktuierende Schwellungen. Prädilektionsstellen der oberflächlichen LA sind Schulter-/Beckengürtel und die proximalen Extremitätenabschnitte. Tiefe LA favorisieren die Hals-Schulter-Region. Scheinbar oberflächlich gelegene LA können über Anastomosen mit tiefen LA kommunizieren. Dieses Strukturprinzip ist für die hohe Rezidivquote oberflächlich exzidierter LA verantwortlich. Die Unterteilung der tiefen LA in kavernöse LA und zystische Hygrome ist willkürlich, da die Lymphgefäße entsprechend dem auf sie einwirkenden Gewebedruck unterschiedlich dilatiert sein können. Oberflächliche, in persistierenden Lymphödemen entstandene lymphatische Proliferationen sind keine echten LA sondern Lymphangiektasien.
Histologie
Oberflächliches LA: Zu sehen sind zahlreiche, den Papillarkörper ausfüllende Lymphgefäße mit einzelnen Erythrozyten, aber keine Mitosen. Es finden sich verruziforme Varianten mit hyperplastischer Epidermis.
Tiefes LA: Charakteristisch sind unterschiedlich dilatierte, oft lakunenartig erweiterte anastomosierende Lymphspalten. Diagnostisch hilfreich ist der Nachweis von fließenden Kaliberschwankungen: in großen Lymphgefäßen finden sich fließende Übergänge zwischen dünnwandigen und muskulär verbreiterten Wandsegmenten. Hämosiderose, lymphozytäres Infiltrat/Lymphfollikel. Die Hämosiderose ist ein markantes Merkmal lymphatischer Gefäßproliferationen einschließlich des Kaposi-Sarkoms. Offensichtlich finden in diesen Läsionen permanente Gerinnungsvorgänge statt mit sekundärer Hämosiderinablagerung im angrenzenden Bindegewebe. Dieses Phänomen bedingt die klinisch charakteristische bräunliche Tingierung lymphatischer Gefäß-Läsionen. Die Eisenfärbung ist auch hier von wesentlicher differenzialdiagnostischer Bedeutung.
Histopathologische Kriterien oberflächlicher und tiefer Lymphangiome
Tiefe Lymphgefäße mit glattmuskulärer Wand und mit segmentale Schwankungen der Gefäßwanddurchmesser
Immunhistologie
Lymphatische Endothelien exprimieren CD31 und CD34 sowie den Podoplaninmarker D2-40, wobei die übrigen lymphatischen Endothelmarker oft in ihrer Intensität variieren können, vor allem in sehr oberflächlichen Lymphangiomen. In oberflächlichen Lymphgefäßen fehlen Glattmuskel-Aktin-positive Perizyten. Tiefe Lymphangiome dagegen zeigen myoide Manschetten mit deutlichen Kaliberschwankungen der Wanddicke.
Differenzialdiagnosen
Die lymphangiomartige Variante des Angiosarkoms zeigt endotheliale Kernatypien und Mitosen und Positivität für MYC und einen hohen proliferativen Index (Ki67).
Lymphangiomähnliches Kaposi-Sarkom: charakteristisch sind kleine CD34+/D2-40+ Spindelzellfaszikel mit Koexpression von HHV8 (nukleäres Muster).
Lymphangiektasien in post-Radiatio- oder post-Mastektomie-Lymphödemen (atypische vaskuläre Läsionen / AVL): es finden sich keine endothelialen Atypien, Mitosen oder Multilayering, aber lymphoidzelliges Infiltrat.
Strahleninduzierte Angiosarkome: typisch ist die Positivität für D2-40, MYC und Ki67.
Benignes Lymphangioendotheliom
ICD-O 9170/0; Synonym: Progressives Lymphangiom
Definition und klinisches Bild.
Das benigne Lymphangioendotheliom ist eine erworbene Proliferation oberflächlicher Lymphgefäße und wird oft mit Varianten des Kaposi-Sarkoms, hochdifferenzierten Angiosarkomen und dem targetoiden hämosiderotischen Hämangiom (Hobnail-Hämangiom) verwechselt. Feingewebliche Überlappungen zwischen benignem Lymphangioendotheliom (BLAE) und Hobnail-Hämangiomen kommen vor: wahrscheinlich sind Hobnail-Hämangiome und deren Varianten („selbstheilendes Pseudoangiosarkom“) Differenzierungsformen gutartiger oberflächlicher Lymphangioendotheliome. Das typische BLAE beginnt in der Kindheit oder dem Erwachsenenalter als kleiner, stamm- oder extremitätenbetonter rötlich-brauner Fleck mit einer oft als bedrohlich empfundenen Wachstumstendenz. Größere Formen können bis zu 30 cm durchmessen und sind an ihrem braunen Farbton und leichter Induration erkennbar.
Histologie
Oft besteht eine verblüffende Ähnlichkeit mit Frühformen des Kaposi-Sarkoms, jedoch ist das BLAE negativ für HHV8. Weitgestellte, betont horizontal verlaufende Lymphgefäße mit Ausdehnung auf tiefere koriale Schichten und die obere Subkutis sind typisch. Gelegentlich zeigt sich ein infiltrierendes Wachstummuster, welches an hochdifferenzierte Angiosarkome erinnert, jedoch negativ für MYC ist (Abb. 4). Auch fehlen Mitosen, Kernatypien und Multilayering, die für Angiosarkome typisch sind. In älteren Läsionen sind oft deutliche Hämosiderineinlagerungen zu finden und fokal Hobnail-Endothelien sowie D2-40- und CD31-positive Endothelien. Glattmuskel-Aktin positive Perizyten fehlen. BLAE ist immer negativ für HHV8 und MYC.
Abb. 4
Benignes Lymphangioendotheliom (progressives Lymphangiom). Dieser gutartige lymphatische Gefäßtumor gilt als perfekter morphologischer Imitator des Kaposi-Sarkoms. Typisch ist das infiltrierende Wachstum dünnwandiger Gefäße mit D2-40/Podoplanin-positivem lymphatischen Immunphänotyp (d). Die lymphatische Differenzierung ist in der HE-Färbung gut an den dabskoiden Träubchen (c) zu erkennen: in die Lumina protuberierende kleine Büschel aggregierter gleichförmiger Endothelien
×
Histopathologische Kriterien des benignen Lymphangioendothelioms
Betont horizontal orientierte, unterschiedlich dilatierte Lymphgefäße in Korium und oberer Subkutis; typisches Kaposi-Muster, jedoch HHV8-negativ
Infiltrierendes Wachstumsmuster, stellenweise Adnexen und Gefäße umgreifend („Promontoriums-Zeichen“)
Fehlen von endothelialen Kernatypien, Mitosen, Multilayering
Siderophagen und fokales lymphoidzelliges Infiltrat
Differenzialdiagnosen.
In HE gefärbten Stanzbiopsien und ohne Kenntnis des klinischen Befundes sollte die histologische Diagnose eines BLAE nur mit größter Zurückhaltung gestellt werden wegen der großen feingeweblichen Ähnlichkeit mit Kaposi-Sarkom (HHV8-positiv) und hochdifferenziertem Angiosarkom (MYC-positiv und hoher proliferativer Index). Eine Immunphänotypisierung ist daher obligat. Die Beachtung der klinisch-pathologischen Korrelation ist von entscheidender Bedeutung.
Lymphangiomartiges Kaposi-Sarkom: wird abgegrenzt durch lymphoplasmozelluläre Infiltrate und kleine, D2-40+/CD34+ Spindelzellfaszikel. Es muss ein molekularbiologischer oder immunhistochemischer Nachweis von HHV8 erfolgen.
Hochdifferenziertes Angiosarkom: typisch sind endotheliale Atypien, Mitosen, Multilayering, MYC-Positivität und ein hoher proliferativer Index (Ki67).
Atypische vaskuläre post-Radiatio (Mamma-Karzinom) Läsionen der Brust (AVL): es zeigen sich Hobnail-Endothelien, lymphatische „back-to-back“ Formationen, Endothelien negativ für MYC.
Strahleninduziertes Angiosarkom der Brust: es handelt sich um eine charakteristische immunhistochemische Trias aus Positivität für D2-40 und MYC in Assoziation mit hohem proliferativen Ki67-Index (>10 %).
Hobnail-Hämangiom (Targetoides hämosiderotisches Hämangiom): ist klein, umschrieben und der Aufbau ist biphasisch. Die protuberierenden, leicht hyperchromatischen Hobnail („Schuhzwecken“)-Endothelien sind differenzierte lymphatische Endothelien und können fokal im BLAE vorkommen; das Hobnail-Hämangiom ist oft WT1-negativ.
Lymphangiomatose
Definition und klinisches Bild
Bereits in der frühen Kindheit sind systematisierte Fehlbildung in Weichteilen, Knochen und viszeralen Organen vorhanden. Morphologische Überlappungen mit der Angiomatose kommen vor. Bei Befall der viszeralen Organe ist die Prognose ungünstig. Zahlreiche klinische Varianten von Lymphangioma circumscriptum cysticum-ähnlichen Läsionen bis zu weichen großflächigen Schwellungen sind beschrieben, auch massive koriale Hämosiderose mit blau-brauner Tingierung der betroffenen Hautareale.
Histologie
Kutis, Subkutis und angrenzende Weichteile werden von anastomosierenden Lymphspalten in einer Anordnung durchsetzt, die das Gewebe wie auseinandergeblasen erscheinen lässt („hair dryer effect“). Das Muster erinnert an hochdifferenzierte Angiosarkome. Allerdings fehlen endotheliale Kernatypien, Mitosen und Multilayering. Ausgeprägte Hämosiderinablagerungen und lymphoidzellige Infiltrate sind typisch. Vereinzelt sieht man extramedulläre Blutbildungsherde.
Kapilläre Malformationen
Naevus flammeus
Synonym: Feuermal, Portwein-Fleck
Definition und klinisches Bild
Es handelt sich um eine oberflächliche vaskuläre Malformation. Die Größenzunahme verhält sich proportional zum Körperwachstum. Der Naevus flammeus ist oft mit klinischen Syndromen (kongenitale dysplastische Angiopathien) assoziiert. Kongenitale segmentale oder ausschließlich unilaterale blasse Erytheme, die anfangs flach und im Hautniveau gelegen sind, sind zu sehen. In späteren Lebensjahren wandelt sich die Morphologie zu plaqueförmig elevierten, größtenteils dunkelroten, mit unregelmäßiger papulös-keratotischer Oberfläche überzogenen vaskulären Läsionen, in denen lobuläre kapilläre Hämangiome entstehen können, auch mit Schleimhautbeteiligung. Prädilektionsstellen sind Kopf-, Hals- und Sakralregion. Eine aktivierende Punktmutation im GNAQ-Gen konnte sowohl in Naevus flammeus (port-wine-stain) als auch im Sturge-Weber-Syndrom nachgewiesen werden, was als direkter kausaler Zusammenhang gewertet wird. Aktivierende somatische GNAQ Mutationen wurden auch in blauen Naevi und in Ota Naevi gefunden.
Histologie
Oberflächliche Teleangiektasien (dilatierte postkapilläre Venulen) zeigen sich, in Frühstadien mit fortschreitendem Lebensalter auch zunehmend Gefäßdilatation. Schließlich protuberieren sie papulös-plaqueförmig. Oft ist der Naevus flammeus mit tiefer gelegenen kavernösen Malformationen assoziiert. Autochthon entstehen lobuläre kapilläre Hämangiome inmitten der erweiterten postkapillären Venulen.
Die bei Neugeborenen auftretende, persistierende, umschriebene oder disseminierte Livedo reticularis ist assoziiert mit Teleangiektasien und oberflächlichen venösen Fehlbildungen. Es finden sich keine Systemmanifestationen. Eine langsame Rückbildung ist möglich. Begleitsymptome sind Hautatrophie, Ulzerationen, Hypertrophie der betroffenen Areale und Skelettanomalien.
Histologisch finden sich verschiedenartige vaskuläre Fehlbildungen in Kutis und Subkutis, vor allem Venektasien, dilatierte Venulen und Kapillaren.
Das verruköse Hämangiom (VH) ist eine vaskuläre Malformation mit Strukturelementen kapillärer und kavernöser (venöser) Gefäße in Kutis und Subkutis. Perinatal oder in früher Kindheit tritt eine Malformation mit einem sich über Jahre erstreckenden Morphologiewandel auf: anfangs ein flacher, gut wegdrückbarer rötlicher Tumor, langsames Wachstum und schließlich eine elevierte schwarze verruköse Läsion, die manchmal erodiert oder nässt. Klinisch oft als malignes Melanom fehlgedeutet. Da VH wie alle vaskulären Malformationen dem physiologischen Körperwachstum folgen, sollten sie möglichst frühzeitig exzidiert werden. Dabei ist das besondere Wachstumsmuster zu berücksichtigen: VH wachsen seitlich submers und bis ins tiefe subkutane Fettgewebe.
Histologie
Es handelt sich um eine kapillär-kavernöse Malformation, bei der Endothelatypien, Spindelzellformationen und Mitosen fehlen. Die markante Architektur ist charakteristisch: kapilläre und kavernöse Gefäßkonvolute in Korium und Subkutis. Die oberflächlichen und die tiefen Gefäßkonvolute können durch eine scheinbar gefäßfreie koriale Zone voneinander getrennt sein. Die verruköse Epidermishyperplasie ist in älteren Läsionen manchmal erodiert.
Histopathologische Kriterien des verrukösen Hämangioms
Kapillär-kavernöse Gefäßkonvolute in Kutis und Subkutis
Manchmal gefäßarme Zone zwischen oberflächlichen und tiefen Gefäßen
Submerse seitliche Gefäßproliferationen
Ältere Läsionen mit verruköser Epidermishyperplasie
Zu sehen ist ein kleines Angiom mit zentralem „pulsierendem“ papulösem hellroten Punkt, von dem kleinste oberflächliche Teleangiektasien radiär ausstrahlen. Es kann mit Hepatosen, Östrogentherapie, Pubertät und Schwangerschaft assoziiert sein.
Histologie
Im Zentrum finden sich vertikal orientierte wandstarke kleine Arteriolen mit subepidermaler Erweiterung und in die Peripherie ausstrahlenden kapillären Teleangiektasien.
Venous lake
Synonym: Lippenangiom PASINI u. a.
Dabei handelt es sich um eine oberflächliche Venektasie in lichtexponierter Haut älterer Menschen. Eine protuberierende bis zu 1 cm durchmessende dunkelrote Venektasie zeigt sich an den Prädilektionsstellen Unterlippe, Unterarme, Hals und Kopf.
Histologisch finden sich Venektasien im oberen Korium, lakunenartig gekammert oder thrombosiert. Ausgeprägte aktinische Elastose ist zu sehen. Die Gefäßwand ist sehr dünn, sie wird nur fokal durch Glattmuskel-Aktin-positive Muskelzellen und Perizyten verstärkt.
Teleangiektatische Läsionen
Teleangiektasien sind weitgestellte Kapillaren und Venulen in den obersten Schichten des dermalen Gefäßplexus. Da die feingeweblichen Unterschiede zwischen den einzelnen durch Teleangiektasien geprägten Krankheitsbildern nur minimal sind, ist eine präzise klinisch-pathologische Korrelation für die Diagnose entscheidend.
Es ist noch unklar, ob es sich um eine naevoide Teleangiektasie oder eine im Papillarkörper lokalisierte kapilläre Neoplasie handelt. Unilateral finden sich serpiginös oder gyriert gruppierte rostrote stecknadelkopfgroße Punkte, oft auf blassem Erythem. Sie sind diaskopisch nicht wegdrückbar. Die Prädilektionsstellen sind Gesäß und Beine junger Mädchen, die Regression ist möglich.
Unilaterales naevoides Teleangiektasie Syndrom
In der Kindheit, selten auch später, treten Teleangiektasien auf, die unilateral auf einzelne Dermatome begrenzt sind. Sie werden besonders häufig im Bereich des N. Trigeminus und der oberen Zervikalnerven beobachtet. Das Wachstum ist hormonell beeinflusst (Pubertät, Schwangerschaft, Östrogentherapie), und eine spontane Rückbildung ist möglich.
Fragile Angiektasien der Haut, Schleimhaut und der inneren Organe neigen deutlich zu Blutungen. Der Erbgang ist autosomal-dominant. Zu sehen sind disseminierte kleinste punktförmige Angiome mit begleitenden Teleangiektasien. Die Erkrankung wird oft erst in der Pubertät oder im frühen Erwachsenenalter erworben. Prädilektionsstellen sind Gesicht, Lippen, Ohren, Fingerkuppen (vor allem subungual), Hand- und Fußsohlen, Nasopharynx und Mundschleimhaut. Wichtig sind zusätzlich vorhandene vaskuläre Malformationen in inneren Organen mit deutlicher Blutungsneigung. Klinische Symptome sind Meläna, Hämaturie und Anämie.
Von den unteren Extremitäten gehen Teleangiektasien aus, die sich auf Stamm, obere Extremitäten, Hals und Kopf progredient ausbreiten, vor allem bei jüngeren Frauen. Systemmanifestationen wurden nicht beobachtet.
Hereditäre benigne Teleangiektasien
Disseminierte Teleangiektasien manifestieren sich im Kindesalter. Der Erbgang ist autosomal-dominant. Systemischen Manifestationen sind nicht assoziiert. Zu sehen ist eine variable Morphologie mit punktförmigen Teleangiektasien, oft Sternchen-Angiomen ähnelnd und roten Papeln, ähnlich senilen Hämangiomen. Selten finden sich retikulär-plaqueförmige Angiektasien, aber fast immer erweiterte Kapillaren und Venulen im oberen Plexus (Stratum papillare).
Eine autosomal-rezessive Genodermatose mit assoziierten neurologischen und immunologischen Störungen liegt vor sowie eine erhöhte Malignominzidenz (Lymphome, Leukämien). Bereits im Kindesalter treten konjunktivale Teleangiektasien mit Ausbreitung auf Kopf, Hals und Stamm auf. Synchrone zerebellare Ausfallerscheinungen, zusätzlich follikuläre Keratosen, Hautatrophie, vorzeitiges Ergrauen, Café-au-lait Flecke, Hyper- und Hypopigmentierungen sind typisch ebenso wie eine erhöhte Infektionsanfälligkeit. Differenzialdiagnostisch beachtenswert sind alle mit erhöhter Chromosomenfragilität und Teleangiektasien assoziierten Genodermatosen: Bloom Syndrom, Rothmund-Thomson Syndrom, Xeroderma pigmentosum.
Angioma serpiginosum
Unmittelbar subepidermal im oberen Papillarkörper liegen dickwandige, perizytenreiche, deutlich dilatierte Kapillaren. Entzündliches Infiltrat fehlt. Es findet sich keine signifikanten Erythrozytenextravasate oder Hämosiderinspeicherung.
Unilaterales naevoides Teleangiektasie Syndrom
Dilatierte Kapillaren und Venulen im oberen und mittleren Korium sind charakteristisch.
Teleangiectasia macularis eruptiva perstans
Es handelt sich um keine vaskuläre Neubildung sondern um eine Variante der Urticaria pigmentosa. Multiple disseminierte hellbraune Maculae und umschriebene basale Hyperpigmentierung sind assoziiert mit subepidermalen Teleangiektasien, spärlichem Rundzellinfiltrat und eosinophilen Granulozyten, jedoch finden sich nur wenige Mastzellen.
Angiokeratome
ICD-O 9141/0.
Definition und klinisches Bild
Angiokeratome sind Angiektasien der obersten Plexusgefäße mit sekundärer hyperkeratotischer Epidermishyperplasie.
Multiple, konfluierende, rot-bläuliche, keratotische Papeln werden in Kindheit und Adoleszenz erworben. Prädilektionsstellen sind Mammae, Knie, Ellenbogen, Finger- und Zehenstreckseiten. Es tritt vor allem bei jungen Mädchen und Frauen und meist symmetrisch auf. Gemeinsames Vorkommen mit Perniosis ist möglich.
Vorwiegend auf Penis, Oberschenkelinnenseiten, unterem Abdomen bzw. Vulva junger Erwachsener finden sich begrenzte, solitär oder multipel auftretende purpurrot bis schwarze keratotische Papeln, die manchmal mit Störungen der Blutzirkulation oder persistierender Stasis assoziiert sind (Varikozele, Thrombophlebitiden, Hämorrhoiden).
Angiokeratom solitärer und multipler Typ
Es ist deutlich größer als andere Angiokeratomformen und wächst exophytisch mit schwarzer glatt-glänzender oder hyperkeratotischer Oberfläche. Es wird selten in gruppierter zosteriformer Anordnung gesehen und ist ein klinischer Melanom-Imitator.
Es handelt sich um ein extremitätenbetontes, seit früher Kindheit bestehendes, meist solitäres düster-rotes plaqueförmig/multipapulös strukturiertes flaches Angiokeratom mit Naevus teleangiectaticus-ähnlicher Randzone. Lineäre oder zosteriforme Varianten sind selten.
Angiokeratoma corporis diffusum
Multiple kleine rot-schwarze, oft gruppierte glatte Papeln ohne signifikante Hyperkeratose sind typisch und treten sowohl im Kleinkindesalter als auch im Erwachsenenalter spontan auf. Prädilektionsstellen sind die Periumbilikalregion, der untere Stamm, die Lippen, Schleimhäute und Konjunktiven. Begleitend finden sich Erytheme. Oft dominieren systemische und neurologische Symptome. Das Angiokeratoma corporis diffusum (ACD) galt lange Zeit als Synonym für Morbus Fabry. Offenbar handelt es sich aber beim ACD um ein vaskuläres Reaktionsmuster, welches bei unterschiedlichen Enzymopathien vorkommt. ACD ohne angeborene lysosomale Enzymschwäche sind Raritäten.
Die wichtigsten mit Angiokeratoma corporis diffusum assoziierten Enzymopathien
Alle Angiokeratom-Varianten sind feingeweblich identisch strukturiert. Charakteristisch sind weitgestellte lakunenartige Papillarkörpergefäße und moderate, manchmal fehlende Akanthose mit Hyperkeratose. Bei Angiokeratoma corporis diffusum finden sich im formalinfixierten Kryoschnitt pathognomonische intrazytoplasmatische PAS-positive Granula in Endothelien und glatten Arrector-/Gefäßmuskelzellen (Abb. 5). Die meisten Angiokeratome sind Malformationen mit WT1-negativen Endothelien.
Abb. 5
Morbus Fabry. Nachweis der charakteristischen intrazellulären Glykolipid-Einlagerungen mittels PAS-Färbung im Formalin-fixierten, jedoch nicht-paraffin-eingebetteten Kryoschnitt
×
Differenzialdiagnosen
Von Bedeutung ist die Diagnose einer zugrundeliegenden Enzymopathie in kleinen, erworbenen Angiokeratomen durch Nachweis PAS-positiver intrazytoplasmatischer Granula in formalinfixierten Kryoschnitten (wichtig: besonderes PAS-Färbeprotokoll ohne Verwendung organischer Lösungsmittel/Alkohol).
Kapilläre und kavernöse Hämangiome repräsentieren die beiden äußeren Pole eines kontinuierlichen morphologischen Spektrums. Strukturelle Überlappungen sind nicht ungewöhnlich. Die meisten kavernösen Hämangiome sind jedoch Malformationen. Sie bestehen aus einer Kombination abnormer kapillärer, arterieller und venöser Gefäßelemente. Vaskuläre Malformationen sind bereits bei der Geburt vorhanden und folgen synchron/proportional dem Körperwachstum. Eine Regression ist sehr selten. Weiche, komprimierbare bläuliche Knötchen oder Plaques, je nach Tiefenlokalisation auch hautfarben sind zu sehen, solitär oder multipel, in variabler Gruppierung: zosteriform, segmental, unilateral auf einzelne Dermatome begrenzt. Multiple kutane kavernöse Malformationen können mit dem Blue-rubber-bleb-Syndrom, dem Maffucci-Syndrom und anderen assoziiert sein.
Kombination multipler venöser Malformationen in Haut und Gastrointestinaltrakt. Andere Organe (Gehirn, viszerale Organe und andere) sind seltener betroffen
Weiche (gummiartige) rot-bläuliche Knötchen, oft mit pathognomonischen nächtlichen läsionalen Schmerzattacken
Läsionale Hyperhidrose
Gastrointestinale Blutungen
Assoziation mit Maffucci Syndrom möglich
Maffucci Syndrom
Kombination multipler vaskulärer Malformationen der Haut mit multiplen Enchondromen, vor allem der langen Röhrenknochen; zu diesen vaskulären Malformationen zählen kavernöse venöse Malformationen, kapilläre Hämangiome, dilatierte Venen und Venulen (Phlebektasien), Lymphangiome und das Spindelzell-Hämangiom
Beachtenswert und gefürchtet ist die maligne Transformation der Enchondrome zu Chondrosarkomen
Klippel-Trenaunay-Syndrom
Venöse Malformationen, kongenitale Varizen und Hypertrophie der betroffenen Extremität
Parkes-Weber-Syndrom
Wie Klippel-Trenaunay Syndrom, zusätzlich arterio-venöse Fistel
Gorham-Syndrom („Vanishing bone disease“)
Venöse und lymphatische Malformationen in Haut, Mediastinum und Knochen; pathognomonische Osteolysen mit Fibrose und resultierendem Knochenschwund
Histologie
Es findet sich eine umschriebene Ansammlung lakunenartig dilatierter Gefäße im tiefen Korium/Subkutis, jedoch kein eindeutig lobuläres Muster. Die von einschichtigem Endothel ausgekleideten Gefäße sind von verdichtetem Bindegewebe umgeben, darin eingebettet glatte Muskelzellen in unregelmäßiger Verteilung und Dichte. Vaskuläre Kaliberschwankungen sind charakteristisch: dünnwandig bis wandstark-venös. Unter den vaskulären Malformationen sind Mischformen typisch: kapillär-lymphatisch, kapillär-kavernös (venös), lymphatisch-kavernös (venös) und arterio-kavernös (venös).
Varianten des Krankheitsbildes
Sinusoidales Hämangiom (ICD-O 9122/0): Diese Variante des kavernösen Hämangioms ist ein solitäres, bläuliches, tiefgelegenes Hämangiom und tritt vor allem an Stamm und Extremitäten von Frauen auf. Klinische Bedeutung: das tiefe, mamma-lokalisierte sinusoidale Hämangiom ähnelt feingeweblich dem tiefgelegenen Angiosarkom der Brustdrüse.
Histologisch findet sich ein gut umschriebenes Hämangiom mit weiten anastomosierenden Lakunen, in welche Endothelfalten mit schmalem bindegewebigen Grundstock kulissenartig hineinragen, so dass ein Labyrinth-artiges Bild entsteht (Abb. 6). Das sinusoidale und pseudopapilläre Muster ist oft nur fokal in einem ansonsten regulären kavernösen Hämangiom anzutreffen.
Abb. 6
Sinusoidales Hämangiom. Das markanteste Merkmal sind die endothelialen Falten und Kulissen, die in die großlumigen Gefäße hineinragen; die Endothelien sind flach und zeigen keine Atypien; dieses Hämangiom ist von Bedeutung für die Differenzialdiagnose tief-gelegener Angiosarkome der weiblichen Brust
×
Differenzialdiagnostisch kommt ein tiefgelegenes Angiosarkom der Brust in Betracht, welches primär im Brustparenchym, aber nicht im subkutanen Fettgewebe proliferiert.
Hämangiome und reaktive Proliferationen
Säuglingshämangiome ICD-O 9131/0
Die Hämangiome der frühen Kindheit werden unterteilt in zwei nosologische Gruppen: infantile Hämangiome (IH) und kongenitale Hämangiome (CH). Die kongenitalen Hämangiome wiederum bestehen aus zwei klinischen Subtypen: RICH (rapidly involuting congenital hemangioma) und NICH (non-involuting congenital hemangioma). Kongenitale („fetale“) Hämangiome entstehen bereits in utero und sind somit bei der Geburt vorhanden. Infantile Hämangiome dagegen haben meist eine Naszenz von wenigen Wochen und werden erst nach der Geburt sichtbar. Ein wesentliches histopathologisches Unterscheidungsmerkmal ist das Glukosetransporter-Protein-1 (GLUT1), das für die Endothelien der Plazenta typisch ist. Infantile Hämangiome sind GLUT1-positiv, wogegen sowohl die RICH- als auch die NICH-Varianten der kongenitalen Hämangiome GLUT1-negativ sind. Wahrscheinlich ist die GLUT1-Expression in infantilen Hämangiomen Ausdruck eines sehr frühen endothelialen Differenzierungsstadiums. Der lange vermutete Zusammenhang zwischen GLUT1-positiven Plazentaendothelien und infantilen Hämangiomen konnte jedoch widerlegt werden.
Infantiles Hämangiom
ICD-O 9131/0.
Definition und klinisches Bild
Der gutartige vaskuläre Tumor („Strawberry hemangioma“) entsteht erst mit der Geburt oder später, wächst rasch und unterliegt in ca. 70 % der Fälle einer langsamen Involution unter Hinterlassung narbiger Restzustände. Er ist der häufigste Gefäßtumor der Kindheit (1 % aller Neugeborenen). Prädilektionsstellen sind die Haut und angrenzende Weichteile der Kopf-Hals-Region. Viszerale und Weichteilmanifestationen kommen vor. Seltene Assoziation mit Kasabach-Merritt-Syndrom, die aber zunehmend in Frage gestellt wird: möglicherweise handelt es sich bei den mit Kasabach-Merritt-Syndrom assoziierten vaskulären Tumoren des Säuglingsalters fast ausschließlich um das kaposiforme Hämangioendotheliom und seine Variante, das büschelartige („tufted“) Hämangiom, deren Endothelien Podoplanin fokal exprimieren, den natürlichen Liganden des Thrombozytenrezeptors CLEC-2. Hier wird die Ursache von Thrombozytenaggregation und Verbrauchskoagulopathie vermutet. Wahrscheinlich werden kaposiforme Hämangioendotheliome und büschelartige Hämangiome in vielen Fällen mit infantilen und kongenitalen Hämangiomen histopathologisch verwechselt.
Histologie
Zu sehen ist ein lobuläres Gefäßmuster. In unreifen Tumoren ist die Lumenbildung unvollständig, wodurch ein solides/rasenförmiges Wachstumsmuster vorgetäuscht wird. Die Retikulinfärbung kann hier hilfreich sein, da sie die typische tubuläre Architektur vasoformativer Strukturen offenbart. Ein organoider Aufbau kapillärer Gefäße ist zu sehen (CD31- und GLUT1-positive Endothelien, Glattmuskel-Aktin positive Perizyten). Das Hämangiom ist sehr perizytenreich. Die GLUT1 Expression ist das besondere Merkmal des infantilen Hämangioms. Infiltrierendes und neurotropes Wachstum („perineurale Invasion“), moderate Kernatypien und zahlreiche Mitosen sollten nicht als Indiz bösartigen Tumorwachstums fehlgedeutet werden. In Spätstadien zeigt sich eine zunehmende Fibrosierung, die schließlich in eine locker texturierte gefäßarme Narbenzone („schlaffe Narbe“) übergeht.
Histopathologische Kriterien des infantilen Hämangioms
Proliferationsphase
Zellreiche Rasen kaum kanalisierter unreifer kapillärer Gefäße
GLUT1-positive Endothelien
Infiltrierendes und perineurales Wachstum
Vasoformatives Muster oft nur in Sonderfärbungen (Retikulinfärbung) erkennbar
Gradueller Übergang zu gefäßarmer Fibrose/Narbenzone
Kapilläre Gefäße weitgehend rückgebildet
Vereinzelt residuale mittelkalibrige Gefäße
Fehlende Adnexstrukturen
Differenzialdiagnosen
Als verlässliche Faustregel gilt, dass maligne vaskuläre Tumoren im frühen Kindesalter äußerst selten sind. Mitotische Aktivität signalisiert rapides Wachstum, ist aber im klinisch-pathologischen Kontext eines frühkindlichen Hämangioms kein Zeichen für Bösartigkeit. Das kaposiforme Hämangioendotheliom und das verwandte büschelartige („tufted“) Hämangiom können verblüffende feingewebliche Ähnlichkeit mit dem infantilen Hämangiom aufweisen, so dass eine eindeutige feingewebliche Abgrenzung in Teilexzisionen oft nicht möglich ist. Entscheidend für die Differenzialdiagnose ist die fokale Expression von D2-40/Podoplanin in kaposiformen Hämangioendotheliomen und büschelartigen („tufted“) Hämangiomen, wogegen infantile Hämangiome immer D2-40/Podoplanin-negativ sind bei gleichzeitiger Expression von GLUT1, die in kaposiformen Hämangioendotheliomen und in büschelartigen Hämangiomen fehlt.
Kongenitales Hämangiom
ICD-O 9131/0.
Definition und klinisches Bild
Das kongenitale Hämangiom mit seinen beiden Varianten RICH (rapidly involuting congenital hemangioma) und NICH (non-involuting congenital hemangioma) weist eine andere Tumorchronologie und Dynamik auf als das infantile Hämangiom. Die Tumoren entstehen bereits in utero und sind bei der Geburt vorhanden. Dagegen bestehen klinisch-morphologisch große Ähnlichkeiten zwischen infantilen und kongenitalen Hämangiomen.
Histologie
Die Endothelien von RICH und NICH sind GLUT1-negativ. Markante Unterschiede: Die RICH-Variante ist deutlich zoniert und besteht aus klein-lobulierten Untereinheiten mit regulären kapillären Gefäßen ohne prominente Endothelien. Zentrale weitlumige Gefäße sind typisch. Im Rückbildungsstadium entsteht eine markante interlobuläre Fibrose mit Hämosiderinablagerungen, Kalzifizierungen und Thromben. Die NICH Variante lässt eine klare Zonierung vermissen. Es dominieren groß-lobulierte Kapillarknäuel mit begleitenden großlumigen und gebogenen Gefäßen. Die Endothelien können prominent sein, mit angedeuteter Hobnail-Morphologie. Die zentralen ableitenden weitlumigen Gefäße zeigen deutlich dickere Gefäßwände als analoge Gefäße in RICH. Typisch sind arteriovenöse Shunts und lobulär aggregierte weitlumige Gefäße (draining vascular channels), die in diesem Ausmaß in RICH fehlen. Im Gegensatz zu RICH ist die Fibrose in NICH nicht interlobulär sondern intralobulär.
Differenzialdiagnosen
Infantiles Hämangiom: ist GLUT1-positiv.
Kaposiformes Hämangioendotheliom und büschelartiges („tufted“) Hämangiom: beide sind D2-40/Podoplanin fokal positiv.
Der Terminus „tufted angioma“ beruht auf klinischen Beobachtungen büschelartig gruppierter Angiomknötchen. „Tuft“ bedeutet aber auch „a coil of capillaries“. Die histologische Bezeichnung könnte entsprechend „knäuelartiges“ Hämangiom lauten.
Definition und klinisches Bild
Dieses Hämangiom ist keine Variante des lobulären kapillären Hämangioms sondern eine eigenständige Entität mit progredientem Wachstum und äußerst seltener Spontanregression. Vermutlich ist das büschelartige Hämangiom eine oberflächliche Variante des kaposiformen Hämangioendothelioms: beide Tumoren zeigen fokale Expression von D2-40/Podoplanin, welche für klassische Hämangiome sehr untypisch ist. Sowohl das kaposiforme Hämangioendotheliom als auch das büschelartige Hämangiom können mit dem Kasabach-Merritt-Syndrom assoziiert sein. Klinisch kann das büschelartige Hämangiom ein Nachahmer maligner Gefäßtumoren sein. Es zeigt sich als weicher, Plaque-artiger oder gefelderter („tufted“) flacher Gefäßtumor. Manchmal ist es schmerzhaft. Prädilektionsstellen sind die Kopf-Hals-Region und der obere Stamm. Makulo-papulöse und großflächige Varianten sind zu beobachten. Angiomatöse Plaques sind oft von kleinen stippchenförmigen Angiomknötchen durchsetzt. Die Erkrankung ist häufig kongenital oder in den ersten Lebensjahren erworben. Eine familiäre Häufung mit autosomal dominantem Erbgang ist bekannt. Vor allem große Tumorvarianten können mit dem Kasabach-Merritt Syndrom assoziiert sein.
Histologie
Histologisch findet sich ein multizentrisches Muster aus solitären kapillären Gefäßknäueln, die kanonenkugelartig („cannon ball pattern“) das gesamte Korium und die obere Subkutis durchsetzen. Die einzelnen lobulären Proliferationen sind rundlich-oval, scharf begrenzt und werden in der Peripherie häufig von halbmondförmigen, endothelausgekleideten kollabierten Gefäßspalten gesäumt (Abb. 7).
Abb. 7
Büschelartiges Hämangiom (tufted hemangioma). Kleine lobulär gegliederte Kapillarknäuel sind über das Korium verteilt (Kanonenkugel-Muster), gelegentlich werden diese kapillären Knäuel von dilatierten dünnwandigen Gefäßen in der Peripherie begleitet; ein ähnliches Muster findet sich beim oberflächlichen kaposiformen Hämangioendotheliom, zwischen beiden Entitäten gibt es Überlappungen
×
Immunhistochemische Färbungen mit Endothelmarkern und anti-Glattmuskel-Aktin zeigen den regulären Aufbau der dichtgelagerten kapillären, perizytenreichen Gefäße. Markant und differenzialdiagnostisch von Bedeutung ist die fokale Expression von D2-40/Podoplanin.
Histopathologische Kriterien des büschelartigen Hämangioms
„Kanonenkugel-Muster“: multiple kapilläre Gefäßknäuel in Korium/oberer Subkutis
Knäuel mit peripheren endothelausgekleidete Gefäßspalten („Halbmonde“)
Kaposiformes infantiles Hämangioendotheliom: Es finden sich spindelförmige Endothelien mit schlitzförmigen Gefäßspalten sowie Mikrothromben. Ein großflächiger, septierter Tumor wird gesehen sowie ebenfalls fokale Expression von D2-40/Podoplanin. Zunehmend werden das kaposiforme Hämangioendotheliom und das büschelartige Hämangiom als klinisch-morphologische Varianten einer Entität interpretiert, wobei das büschelartige Hämangiom als oberflächlich-kutane Form gilt.
Glomeruloides Hämangiom: ist die Karikatur eines Nierenglomerulums mit frei-flottierenden kapillären Knäueln und Schleifen inmitten eines endothelausgekleideten Hohlraums.
Papilläres Hämangiom: hat große Ähnlichkeit mit dem glomeruloiden Hämangiom, jedoch zeigen sich prominente PAS+/Lysozym-positive Ablagerungen in den protuberierenden Endothelien.
Kaposi-Sarkom: ist im Kindesalter sehr selten. Zu sehen sind keine kapillären Gefäßknäuel, stattdessen CD34+ kleine Spindelzellfaszikel. HHV8-positiv.
Mikrovenuläres Hämangiom
ICD-O 9120/0.
Definition und klinisches Bild
Das mikrovenuläre Hämangiom (MVH) ist ein erworbenes oberflächliches Hämangiom, ursprünglich als mikrokapilläres Angiom beschrieben. Der klinische Kaposi-Imitator ist ein solitärer makulöser Gefäßtumor, der selten größer als 2 cm wird. Das langsame progrediente Wachstum dauert manchmal mehrere Jahre. Die Prädilektionsstellen sind die Extremitäten junger Erwachsener.
Histologie
Histologisch findet sich ein umschriebenes, unscharf begrenztes oberflächliches Hämangiom mit leicht sklerotischem Stroma und bizarr verzweigten, perizytenreichen Venulen (Abb. 8). Stellenweise sieht man kollabierte Lumina. Die Endothelien sind flach.
Abb. 8
Mikrovenuläres Hämangiom. Reguläre kleine Blutgefäße mit leicht verdickten Gefäßwänden sind über das Korium verteilt; das Muster entspricht einem lobulären kapillären Hämangiom mit ungewöhnlich vielen kollagenen Faserbündeln zwischen den individuellen Gefäßen, endotheliale Kernatypien fehlen
×
Endotheliale Atypien, Papillen (Multilayering) und Mitosen fehlen. Fokale morphologische Überlappungen mit lobulärem kapillären Hämangiom und tufted Hämangiom kommen vor. Die Glattmuskel-Aktin-Färbung zählt zu den wichtigsten diagnostischen Hilfsmitteln, da sie den regulären Gefäßaufbau und den Perizytenreichtum des MVH besonders klar darstellt.
Histopathologische Kriterien des mikrovenulären Hämangioms
Das elastotische Hämangiom ist ein erworbenes, münzgroßes Hämangiom in lichtgeschädigter Haut älterer Menschen, meist an den Extremitäten oder in der Kopf-Hals-Region. Es zeichnet sich durch Wachstumstendenz und gutartigen Verlauf aus. Klinisch wird dieser Angiomtyp oft mit malignen epithelialen Tumoren, vor allem Morbus Bowen und BCC, verwechselt.
Histologie
Zu sehen sind im oberen Korium gelegene, horizontal orientierte kapilläre Gefäßknäuel und -läppchen, die aus regulären kapillären Gefäßen ohne signifikante Zellatypien bestehen. Zwischen den flachen Gefäßkonvoluten sind oft breite bindegewebige Septen. Tiefes Korium und Subkutis bleiben ausgespart. Typische Endothelialer Immunphänotyp; negativ für D2-40/Podoplanin und HHV8. Keine gesteigerte proliferative Aktivität.
Diffuse dermale Angiomatose
Definition und klinisches Bild
In der Regel handelt es sich um großflächige, Hypoxie-induzierte, erythematöse, unscharf begrenzte Läsionen im Hautniveau, meist in der Nachbarschaft von OP-Narben, Shunts (Dialyse-Patienten), an der Basis schwerer, hängender Brüste, in Arealen mit chronischer Veneninsuffizienz oder in erodierten Kalziphylaxie-Herden. Pathognomonisch sind flache oberflächliche Ulzerationen. Die Läsionen sind reversibel.
Histologie
Das gesamte Korium wird durchsetzt von dichten Ansammlungen regulärer kapillärer Gefäße mit CD31-positiven Endothelien und αSMA-positiven Perizyten. Die Gefäße sind entweder knäuelartig aggregiert oder bandförmig-diffus ausgerichtet. Irreführend kann das infiltrative Wachstumsmuster sein mit kapillären Gefäßkonvoluten zwischen breiten kollagenen Faserbündeln. Oft wird das gesamte Korium von dichten kapillären Gefäßrasen ausgefüllt. Fast immer ist die Oberfläche flach ulzeriert (Abb. 9). Atypische Gefäße mit Positivität für D2-40/Podoplanin und/oder MYC fehlen. Beachtenswert ist das Fehlen signifikanter endothelialer Kernatypien.
Abb. 9
Diffuse dermale Angiomatose. Diese reaktive Gefäßneubildung wird oft mit Angiosarkomen verwechselt; markant ist die oberflächliche Ulzeration in Assoziation mit einer diffusen Proliferation regulärer dünnwandiger Gefäße, die oft das gesamte Korium und obere subkutane Fettgewebe durchsetzen; d die gleichförmige perizytäre Ummantelung der Gefäße unterstreicht den organoiden Gefäßaufbau (Glattmuskelaktin/1A4-Färbung)
×
Differenzialdiagnose
Reaktive Angioendotheliomatose: sie ist per definitionem eine vorwiegend intravasale Proliferation regulärer Endothelien mit Septen- und Faltenbildung.
Genuine Angiomatose: hierbei handelt es sich nicht um eine reaktive Proliferation sondern um eine meist tief-infiltrativ orientierte Malformation, die neben kapillären Gefäßen auch größere Gefäße beinhaltet.
Angiosarkome: alle Angiosarkomvarianten lassen eine reguläre kapilläre Gefäßstrukturierung vermissen. Es dominiert ein D2-40/Podoplanin- und MYC-positiver Immunphänotyp.
Das lobuläre kapilläre Hämangiom (LKH) ist der paradigmatische Typ eines gutartigen, multilobulär strukturierten Gefäßtumors bzw. einer lobulär gegliederten reaktiven (bakteriell induzierten?) vaskulären Neubildung (Tab. 2). Es zeigt sich ein solitärer, rasch wachsender, rötlich-blauer, oberflächlich erodierter exophytischer Tumor. Disseminierte und intravaskuläre sowie rezidivierende Formen mit begleitender „Satellitose“ kommen nur selten vor.
Tab. 2
Reaktive, meist bakteriell induzierte lobuläre kapilläre Proliferationen
Man sieht einen von epithelialer Kollerette eingefassten, exophytischen multilobulär gegliederten kapillären Tumor mit prominenten bindegewebigen Septen. Darin eingelagert finden sich größere Blutgefäße („feeder vessel“). Eine oberflächliche Ulzeration wird oft von entzündungszellreichem Granulationsgewebe gesäumt. Zur Tiefe hin beobachtet man zahlreiche kapilläre Gefäßknäuel und Mitosen, aber nur moderate Endothelatypien. Die Endothelien sind manchmal auffallend groß und epitheloid differenziert (epitheloidzelliges LKH). Im Gegensatz zur bazillären Angiomatose treten in den tieferen Anteilen weder neutrophilenreiche Infiltrate mit Karyorrhexis noch Bakterienkolonien auf. Inflammatorische Varianten mit dichtem lymphoidzelligen Infiltrat kommen vor. Die organoide kapilläre Gefäßstruktur zeigt Endothelien und Perizyten. In den Frühstadien findet sich ödematöses Stroma; später verbreitern sich fibrosklerotische Septen, während sich die Gefäßläppchen synchron zurückbilden.
Histopathologische Kriterien des Granuloma pyogenicum
Exophytischer lobulär gegliederter kapillärer Tumor, oft oberflächlich erodiert
Bindegewebige Septen mit zuführenden Gefäßen („feeder vessel“)
Epitheliale Kollerette
Neutrophile Granulozyten und Bakterienrasen nur an der Oberfläche, nicht im Tumorzentrum
In Frühstadien dichtes diffuses lymphozytäres Infiltrat
Reguläre kapilläre Gefäße, sehr selten mit großen epitheloiden Endothelien (epitheloidzelliges LKH)
Zahlreiche Mitosen, nur moderate Kernhyperchromasie
Tief-dermale und intravaskuläre Varianten
In Spätstadien verbreiterte Septen und rückgebildete Gefäßläppchen
Varianten des Krankheitsbildes
Bakterielle Nagelfalz-Angiomatose (BNA): zu sehen ist eine bisher nur kasuistisch beschriebene, offenbar bakteriell induzierte Gefäßproliferation im Bereich des proximalen Nagelfalzes mehrerer Finger. Die BNA könnte ein weiteres Indiz für die Produktion angiogener Faktoren durch Bakterien sein. Klinisch und histologisch fanden sich exophytische Wucherungen, die an flaches, Granuloma pyogenicum-ähnliches Granulationsgewebe erinnerten. Feingeweblich konnten eine lobuläre Proliferation gleichförmiger kapillärer Gefäße und ein neutrophilenreiches ödematöses Stroma beobachtet werden. In Erregerkulturen wurden beta-hämolysierende Streptokokken A und Staphylococcus aureus nachgewiesen.
Differenzialdiagnosen
Bazilläre Angiomatose: unterscheidet sich durch neutrophilenreiche Infiltrate mit massiver Karyorrhexis, über den gesamten Tumor verteilt, wogegen im lobulären kapillären Hämangiom die neutrophilen Granulozyten ausschließlich auf die Oberfläche beschränkt bleiben. Es finden sich auch perivaskuläre Bakterienkolonien (amphophiles perivaskuläres feingranuläres Material).
ORF-Virus induzierte vaskuläre Proliferation: Infektionen mit dem ORF-Parapockenvirus können mit einer dichten und großflächigen subepidermalen kapillären Proliferation einhergehen, die Frühformen des oberflächlichen Granuloma pyogenicum imitiert („infectious angiogenesis“). Meist finden sich in vertikaler Ausrichtung aggregierte weitgestellte kapilläre Gefäße mit spärlichem inflammatorischen Begleitinfiltrat. Diese vaskulären Proliferationen können das histologische Bild dominieren. Diagnostisch hinweisend sind jedoch die Veränderungen in der überlagernden Epidermis mit ballonierten blassen Epithelien, die meist charakteristische eosinophile intrazytoplasmatische Viruskapsid-Einschlüsse (Guarnieri-Körperchen) enthalten. Meist zeigt die Epidermis zudem eine farbliche Dreischichtung („Tricolore-Muster“), die bereits in der Übersichtsvergrößerung gut zu erkennen ist.
Kutaner epitheloider angiomatöser Knoten
ICD-O 9125/0.
Definition und klinisches Bild
Typisch ist ein kleiner erworbener exophytischer rötlicher oder dunkelroter Knoten, der das Hautniveau ähnlich einem lobulären kapillären Hämangiom überragt und der mit seinen tiefen Anteilen bis ins mittlere Korium vordringt, das subkutane Fettgewebe jedoch nicht erreicht. Multiple Varianten sind selten. Alle Altersstufen und Körperlokalisationen können betroffen sein. Die Tumoren sind immer erworben, mit einer kurzen Anamnese, die selten 12 Monate überschreitet. Der Verlauf ist gutartig. Der kutane epitheloide angiomatöse Knoten wird entweder als Variante des epitheloiden Hämangioms oder als Variante des lobulären kapillären Hämangioms interpretiert. Eine Verwandtschaft mit dem epitheloiden Hämangioendotheliom oder dem epitheloiden Angiosarkom besteht nicht.
Histologie
Es findet sich eine dichte, nicht septal gegliederte Ansammlung großer zytoplasmareicher epitheloider Endothelien, oft mit intrazytoplasmatischen Vakuolen (Abb. 10). Auffallende vesikuläre Zellkerne mit prominentem Nukleolus. Kleinere dilatierte Gefäße im Zentrum kommen vor. Bindegewebige Septen fehlen, wodurch die Läsion einen rasenartigen Aspekt bekommt. Analog einem lobulären kapillären Hämangiom existiert meist eine symmetrische epitheliale Kollerette mit scharfer Begrenzung der endothelialen Proliferation. Mitosen sind in geringer Zahl vorhanden. Die Endothelien exprimieren endotheliale Marker, sind jedoch negativ für D2-40/Podoplanin, MYC, GLUT1 und HHV8.
Abb. 10
Kutaner epitheloider angiomatöser Knoten. Diese gutartige vaskuläre Proliferation, die sich durch große epitheloide Endothelien auszeichnet, gilt als Nachahmer des epitheloiden Angiosarkoms; es finden sich meist kleine Rasen dichtgelagerter epitheloider Endothelien, gelegentlich mit vereinzelten Mitosen
×
Differenzialdiagnose
Entscheidend ist die Abgrenzung von epitheloidem Hämangioendotheliom und epitheloidem Angiosarkom: beide Tumoren exprimieren D2-40/Podoplanin. Angiosarkome können zudem positiv für MYC sein. In markantem Gegensatz zum lobulären kapillären Hämangiom finden sich im kutanen epitheloiden angiomatösen Knoten keine bindegewebigen Septen. Das epitheloide Hämangiom (angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie) zeigt meist eine lobuläre Gliederung mit distinkten Gefäßen, die von vakuolisierten epitheloiden Endothelien ausgekleidet sind. Ein rasenartiges Muster bleibt auf die tief-kutanen und subkutanen Varianten des epitheloiden Hämangioms begrenzt, ist für die oberflächlichen Varianten jedoch untypisch.
Bazilläre Angiomatose
Definition und klinisches Bild
Auf Grund prophylaktischer antibiotischer Therapie wird diese bakterielle Infektionskrankheit mit pseudoneoplastischer Proliferation angiomatöser Knoten und Plaques immer seltener. Erreger sind Bartonella henselae und Bartonella quintana. Vor allem bei Immunsupprimierten (HIV-Infektion, Leukämie) tritt die Erkrankung auf, bei Immunkompetenten ist sie sehr selten. Therapie der Wahl ist die Antibiose mit Erythromyzin. Systemische Symptome einer Infektion mit Bartonella henselae/quintana sind Fieber, Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie, neuropsychiatrische Störungen, Läsionen in der Haut, den tiefen Weichteilen, Pleura, Peritoneum und den inneren Organen (Peliosis hepatis, Peliosis splenis). Es gibt unterschiedliche klinische Typen:
Oberflächlicher Typ zeigt eruptive angiomatöse Knoten und Schleimhautbefall. Klinische Ähnlichkeit besteht mit lobulärem kapillären Hämangiom und knotigen Formen des Kaposi-Sarkoms. Charakteristisch sind hellrote, oft erodierte und krustös überzogene exophytische Knoten.
Tiefer kutaner Typ. Dieser Typ manifestiert sich rund-oval, plaqueförmig, subkutan, größer, in der Regel hautfarben und ist als angiomatöser Prozess nicht immer zu erkennen.
Hyperpigmentierte verruköse oder elevierte indurierte ovale Plaques finden sich vor allem bei Afrikanern.
Histologie
Das Bild einer zellreichen lobulären kapillären Proliferation dominiert, oft finden sich epitheloide Endothelien und ödematöses Stroma. Im Gegensatz zum Granuloma pyogenicum werden weder bindegewebigen Septen noch septal orientierte zuleitende Gefäße gesehen. Moderate endotheliale Kernatypien täuschen manchmal malignes Tumorwachstum vor. Auffallend sind zahlreiche neutrophile Granulozyten mit massiver Karyorrhexis, die das gesamte Stroma durchsetzen.
Histopathologische Kriterien der bazillären Angiomatose
Spindelzellen fehlen. Pathognomonisch sind perivaskuläre Ablagerungen eines amphophilen granulären Materials (Abb. 11): Bakterienkolonien (Giemsa-Färbung, Versilberungstechniken, immunhistochemischer Nachweis). In bakterienarmen Formen ist der molekularbiologische Nachweis von Bartonella (Rochalimaea)-DNA hilfreich.
Abb. 11
Bazilläre Angiomatose. Diese erregerinduzierte vaskuläre Proliferation („infectious angiogenesis“) ähnelt in der Übersichtsvergrößerung meist einem Granuloma pyogenicum; es fehlen jedoch die charakteristischen bindegewebigen Septen eines lobulären kapillären Hämangioms; b in unmittelbarer Gefäßnähe und auch zwischen den dünnwandigen Gefäßen liegen Bakterienkolonien, c die mit anti-Bartonella Antikörper immunhistochemisch nachweisbar sind
×
Differenzialdiagnosen
Granuloma pyogenicum. Prominente bindegewebige Septen sind zu sehen, aber keine Neutrophilen-Infiltrate mit Karyorrhexis in mittleren und tiefen Schichten sondern an der Oberfläche. Es finden sich auch keine Bakterienkolonien in der Tiefe.
Kaposi-Sarkom. Spindelzellformationen dominieren, es fehlen epitheloide Endothelien, HHV8-positiv.
Verruga peruana. Es handelt sich um einen morphologischen und ätiopathogenetische Verwandten der BA mit vielen feingeweblichen Gemeinsamkeiten. Erreger ist Bartonella bacilliformis.
Verruga peruana
Definition und klinisches Bild
Die Verruga peruana (VP) ist eine der kutanen bazillären Angiomatose ähnelnde Spätmanifestation der Bartonellose (Carrion’sche Krankheit). Die Bartonellose des Menschen ist eine durch Bartonella bacilliformis verursachte und durch Phlebotomen (Schmetterlingsmücken, „Sandfly“) übertragene Infektionskrankheit, die als hochfieberhafte, lebensbedrohende hämolytische Anämie (Oroya-Fieber) beginnt, dann ausheilen kann oder nach einem längeren erscheinungsfreien Intervall auf der Haut als Verruga peruana rezidiviert. Die VP kann auch ohne vorausgegangene Fieber- und Anämiephase auftreten. Bartonellose und VP sind in den Andenländern endemisch. In Mitteleuropa kommt die VP nur als Rarität vor. Bedeutung erlangt sie als klinischer und histologischer Nachahmer der bazillären Angiomatose. Charakteristisch sind multiple hautfarbene oder düsterrote Knötchen, die an Granuloma pyogenicum oder kleinknotiges Kaposi-Sarkom erinnern. Die Knötchen können ulzerieren und nässen. Therapeutisch gilt Chloramphenicol als Mittel der Wahl.
Histologie
Die VP zählt zu den bakteriell induzierten reaktiven lobulären Hämangiomen (Tab. 2), weist jedoch ähnlich der bazillären Angiomatose keine bindegewebigen Septen auf. Exophytische und scharf begrenzte asymmetrische endophytische Formen kommen vor. Distinkte Merkmale der VP sind extra- und intrazellulär gelegene Bakterien (Rocha-Lima Körperchen), die sich gut mit der Giemsa-Färbung und Versilberungstechniken nachweisen lassen. In Spätphasen kann ein lymphoplasmozelluläres Infiltrat dominieren und die angiomatöse Struktur überlagern. Neutrophile Granulozyten sind nur spärlich vorhanden. Eine signifikante Karyorrhexis fehlt. In den oberflächlichen Anteilen ähnelt das Bild einem Granuloma pyogenicum mit locker texturiertem Stroma und lobulär gruppierten kapillären Gefäßen. Tiefe Anteile sind weitaus zelldichter und stromaärmer mit dichtgelagerten großen epitheloiden Endothelien, die moderate Atypien erkennen lassen. Lumina sind nicht immer erkennbar, so dass der Eindruck eines epitheloiden, nicht-vaskulären Tumors entsteht. Immunhistochemische Färbungen mit Endothelmarkern und die Retikulinfärbung sind hier hilfreich.
Akroangiodermatitis
Definition und klinisches Bild
Die Akroangiodermatitis ist eine reaktive, gutartige, lobulär organisierte vaskuläre Neubildung, die durch arteriovenöse Kurzschlüsse oder chronische Stasis induziert ist. Düsterrote bis schwarzbraune konfluierende lichenoide Papeln und Plaques („Pseudo-Kaposi“) sind zu sehen. Prädilektionsstellen sind die Füße, Knöchelregionen und Unterschenkel. Ursachen sind chronische Stasis und Veneninsuffizienz, arteriovenöse Shunts (Stewart-Bluefarb Syndrom), neurologische Störungen, Adipositas oder Unterdruck-Prothesen an Amputationsstümpfen.
Histologie
Im Papillarkörper und oberen Korium zeigen sich regulär strukturierte, wandstarke kapilläre Gefäße, in einem ödematösen Stroma zu locker strukturierten Lobuli aggregiert. Erythrozytenextravasate, Hämosiderineinlagerungen, Ödem und Epidermishyperplasie werden beobachtet, dagegen fehlen Endothelatypien, Spindelzellfaszikel, lymphgefäßartige Lakunen. In Spätstadien sieht man oft ein überlagerndes chronisches Ekzem mit begleitender Fibrose und Hämosiderose.
Histopathologische Kriterien der Akroangiodermatitis
Subepidermale kapilläre Gefäßknäuel, den Papillarkörper oft ausfüllend
Das tardive Hämangiom ist kein echter vaskulärer Tumor, sondern wahrscheinlich ein Reaktionsmuster degenerativ alterierter oberflächlicher Gefäße. Meist treten multiple, stammbetonte, im Erwachsenenalter erworbene hellrote kleine Papeln („Rubinflecke“) auf.
Histologie
Zu sehen ist ein von epidermaler Kollerette eingefasstes protuberierendes Knötchen, bestehend aus lobulär gruppierten kleinen dünnwandigen Gefäßen, wahrscheinlich postkapilläre Venulen des Papillarkörpers.
Differenzialdiagnosen
Im Gegensatz zum ausschließlich oberflächlich gelegenen tardiven Hämangiom (cherry hemangioma) weisen die infantilen Hämangiome (strawberry hemangioma) auch tiefgelegene vaskuläre Anteile auf.
Angiomatose
Definition und klinisches Bild
Es handelt sich um eine große, die Extremitäten bevorzugende vaskuläre Fehlbildung, die bereits in der Kindheit und Adoleszenz manifest ist und meist mit deutlicher Hypertrophie der betroffenen Extremität einhergeht. Kutis und Subkutis, die tiefen Weichteile und sogar Knochen können von Gefäßen diffus durchsetzt sein. Viszerale Manifestationen sind selten. Die Begriffe generalisierte eruptive Angiomatose und diffuse neonatale Hämangiomatose bezeichnen multiple eruptive Hämangiome des Kindesalters in der Haut, den Weichteilen und den Viscera und sollten nicht mit der hamartomartig strukturierten Angiomatose verwechselt werden. Dasselbe gilt für eine Hypoxie-induzierte großflächige kapilläre Proliferation, die unter der Bezeichnung diffuse dermale Angiomatose bekannt ist.
Histologie
Zu sehen ist ein typisches vaskuläres Hamartom: eingebettet in reichlich Fett- und kollagenes Bindegewebe, finden sich unregelmäßig gruppierte und miteinander vermischte Venen, kapilläre Gefäße und kavernöse Gefäßspalten in großer Zahl. Oft erscheint die Wand größerer Venen inkomplett. Intramurale kapilläre Proliferationen kommen vor. Die Begrenzung der vaskulären Infiltrate ist betont unscharf und gilt als Ursache für die hohe Rezidivquote chirurgisch nicht immer befriedigend therapierbarer Angiomatosen. Unreifere Angiomatoseformen bestehen im Wesentlichen aus dichtgelagerten, diffus gruppierten kapillären Gefäßen, oft mit größeren zuleitenden Gefäßen assoziiert. Perineurale Gefäßausbreitung kommt vor. Ein lobulärer Aufbau fehlt, gilt hier aber nicht als Malignitätskriterium.
Differenzialdiagnosen
Intramuskuläre Hämangiome zeigen auf Grund ihres infiltrierenden Wachstums große Ähnlichkeit mit der Angiomatose, bestehen aber fast ausschließlich aus kapillären Gefäßen und bleiben in der Regel auf ein umschriebenes Bindegewebs-/Muskel-Segment begrenzt.
Reaktive Angioendotheliomatose
Definition und klinisches Bild
Es zeigt sich eine reaktive intravasale Endothelproliferation, die meist durch vaskuläre Fibrin- oder Kryo-/Paraproteineinlagerungen induziert ist. Das klinische Bild ist variantenreich mit makulopapulösen hämorrhagischen Läsionen, akralen Nekrosen, purpurischen Flecken, indurierten Plaques und Ulzerationen.
Histologie
Die strukturelle Grundeinheit sind dichtgelagerte Knäuel bizarr geschlängelter kapillärer Gefäße inmitten eines myxoiden Stromas. Meist findet man multizentrische, Korium und obere Subkutis durchsetzende kleine Gefäßlobuli aus weitgestellten kapillären Gefäßen, deren Lumina von Fibrin/Kryoprotein-Thromben mit kulissenartig proliferierenden Endothelien ausgefüllt sind. Diese septierenden, kulissenartigen luminalen Endothelfalten ohne signifikante Endothelatypien gelten als pathognomonisch.
Histopathologische Kriterien der reaktiven Angioendotheliomatose
Dilatierte kapilläre Gefäße, oft knäuelartig aggregiert
Gefäßlumina ausgefüllt von kulissenartigen Endothelfalten und fibrinoiden Thromben
Endotheliale Kernatypien und atypische intraluminale Rundzellen fehlen
Gemischtzelliges Begleitinfiltrat
Differenzialdiagnosen
Auch intravaskuläre Lymphome (Synonym: maligne Angioendotheliomatose, intravascular lymphomatosis, angiotropes Lymphom) können klinisch mit purpurischen Effloreszenzen einhergehen. In den meisten Fällen handelt es sich um intravaskuläre maligne B-Zell Lymphome, manchmal auch um T-Zell Lymphome und nur selten um maligne Histiozytosen. Typisch sind erweiterte und vermehrte Gefäße in allen Hautschichten, besonders im Fettgewebe. Pathognomonisch sind intravasale atypische Rundzellen, welche die Lumina oft vollständig ausfüllen („stuffing“). Intravaskuläre großzellige B-Zell Lymphome können nicht nur in präexistenten Gefäßen sondern auch in Hämangiomen und analogen Malformationen ein analoges Homing-Phänomen aufweisen.
Dasselbe gilt für die seltene extramedulläre Blutbildung in Hämangiomen, Malformationen und reaktiven Gefäßproliferationen (Granulationsgewebe/Narbengewebe).
Die intralymphatische Histiozytose kann das Muster eines intravasalen neoplastischen Prozesses imitieren. Klinisch handelt es sich meist um erythematöse, nicht selten hochentzündliche Läsionen, die entweder in Assoziation mit rheumatoiden Grunderkrankungen oder in enger topographischer Beziehung zu Metallimplantaten auftreten. Auch andere Assoziationen sind bekannt, z. B. mit Melkerssohn-Rosenthal Syndrom. Histopathologisch dominieren D2-40/Podoplanin-positive bizarre und deutlich dilatierte lymphatische Kanäle und Lakunen, die von histiozytoiden Zellen ausgestopft erscheinen. Ein dichtes angrenzendes inflammatorisches Infiltrat mit Plasmazellen, Histiozyten und Granulozyten ist fast immer vorhanden. Differenzialdiagnostisch verwirrend kann die Koexpression von CD31 in den intravasalen histiozytoiden Rundzellen sein. Daher sollten immer mehrere endotheliale Marker (CD31, ERG, FLI1) zusammen mit dem lymphatischen Endothelmarker D2-40 eingesetzt werden.
Intravasale papilläre endotheliale Hyperplasie
Definition und klinisches Bild
Eine in Stadien ablaufende, primär intravasale reaktive Endothelproliferation: Organisation eines intravasalen Thrombus durch einsprießende Endothelknospen. Erst in fortgeschrittenen Stadien Ausdehnung auf das perivasale Bindegewebe. Die IPEH steht paradigmatisch für die gutartige Dignität intravaskulärer Endothelproliferationen. Die ältere Bezeichnung „vegetierendes intravaskuläres Hämangioendotheliom“ gilt daher als obsolet. Blau-rote, dermale und subkutane, langsam wachsende Knoten unterschiedlicher Größe sind charakteristisch. Prädilektionsstellen sind Kopf und Extremitäten. Besonders typisch ist das Vorkommen einer IPEH in thrombosierten Hämorrhoidalknoten.
Histologie
In Frühstadien wird ein intravasaler Thrombus gesehen, dessen Matrix von blitzfigurenartig verzweigten, endothelausgekleideten Spalten durchsetzt wird. Auch vereinzelte Mitosen treten auf, jedoch keine endothelialen Kernatypien oder Multilayering. In Spätstadien kulissenartige Endothelfalten und -papillen: PAS-positive bindegewebige Grundstöcke mit einschichtigen Endothellagen (Abb. 12). Diese Strukturen können die Gefäßwand durchsetzen und auf das perivasale Stroma übergreifen.
Abb. 12
Intravasale papilläre endotheliale Hyperplasie (IPEH) in einer thrombosierten Analvene. Die Lumina werden ausgefüllt von dichtgelagerten Falten und Septen, bestehend aus regulären kleinen endothelausgekleideten kapillären Gefäßen ohne endotheliale Atypien; dieses Gefäßmuster entspricht dem Spätstadium eines organisierten Thrombus
×
Histopathologische Kriterien der intravasalen papillären endothelialen Hyperplasie (IPEH)
Intravasale oder sekundär extravasale endotheliale Proliferation
Kulissenartige Endothelfalten und -papillen
PAS-positiver Grundstock, von einschichtiger Endothellage überzogen
Keine endothelialen Kernatypien oder Multilayering
Reichlich Glattmuskelaktin-positive Perizyten und Stroma-Myofibroblasten
Differenzialdiagnosen
Alle vaskulären Neoplasien mit endothelialen Papillen: Papilläres Hämangiom, Angiosarkom, retiformes Hämangioendotheliom, papilläres intralymphatisches Angioendotheliom (Dabska Tumor) müssen abgegrenzt werden.
Glomeruloides Hämangiom
ICD-O 9120/0.
Definition und klinisches Bild
Das glomeruloide Hämangiom (GH) ist ein erworbenes oberflächliches lobuläres Hämangiom und tritt meist multipel auf. Es ist mit dem POEMS-Syndrom assoziiert. Die Assoziation von POEMS-Syndrom mit Symptomen eines Morbus Castleman (Lymphknoten) ist bekannt, offenbar sind das POEMS-Syndrom und der multizentrische Morbus Castleman überlappende Entitäten, die sich durch Plasmazell-Dyskrasie, Hypergammaglobulinämie und multifokale Hämangiome auszeichnen. Beim POEMS-Syndrom kommen unterschiedliche Hämangiomvarianten vor – aber nur das GH gilt als pathognomonisch.
Klinische Symptome des POEMS-Syndroms
Synonym: Takatsuki-Syndrom, Crow-Fukase-Syndrom, Plasmazell-Dyskrasie mit Polyneuropathie und endokrinen Störungen
Man sieht multiple kleine Angiome im oberen Korium mit unterschiedlich weiten, endothelausgekleideten vaskulären Hohlräumen (Abb. 13), darin flottieren locker gewundene Kapillaren mit organoidem Aufbau aus plumpen, selten vakuolisierten Endothelien und peripheren Perizyten.
Abb. 13
Glomeruloides Hämangiom. Das Gefäßmuster ähnelt dem büschelartigen Hämangiom. Zusätzlich finden sich deutlich erweiterte Lakunen, in denen die kapillären Knäuel scheinbar frei flottieren
×
Das glomeruloide Hämangiom imitiert die Struktur eines Nieren-Glomerulums. Vereinzelt zeigen sich plumpe Endothelien mit PAS-positiven Einschlüssen, was möglicherweise ein Indiz für absorbiertes Plasmaprotein ist.
Histopathologische Kriterien des glomeruloiden Hämangioms
Scharf begrenzte knäuelartige kapilläre Gefäßkonvolute, oft multipel
Kapilläre Gefäßschlingen frei-flottierend in weiten, endothelausgekleideten Lakunen
Imitiert Struktur eines Nieren-Glomerulums
Vereinzelt Endothelien mit PAS-positiven intrazytoplasmatischen Einschlüssen
Keine endotheliale Kernatypien oder Multilayering
Differenzialdiagnosen.
Papilläres Hämangiom, bazilläre Angiomatose, Verruga peruana, disseminierte Variante des Granuloma pyogenicum, intravasales Granuloma pyogenicum, intravasale papilläre endotheliale Hyperplasie, generalisierte eruptive Angiomatose und disseminierte infantile Angiomatose sind auszuschließen. In ehemaligen Bestrahlungsarealen muss vor allem an die lobuläre Variante („deceptively bland capillary lobule“) des strahleninduzierten Angiosarkoms (MYC-positiv, D2-40-positiv, hoher proliferativer Index) gedacht werden.
Papilläres Hämangiom
ICD-O 9120/0.
Definition und klinisches Bild
Es zeigt sich ein kleines solitäres bläuliches Knötchen, selten größer als 1 cm. Es tritt meist bei Erwachsenen auf und ist gutartig; im Kindesalter ist es wahrscheinlich selten. Bevorzugt wird es in der Kopf-Hals-Region gesehen. Es gibt erst wenige bekannte Fälle. Eigene Beobachtungen zeigen, dass das papilläre Hämangiom offensichtlich auch agminiert in einem umschriebenen Areal in Form multipler hautfarbener Papeln auftreten kann. Die Besonderheit des papillären Hämangioms liegt in seiner großen feingeweblichen Ähnlichkeit mit dem glomeruloiden Hämangiom. Jedoch scheint eine Assoziation mit dem POEMS-Syndrom und analogen systemischen Erkrankungen nicht zu bestehen.
Histologie
Das papilläre Hämangiom ist eine vorwiegend dermale Proliferation, die sich nur selten auf die obere Subkutis ausdehnt. In der Übersicht imponieren meist unscharf begrenzte noduläre vaskuläre Proliferate, die prima vista dem glomeruloiden Hämangiom ähneln (Abb. 14). Im Gegensatz zum glomeruloiden Hämangiom mit seinem organoiden Wachstumsmuster aus intravasal glomeruloid geknäuelten Kapillaren dominiert im papillären Hämangiom jedoch ein vorwiegend papilläres, verzweigtes Wachstumsmuster innerhalb multipler ektatischer dünnwandiger Gefäße. Bindegewebige Papillen mit regulären zentral gelegenen kapillären Gefäßen und Perizyten sind überzogen von großen dichtgepackten Endothelien, die von eosinophilen hyalinen Globuli vollgestopft erscheinen.
Abb. 14
Papilläres Hämangiom. Die lobuläre Gliederung eines gutartigen Hämangioms ist markant, die einzelnen Gefäßknäuel sind gelegentlich von lakunären Spalten und Hohlräumen durchsetzt, in welche kapilläre Papillen hineinragen. Es dominiert eine besondere Zelldichte
×
Ultrastrukturell handelt es sich dabei um Riesenlysosomen. Die Globuli-haltigen Zellen („Thanatosomen“) lassen sich aufgrund ihrer PAS-Positivität und der Positivität für Lysozym und CD68 gut darstellen. Gelegentlich enthalten sie auch Adipophilin-positive Lipideinschlüsse sowie polytypische Immunglobuline. Lymphatische Endothelmarker werden nicht exprimiert.
Differenzialdiagnose
Die wichtigste Differenzialdiagnose ist das glomeruloide Hämangiom, das aus intravasal geknäuelten Kapillaren besteht und die papilläre Grundstruktur des papillären Hämangioms vermissen lässt. Beide Entitäten sind primär intravasale Hämangiome; beide zeigen Endothelien mit intrazytoplasmatischen globulären Einschlüssen. Auch die Tumorzellen des Kaposi-Sarkoms können gelegentlich intrazytoplasmatische Globuli erkennen lassen, die wahrscheinlich Ausdruck von Erythrophagozytose sind.
Epitheloides Hämangiom
ICD-O 9125/0; Synonym: Angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie
Epitheloides Hämangiom und Morbus Kimura sind separate Entitäten, die sich in der Ätiopathogenese, dem klinischen Befund und der Histologie unterscheiden. Der Morbus Kimura ist keine vaskuläre Neoplasie.
Definition und klinisches Bild
Es handelt sich um eine gutartige Neubildung, die wahrscheinlich reaktiv als Folge arteriovenöser Shunts entstanden ist oder möglicherweise auch um eine ungewöhnliche vaskuläre Malformation. Das epitheloide Hämangiom wird der Familie der epitheloidzellig differenzierten vaskulären Tumoren zugeordnet (Tab. 3). Gemeinsames histologisches Merkmal sind auffallend große epitheloide endotheliale Zellen.
Epitheloides Hämangioendotheliom (groß, tiefgelegen, viele Mitosen)
Maligne (high-grade)
Epitheloides Angiosarkom
Maligne (high-grade)
Es finden sich gruppierte rötliche Papeln, Knötchen und Plaques, manchmal oberflächlich erodiert und nässend. Prädilektionsstellen sind die Hals-Kopf-Region und vor allem Stirn und Auricularregion. Tiefe Varianten und Knochenbefall kommen vor.
Histologie
Histologisch finden sich 2 Varianten: der oberflächlicher, kutaner Typ zeigt protuberierende Knötchen aus zahlreichen verzweigten breiten kapillären Gefäßen im oberen und mittleren Korium (Abb. 15). Typisch ist ein gemischtzelliges, eosinophilenreiches Infiltrat, die Gefäßlumina sind kollabiert oder obliteriert durch große, polsternagelartig protuberierende zytoplasmareiche epitheloide Endothelien. Distinkte intrazytoplasmatische Vakuolen weisen auf primitive vaskuläre Differenzierung hin (Abb. 16).
Abb. 15
Epitheloides Hämangiom. Oft fehlt die markante lobuläre Gliederung eines gutartigen Hämangioms, stattdessen können trabekulär organisierte Gefäße mit besonders großen Endothelien das histologische Muster dominieren
Abb. 16
Epitheloides Hämangiom. Charakteristisch sind die großen, in die Lumina protuberierenden Endothelien, die oft markante intrazytoplasmatische Vakuolen enthalten, ein wichtiges Zeichen endothelialer Differenzierung, welches sich auch bei epitheloiden Angiosarkomen und Hämangioendotheliomen findet
×
×
Der reguläre organoide Gefäßaufbau besteht aus Endothelien und Perizyten.
Der tiefe, an der Kutis-Subkutis-Grenze oder im subkutanen Fettgewebe lokalisierte Typ ist fast immer mit größeren arteriovenösen Malformationen assoziiert: epitheloide Zellrasen in Lumen und Gefäßwand mittelkalibriger Gefäße, oft auf das perivasale Gewebe übergreifend. Begleitendes eosinophilenreiches Infiltrat ist zu sehen, manchmal mit Lymphfollikeln. Pathognomonisch für beide EH-Varianten sind epitheloide zytoplasmareiche uni- oder multivakuoläre CD31+ Endothelien mit vesikulären Zellkernen ohne Kernatypien. Mitosen sind selten.
Histopathologische Kriterien des epitheloiden Hämangioms
Protuberierende Knötchen mit arborisierenden kleinen Gefäßen
Gefäßlumina kollabiert oder durch große epitheloide Endothelien verlegt
Protuberierende zytoplasmareiche Endothelien mit vesikulären Kernen
Tiefe EH-Variante mit epitheloiden Zellrasen intramural und perivasal
Differenzialdiagnosen
Differenzialdiagnostisch muss das intravasale („intimal“) epitheloide Angiosarkom berücksichtigt werden. Es ist ein wichtiger Nachahmer des EH mit intravasalen epitheloiden CD31+ Tumorzellen und Koexpression von D2-40/Podoplanin. Entscheidend ist der Nachweis endothelialer Kernatypien und zahlreicher Mitosen.
Beim epitheloiden Angiosarkom handelt es sich um einen soliden, invasiv wachsenden Tumor, der oberflächliche Karzinome imitiert. Selten mit angiozentrischem und angioinvasivem Wachstumsmuster. Zellrasen atypischer epitheloider Zellen mit Mitosen. Oft Zytokeratin-positiv Bizarre Gefäßspalten. Keine organoid strukturierten Gefäße mit Endothelien und Perizyten. Das Angiosarkom hat einen D2-40-positiven Immunphänotyp, oft mit Koexpression von MYC.
Als weitere Differenzialdiagnose kommt das epitheloide Hämangioendotheliom in Betracht. Oft angiozentrisches Wachstumsmuster mit epitheloiden Tumorzellrasen. Positiv für D2-40/Podoplanin. Invasiv wachsender Tumor, der entweder die klassische Morphologie mit kleinen epitheloiden Tumorzellsträngen und -trabekeln inmitten eines myxohyalinen Stromas oder die Morphologie eines biphasischen, fokal ovoid- bis spindelzellig differenzierten epitheloiden Tumors aufweist. Mitosen, Pyknosen, metaplastische Ossifikation, Nekrosen und fehlender organoider Gefäßaufbau. Diagnostisch wichtige spezifische Translokation t(1;3)(p36.3;q25) mittels FISH nachweisbar. Der kutane epitheloide angiomatöse Knoten sowie das epitheloide Histiozytom unterscheiden sich deutlich vom vaskulären Muster des epitheloiden Hämangioms.
Morbus Kimura
Definition und klinisches Bild
Der Morbus Kimura ist kein vaskulärer Tumor sondern eine ätiopathogenetisch noch ungeklärte chronische entzündliche Erkrankung. Endemiegebiet ist der Ferne Osten. Jüngere Untersuchung deuten daraufhin, dass aktivierte Lymphozyten in der Ätiopathogenese eine entscheidende Rolle spielen: in erhöhter Konzentration nachweisbare lymphozytäre Zytokine, vorwiegend GM-CSF und TNFalpha, bedingen eine Aktivierung eosinophiler Granulozyten und damit eine Verstärkung und Prolongierung der Entzündung.
Solitäre oder multiple tiefgelegene Hautschwellungen in Form elevierter Plaques oder eiförmiger, 3-10 cm durchmessender Knoten mit weicher bis derber Konsistenz sind an den Prädilektionsstellen Kopf und Hals (Kieferwinkel, Parotis- und Aurikularregion) junger Menschen (m:w = 1:3,5) zu sehen. Die charakteristischen Schwellungen sind nicht auf die Kopf-Hals-Region begrenzt sondern finden sich auch axillär, inguinal, in den Extremitätenbeugen, in der Klavikularregion und am oberen Stamm, oft mit begleitender Lymphadenopathie. Der Verlauf ist asymptomatisch chronisch. Typisch sind eine hohe periphere Eosinophilie und erhöhte Serum IgE-Konzentration und Nierenbeteiligung. Verbindliche therapeutische Standards existieren nicht: abwartende Beobachtung, chirurgische Maßnahmen, Kortikosteroidmedikation und Radiotherapie werden je nach Ausmaß der Erkrankung eingesetzt.
Histologie
Dichte, vorwiegend subkutan gelegene lymphoidzellige Infiltrate mit zahlreichen Lymphfollikeln und prominenten Keimzentren sind zu beobachten, dazwischen zahlreiche eosinophile Granulozyten. Das lymphatische Infiltrat ist durch ödematöse kollagene Faserzüge septiert. In fortgeschrittenen Stadien finden sich breite fibrotische Septen und zahlreiche dünnwandige Gefäße (hochendotheliale Venulen), epitheloide Endothelzellen fehlen.
Differenzialdiagnosen
Der Morbus Kimura wurde ursprünglich in der chinesischen Literatur als inflammatorische Erkrankung beschrieben (Kim und Szeto 1937) und später auch von Kimura als Entzündung gewertet (Kimura et al. 1948). Die histologische Differenzialdiagnose berücksichtigt daher vor allem chronische Entzündungen, Lymphome und Pseudolymphome.
Es handelt sich um eine oberflächliche, gutartige Malformation mit lymphatischem endothelialen Immunphänotyp. Die Bezeichnung als Hämangiom stellt ein Misnomer dar. Gleichfalls handelt es sich nicht um ein genuines Lymphangiom. Das targetoide hämosiderotische Hämangiom (THH) wird aufgrund pathognomonischer Endothelien mit „Schuhzwecken(hobnail)-ähnlicher“ Morphologie der Familie der vaskulären Hobnail-Tumoren subsumiert (Tab. 4). Der D2-40-positive und WT1-negative Immunphänotyp unterstreicht jedoch den malformativen Charakter dieser vaskulären Läsion mit lymphatischem endothelialen Immunphänotyp.
Tab. 4
Gefäßtumoren mit Hobnail-Endothelien („Hobnail“ =; „Schuhzwecke“)
Lokal aggressiv, sehr selten regional metastasierend
Zu sehen ist ein solitäres, erworbenes, kleinmünzgroßes Hämangiom mit charakteristischer kokardenförmiger Schichtung: typisch für diese klassische targetoide Variante sind ein leicht eleviertes rostrotes Zentrum und eine konzentrische hämorrhagisch-erythematöse Randzone. Naevomelanozytäre Neubildungen zählen zu den häufigsten klinischen Verdachtsdiagnosen. Die meisten Hobnail-Hämangiome (histologische Diagnose) zeigen diese distinkte Morphologie nicht: sie imponieren klinisch als banale Hämangiome.
Histologie
Typische Zweischichtung des targetoiden hämosiderotischen Hämangioms in eine obere vaskuläre und eine tiefere hämosiderinreiche Zone mit kollabierten schlitzförmigen Gefäßen (Abb. 17). Die Hobnail Hemangioma genannte morphologische Variante (Abb. 18) zeigt eine charakteristische Dilatation der Lymphgefäße im Papillarkörper und im oberen Korium mit zytoplasmaarmen („lymphocyte-like“), leicht hyperchromatischen, schuhzweckenartig ins Lumen protuberierenden Endothelien (Hobnail-Endothelien).
Abb. 17
Targetoides hämosiderotisches Hämangiom. Dieses gutartige Hämangiom (malformatives Hämato-Lymphangiom) ist durch seine markante Zwei-Schichtung charakterisiert: im subepidermalen Korium dominieren dünnwandige blutgefüllte Gefäße, im angrenzenden mittleren und tiefen Korium sind diese Gefäße kollabiert und werden von einem siderophagenreichen Stroma umschlossen
Abb. 18
Hobnail-Hämangiom. Die Hobnail-Endothelien („Schuhzwecken-Endothelien“) sind gleichförmige, in die Lumina protuberierende lymphatische Endothelien, die ursprünglich als lymphozyten-ähnliche Endothelien bezeichnet wurden; c die subepidermalen Gefäßstrukturen lassen perizytären Ummantelungen in der α-Glattmuskelaktin-Färbung vermissen; d sie exprimieren regelmäßig den lymphatischen Endothelmarker D2-40/Podoplanin
×
×
Intravasal zeigen sich vereinzelt schmale, fingerförmige, endothelüberzogene Papillen („matchsticks“), Glattmuskel-Aktin positive Perizyten fehlen (Hinweis auf lymphatisch Differenzierung). THH ist positiv für D2-40/Podoplanin, negativ für WT1. Man sieht keine endothelialen Mitosen oder Multilayering. In der Tiefe sind die Gefäße zu kaum erkennbaren schlitzförmigen Strukturen kollabiert, das Stroma ist verdichtet. Ausgeprägte Hämosiderineinlagerungen sind Typisch. Beachtenswert: Targetoides hämosiderotisches Hämangiom und klassisches Hobnail Hemangioma stellen die äußeren Pole eines morphologischen Spektrums kleiner oberflächlicher lymphatischer Malformationen dar, die meist mit erheblicher Hämosiderose einhergehen.
Histopathologische Kriterien des targetoiden hämosiderotischen (Hobnail) Hämangioms
Oberflächlicher vaskulärer Tumor mit biphasischem Muster:
Obere subepidermale Zone mit dilatierten kapillären Gefäßen
Das distinkte Bild des THH wird von „schuhzweckenartigen“ (lymphozytenähnlichen) Endothelien mit leicht hyperchromatischen Kernen und spärlichem Zytoplasma geprägt. Diese Endothelien sind der gemeinsame morphologische Nenner einer Gruppe vaskulärer Tumoren unterschiedlicher klinischer Dignität (Tab. 4). Das Fehlen von Glattmuskel-Aktin positiven Perizyten und die endotheliale Expression von D2-40/Podoplanin und Prox1 unterstreichen, dass Hobnail-Hämangiome lymphatischen Ursprungs sind. Damit erklären sich auch die seltenen morphologischen Überlappungen zwischen THH und benignem Lymphangioendotheliom (progressives Lymphangiom). Die fehlende endotheliale Koexpression von WT1 unterstreicht den malformativen Charakter des THH. Beachtenswert ist, dass die meisten Lymphangiome und Lymphangiektasien WT1-negativ sind.
Differenzialdiagnosen
Angiosarkom ist charakterisiert durch endotheliale Kernatypien und Mitosen und ist MYC-positiv.
Kaposi-Sarkom tritt stets ohne Hobnail-Endothelien auf und ist HHV8-positiv.
Benignes Lymphangioendotheliom (progressives Lymphangiom) ist großflächiger, nur fokal (selten) mit Hobnail-Differenzierung. Morphologische Überlappungen mit THH sind bekannt.
Diese gutartige vaskuläre Neubildung gilt als reaktiv – wahrscheinlich auf dem Boden vaskulärer Malformationen. Das Spindelzell-Hämangiom kommt in allen Altersstufen, vor besonders in Adoleszenz und frühem Erwachsenenalter. Tief gelegene, bis nussgroße, solitäre oder multiple (>50 %) knotenförmige Tumoren sind zu sehen, die meist auf eine Körperregion begrenzt sind. Prädilektionsstellen sind Korium und Subkutis der distalen Extremitätenabschnitte, seltener die Muskulatur und viszerale Organe. Assoziation mit Maffucci Syndrom ist möglich, weniger häufig mit Lymphangiomatose, Klippel-Trenaunay-Syndrom oder juveniler/adoleszenter Varikose. Konservative chirurgische Exzision ist die Therapie der Wahl. Die Rezidiv-/Persistenzquote ist hoch (58 %), da das Spindelzell-Hämangiom (SH) entweder multizentrisch oder per continuitatem entlang der Gefäßwände wächst (malformatives Wachstumsmuster). Destruierendes Wachstum, Metastasen oder Todesfälle sind nicht bekannt.
Histologie
Beobachtet wird ein umschriebener Tumor, meist intravaskulär oder in unmittelbarer Nachbarschaft dickwandiger arteriovenöser oder malformativer Gefäße; daneben große kavernöse Hohlräume mit Thromben/Phlebolithen und flottierende Endothelpapillen (Abb. 19) und zarte Endothelfalten („Roman bridges“). Ein biphasisches Muster ergibt sich aus lakunenartig erweiterten Gefäßen und soliden Zellrasen.
Abb. 19
Spindelzell-Hämangiom. Diese wahrscheinlich malformative vaskuläre Proliferation besteht aus soliden, zellreichen Arealen, die fast immer entweder von dilatierten blutgefüllten Gefäßen und Lakunen oder von dickwandigen malformativen Gefäßen begleitet werden; ein markantes Zeichen sind die in den dilatierten Lumina flottierenden Endothelfalten
×
Histopathologische Kriterien des Spindelzell-Hämangioms
Biphasischer Tumor mit lakunenartig kavernösen und zellreichen Zonen
Meist intravaskulär oder angrenzend an große malformative dickwandige Gefäße
Lakunen oft mit Thromben/Phlebolithen
Flottierende Endothelpapillen und zarte Endothelbrücken („Roman bridges“)
Zellreiche „kaposiforme“ Tumorrasen mit kompakten Schichten kollabierter dünnwandiger Gefäßen
Typische Schichtung mit alternierendem CD31+/αSMA+ Muster („Lasagne-Muster“)
CD31+ epitheloide Endothelien, z. T. vakuolisiert („Pseudo-Fettzellen“)
Fehlende Kernatypien
Zahlreiche D2-40/Podoplanin-positive dünnwandige Gefäße innerhalb des Tumors
Diese zellreichen Areale bestehen aus mehreren Schichten („Lasagne-Muster“) kollabierter dünnwandiger Gefäße: αSMA-positive perizytäre Spindelzellfaszikeln alternieren mit schmalen Strängen plumper CD31-positiver epitheloider Endothelien, die oft intrazytoplasmatische Vakuolen („Pseudo-Fettzellen“) erkennen lassen (Abb. 20).
Abb. 20
Spindelzell-Hämangiom. b Die soliden Areale bestehen aus dicht aneinander gepressten kapillären Gefäßen mit CD31-positiven Endothelien und d α-Glattmuskelaktin-positiven Perizyten; in der HE-Färbung sind die oft epitheloid erscheinenden Endothelien an ihren intrazytoplasmatischen Vakuolen zu erkennen (Pseudo-Fettzellen)
×
Immunhistologie
Die zellreichen Tumoranteile bestehen aus kollabierten, organoid strukturierten Gefäßen mit CD31-positiven Endothelien und αSMA-positiven Perizyten. Das SH ist HHV8-negativ. Häufig finden sich zusätzliche D2-40/Podoplanin-positive dünnwandige Gefäße in größerer Zahl, über den ganzen Tumor verteilt, was als Hinweis auf dessen malformativen Charakter gewertet werden kann.
Vaskuläre Proliferationen mit spindelzelliger Differenzierung
Floride vaskuläre Proliferation assoziiert mit neuralen und neuroendokrinen Tumoren
Differenzialdiagnosen
Kaposi-Sarkom: Es hat D2-40+/HHV8+ Spindelzellpopulationen, und sehr wenige myoide Zellen. Keine kavernösen Lakunen mit Thromben/Phlebolithen werden gesehen. Zellreiche Rasen organoider kollabierter Gefäße mit (epitheloiden und vakuolisierten) Endothelien und αSMA+ Perizyten fehlen.
Hämangioendotheliome
Der von Mallory 1908 geprägte Begriff des Hämangioendothelioms hat innerhalb eines Jahrhunderts mehrfach einen Bedeutungswandel durchlaufen, der wesentlich zur allgemeinen Verwirrung beigetragen hat. Unter Hämangioendotheliomen verstand man zu verschiedenen Zeiten sowohl gutartige als auch bösartige vaskuläre Tumoren. Um Klarheit zu schaffen, wurde der Begriff des Hämangioendothelioms neu definiert: Hämangioendotheliome sind niedrig maligne (borderline) Tumoren, deren Dignität zwischen Angiomen und Angiosarkomen liegt. Als praktikable Definition kann gelten, dass Hämangioendotheliome vaskuläre Tumoren sind, die lokal aggressiv wachsen und/oder in regionale Lymphknoten metastasieren können (selten), aber nicht zum Tode führen. Daher haben alle Hämangioendotheliome in der ICD-O-Klassifikation das Suffix /1 erhalten. Die Bewertung der Hämangioendotheliome unterliegt jedoch einem ständigen Wandel. Die jüngste WHO-Klassifikation zeichnet sich durch mehrere upgrades/downgrades aus, ein deutlicher Ausdruck der klinisch-pathologischen Unsicherheit.
Verschiedene Definitionen vaskulärer Borderline-Tumoren (Hämangioendotheliome)
Vaskuläre Tumoren mit einem sehr niedrigen aber existenten Metastasierungsrisiko
Vaskuläre Tumoren, die sich klinisch sowohl durch eine hohe lokale Rezidivquote als auch durch die Fähigkeit zur Tumorprogression mit erhöhtem Metastasierungsrisiko auszeichnen
Vaskuläre Tumoren, die lokal aggressiv und/oder destruktiv wachsen, dabei aber weder Tumorprogression noch Metastasierung aufweisen
Vaskuläre Tumoren, deren klinischer Verlauf sehr variabel und aufgrund histologischer Kriterien nicht vorhersagbar ist
Vaskuläre Tumoren, die zwar histologische Malignitätskriterien erfüllen, über deren biologische Dignität bisher aber noch keine aussagekräftigen Daten existieren
Vaskuläre Tumoren, die lokal aggressiv wachsen und/oder in regionale Lymphknoten metastasieren können, in der Regel aber nicht zum Tode führen (rezente Definition)
Die unterschiedlichen Definitionen vaskulärer borderline Tumoren sind verwirrend. Die histologische Hämangioendotheliom-Diagnose bedarf daher immer zusätzlicher spezifizierender Angaben. Dabei ist zu beachten, dass von allen in der Literatur beschriebenen Hämangioendotheliomen (mit Ausnahme des epitheloiden Hämangioendothelioms) bislang nur sehr wenige Tumoren metastasierten.
Kaposiformes Hämangioendotheliom (lokal aggressiv wachsend, nicht metastasierend, Todesfälle durch expansives Tumorwachstum und Kasabach-Merritt-Syndrom)
Dieser Tumor wächst raumfordernd, metastasiert nicht und tritt im frühen Kindesalter auf, äußerst selten auch in Adoleszenz und Erwachsenenalter. Der solitäre Tumor wächst vorwiegend in Retroperitoneum und tiefem Weichgewebe von Thorax, oberen Extremitäten, Kopf- und Halsregion. Kutan-subkutane Formen kommen vor. Gefürchtet ist die Assoziation großer Tumoren mit dem Kasabach-Merritt-Syndrom. Obwohl das kaposiforme Hämangioendotheliom (KHE) nicht metastasiert, ist die Prognose ungünstig (Mortalität bis 50 %), vor allem bei raumfordernden, aggressiv wachsenden Varianten im Retroperitoneum oder in den tiefen Weichgeweben. Haupttodesursachen sind Raumforderung und Verbrauchskoagulopathie. Obwohl spontane Rückbildungen vorkommen, bedarf die Mehrzahl der aggressiv wachsenden größeren KHE einer chirurgischen oder medikamentösen Therapie mit Glukokortikosteroiden, Zytostatika, Interferon alpha-2a.
Wahrscheinlich bestehen nicht nur morphologische Überlappungen sondern genuine histogenetische Gemeinsamkeiten zwischen dem büschelartigen („tufted“) Hämangiom und dem kaposiformen Hämangioendotheliom. Es wird vermutet, dass es sich bei dem büschelartigen Hämangiom um die oberflächliche bzw. die adulte Variante des kaposiformen Hämangioendothelioms handelt. Bemerkenswert ist die fokale Expression des Podoplanin-Markers D2-40 in beiden Tumoren. Da Podoplanin der natürliche Ligand des Plättchenrezeptors CLEC-2 ist, erscheint die Entstehung einer Thrombozytenaggregation mit nachfolgender Verbrauchskoagulopathie in beiden reichlich vaskularisierten Tumoren naheliegend. Es wird vermutet, dass das Kasabach-Merritt Syndrom vorrangig im kaposiformen Hämangioendotheliom und großen Varianten des büschelartigen Hämangioms entsteht und weniger in infantilen oder kongenitalen Hämangiomen. Eine weitere, mit Verbrauchskoagulopathie einhergehende kongenitale vaskuläre Proliferation, die markante Podoplanin-Positivität aufweist, ist die jüngst beschriebene multifokale Lymphangioendotheliomatose mit Thrombozytopenie (North et al. 2004). Die pathophysiologisch entscheidende Ligand-Rezeptor-Interaktion von Podoplanin und CLEC-2 könnte Optionen zur Therapie des Kasabach-Merritt Syndroms bieten.
Histologie
Zu sehen ist ein infiltrierend wachsender zellreicher Tumor (Abb. 21, 22 und 23) mit distinkter Septierung und Lobulierung: erythrozytenreiche, in der Größe variierende Tumorläppchen aus faszikulär gruppierten blanden CD31-positiven Spindelzellen und Glattmuskel-Aktin-positiven myoiden Zellen/Perizyten. KHE ist HHV8-negativ. Dazwischen finden sich breite hypozelluläre bindegewebige Septen. In der Läppchenperipherie sind kleine, deutlich erweiterte kapilläre Gefäße mit Fibrinthromben. Eine seltene Besonderheit adulter Formen des KHE sind eingestreute Nester heller epitheloider Zellen.
Abb. 21
Kaposiformes Hämangioendotheliom. In der immunhistochemischen D2-40/Podoplanin-Färbung zeigt sich, dass die kapillären Gefäßknäuel stellenweise eine lymphatische Endotheldifferenzierung aufweisen
Abb. 22
Kaposiformes Hämangioendotheliom. Diese tiefe Variante besteht aus lang ausgezogenen kapillären Formationen, die durch breite bindegewebige Septen voneinander getrennt sind
Abb. 23
Kaposiformes Hämangioendotheliom. Neben den kaposiformen Arealen mit dicht gelagerten endothelialen und perizytären Spindelzellen (c, d) dominieren oft Zonen mit dilatierten dünnwandigen Gefäßen, die ganz oder partiell von Thromben ausgefüllt sind (a, b) – hier als Zeichen einer Verbrauchskoagulopathie (Kasabach-Merritt-Syndrom)
×
×
×
Vereinzelt finden sich hyaline Globi und Mitosen. Auffallend sind distinkte Areale mit Expression des lymphatischen endothelialen Markers D2-40/Podoplanin. Ein ähnliches D2-40 positives Muster findet sich auch im büschelartigen („tufted“) Hämangiom. Oberflächliche Anteile des kaposiformen Hämangioendothelioms können meist von dermalen büschelartigen („tufted“) Hämangiomen aufgrund großer morphologischer Übereinstimmung nicht abgegrenzt werden.
Histopathologische Kriterien des kaposiformen Hämangioendothelioms
Lobulär gegliederter zellreicher Tumor
Distinkte breite bindegewebige Septierung
Elongierte Tumorläppchen mit faszikulär gruppierten blanden CD31+ Spindelzellen, kaposiformen schlitzförmigen Gefäßspalten und angrenzenden kapillären Gefäßkonvoluten, z. T. mit Fibrinthromben. Kapilläre Gefäße und Gefäßspalten
Morphologische und immunhistochemische Überlappung mit dem büschelartigen („tufted“) Hämangiom
Kaposi-Sarkom: ist HHV8-positiv und im Kindesalter außerordentlich selten (Ausnahme: endemische afrikanische lymphadenopathische Variante). Das Wachstumsmuster ist multizentrisch. Keine septierten Läppchen mit reichlich myoiden und perizytären Zellen werden beobachtet, D2-40/Podoplanin-positiv.
Büschelartiges („tufted“) Hämangiom: überlappt morphologisch erheblich mit dem kaposiformen Hämangioendotheliom. Eine enge histogenetische Verwandtschaft beider Tumoren wird postuliert. Es fehlen aber meist die distinkten elongierten faszikulären „kaposiformen“ Spindelzell-Läppchen des KHE. Das TH ist erheblich kleiner als das KHE und meist rein dermal lokalisiert. Sowohl im TH als auch im KHE kommen D2-40/Podoplanin-positive, fokal aggregierte Gefäße vor.
Infantiles Hämangiom: Diese Hämangiomvariante ist der paradigmatische multilobulär gegliederte vaskuläre Tumor, der sich aus organoid strukturierten kapillären Gefäßen mit distinkter GLUT1-Positivität der Endothelien zusammensetzt. In Frühphasen ist es sehr mitosereich. Es ist D2-40/Podoplanin-negativ.
Spindelzell-Hämangiom: ist ein biphasischer Tumor mit großen Lakunen und Zellrasen kollabierter Gefäße. Es finden sich trabekulär orientierte epitheloide Endothelien in Assoziation mit schlanken Spindelzellfaszikeln, HHV8-negativ. D2-40/Podoplanin-positive Gefäße sind fokal vorhanden.
Das papilläre intralymphatische Angioendotheliom (PILA) ist äußerst selten und möglicherweise keine distinkte Entität, sondern vaskuläres Differenzierungsmuster hoher oder lymphatischer Endothelien. Es rezidiviert häufig, metastasiert selten. Ein einziger Todesfall ist bekannt. PILA ist ein lokal invasiv wachsender Tumor vornehmlich des Kindesalters. Prädilektionsstellen sind die Kopf- und die Halsregion, selten auch die inneren Organe und Knochen.
Histologie
Das Muster gleicht dem eines kavernösen Lymphangioms. Zusätzlich zeigen sich distinkte intraluminale, trauben- oder doldenartige endotheliale Proliferationen, so dass der Eindruck fetaler, nicht kanalisierter Glomeruli entsteht (Abb. 24). Die auch als „papillary tufts“ oder „dabskoid tufts“ beschriebenen intravasalen Strukturen (Abb. 25) bestehen aus Kollagen IV- und PAS-positiven bindegewebigen Grundstöcken mit aufliegenden plumpen, deutlich protuberierenden Endothelien (Hobnail-Endothelien). Fokale lymphoidzellige Infiltrate sind zu sehen. Morphologische Überlappungen zwischen PILA und retiformem Hämangioendotheliom (RHE) kommen vor.
Abb. 24
Papilläres intralymphatisches Angioendotheliom. Das histopathologische Bild wir dominiert von großen, lymphozytenähnlichen lymphatischen Tumorzellen mit moderater Pleomorphie, die entweder rasenförmig aggregiert sind oder in Form kleiner Papillen („matchsticks“) oder auch einzeln („hobnails“) in die Lumina protuberieren
Abb. 25
Papilläres intralymphatisches Angioendotheliom. Typisch sind die von den Gefäßwänden ausgehenden, aus aggregierten Endothelien bestehenden intraluminalen Papillen und Träubchen („dabskoid tufts“). In den meisten Fällen sitzen die länglichen matchstick Endothelien einem bindegewebigen zentralen Grundstock auf; diese Strukturen gelten als Zeichen lymphatisch-endothelialer Differenzierung
×
×
Das retiforme Hämangioendotheliom (RHE) gilt auch als adultes Gegenstück des PILA („lymphozytenreiche Hobnail-Hämangioendotheliome“). Auffallend ist, dass in den dünnwandigen Gefäßen aller vaskulären Tumoren mit Hobnail-Differenzierung Glattmuskel-Aktin-positive Perizyten fehlen: wahrscheinlich handelt es sich um lymphatische Gefäßtumoren. Sowohl die Endothelien des Hobnail-Hämangioms als auch die Endothelien des PILA und des RHE exprimieren lymphatische Endothelmarker D2-40/Podoplanin, Prox1, LYVE1 und VEGFR-3. Die Tumoren sind HHV8-negativ. Bemerkenswert sind die Isomorphie der Tumorzellen und die fehlende Kernpleomorphie. Im Gegensatz zu epitheloiden Hämangioendotheliomen und Angiosarkomen fehlen signifikante Kernatypien. Eine Besonderheit des PILA können rasenartige solide Tumorverbände sein, die von wenigen kleinen Gefäßspalten mit intraluminalen Tufts durchzogen werden. Dagegen fehlen die für das RHE typischen langausgezogenen retiformen Gefäßspalten völlig.
Histopathologische Kriterien des papillären intralymphatischen Angioendothelioms (PILA)
Intra-lymphatischer Tumor mit soliden Zellrasen aus isomorphen zytoplasmaarmen endothelialen Tumorzellen
Trauben- und doldenartige intravasale Strukturen („papillary / dabskoid tufts“): KollagenIV- und PAS-positive bindegewebige Grundstöcke, überzogen von protuberierenden zytoplasmaarmen Hobnail-Endothelien („lymphozytenähnliche Endothelien“)
Fokale Gefäßokklusion durch dichtgelagerte Hobnail-Endothelien (Muster „fetaler Glomeruli“ mit schlitzförmigen Gefäßspalten)
Synzytiale Zellrasen
Isomorphe Zellkerne, moderate Kernhyperchromasie, Mitosen sehr selten
Fleckförmiges lymphoidzelliges Infiltrat
Retiformes Hämangioendotheliom
ICD-O 9137/1.
Definition und klinisches Bild
Das retiforme Hämangioendotheliom (RHE) zählt zur Familie der vaskulären Hobnail-Tumoren (Tab. 4). Der vaskuläre Tumor mit lymphatisch-endothelialem Immunphänotyp (D2-40, Prox1, LYVE1) ist HHV8-negativ. Er gilt als adultes Gegenstück des papillären intralymphatischen Angioendothelioms (Gruppe der lymphozytenreichen Hobnail-Hämangioendotheliome). Der selten metastasierende Tumor ist rezidivfreudig und tritt meist bei jungen Erwachsenen auf. Es zeigt sich ein exophytischer, knotiger oder plaqueförmiger Tumor mit leicht hyperkeratotischer Oberfläche. Prädilektionsstellen sind distale Extremitätenabschnitte, vor allem die Unterschenkel und Füße. Tumoren am Stamm, Penis und Kopf kommen vor. Das Wachstum ist langsam und selten multizentrisch. Häufig zeigen sich Rezidive, Lymphknotenmetastasen sind sehr selten. Todesfälle sind bisher nicht bekannt.
Histologie
Das histologisch herausragende morphologische Merkmal des RHE sind zwischen breiten Kollagenfaserbündeln gelegene langgezogene dünnwandige arborisierende Gefäßspalten, die das (namensgebende) Muster des Rete testis imitieren. Glattmuskel-Aktin-positive Perizyten fehlen. Das distinkte retiforme vaskuläre Muster unterscheidet das RHE vom PILA (Abb. 26).
Abb. 26
Retiformes Hämangioendotheliom. Das verdichtete kollagene Gewebe wird von langausgezogenen, oft verzweigten Gefäßstrukturen durchsetzt, mit charakteristischen Hobnails und Matchsticks sowie mit dicht aggregierten Lymphozyten-ähnlichen endothelialen Tumorzellen, die den lymphatischen Endothelmarker D2-40/Podoplanin exprimieren (b); ein diffuses lymphoidzelliges Rundzellinfiltrat gehört zum typischen Tumormuster („lymphocyte-rich hobnail hemangioendothelioma“) (d); die Gefäßwände werden von lymphatischen Endothelien mit Hobnail- und matchstick-Morphologie ausgekleidet (c); diese Endothelien sind entweder fusiform oder haben große Ähnlichkeit mit Lymphozyten, eine signifikante Pleomorphie fehlt
×
Fokale fleckförmige lymphozytäre Infiltrate sind typisch. Die dünnwandigen Gefäße werden von monomorphen Hobnail-Endothelien mit leicht hyperchromatischen Kernen und spärlichem Zytoplasma („Lymphozyten-ähnliche Endothelien“) ausgekleidet. Die Endothelien protuberieren knopf- oder schuhzweckenartig in die Lumina, manchmal auch als filiforme Papillen, die an Streichhölzer („matchsticks“) erinnern. Mitosen sind selten. Solide Areale aus Strängen epitheloider oder plump-spindeliger Tumorzellen mit bizarren Gefäßspalten kommen vor. Nur selten finden sich im RHE die für das PILA charakteristischen traubenförmigen intravaskulären Strukturen. Morphologische Überlappungen zwischen beiden Entitäten sind bekannt. Beachtenswert sind die monomorphen Tumorzellen, welche das RHE deutlich von Angiosarkomen abgrenzen.
Histopathologische Kriterien des retiformen Hämangioendothelioms
Infiltrierend wachsender vaskulärer Hobnail-Tumor mit retiformem Muster
Angiosarkome: zeigt kein retiformes sondern dissezierendes Tumormuster und markante Zell- und Kernatypien. Angiosarkome sind meist MYC-positiv. Der proliferative Index ist hoch. Mehrlagige intravasale Papillen atypischer Endothelien (Multilayering) und zahlreiche atypische Mitosen sind charakteristisch.
Composite Hämangioendotheliom: typisch ist ein auffallendes Nebeneinander verschiedenartiger Hämangioendotheliom-Muster, darunter auch retiforme Areale.
Polymorphes Hämangioendotheliom
ICD-O 9130/1.
Das polymorphe Hämangioendotheliom ist eine seltene Variante mit einem distinkten feingeweblichen Muster, das sich aus soliden und RHE-artig differenzierten Arealen zusammensetzt. In den oberflächlichen Weichteilen bisher erst in wenigen Fällen beobachtet, meist in Lymphknoten vorkommend.
Composite Hämangioendotheliom
ICD-O 9130/1.
Dieses Hämangioendotheliom ist eine seltene kutan/subkutane Hämangioendotheliom-Variante, die feingeweblich Muster verschiedenartiger Hämangioendotheliome in einem Tumor vereint und besonders häufig Areale mit Merkmalen eines hochdifferenzierten Angiosarkoms aufweist. Rezidivierende und metastasierende Fälle kommen vor. Die Dignität des composite Hämangioendothelioms ist aber offensichtlich günstiger als die der meisten Angiosarkome.
Die große feingewebliche Ähnlichkeit mit dem Epitheloidzellsarkom stellt die besondere Bedeutung des pseudomyogenen Hämangioendothelioms (PMH) dar. Der Tumor bevorzugt das frühe bis mittlere Lebensalter (2.–5. Lebensdekade). Prädilektionsstellen sind die unteren Extremitäten, wenngleich jeder Körperteil befallen sein kann. Offensichtlich entstehen die Tumoren meist multifokal in einem Körperareal. Multiple aggregierte Papeln und kleine Knötchen dominieren das unspezifische klinische Bild. Selten ist das PMH schmerzhaft. Klinische Verdachtsdiagnosen schwanken zwischen Zyste, benignem Tumor und nodulärer Fasziitis. Die großzügige Totalexzision gilt als kurativ. In einer größeren Studie mit 50 Fällen entwickelte ein Patient regionale Lymphknotenmetastasen, ein anderer Patient starb an den Folgen der Tumormetastasierung.
Histologie
Gesehen wird ein unscharf begrenzter, infiltrierend wachsender Tumor, oft bis ins subkutane Fettgewebe vordringend. Charakteristisch ist ein faszikuläres Wachstumsmuster, oft in Assoziation mit myxoiden Arealen und inflammatorischen Infiltraten inmitten des Tumorstromas. Die großen Tumorzellen sind oval bis rund mit vesikulären Zellkernen und in der Größe variierenden Nukleolen. Markant ist das eosinophile ausladende Zytoplasma, das den Tumorzellen eine Rhabdomyoblasten-ähnliche Morphologie verleiht. Wenige Mitosen sind typisch, ebenso eine geringe Kernpleomorphie. Differenzialdiagnostisch bedeutsam ist die große Ähnlichkeit des PMH mit dem Epitheloidzellsarkom, mit spindelförmigen Karzinomen und mit myoiden Tumoren.
Der Immunphänotyp ist verwirrend: Die Tumorzellen des PMH koexprimieren Pan-Zytokeratine AE1/AE3 (jedoch nicht MNF116) und endotheliale Marker (ERG, FLI1, CD31). Positivität für Glattmuskelaktin, EMA und CAM5.2 ist nicht ungewöhnlich. Beachtenswert ist die nukleäre Positivität für INI1. Zytogenetik: das PMH beinhaltet eine distinkte Translokation t(7;19)(q22;q13), die als zytogenetische Signatur gewertet werden kann (FISH-Methode).
Differenzialdiagnose
Epitheloidzellsarkom: Da der endotheliale Marker ERG auch in Epitheloidzellsarkomen exprimiert sein kann, findet sich hier ein besonderer diagnostischer Fallstrick. Entscheidend ist, dass Epitheloidzellsarkome immer INI1-negativ sind, pseudomyogene Hämangioendotheliome jedoch INI1-positiv (nukleäres Muster).
Spindelzellige Karzinome: Das immunhistochemische Markerpanel sollte immer mehrere Endothelmarker beinhalten, da das PMH AE1/AE3-positiv ist und morphologisch dem spindelzelligen Karzinom ähneln kann.
Das epitheloide Hämangioendotheliom (EHE) zählt zur Familie vaskulärer Tumoren mit epitheloider endothelialer Differenzierung (Tab. 3). Rötlich-derbe, histiozytomartige Tumoren, die nicht immer als vaskuläre Tumoren erkennbar sind. Das EHE tritt vorwiegend im mittleren Erwachsenenalter auf, im Kindesalter ist es sehr selten. Prädilektionsstellen sind die Extremitäten und die Kopf-Hals-Region. Oft zeigt sich ein multifokales Wachstum. Charakteristisch ist das sogenannte synchrone multizentrisch-multifokale Vorkommen zahlreicher Tumoren in Weichgewebe, Knochen und viszeralen Organen, bei dem es sich aufgrund molekulargenetischer Untersuchungen um eine genuine Metastasierung handelt. Fast die Hälfte aller Tumoren wächst angiozentrisch und angiookklusiv. Die daraus resultierende Ischämie bedingt heftigste, therapeutisch kaum beherrschbare Tumorschmerzen. Der Tumor ist insgesamt sehr rezidivfreudig. 20–30 % der Tumoren metastasieren. In 13–17 % führt das Tumorleiden zum Tode. Die Prognose ist kaum berechenbar: Einerseits können blande histologische Varianten rasch zum Tod führen, andererseits nehmen entdifferenzierte Tumoren nicht selten einen prolongiert-gutartigen Verlauf. Relevante prognostische Parameter sind die Tumorgröße, die Tumorlokalisation (oberflächlich oder tief) sowie die Mitoserate.
Jüngere Untersuchungen zeigen (Deyrup et al. 2008a), dass das EHE wahrscheinlich in zwei distinkte prognostische Gruppen unterteilt werden kann: oberflächliche dermale Tumoren mit einer Tumorgröße unter 3 cm und wenigen Mitose zeigen nach einer Totalexzision einen sehr günstigen Verlauf. Weitere Therapien scheinen nicht erforderlich zu sein. Dagegen verlaufen die großen Tumorvarianten (Tumorgröße über 3 cm, Mitose-reich, tief-invasives Wachstum) prognostisch besonders ungünstig, sodass die neueste WHO-Klassifikation die tiefen, großen und Weichteilvarianten des EHE dem Angiosarkom gleichgesetzt hat.
Histologie
Das Tumormuster ist infiltrierend oder umschrieben, häufig multizentrisch. Charakteristisch sind Nester, Stränge und schmale Trabekel epitheloider oder ovoider Tumorzellen mit großem eosinophilen Zytoplasma und vesikulären Zellkernen, eingebettet in ein myxohyalines oder sklerotisches Stroma (Abb. 27).
Abb. 27
Epitheloides Hämangioendotheliom. Markant sind die großen epitheloiden endothelialen Tumorzellen mit prominenten Nukleolen und reichlich Zytoplasma; diese Zellen sind entweder solitär oder in trabekulärer Formation in ein faserdichtes, gelegentlich auch myxoides Stroma eingelagert. Intrazytoplasmatische Vakuolen sind ein wichtiger diagnostischer Hinweis und gelten als Zeichen endothelialer Differenzierung (Alcian-Färbung)
×
Zu sehen sind Einblutungen, Hämosiderinablagerungen, hyaline und nekrobiotische Degenerationsherden, Nekrosen und Zystenbildung, selten metaplastischer Knochen und Osteoklasten-ähnliche Riesenzellen. In fast 50 % finden sich angiozentrisches Wachstum mit intramuralen Tumorzellen und Okklusion der Lumina (Abb. 28).
Abb. 28
Epitheloides Hämangioendotheliom. a Angiozentrische Variante. Das angiozentrische Wachstum ist eine Besonderheit des epitheloiden Hämangioendothelioms. Mittelkalibrige Gefäße werden von epitheloiden Tumorzellrasen okkludiert, schließlich durchsetzen die Tumorzellen die Gefäßwand und greifen auf das angrenzende Bindegewebe über; b angiozentrische Variante, die epitheloiden Tumorzellen zeigen gelegentlich intrazytoplasmatische Vakuolen mit eingelagerten Erythrozyten; dieses markante Bild findet sich auch bei epitheloiden Angiosarkomen
×
Als pathognomonisch gelten epitheloide Tumorzellen mit intrazytoplasmatischen Vakuolen, die oft Erythrozyten enthalten. Häufig ist die Tumorprogression mit Kernatypien, größeren Spindelzellpopulationen und Angiosarkom-artig differenzierten Tumorarealen. Großflächige Angiosarkom-ähnliche Zellrasen dominieren aber nur selten das histologische Bild. Für diese Tumoren wurde der Begriff des „malignen EHE“ geprägt. Die postulierte Verwandtschaft mit genuinen Angiosarkomen ist noch umstritten.
Histopathologische Kriterien des epitheloiden Hämangioendothelioms
Infiltrierend wachsender oder umschriebener Tumor
Oft multizentrisches und angiozentrisches Tumorwachstum mit Gefäßokklusion
Sklerotisches oder myxohyalines Stroma, z. T. mit Degenerationszeichen (Einblutung, Nekrose, Zysten)
Schlanke und elongierte Tumorstränge und -trabekel
Ovoid-epitheloide, zytoplasmareiche Tumorzellen
Positiv für D2-40/Podoplanin und endotheliale Marker, Koexpression von Zytokeratinen kommt vor
Metaplastischer Knochen und mehrkernige Riesenzellen (selten)
Zeichen der Tumorprogression: epitheloidzellige Tumorrasen mit Kernatypien, pleomorphe Spindelzellpopulationen, solide Angiosarkom-artige Areale („malignes EHE“)
Die meisten kutanen Früh-Formen des EHE sind verhältnismäßig kleine Tumoren, die selten die Dermis-Subkutisgrenze überschreiten (Abb. 29). Diese Tumoren zeichnen sich besonders oft durch ein sklerotisches Stroma mit eingelagerten schlanken epitheloiden Tumorzelltrabekeln aus. Es besteht morphologische Ähnlichkeit mit Karzinomen. Verwirrend kann eine homogene spindelzellige Differenzierung des EHE sein.
Abb. 29
Epitheloides Hämangioendotheliom. Oberflächliche dermale Variante; dieser Tumor fand sich bei einem Schulkind, die geringe Tumorgröße und die fehlenden Mitosen gelten als günstiges prognostisches Zeichen; markant ist die trabekuläre Tumororganisation mit einem dichten kollagenen Stroma; zusammen mit der epitheloiden Zellmorphologie ist die D2-40/Podoplanin-Positivität (d) ein wichtiger diagnostischer Hinweis
×
Immunhistologie
Es liegt ein endothelialer Immunphänotyp vor (CD31, ERG, FLI1, CD34). Beachtenswert ist die Positivität für D2-40/Podoplanin, die fast immer, zumindest fokal, vorhanden ist. Die Koexpression mit Zytokeratinen (26 %) und Glattmuskel-Aktin (45 %) fällt auf. Der Immunphänotyp ist ähnlich wie der des epitheloiden Angiosarkom, jedoch gibt es keine Positivität für MYC.
Zytogenetik: Das Fusionsgen WWTR1-CAMTA1 und die analoge Translokation t(1;3)(p36.3;q25) können als zytogenetische Signatur des EHE gewertet werden und sind in schwierigen diagnostischen Situationen besonders hilfreich (FISH-Methode).
Differenzialdiagnosen
Epitheloides Leiomyosarkom (Desmin-positiv) und metastatische Karzinome (Endothelmarker negativ), Epitheloidzellsarkom und Prostatakarzinom-Metastasen (Cave: ERG-positiv!), malignes Melanom und epitheloider maligner peripherer Nervenscheidentumor (S100-positiv – 50 %, selten GFAP- und CD57-positiv, Endothelmarker-negativ) sind abzugrenzen.
Wichtig für kleinzellige EHE-Varianten: Abgrenzung des extraskelettalen myxoiden Chondrosarkoms (S100-positiv – 20 %, Endothelmarker-negativ, EWS-Translokation/FISH). Das Endothelmarker-negative Weichteilmyoepitheliom kann solide Formen des EHE imitieren.
Das epitheloide Angiosarkom (oft MYC-positiv) wächst im Gegensatz zum EHE rasenförmig ohne erkennbares myxohyalines Stroma, es zeigt zahlreiche Mitosen und ausgeprägte Kernatypien.
Das Kaposi-Sarkom ist eine vaskuläre Proliferation mit noch nicht eindeutig geklärter Ätiologie. Wahrscheinlich spielt die HHV8-Infektion der endothelialen Zellen die entscheidende ätiopathogenetische Rolle („infectious angiogenesis“). Die HHV8-Infektion von Blutgefäßendothelien induziert über die Hochregulierung von Prox1 und Podoplanin die Umprogrammierung der Blutgefäßendothelien in einen lymphatisch-endothelialen Immunphänotyp. Damit erklärt sich auch die markante D2-40/Podoplanin-Positivität aller Kaposi-Sarkom-Varianten.
Sporadischer Typ (klassische oder mediterrane Variante): Vor allem ältere Männer (Mittelmeer) und Juden mitteleuropäischer Herkunft (Aschkenasim) sind betroffen. Hämatologische Zweitneoplasien und uni- oder bilateral auftretende violette Flecke an den unteren Extremitäten sind charakteristisch. Die Läsionen entwickeln sich weiter zu Plaques und nodulären Tumoren. Gelegentlich beobachtet man eine spontane Rückbildung. Verschiedene Tumorstadien können zeitgleich nebeneinander auftreten (metachrone Synchronie). Insgesamt ist der klinische Verlauf indolent.
Endemischer Typ (Äquatorial-Afrika): Kinder und jüngere Männer sind betroffen. Die Krankheit ist nicht HIV-assoziiert. Es finden sich noduläre, floride, infiltrative und lymphadenopathische Varianten. Der noduläre Typ zeigt mehrere Tumorknoten und nimmt insgesamt einen indolenten Verlauf. Dagegen stellen die floride und die infiltrative Form aggressive Varianten dar mit ausgedehnten extremitätenbezogenen Läsionen und Knochenbefall. Der floride Typ zeigt exophytische Tumorherde, der infiltrative Typ dagegen weist fibrosierende tiefreichende Läsionen auf. Kinder und Adoleszente erkranken vor allem an den lymphadenopathischen Varianten. Oft bleibt der Lymphknotenbefall die einzige Manifestation dieses KS-Typs.
Epidemischer Typ (HIV-assoziiert): Oft sieht man solitäre Läsionen in atypischer Lokalisation. In Frühstadien sieht man himbeerrote kleinmünzgroße Flecke an Nasenspitze, Glans penis oder Ohr, oft auch entlang der Hautspaltlinien.
Iatrogener Typ (Immunsuppression): Vorkommen auch bei niedrig-dosierter langdauernder immunsupprimierender Medikation. Der Verlauf ist aggressiver als in der klassischen Form. Andererseits bilden sich die Läsionen bei Reduzierung der immunsupprimierenden Medikation oft zurück.
Histologie
Fleck (Patch)-Stadium: Das frühe KS beginnt in unmittelbarer Nachbarschaft der größeren Plexusgefäße im mittleren und oberen Stratum reticulare. Beachtenswert ist, dass sowohl KS als auch Angiosarkom (in markantem Gegensatz zu deren gutartigen Nachahmern) in diesem frühen Stadium den Papillarkörper und seine Gefäße gänzlich aussparen. Das frühe KS imponiert als eine scheinbar inflammatorische Dermatose: unmittelbar an die oberen Plexusgefäße angeschmiegt, bilden sich kleinste spindelzellgesäumte schlitzförmige Spalten, die von lymphoplasmozellulären Infiltraten begleitet werden, so dass der Eindruck eines granulomatösen, gefäßorientierten Infiltrates entsteht (pseudogranulomatöses Muster; Abb. 30).
Abb. 30
Kaposi-Sarkom. Pseudogranulomatöses Frühstadium. Prima vista scheint es sich um eine dermale Entzündung zu handeln; wichtige diagnostische Hinweise sind die zahlreichen, speerspitzenähnlichen kleinen blutgefüllten Gefäße und vereinzelte Plasmazellen; die Positivität der Endothelien für HHV-8 (d) ist von großer diagnostischer Bedeutung und findet sich ausschließlich im Kaposi-Sarkom
×
Daneben kann im Fleck-Stadium ein weiteres markantes Bild dominieren: an Lymphgefäße erinnernde, von blanden Endothelien ausgekleidete, kleine oder auch langgestreckte, bizarr gewundene Gefäßspalten durchsetzen regellos das Stratum reticulare, oft bis hinab in die oberen Septen des Fettgewebes. Diese Gefäßspalten haben immer leere Lumina; sie enthalten weder Serum noch Erythrozyten. Adnexen und präexistente vaskuläre Strukturen werden tangiert. Dabei entstehen charakteristische Strukturen: neugebildete Gefäße umgreifen klauenartig die präexistenten vaskulären und Adnexstrukturen, die dann wie eine Halbinsel in das neugebildete Gefäß hineinragen (Promontoriums-Zeichen). Analoge Strukturen finden sich auch in Angiosarkomen und in benignen Lymphangioendotheliomen. Im Frühstadium des KS sind Mitosen selten. Zell- und Kernatypien fehlen. Selten beachtet wird die endotheliale Apoptose, die vor allem im Plaque- und Knotenstadium charakteristisch ist.
Plaque-Stadium: Typisch sind blande Spindelzellen, die zu kurzen Faszikeln oder Strängen gebündelt das gesamte Korium durchsetzen können (Abb. 31). Zwischen den Spindelzellen liegen kleinste erythrozytenreiche pfeilspitzenähnliche Spalten. Daraus resultiert ein siebartiges Muster, das sich deutlich von den mäander- oder blitzfigurenartigen Bildern anderer vaskulärer Tumoren abgrenzt.
Abb. 31
Kaposi-Sarkom. Plaque Stadium: hier dominieren deutlich verdichtete Gefäßstrukturen mit schlitzförmigen luminalen Spalten; auffallend ist die fehlende Pleomorphie, markante diagnostische Hinweise sind die zahlreichen Plasmazellen, die Siderophagen und die deutliche HHV-8 Positivität (d)
×
In der Tumorperipherie dominieren mit Erythrozyten angeschoppte, deutlich erweiterte serumfreie Gefäße, die aufgrund der Thrombenbildung wie ausgestopft erscheinen („stuffing“). Dieses krasse Nebeneinander peripherer gestauter Gefäße und zentraler siebartig aufgelockerter zellreicher Faszikel ist für das KS charakteristisch. Ein weiteres Merkmal sind kleine, intra- und extrazellulär liegende hyaline PAS-positive Globi (erythrozytäre Abbaustufen), die sich aber auch im infantilen kapillären Hämangiom, im kaposiformen Hämangioendotheliom und anderen vaskulären Tumoren finden.
Knoten- oder Tumorstadium: zu sehen ist ein zellreicher Tumor aus dichtgepackten, leicht gebogenen Spindelzellfaszikeln mit eingeschlossenen erythrozytenreichen Spalten. Zahlreiche Mitosen sind typisch, ebenso wie minimale Kernatypien, die nur in der anaplastischen äquatorial-afrikanischen Varianten sehr ausgeprägt sind (Abb. 32). Oft werden die exophytischen Tumoren von einer epithelialen Kollerette eingefasst, wodurch Ähnlichkeit mit Granuloma pyogenicum entsteht. PAS-positive hyaline erythrozytäre Globi und apoptotische Spindelzellen sind charakteristisch.
Abb. 32
Kaposi-Sarkom. Knotiges Tumorstadium. Diese Form wird oft mit einem Granuloma pyogenicum verwechselt. Es dominieren jedoch kompakte Zellrasen aus gleichförmigen spindeligen Tumorzellen, die den lymphatischen Endothelmarker D2-40/Podoplanin exprimieren (c).Signifikante Kernatypien fehlen. Beweisend für die Diagnose ist die deutliche Expression von HHV-8 (d)
×
Lymphangiomartige Variante: Diese Variante folgt der klassischen Stadieneinteilung nicht. Insgesamt dominieren deutlich erweiterte Gefäße, die nur sehr wenige Erythrozyten und kein Serum enthalten („leere Gefäße“) (Abb. 33). Zusätzlich finden sich kleine Kaposi-typische Spindelzellfaszikel und schüttere lymphoplasmozelluläre Infiltrate und Hämosiderose.
Abb. 33
Kaposi-Sarkom. Lymphangiom-ähnliche Variante: diese Form des Kaposi-Sarkoms mit deutlicher D2-40/Podoplanin Positivität (d) ähnelt einem oberflächlichen Lymphangiom oder einem benignen Lymphangioendotheliom, diagnostisch entscheidend ist der Nachweis von HHV-8 (b)
×
Histopathologische Kriterien des Kaposi-Sarkoms
Fleck (Patch)-Stadium
Plexusorientierte lymphoplasmozelluläre Infiltrate, zahlreiche Siderophagen
Diskrete perivaskuläre Spindelzellproliferationen mit schlitzförmigen Spalten
HHV8-positiv (100%ige Spezifität und Sensitivität)
D2-40/Podoplanin-positiv (100 %)
Endothelmarker-positiv (CD31, CD34, FLI1, ERG)
Hoher proliferativer Index (MIB1/Ki67)
Immunhistologie
Die Spindelzellen des KS können einen organoiden Gefäßaufbau, wie er sich in gutartigen Hämangiomen findet, nicht nachahmen. Es fehlen organoide vaskuläre Strukturen aus peripheren Glattmuskel-Aktin positiven Perizyten und luminalen Endothelien. Das KS ist nicht lobulär sondern nodulär/multinodulär strukturiert und besteht fast ausschließlich aus Tumorzellen mit Positivität für HHV8 (100 %), D2-40/Podoplanin, ERG, CD31, CD34, FLI1. Glattmuskel-Aktin positive Perizyten und myoide Zellen sind selten. Differenzialdiagnostisch entscheidend ist der immunhistochemische und/oder molekularbiologische Nachweis des Kaposi Sarcoma Herpes Virus (HHV8-LNA). Sensitivität und Spezifität des immunhistochemischen HHV8-Nachweises in allen Kaposi-Varianten betragen 100 % und zählen damit zu den Besonderheiten der Immunhistochemie. Unter den vaskulären Tumoren ist das Kaposi-Sarkom der einzige mit HHV8-Positivität. Vereinzelte Berichte über HHV8-Positivität in Angiosarkomen konnten nicht bestätigt werden. Alle Varianten und Tumorstadien des Kaposi-Sarkoms sind HHV8-positiv. Daneben findet sich HHV8 in wenigen anderen, nicht-vaskulären Entitäten: in bestimmten B-Zell Lymphomen (body cavity-based large B-cell lymphoma) und im multizentrischen Morbus Castleman. Beachtenswert ist auch die ubiquitäre Positivität für D2-40/Podoplanin, welche den D2-40 Antikörper vor allem als vaskulären Screening-Antikörper empfiehlt (Positivität in Kaposi-Sarkom, Hämangioendotheliomen und Angiosarkomen).
Differenzialdiagnosen
Benignes Lymphangioendotheliom (progressives Lymphangiom): Es weist eine sehr große feingewebliche Ähnlichkeit mit KS auf. Es ist von horizontal ausgerichteten Lymphgefäßen durchzogen und HHV8-negativ. Spindelzell-Faszikel und ein signifikantes inflammatorisches Infiltrat fehlen. Das Bild wird dominiert von blanden Lymphgefäßen, die im Gegensatz zum frühen KS bis in den Papillarkörper reichen.
Targetoides hämosiderotisches Hämangiom (Hobnail-Hämangiom): Entscheidend ist der Nachweis plumper, leicht hyperchromatischer protuberierender Hobnail-Endothelien, die in allen KS-Varianten fehlen; THH ist HHV8-negativ.
Mikrovenuläres Hämangiom: Zu sehen ist ein verzweigtes, organoid strukturiertes Hämangiom mit regulär aufgebauten perizytenreichen kapillären Gefäßen. Verdichtetes Stroma. Dieses Hämangiom ist HHV8-negativ und D2-40/Podoplanin-negativ.
Aneurysmatisches fibröses Histiozytom: Große blutgefüllte Lakunen ohne endotheliale Auskleidung zeigen sich inmitten eines ansonsten klassischen, hämosiderinreichen fibrösen Histiozytoms, gelegentlich mit spindelzelliger Differenzierung.
Angiosarkom
ICD-O 9120/3.
Definition und klinisches Bild
Angiosarkome (AS) sind selten und repräsentieren nur 1–2 % aller Weichteilsarkome. AS entstehen vorwiegend in der Kutis/Subkutis mit Ausbreitung auf die tiefen Weichteile. Primäre Weichteil-AS sowie AS innerer Organe sind (mit Ausnahme des epitheloiden AS) sehr selten. Das AS ist ein Tumor des höheren Lebensalters und kommt im Kindesalter praktisch nicht vor. Klinische AS-Varianten sind
IdiopathischesAS: klassischer AS Typ, vor allem im Kopf-Hals-Bereich älterer Menschen, deutliche Bevorzugung des männlichen Geschlechts
Lymphödem-assoziiertesAS: ursprünglich als „Lymphangiosarkom“ klassifiziert, in persistierenden Lymphödemen unterschiedlicher Genese, vorwiegend an oberen Extremitäten nach Ablatio mammae (Stewart-Treves Syndrom), kein kausaler Zusammenhang mit vorhergehender Radiatio
StrahleninduziertesAS: in thorakalen und abdominalen Bestrahlungsfeldern, stumme Intervalle zwischen Radiatio und Auftreten der ersten Tumorsymptome 1–10 Jahre, Frühstadien mit der Morphologie der atypischen vaskulären Läsion (AVL).
Das AS zeigt ein variantenreiches klinisches Bild. Bis zu 50 % klinische Fehldiagnosen sind anzunehmen. Es ist ein Nachahmer inflammatorischer Kopf- und Gesichtsdermatosen. Ödeme, Erysipel- oder Rosazea-artige Erytheme und unklare wachsartige Schwellungen sowie fokale Kopfschmerzen zählen zu den häufigsten Frühsymptomen des klassischen AS des Kopfes. Besonders das Rosazea-Muster gilt als klassische AS-Mimikry. In fortgeschrittenen Tumorstadien treten livide Flecke, Plaques und ulzerierte Tumoren auf. Die Prognose aller AS ist schlecht: Die 5-Jahres-Überlebensquote liegt unter 10 %. Das AS metastasiert früh: Lymphknoten- und Lungenmetastasen sind besonders häufig. Die Besonderheit des AS liegt in seinem multifokalen Wachstum und im Auftreten scheinbar tumorfreier Areale („skip lesions“), die verbindliche histologische Aussagen über tumorfreie Exzisionsränder unmöglich machen. Tumorgröße und Eindringtiefe sind die einzigen relevanten prognostischen Parameter. Das Grading in hoch- oder entdifferenzierte AS lässt keine Aussage über die Prognose des Tumors zu. Großzügige chirurgische Maßnahmen, oft gefolgt von Neck Dissection, Entfernung regionaler Lymphknoten und Radiatio der drainierenden Lymphbahnen scheinen das derzeit günstigste therapeutische Vorgehen darzustellen. Maßgeblich ist die Frühdiagnose des AS.
Kürzlich wurde gezeigt (Deyrup et al. 2008b), dass für oberflächliche kutane Angiosarkome andere, günstigere prognostische Regeln gelten könnten, wobei dem Vorkommen von Nekrosen und/oder epitheloider Zellmorphologie besondere Beachtung gilt. Auch die Tumorgröße und -lage scheint wichtig zu sein.
endotheliale Papillen und mehrschichtige intravasale Endothelknospen (Multilayering),
infiltrierendes, dissezierendes und anastomosierendes Wachstum („Blitzfiguren“),
Immunphänotyp: fast alle Angiosarkome sind D2-40/Podoplanin-positiv, die überwiegende Mehrzahl der Angiosarkome zeigt MYC-Amplifikationen (FISH-Methode) mit analoger MYC-Expression, die zu den wesentlichen diagnostischen Merkmalen zählt.
Angiosarkome bieten variantenreiche histologische Muster (Abb. 34, 35, 36, 37 und 38), oft in einem einzigen Tumor.
Abb. 34
Angiosarkom. Das infiltrierende und dissezierende vaskuläre Tumormuster ist das dominierende morphologische Merkmal der meisten Angiosarkome; zu den diagnostischen Hauptkriterien zählen Zell- und Kernatypien, atypische Mitosen sowie intraluminale Aufschichtungen atypischer endothelialer Tumorzellen („multilayering, piling-up“)
Abb. 35
Angiosarkom. Unterschiedliche Tumormuster: a dissezierend, b storiform, c spindelförmig-sarkomatös, d granulär
Abb. 36
Angiosarkom. Unterschiedliche Tumormuster: a vakuolisiert, b intraluminal-papillär, c endothelial-protuberierend, d intravaskulär
Abb. 37
Angiosarkom. Der Nachweis einer Amplifikation des MYC Gens mittels FISH ist im entsprechenden Kontext ein wichtiger Hinweis auf das Vorliegen eines Angiosarkoms, typisch ist das Auftreten von mehr als zwei Signalen pro Zellkern; die FISH-Untersuchung und die immunhistochemische MYC-Färbung können als gleichwertige Methoden angesehen werden
Abb. 38
Angiosarkom des Gesichtes. a Ein wichtiger diagnostischer Hinweis sind die erweiterten Gefäße mit pleomorphen, in die Lumina protuberierenden endothelialen Tumorzellen. Die massive aktinische Elastose mit stahlgrau tingiertem Kollagen ist ein weiterer Warnhinweis; b diese Variante des Angiosarkoms exprimiert regelmäßig den lymphatischen Marker D2-40/Podoplanin, zusammen mit einem hohen proliferativen Index und einer gleichzeitigen MYC Expression sind dies die Kardinalkriterien eines frühen Angiosarkoms der Kopf-Hals-Region
×
×
×
×
×
Nicht ungewöhnlich sind benachbarte Tumorareale mit wechselnden, zwischen hoch- und entdifferenziert schwankenden Differenzierungsgraden. Oberflächliche kutane AS vom soliden Typ können das Muster kongenitaler Naevuszellnaevi imitieren.
Histologische Angiosarkomvarianten
Hochdifferenziert (Lymphangiom- oder Hämangiom-artig)
Klassisch (Sieb-, Netz- oder Schwamm-artig)
Pleomorph/anaplastisch (Sarkom- oder Karzinom-artig)
Spindelzellig (kaposiform)
Granularzellig
Schaumzellig
Epitheloidzellig (klinische Sonderform)
Intravaskulär
Die morphologischen Unterschiede zwischen gefäßreichen, rein vasoformativ differenzierten und soliden, anaplastisch entdifferenzierten AS können beträchtlich sein. In soliden Tumoren ist der vasoformative Charakter besonders gut in der Retikulinfärbung zu erkennen. Wichtige diagnostische Hinweise sind:
Dissezierende Lymphangiom-ähnliche Gefäßspalten mit deutlichen endothelialen Atypien, Mitosen und intraluminalen, aus übereinandergeschichteten Endothelien bestehenden Papillen (Multilayering, Piling-up)
Solide Zellrasen mit vakuolisierten Tumorzellen (siebartiges Muster); Zellen mit intrazytoplasmatischen Vakuolen repräsentieren primitive vasoformative Differenzierung
Zellrasen mit blitzfigurenartigen Spalten, oft als Riss-Artefakte fehlgedeutet
Perivaskuläre schaumige Zellen mit angrenzenden epitheloidzelligen Tumorrasen
Dichte Pseudolymphom-artige Begleitinfiltrate, oft vaskuläre Strukturen mit endothelialen Atypien überlagernd
Massive aktinische Elastose und oberflächliche Angiektasien mit endothelialen Atypien (AS der Kopf-Hals-Region, Frühstadium)
Mehrherdiges Wachstum („lokale Metastasen“, „Satelliten-Metastasen“) mit tumorfreien Zwischenzonen („skip areas“)
Immunhistologie
Bei der Immunphänotypisierung von AS sollte immer ein Antikörper-Panel aus mehreren Endothelmarkern zur Anwendung kommen (CD31, CD34, FLI1, ERG). Als derzeit sensitivster und spezifischster Marker endothelialer Differenzierung gilt CD31, welches von fast 90 % aller AS exprimiert wird. Immunhistochemische Fallgrube: CD31 kreuzreagiert mit histiozytären Zellen. Beachtenswert ist, dass alle AS Varianten, besonders die Formen mit epitheloider Differenzierung, Zytokeratine exprimieren können. Der Podoplanin-Marker D2-40 wird in fast allen AS exprimiert und zählt damit zu den differenzialdiagnostisch besonders hilfreichen Antikörpern. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass nicht nur strahleninduzierte und AS der Kopf-Hals-Region Amplifikationen des MYC-Gens aufweisen. Diese zytogenetisch nachweisbaren MYC-Amplifikationen (FISH-Methode) korrelieren mit markanter immunhistochemischer MYC-Positivität. Damit gewinnt der MYC-Nachweis für die AS-Diagnostik vor allem in den Tumor-Frühstadien ganz besondere Bedeutung (Abb. 39, 40, und 41).
Abb. 39
Frühes Postradiatio-Angiosarkom der weiblichen Brust. Wesentliche diagnostische Hinweise sind die bizarren lymphatischen Gefäße und die in den Lumina flottierenden atypischen endothelialen Tumorzellen („Fische im Bach“). Zusammen mit einem hohen proliferativen Index (Ki67), einem lymphatisch-endothelialen Immunphänotyp (D2-40/Podoplanin) und der MYC Expression kann die Diagnose eines frühen strahleninduzierten Angiosarkoms gesichert werden und erlaubt die differenzialdiagnostische Abgrenzung der AVL (MYC-negativ, Ki67<5%)
Abb. 40
Frühes Postradiatio-Angiosarkom der weiblichen Brust. Die vier entscheidenden diagnostischen Kriterien sind: atypische lymphatische Gefäße mit protuberierenden und flottierenden Endothelien (a), lymphatisch-endothelialer Immunphänotyp (D2-40/Podoplanin) (b), hoher proliferativer Index (Ki67 > 10 %) (c), MYC-Expression (d)
Abb. 41
Postradiatio-Angiosarkom. Derartige Tumorknäuel, die aus dichtgelagerten spindelförmigen endothelialen Tumorzellen bestehen, weisen große Ähnlichkeit mit dem büschelartigen Hämangiom und dem kaposiformen Hämangioendotheliom auf und zählen zu den bemerkenswertesten Tarnformationen der Angiosarkome („deceptively bland capillary nodule“)
×
×
×
Differenzialdiagnosen
Kutane AS können nicht nur klinisch sondern auch histologisch eine Vielzahl unterschiedlicher vaskulärer und nicht-vaskulärer Tumoren imitieren. Andererseits gibt es aber auch zahlreiche gutartige AS-Nachahmer, die leicht zur Überdiagnose verleiten.
Atypische vaskuläre Läsionen (AVL) der Brust nach Radiatio (Synonym: BLAP/benigne lymphangiomatöse Papel) zählen zu den wichtigsten Differenzialdiagnosen. Die Läsionen sind immer klein und begrenzt und meist symmetrisch. Nur selten sieht man protuberierende Hobnail-Endothelien, die als Warnzeichen gelten. Meist sind es flache Endothelien dazu eine markante „back-to-back“ Formation der Gefäße ohne signifikante Kernatypien. Morphologische Überlappungen mit Frühformen des strahleninduzierten AS kommen vor. Die endothelialen Zellen dieser strahleninduzierten AS zeichnen sich durch eine besondere immunhistochemische Trias aus: Positivität für D2-40/Podoplanin, MYC, Ki67 (>10 %). BLAP/AVL dagegen sind MYC-negativ und zeigen keine proliferative Aktivität (Ki67 <5 %).
Erworbenes progressives Lymphangiom (benignes Lymphangioendotheliom). Zu erkennen sind horizontal ausgerichtete Lymphgefäße ohne Endothelatypien. Das Lymphangiom ist negativ für MYC und Ki67.
Verblüffende Ähnlichkeit mit kutanen AS weisen die CD31-negativen ektopen meningotheliomatösen Hamartome (Choristome) auf. Sie sind MYC-negativ. Zu beachten ist aber, dass sie gelegentlich positiv für D2-40/Podoplanin sind. Diese Entität findet sich vor allem im Kindesalter, in dem AS äußerst selten sind.
Das spalten- und lakunenreiche Riesenzell-Fibroblastom (RZFB) gilt als Variante des Dermatofibrosarcoma protuberans. Das RZFB exprimiert keine endothelialen Marker, könnte jedoch bei eingeschränktem Marker-Pannel aufgrund seiner CD34-Positivität mit vaskulären Tumoren verwechselt werden. Die zytogenetische Abgrenzung ist aufgrund der spezifischen Translokation (vgl. DFSP) möglich (FISH-Methode oder RT-PCR).
Pseudoangiosarkomatöse Karzinome imitieren das blitzfigurenartige Muster anaplastischer AS. Alle Karzinome sind CD31-negativ.
Varianten des Krankheitsbildes
Pseudolymphomatöses Angiosarkom ICD-O9120/3
AS werden gelegentlich von einem sehr dichten reaktiven Infiltrat mit sekundären Lymphfollikeln und prominenten Keimzentren überlagert, sodass die genuinen morphologischen Merkmale des vaskulären Tumors im HE-gefärbten Schnitt völlig verdeckt sind und ein Lymphom-artiges Bild dominiert. Dieses Phänomen ist nicht auf die Rosazea-ähnlichen inflammatorischen AS beschränkt, sondern findet sich auch in stammbetonten und tiefgelegenen AS. Entscheidend für die Diagnose ist der Einsatz eines immunhistochemischen Marker-Panels (MYC, D2-40/Podoplanin, Prox1, LYVE1, CD31, FLI1).
Epitheloides Angiosarkom ICD-O 9120/3
Diese äußerst aggressiv wachsende epitheloide Angiosarkomvariante metastasiert meist innerhalb von zwei Jahren und führt zum Tode. Es handelt sich um einen Tumor des mittleren und späten Lebensalters, der im Kindesalter praktisch nicht vorkommet. Er kann exophytisch wachsen und Keratoakanthome, Karzinome oder Basaliome imitieren.
Histologisch finden sich synzytiale Zellrasen aus monomorphen epitheloiden Tumorzellen mit großem eosinophilen Zytoplasma, vesikulären Zellkernen und prominenten Nukleolen. Intrazytoplasmatische erythrozytenhaltige Vakuolen gelten als wichtiger diagnostischer Hinweis (Abb. 42 und 43).
Abb. 42
Epitheloides Angiosarkom. a Aufgrund seiner Zelldichte und seines kompakten Wachstumsmusters ähnelt diese Angiosarkomvariante malignen epithelialen Tumoren; b dichte Zellrasen aus epitheloiden Tumorzellen dominieren das histologische Muster. Diagnostisch hinweisend sind Lakunen und kleine Hohlräume, die von Erythrozyten ausgefüllt sind. Gelegentlich finden sich auch intrazytoplasmatische Erythrozyten
Abb. 43
Epitheloides Angiosarkom. Die Tumorzellen exprimieren fast immer Pan-Zytokeratin (b) sowie niedrig molekulare Zytokeratine (CAM5.2), die sich in vielen Adenokarzinomen finden (d); dies sollte aber nicht zur Fehldiagnose eines Adenokarzinoms verleiten! Die zahlreichen intrazytoplasmatischen Vakuolen (a) sowie die intratumoralen Erythrozytenextravasate sind in diesem Kontext Angiosarkom-Indikatoren
×
×
Beachtenswert: identische erythrozytenhaltige Vakuolen finden sich im epitheloiden Hämangioendotheliom. Mitosen und Pyknosen sind häufig. Die Kernpleomorphie bleibt aber meist moderat. Besonders typisch sind intratumorale Hämorrhagien und Nekrosen. Allgemein gilt, dass für die Diagnose eines Epitheloiden Angiosarkoms (EAS) das Wachstumsmuster entscheidender ist als das zytologische Bild: ein solides Muster aus zellreichen Rasen großer epitheloider Zellen oder ein vasoformatives Muster ähnlich einem konventionellen AS (tubuläres Retikulinmuster). Pseudotubuläre Strukturen aus großen epitheloiden Tumorzellen sind charakteristisch. Tiefe Varianten des EAS können ihren Ursprung von größeren Blutgefäßen nehmen. Kleine, oberflächliche Varianten sind oft umschrieben und imitieren epitheliale Neoplasien. Immunhistologisch ist das EAS Endothelmarker-positiv (breites Marker-Panel notwendig). In >50 % findet sich eine Koexpression von Zytokeratin. Es ist sehr häufig positiv für EMA und CAM5.2. Differenzialdiagnostisch kommen vor allem Karzinome in Betracht, mit denen das EAS aufgrund seiner häufigen Zytokeratin-Positivität leicht verwechselt wird. Vaskuläre Tumoren mit epitheloider Zellmorphologie bereiten weniger differenzialdiagnostische Schwierigkeiten: EAS und epitheloides Hämangioendotheliom (EHE) können anhand von Stroma und Wachstumsmuster voneinander abgegrenzt werden: das EAS weist kohäsive Zellrasen auf mit besonders großen, zytoplasmareichen epitheloiden Tumorzellen. Ein myxohyalines Stroma fehlt. Dagegen sind die Zellen des EHE deutlich kleiner. Vor allem aber sind sie nicht rasenförmig gruppiert sondern als kurze Stränge, Trabekel oder Reihen in ein sklerotisches oder myxohyalines Stroma eingebettet. Morphologische Überlappungen mit dem EAS sind bekannt („malignes EHE“). In schwierigen Fällen kann der zytogenetische Nachweis der Translokation t(1;3)(p36.3;q25) für die Diagnose des EHE entscheidend sein (FISH-Methode). Generell kann das EAS jeden epithelialen und epitheloiden Tumor histologisch imitieren. Differenzialdiagnostisch besonders hilfreich sind ein distinktes vasoformatives Retikulinmuster, pseudoglanduläre Strukturen, die Exprimierung von Endothelmarkern und der Nachweis intrazytoplasmatischer Vakuolen mit eingelagerten Erythrozyten.
Atypische vaskuläre Läsionen (AVL) in Bestrahlungsarealen von Mamma-Karzinomen, Ovarialkarzinomen oder Weichteilsarkomen zählen zu den wichtigsten histologischen Differenzialdiagnosen des frühen strahleninduzierten Angiosarkoms der Haut. Da nicht auszuschließen ist, dass sich unter den AVL-Varianten Vorläuferstufen von strahleninduzierten Angiosarkomen finden, sollte die euphemistische Bezeichnung als benigne lymphangiomatöse Papel (BLAP) bis auf wenige Ausnahmen vermieden werden. Klinisch finden sich umschriebene oft gruppiert auftretende bis zu erbsgroße leicht elevierte erythematöse oder hautfarbene Knötchen, manchmal auch außerhalb des direkten Bestrahlungsareals. Die Läsionen können einen blanden Aspekt aufweisen und protuberierenden transluzenten Lymphangiektasien ähneln. Rhythmische Füllungs- und Entleerungsphänomene („waxing and waning“) wurden beobachtet. Das stumme Intervall zwischen Radiatio und Auftreten der ersten AVL ist sehr variable und kann bis zu einer Dekade betragen. Einblutungen, auffallendes Wachstum oder livide Verfärbungen, wie sie für Angiosarkome typisch sind, fehlen. Die einfache chirurgische Exzision gilt als Therapie der Wahl. Klinischen Erfahrungen mit den AVL zeigen, dass es sich um eine prognostisch heterogene Gruppe vaskulärer Läsionen handelt: einige Läsionen nehmen einen gutartigen Verlauf und stellen offenbar erworbene Lymphangiektasien oder Hyperplasien dar (BLAP), wogegen andere AVL den eindeutigen Charakter von Angiosarkom-Vorläuferläsionen erkennen lassen. Sofern möglich, sollten daher alle sichtbaren AVL histopathologisch untersucht werden. Es kann sogar empfehlenswert sein, ein bioptisches Mapping der scheinbar unbetroffenen angrenzenden Haut durchzuführen, um klinisch verborgene Angiosarkom-Frühformen zu erkennen. Die neu eingeführten immunhistochemischen Marker-Panels mit MYC, D2-40/Podoplanin und Ki67/MIB1 garantieren eine hohe differenzialdiagnostische Sicherheit, welche die Aussagen der konventionellen HE-Histologie deutlich übertrifft.
Typisch sind im oberen und mittleren Korium gelegene symmetrische Ansammlungen kleiner, dichtgelagerter Lymphgefäße mit leeren Lumina, oft in einer betonten Rücken-an-Rücken Formation („back-to-back“). Meist zeigen sich flache Endothelien, sehr selten Hobnail-Endothelien. Daneben gibt es Läsionen mit einem Labyrinth-artigen Muster unregelmäßig verzweigter, bizarr gewundener und dilatierter Lymphgefäße, gelegentlich mit moderat hyperchromatischen protuberierenden Hobnail-Endothelien ohne signifikante Kernpleomorphie (Abb. 44).
Abb. 44
Atypische vaskuläre Läsion AVL (benigne lymphangiomatöse Papel BLAP). Diese strahleninduzierte gutartige lymphatische Gefäßproliferation zeigt reguläre, markant dilatierte Lymphgefäße, oft in charakteristischer Rücken-an-Rücken Formation (b); Kernatypien fehlen. AVL mit auffallend frei flottierenden Endothelien in den dilatierten Lumina (c); dies gilt als Warnzeichen, allerdings zeigten ergänzende immunhistochemische Untersuchungen einen sehr niedrigen proliferativen Index bei fehlender MYC Expression, was gegen die Diagnose eines frühen Angiosarkoms spricht. Dabskoide AVL (d): diese Variante zeigt wandständige Endothelpapillen (dabskoide Träubchen), die als Zeichen lymphatisch-endothelialer Differenzierung gelten, Kernatypien sowie Mitosen fehlen
×
Mitosen sind sehr selten. Sogenannte dabskoid tufts, Träubchen-artige, endothelüberzogene intravasale Papillen, können vorkommen. Viel häufiger jedoch sind AVL-Varianten mit kleinen Gruppen dilatierter Lymphgefäße, die unregelmäßig über das obere und mittlere Korium verteilt sind. Protuberierende hyperchromatische Endothelien und frei im Lumen flottierende spindelförmige Endothelien („Fische im Bach“) sind die ersten sichtbaren Manifestationen eines beginnenden Angiosarkoms.
Von großer diagnostischer Bedeutung ist der Immunphänotyp: Blande, reaktive AVL sind D2-40/Podoplanin-positiv, zeigen jedoch keine MYC-Expression. Zudem fehlt eine zytogenetisch nachweisbare MYC-Amplifikation. Beachtenswert ist der sehr niedrige proliferative Index (Ki67 <5 %). Dagegen sind die unter dem Bild der AVL erscheinenden Angiosarkom-Frühformen an ihrer Positivität für D2-40/Podoplanin, MYC und Ki67 (>10 %) eindeutig identifizierbar. Der immunhistochemische Nachweis der MYC Expression ist entscheidend und kann durch den zytogenetischen Nachweis der MYC-Amplifikation (FISH-Methode) untermauert werden.
Eine morphologische Besonderheit der AVL-artigen Frühstadien strahleninduzierter Angiosarkome stellt der „capillary lobule“ dar: mehrere über das gesamte Korium verteilte lobuläre, scharf begrenzte Ansammlungen scheinbar regulärer kapillärer Gefäße, die das Muster reaktiver Kapillarknäuel imitieren. Erst durch die immunhistochemische Färbung wird deutlich, dass es sich um eine Angiosarkom-Frühform handelt (positiv für MYC und D2-40/Podoplanin. Proliferativer Index >40 %).
Histopathologische Kriterien der atypischen vaskulären Läsion (AVL) nach Radiatio
Die Bezeichnung symplastisches Hämangiom wurde gewählt in Analogie zum gutartigen symplastischen Leiomyom des Uterus, welches mehrkernige Muskelzellen und deutlich vergrößerte Zellen mit bizarr lobulierten Kernen aufweist. Es tritt ein solitärer oberflächlicher knotiger Tumor unterschiedlicher Größe auf, der klinisch nicht immer als vaskulärer Tumor diagnostizierbar ist.
Histologisch findet sich ein Angioleiomyom-ähnlicher Tumor mit großkernigen glatten Gefäßwand-Muskelzellen und hyperlobulierten Zellkernen. Ein- und mehrkernige Zellen mit hyperchromatischen und pleomorphen Zellkernen in der Gefäßwand und im perivasalen Stroma kommen vor (Abb. 45 und 46).
Abb. 45
Symplastisches Hämangiom. Die meisten symplastischen Hämangiome zählen zur Familie der zirsoiden Hämangiome, die meist mehrere wandstarke Gefäße enthalten, in deren Wänden finden sich die typischen Kernatypien
Abb. 46
Symplastisches Hämangiom. Markant sind die ungewöhnlich dicken Gefäßwände, die von zahlreichen hyperchromatischen und pleomorphen Kernen durchsetzt werden, Mitosen sind äußerst spärlich und zählen nicht zum typischen histologischen Muster
×
×
Beachtenswert sind die stets regulären Endothelien ohne Kernatypien. Endotheliale Mitosen finden sich nicht. Eine zweite morphologische Variante des symplastischen Hämangioms ähnelt oberflächlichen arterio-venösen (zirsoiden) Hämangiomen mit markanten Zell- und Kernatypien in der verbreiterten Gefäßwand und mit bizarren mehr- und pleomorphkernigen Stromazellen. Prominente Gefäßwandhyalinisierung und metaplastische Fettzellen werden gesehen, aber keine Endothelatypien. Im Wesentlichen scheint es sich differenzialdiagnostisch bei symplastischen Hämangiomen um Angioleiomyome oder um kleinere wandstarke arterio-venöse Hämangiome mit Degenerations- und Alterungsphänomenen von Gefäßwand und Stroma zu handeln. Entscheidendes histologisches Merkmal: endotheliale Kernatypien und Mitosen fehlen. Symplastische Phänomene finden sich auch in anderen vaskulären Tumoren (Glomus-Tumor, Myoperizytom).
Ektopes meningotheliomatöses Hamartom (Choristom)
Es handelt sich um meist unbehaarte kutan-subkutane Knoten und Indurationen, die auf die Kopf-Nacken-Region begrenzt sind und vor allem im Kindes- und Adoleszentenalter auftreten. Die Exzision erfolgt meist unter der Verdachtsdiagnose unklarer zystischer, fibrotischer oder auch vaskulärer Proliferationen. Das Hamartom ist gutartig. Histologisch zeigt sich eine unscharf begrenzte kutan-subkutane Ansammlung locker gruppierter spindelförmiger, epitheloider und kuboidaler, vereinzelt auch mehrkerniger Zellen (Abb. 47).
Abb. 47
Ektopes meningotheliales Hamartom (Capillitium). Mit seinem dissezierenden Wachstumsmuster ist dieses Choristom der perfekte Angiosarkom-Imitator! Hierzu zählt auch die Positivität für D2-40/Podoplanin, die sich bei beiden Entitäten findet, das meningotheliale Hamartom ist jedoch CD31-negativ und EMA-positiv
×
Zu sehen sind anastomosierende, von diesen großen hyperchromatischen Zellen begrenzte blutleere Spalten und Hohlräume, dazwischen breite Kollagenfaserbündel in einer Blätterteig-artigen Schichtung. Vor allem die plumpkernigen und hyperchromatischen Zellen erinnern an die atypischen Endothelien kutaner Angiosarkome. Der Immunphänotyp ist charakteristisch und differiert vom AS: EMA (Marker meningothelialer Zellen) ist positiv, CD31 negativ; beachtenswert ist die seltene Expression des lymphatischen Endothel-Markers D2/40/Podoplanin.
Histopathologische Kriterien des ektopen meningotheliomatösen Hamartoms/Choristoms
In Kutis und Subkutis bizarre anastomosierende Erythrozyten- und serumfreie Spalten und Hohlräume zwischen breiten Kollagenfaserbündeln („Blätterteig-Muster“)
Eingestreute und die Spalten begrenzende, locker gruppierte große hyperchromatische Zellen
EMA+, MYC-negativ, Endothelmarker-negativ. Zu beachten: seltene Positivität für D2-40/Podoplanin
Keine Mitosen, keine papillären Strukturen (fehlendes Multilayering)
Pseudoangiosarkomatöses Karzinom
Diese umschriebenen solitären Karzinome der Haut und Schleimhaut haben eine ungünstigere Prognose als andere entdifferenzierte Karzinome.
Histologisch zeigt sich ein umschriebener, infiltrierend wachsender Tumor. Akantholytische pseudovaskuläre intratumorale Kanäle und Spalten mit atypischen epitheloiden bis polygonalen protuberierenden Zellen sind zu sehen. Luminale Papillen, bestehend aus aufeinandergetürmten Tumorzellen, imitieren ein Angiosarkom-artiges Muster; das Karzinom ist mitosereich. Verwirrend können fokale intratumorale Einblutungen sein, die den Eindruck eines malignen Gefäßtumors vermitteln. Immunhistochemisch (breites Marker-Panel) ist die differenzialdiagnostische Abgrenzung leicht möglich: Karzinome sind CD31-negativ. Immunhistochemische Fallgrube: Viele Karzinome lassen sich mit dem mittlerweile obsoleten Endothelmarker Ulex europaeus UEAI markieren; gelegentlich findet sich auch eine Koexpression von D2-40/Podoplanin.
Nierenkarzinom-Metastase
Der solitäre exophytische rötlich-livide Tumor imitiert vaskuläre Proliferationen. Die Prädilektionsstellen sind Kopf und Hals. Eine klinische Besonderheit ist die frühe Metastasierung ohne bekannten Primärtumor.
Histologisch findet sich ein oberflächlicher umschriebener Gefäß- und blutreicher Klarzelltumor mit Trabekeln, Rasen und adenoiden Formationen großer blasser Epithelien. Es dominiert ein blandes zytologisches Bild ohne signifikante Zell- und Kernatypien. Diagnostisch hilfreich ist der Nachweis regulärer vaskulärer Stromagefäße außerhalb der klarzelligen Tumorzellpopulationen. Sekundäre, fast immer vorhandene massive Einblutungen in die klarzelligen tubulo-adenoiden Tumorstränge täuschen einen vaskulären Tumor vor. Differenzialdiagnostisch hilfreich ist die fast immer vorhandene Koexpression von Vimentin und Zytokeratin, und die Markierung mit dem spezifischen RCC-Antikörper.
Beachtenswert: PECome sind ebenfalls trabekulär organisierte und stärker vaskularisierte Klarzell-Tumoren mit großer morphologischer Ähnlichkeit mit Nierenkarzinom-Metastasen und mit. PECome zeigen positiver Expression melanozytärer Marker und von Glattmuskelaktin.
Vaskuläre Tumoren mit glomoider, perizytärer und glattmuskulärer Differenzierung
Glomustumor
ICD-O 8711/0.
Definition und klinisches Bild
Glomustumoren (GT) leiten sich ab von den modifizierten glatten Muskelzellen der Sucquet-Hoyer Organe (Glomera cutanea), die den Blutfluss arterio-venöser Anastomosen regeln. GT bestehen aus drei Komponenten: Glomuszellen, myoiden Spindelzellen und endothelausgekleideten Blutgefäßen. Diese Strukturelemente können in variabler Ausprägung vorhanden sein, so dass sich GT in drei Varianten präsentieren: als Glomangiom (GA) mit deutlich erweiterten Gefäßen (60 % aller GT), als solider GT (SGT) ohne signifikante Vaskularisation oder als Glomangiomyom (GAM) mit spindelig differenzierten Glomuszellen, die oft mit Rasen kuboider Glomuszellen verschmelzen. Vorkommen in Haut/Schleimhaut und inneren Organen, solitär oder multipel. Multiple GT generalisiert oder segmental (autosomal dominanter Erbgang). Intravenöse und intraneurale GT sind selten. Der typische kutane GT imponiert als derbes Knötchen oder als bläulich vorgewölbter Tumor. Druckschmerzhaft. Aggregierte multiple GT können kavernöse Hämangiome imitieren (blue-rubber-bleb-Nävus-Syndrom). Gefürchtet sind die rezidivfreudigen, infiltrierend wachsenden Formen des GT in tiefen Hautschichten und angrenzenden Weichteilen. Beachtenswert sind plaqueförmige großflächige GT-Varianten und analoge glomu-venöse Malformationen der Kindheit. Wahrscheinlich sind die meisten Glomangiome genuine glomuvenuläre Malformationen.
Histologie
Die dominierende Zelle des GT ist eine blass-eosinophile, kuboid-würfelförmige, Glattmuskel-Aktin-positive Zelle mit vesikulärem Zellkern. Leicht mit Epithelien zu verwechseln (Abb. 48). Zu großflächigen Rasen aggregiert oder zu schmalen, gefäßumhüllenden mehrreihigen Lagen geschichtet.
Abb. 48
Glomustumor. Große kuboide gleichförmige Zellen dominieren das histologische Muster. Die eingeschlossenen Gefäße werden von regulären Endothelien ausgekleidet
×
Vor allem die soliden GT sind oft von myxoidem Stroma umgeben. Diese myxoide GT Variante ist oft CD34-positiv. Das GA ist an der ein- bis mehrreihigen Schicht dichtgelagerter perivaskulärer Glomuszellen erkennbar. In Glomangiomyomen können Rasen typischer Glomuszellen kontinuierlich in spindelzellig differenzierte Faszikel übergehen. Immunphänotypisch homogene Glattmuskel-Aktin Expression. Eine fokale Expression von Desmin ist selten. Die einzelnen Glomuszellen werden von Kollagen IV-positiven Basalmembranen umhüllt (Gittermuster).
Sehr seltener perivaskulärer Tumor. Groß. Deutlich tiefer lokalisiert als gutartige GT. Typisch sind unscharf begrenzte subkutane Tumoren oder ulzerierte Knoten. Prädilektionsstellen sind die Extremitäten. Bevor die Diagnose eines malignen Glomustumors gestellt werden kann, sollte ein metastasierendes viszerales Glomangiosarkom ausgeschlossen werden.
Histologie
Relativ scharf begrenzter tief-dermaler oder subkutaner Tumor, oft multilobulär, mit „pushing margins“. Es werden 3 histopathologische Varianten des malignen Glomustumors unterschieden:
1.
Lokal infiltrierend und destruierend wachsender Glomustumor: Keine zytologischen Atypien, jedoch lokal destruierendes Wachstum und ungünstiger klinischer Verlauf.
2.
Maligner Glomustumor in Assoziation mit gutartigem GT (maligne Transformation eines präexistenten GT): häufigste Variante des malignen GT. Der entscheidende diagnostische Hinweis ist die topographische Nähe zu Resten oder Anteilen eines gutartigen GT.
3.
Maligner Glomustumor, de novo entstanden: seltenste Variante unter den malignen GT. Ohne vorhandene Reststrukturen eines gutartigen GT. Eindeutige Diagnose oft nicht möglich.
In der häufigsten und typischsten Varianten des malignen GT kollidieren sarkomatöse Zonen aus kuboiden, polygonalen oder spindelförmigen Tumorzellen mit den Zellpopulationen des vorbestehenden gutartigen GT. Tumoren mit einer charakteristischen Zonierung kommen vor: sarkomatöse Zonen im Zentrum, regulärer GT in der Peripherie. Die sarkomatösen Populationen sind meist unscharf begrenzt, zeigen infiltrierende Ränder und bestehen aus kuboiden, polygonalen oder fusiformen Zellen mit markanter Kernpleomorphie, zahlreichen Mitosen und fokalen Nekrosen. Hoher proliferativer und mitotischer Index (Ki67 und PHH3). Wichtig ist, diese zytologischen Atypien nicht mit Degenerationsphänomenen oder den Merkmalen des symplastischen GT zu verwechseln. Der symplastische GT ist an seiner regulären GT-Silhouette und der vorherrschenden Architektur eines gutartigen Tumors zu erkennen. Trotz der markanten Kernpleomorphie sind Mitosen äußerst selten. Ähnliche symplastische Phänomene finden sich auch in anderen gutartigen Tumoren, wie Leiomyomen, Hämangiomen, Myoperizytomen und Schwannomen. Da es morphologische Überlappungen und diagnostische Grenzfälle zwischen GT, atypischem GT, symplastischem GT und malignem GT gibt, empfiehlt es sich, die Diagnose eines malignen GT eng an den von Folpe et al. (2001) etablierten Kriterien zu orientieren.
Histopathologische Kriterien des malignen GT (Folpe et al. 2001)
Glomangiomatose: In Analogie zur diffusen Angiomatose. Glomuszellen dominieren. Leiomyosarkom: Desmin-positiv. Symplastischer GT: Architektur eines gutartigen GT. Markante zytologische Atypien. Es fehlen jedoch alle anderen Kriterien eines malignen GT. Symplastisches Myoperizytom: Dominierendes Muster eines gutartigen MP. Atypischer GT (glomus tumor of uncertain malignant potential). Dieser Tumor sollte als eigenständige Variante gewertet werden. Er lässt sich morphologisch und prognostisch keiner anderen GT-Varianten subsumieren und ist Ausdruck der diagnostischen Unsicherheit auf dem Gebiet morphologisch ungewöhnlicher GT.
Oberflächliche Lokalisation und zahlreiche Mitosen. Oder:
Tumorgröße >2 cm. Oder:
Tiefe Lokalisation
Hämangioperizytome
ICD-O 9150/0.
Definition und klinisches Bild
Sammeltopf und Verlegenheitsdiagnose schwer klassifizierbarer Weichteiltumoren, deren gemeinsamer Nenner rasenförmig proliferierende kleine („primitive“) Zellen und eingeschlossene hirschgeweihartig verzweigte Gefäße sind. Die Existenz echter HP wird zunehmend bestritten. Nur ein sehr geringer Anteil der Tumoren mit hämangioperizytomartigem Muster lässt sich als genuines HP klassifizieren. Dies sind fast ausschließlich tiefgelegene Weichteiltumoren, die nur selten von dermatohistopathologischer Relevanz sind. Hierzu zählen das gutartige sinunasale, Glattmuskel-Aktin positive HP, das maligne meningeale HP („angioblastisches Meningeom“) und das HP der Beckenregion, das sich vor allem bei Frauen mittleren Lebensalters findet. Dieser Tumor ist oft mit Hypoglykämie assoziiert, ähnlich dem solitären fibrösen Tumor, so dass eine enge histogenetische Verwandtschaft zwischen beiden Entitäten vermutet wird. Die neueste WHO Klassifikation (2013) hat den HP-Begriff als obsolet erklärt und durch die neue Terminologie des extrapleuralen solitären fibrösen Tumors (SFT) ersetzt.
Histologie
Das typische hämangioperizytomähnliche Muster besteht aus hirschgeweihartig verzweigten, endothelausgekleideten dünnwandigen Gefäßen, die in dichte Zellrasen kleiner spindeliger Zellen eingebettet sind. Die Morphologie dieser Zellen kann jedoch variieren: neben kleinen spindelzelligen Formen finden sich auch rundlich/glomoid differenzierte Zellen. Der Immunphänotyp ist differenzialdiagnostisch entscheidend: das genuine HP sollte Glattmuskel-Aktin negativ sein.
Differenzialdiagnosen
Die monophasische HP-artige Variante der infantilen Myofibromatose und analoge Formen perivaskulärer Myome und Myofibrome des Erwachsenen (Myoperizytom) exprimieren Glattmuskel-Aktin und sind somit vom Glattmuskel-Aktin negativen HP gut zu unterscheiden.
Zellreiche fibröse Histiozytome können zentrale HP-artig differenzierte gefäßreiche Zonen aufweisen. Insgesamt dominiert das Muster eines benignen kutanen fibrösen Histiozytoms mit histiozytärem Immunphänotyp.
Der CD34-positive solitäre fibröse Tumor (SFT) ist an seiner markanten Vaskularisation und dem „patternless pattern“ mit alternierenden hypo- und hyperzellulären Arealen aus dichtgelagerten kleinen fusiformen oder spindeligen Zellen erkennbar. Koexpression von EMA. Typische perivaskuläre sklerotische Ringe um Hirschgeweih-artig geformte Gefäße in großer Zahl. Wichtig: spezifische immunhistochemische Positivität für STAT6. Zytogenetisches Profil: NAB2-STAT6 Fusionsgen; inv(12)(q13q13).
Gefäßtumoren, die sich von Perizyten, Myoperizyten oder analogen myoiden Zellen der äußeren Gefäßwand ableiten. Momentan wird diese Definition deutlich ausgedehnt: man geht von einem breiten morphologischen Spektrum perivaskulärer myoider Tumoren aus („Myofibrome“), welches von den deutlich vaskularisierten Myoperizytomen über die soliden leiomyomähnlichen Myofibrome bis hin zu den Angioleiomyomen reicht, und somit das direkte Gegenstück zu den endothelialen, d. h. vaskulären Tumoren darstellt.
Perivaskuläre Myome (Myoperizytome/Myofibrome)
Infantiles Myofibrom (IM) und infantile Myofibromatose
Adultes Myofibrom (AM)
Glomangioperizytom (GAP)
Myoperizytom (MP)
Infantile Myofibrome (IM). Kongenital oder im frühen Kindesalter erworben. Solitär oder multizentrisch. Häufig spontane Rückbildung. In Haut, Weichteilen und inneren Organen. Viszeraler Befall signalisiert einen ungünstigen, oft letalen Verlauf. Derbe, kutane oder subkutane knotige Tumoren. Viele der in der Vergangenheit als infantiles Hämangioperizytom diagnostizierten Tumoren werden mittlerweile als monophasische Variante der IM klassifiziert.
Adulte Myofibrome (AM). Meist solitär. Bis zu Kirsch-groß. Auf die Kutis/Subkutis beschränkt. Ossäre und viszerale Formen sowie spontane Rückbildungen sind nicht bekannt. Klinisch ähneln die Tumoren fibrösen Histiozytomen oder Piloleiomyomen.
Glomangioperizytome (GAP) und Myoperizytome (MP) sind überlappende morphologische Varianten, die klinisch tiefgelegenen Glomus Tumoren ähneln. Bekannte Rezidive nach Totalexzision, wahrscheinlich aufgrund des gefäßorientierten und multizentrischen Wachstums.
Histologie
Infantiles (IM) und adultes Myofibrom (AM). Tumoren mit markantem biphasischen Muster: multiple basophile („hyalinisierte“) myoide Spindelzellknoten inmitten stärker vaskularisierter Zellrasen aus kleinen „primitiven“ ovalären bis spindelförmigen Zellen. In diesen Arealen dominiert ein typisches hämangioperizytomartiges Muster mit hirschgeweihartig verzweigten Gefäßen. Markante gebogene endothelausgekleidete Gefäßspalten („Halbmonde“), dicht an die basophilen Spindelzellknoten angeschmiegt. Monophasische HP-artige IM („infantiles Hämangioperizytom“) ohne signifikante noduläre myoide Proliferationen. AM meist deutlich kleiner, scharf begrenzt, Nuss-groß. Oft ähneln sie in der Übersichtsvergrößerung stärker vaskularisierten Angioleiomyomen (Abb. 49).
Abb. 49
Perivaskuläres Myom (Myoperizytom). Dieser noduläre perivaskuläre Tumor ähnelt oft einem Angioleiomyom, besteht jedoch aus zahlreichen perivaskulären myoiden Knötchen, die sich aus konzentrisch geschichteten Myoperizyten zusammensetzen. Typisch ist das konzentrische, zwiebelschalenartige Wachstumsmuster der perivaskulären Myoperizyten (c, d). Angrenzende Gefäßlumina werden durch expandierende myoperizytäre Knoten zunehmend obliteriert
×
Glomangioperizytom (GAP). Stärker vaskularisierte, hämangioperizytomartig strukturierte Tumoren mit dominierenden perizytären Zellen (Abb. 50). Morphologische Mischformen mit myoiden Spindelzellen und glomoid/epitheloid differenzierten Zellen kommen vor. Abgrenzung zum Glomangiom oft schwierig. Hyalinisierte Areale und größere Blutlakunen sind typisch. Basophile myoide Spindelzellknoten fehlen.
Abb. 50
Perivaskuläres Myom (Myoperizytom). Hämangioperizytom-artige Variante. Diese Form wurde in der Vergangenheit meist als Hämangioperizytom diagnostiziert. Es handelt sich jedoch um eine tumoröse Ansammlung von Myoperizyten, welche ein hämangioperizytomartiges Muster bilden. Ein ähnliches Muster findet sich auch bei dem CD34-positiven solitären fibromatösen Tumor (SFT)
×
Myoperizytom (MP). Typisch sind kleine Gefäße, umgeben von zwiebelschalenförmig gelagerten myoperizytären Zellen, die von der Gefäßwand aus auf das angrenzende, oft hyalinisierte Stroma übergreifen (Abb. 51). Dieses zentrifugale Wachstumsmuster kleiner spindeliger Zellen („spinning off“) stellt ein besonderes Merkmal der Myoperizytome dar und gilt als paradigmatisch für die Histogenese der perivaskulären Myome.
Abb. 51
Perivaskuläres Myom (Myoperizytom). Häufigste Variante. Dieser Tumor ist biphasisch strukturiert und besteht aus kompakten basophilen myoiden Spindelzellknoten, an welche zellreiche hämangioperizytomähnliche, stärker vaskularisierte Zonen grenzen, die sich aus kleinen myoperizytären Tumorzellen zusammensetzen
×
Immunhistologie
Myoperizytäre Zellen sind Glattmuskel-Aktin positiv und Endothelmarker negativ. Variable Positivität für h-Caldesmon und Calponin.
Differenzialdiagnosen
Echte infantile Hämangioperizytome (als Entität umstritten) sollten Glattmuskel-Aktin negativ sein, wogegen die monophasische Variante des IM („infantiles Hämangioperizytom“) eindeutig Glattmuskel-Aktin exprimiert. Der solitäre fibröse Tumor (SFT) hat einen anderen Immunphänotyp (positiv für CD34, EMA, STAT6) und ein anderes zytogenetisches Profil: NAB2-STAT6 Fusionsgen; inv(12)(q13q13).
Riesenzellangioblastom
Definition und klinisches Bild
Wahrscheinlich handelt es sich um einen perizytären Gefäßtumor. Das einzige bisher beschriebene RZAB infiltrierte den Oberarm eines Kleinkindes.
Histologie
Charakteristisch sind gruppierte Granulom-ähnlicher Knoten inmitten eines Stromas mit zahlreichen unregelmäßig geformten dünnwandigen Gefäßen. Die Knoten bestehen aus konzentrisch geschichteten plumpen Zellen und Riesenzellen, möglicherweise modifizierten Perizyten. Im Zentrum der Knoten liegen kleinste Lumina, die von plumpen Endothelien ausgekleidet sind. Im Gegensatz zum plexiformen fibrösen Hamartom, dessen knotige Anteile CD68-positiv sind, repräsentieren die pseudogranulomatösen Knoten des RZAB wahrscheinlich abortive Gefäßbildungen mit Endothelien, Perizyten und kleinen, nicht immer eindeutig erkennbaren Lumina.
Angioleiomyom
ICD-O 8894/0.
Definition und klinisches Bild
Das Angioleiomyom gilt als Hamartom oder als glattmuskelreiche Variante venöser Hämangiome. Zu sehen ist ein solitärer bis Nuss-großer Tumor, oft druckschmerzhaft. Prädilektionsstellen sind die unteren Extremitäten von Erwachsenen, vor allem die Füße. In jüngerer Zeit wird das Angioleiomyom der Familie der perivaskulären myoiden Tumoren (Myofibrome, Myoperizytome) subsumiert.
Histologie
Es zeigt sich ein scharf umschriebener, vorwiegend subkutan gelegener Tumor, bestehend aus dichtgelagerten, miteinander verschmelzenden wandstarken Gefäßen und Glattmuskelbündeln. Abhängig vom Vaskularisationsgrad und der Struktur der Gefäße lassen sich die Angioleiomyome in solide, kavernöse, venöse und fettreiche Varianten unterteilen. Metaplastische Kalzifikation und Sklerose („Hyalinisierung“) sind selten. Degenerations- und Alterungsphänomene in Form atypischer, hyperlobulierter Zellkerne kommen vor, in der Regel ohne mitotische Aktivität (pleomorphes/symplastisches Angioleiomyom, symplastisches Hämangiom). Immunhistochemisch lässt sich meist eine spärliche Innervation (S100, Neurofilament) nachweisen. Angioleiomyome sind αSMA- und Desmin-positiv.
Differenzialdiagnosen
Pleomorphes Angioleiomyom. (Synonym: symplastisches Angioleiomyom/Hämangiom). Die Silhouette eines gefäßreichen Angioleiomyoms vom venösen Typ mit großen, hyperlobulierten intramuralen Zellkernen ist charakteristisch; keine Mitosen; die Stromazellen sind atypisch. Beachtenswert: Endothelatypien fehlen.
Hyalinisiertes Angioleiomyom. Man findet homogen erscheinende amphophile oder basophile Glattmuskel-Bündel, manchmal mit fokaler metaplastischer Kalzifikation.
Kutanes Angiolipoleiomyom. Malformation mit Strukturelemente eines Angioleiomyoms mit eingestreuten Glattmuskel-Faszikeln und kleinen Inseln reifen Fettgewebes.
Adultes Myofibrom. Der biphasisch strukturierte Tumor besteht aus basophilen Spindelzellknoten und stärker vaskularisierte Rasen dichtgelagerter kleiner perizytärer Zellen. Das Gefäßmuster ist Hämangioperizytom-ähnlich.
Varianten des Krankheitsbildes
Kutanes Angiolipoleiomyom (Synonym: kutanes Angiomyolipom): Der gutartige solitäre Tumor mit hamartomartigem Aufbau aus wandstarken Gefäßen, glattmuskulären Faszikeln und reifem Fettgewebe gilt als Angioleiomyom-Variante mit metaplastischer Fettgewebsbildung. Der nicht schmerzhafte Tumor ist vorwiegend akral lokalisiert und knotenförmig und imponiert klinisch als Zyste oder Lipom. Im mittleren Lebensalter erworben. Systemische Manifestationen fehlen. Nach Totalexzision bleibt das Angiomyolipom in der Regel rezidivfrei.
Histologisch zeigt sich ein tiefkutan/subkutan gelegener, bindegewebig gut abgegrenzter Nuss-großer Tumor, bestehend aus drei distinkten Gewebskomponenten:
muskelwandstarken Gefäßen,
konfluierenden glattmuskulären Spindelzellfaszikeln und
kleinen Inseln reifen Fettgewebes.
Degenerations- und Alterungsphänome (symplastisches AML) sind selten. Kutane Angiolipoleiomyome stehen in keinem nosologischen Bezug zu den Weichteil-Angiolipoleiomyomen/Angiomyolipomen. Letztere sind tiefe, HMB45-positive Weichteiltumoren (vorwiegend der Niere) mit feingeweblichen Kriterien, die von den Merkmalen der kutanen Angiolipoleiomyome deutlich differieren. Eine histogenetische Verwandtschaft zwischen kutanen und Weichteil-Angiolipoleiomyomen besteht nicht.
Mesenchymale Tumoren mit dominierender vaskulärer Komponente
Zellreiches Angiolipom
ICD-O 8861/0.
Definition und klinisches Bild
Es handelt sich um eine gefäßreiche Lipomvariante, die eine wichtige Differenzialdiagnose des subkutanen Kaposi-Sarkoms ist. Multiple, leicht druckschmerzhafte subkutane Tumoren zeigen sich oft bläulich durchschimmernd. Prädilektionsstellen sind die Unterarme und der Stamm junger Erwachsener. Seit kurzum gibt es Bemühungen das Angiolipom als intralipomatöses Hämangiom zu reklassifizieren.
Histologie
Scharf begrenzte, von bindegewebiger Pseudokapsel umgebene reife Lipome. Typisch sind von der Peripherie aus einstrahlende perizytenreiche kapilläre Gefäße mit pathognomonischen CD61-positiven thrombozytenreichen Thromben. Die spindelzellreichen kapillären Gefäße können das gesamte Fettgewebe überwuchern. In der Übersicht ist eine Ähnlichkeit mit spindelzellreichen Gefäßtumoren/Kaposi-Sarkom zu sehen. Differenzialdiagnostisch hilfreich ist der Nachweis kapillärer Thromben in der Mehrzahl der Gefäße und das Vorhandensein regulärer Endothelien und Glattmuskel-Aktin-positiver Perizyten.
Differenzialdiagnosen
Kaposi-Sarkom: HHV8-positiver Spindelzelltumor. Keine dominierenden Rasen organoid strukturierter Kapillaren mit immunhistochemisch darstellbaren Endothelien und Perizyten.
Der subkutane Tumor ähnelt klinisch dem Kaposi-Sarkom oder Hämatomen und ist rezidivfreudig. Die Prädilektionsstellen sind die Beine von Erwachsenen mittleren Lebensalters.
Histologie
Charakteristisch sind gruppierte ektatische dünnwandige Gefäße, deren Wände aus breiten zirkulären Fibrinablagerungen und Kollagenfaserbändern bestehen, mit vereinzelten Thromben. Das Stroma wird durchsetzt von zahlreichen anaplastischen Zellen mit bizarren pleomorphen hyperchromatischen Kernen. Intranukleäre Pseudoeinschlüsse. Mitosen sind selten. Die atypischen Stromazellen sind S100- und CD31-negativ, aber CD34-positiv. Ungewöhnlich ist die Diskrepanz zwischen einer sehr niedrigen Mitoserate und der großen Zahl atypischer Stromazellen. Als pathognomonisches histologisches Merkmal gelten die breiten perivaskulären Fibrinringe, die zur Verwechslung mit degenerativ veränderten neuroiden Tumoren (ancient schwannoma) verleiten.
Angiofibrom
ICD-O 9160/0.
Definition und klinisches Bild
Das Angiofibrom ist als Entität umstritten. Möglicherweise liegt ein perifollikuläres mesenchymales Reaktionsmuster vor. Zu den kutanen Angiofibromen zählen das Adenoma sebaceum, die fibröse Nasenpapel und analoge Penis-Papeln.
Histologie
Das bindegewebige Stroma ist verdichtet mit ausgeprägten Angiektasien. Pathognomonisch sind große stelläre, Faktor XIIIa-positive „ganglienzellähnliche“ Stromazellen. Zahlreiche CD117-positive Zellen, darunter auch Mastzellen sind zu sehen, und mehrkernige und klarzellige Varianten kommen vor.
Differenzialdiagnosen
Der Begriff des Angiofibroms ohne ergänzende Angaben kann Verwirrung stiften, da verschiedenartige mesenchymale Tumoren unterschiedlicher Dignität als Angiofibrome bezeichnet werden. Die Diagnose eines Angiofibroms bedarf daher immer einer zusätzlichen spezifizierenden Charakterisierung.
Als Angiofibrom klassifizierte Haut- und Weichteiltumoren
Das ursprünglich in der Orbita von Erwachsenen mittleren und höheren Lebensalters beschriebene Riesenzellangiofibrom (RZAF) ist ein Weichteiltumor mit einem distinkten hämangioperizytomartigen Gefäßmuster, der wahrscheinlich keine eigenständige Entität sondern eine Variante des solitären fibrösen Tumors (SFT) repräsentiert. Prädilektionsstelle ist die Kopf-Hals-Region Das RZAF kommt auch außerhalb von Orbita- und Periokulärregion vor. Es kann rezidivieren; metastasierende Tumoren sind bisher nicht bekannt.
Histologie
Histologisch zeigt sich ein vaskulär/pseudovaskulär differenzierter Tumor, welcher distinkte morphologische Merkmale des SFT und des Riesenzellfibroblastoms (RZFB) vereint: neben hämangioperizytomartig strukturierten Gefäßen mit angrenzender Sklerose, keloidalen Kollagenfaserbündeln und zahlreichen Stromazellen („patternless pattern“ des SFT) finden sich pseudovaskuläre Hohlräume, deren Ränder von mehrkernigen Riesenzellen ausgekleidet sind. Diese Strukturen erinnern an das RZFB. Nekrosen und pleomorphe Zellen fehlen. Mitosen sind rar. Die Tumorzellen exprimieren CD34. Ein „patternless pattern“ mit hämangioperizytomartig erweiterten Gefäßen sowie auffallende, von vielkernigen CD34-positiven Zellen gesäumte pseudovaskuläre Lakunen gelten als entscheidende histologische Merkmale.
Zellreiches Angiofibrom
ICD-O 9160/0.
Definition und klinisches Bild
Der gutartige, nur selten rezidivierende Weichteiltumor findet sich vor allem bei Frauen mittleren Lebensalters und imponiert klinisch oft als Bartholin’sche Zyste. Bei Männern ist das ZAF seltener und meist skrotal/inguinal lokalisiert.
Histologie
Histologisch finden sich zahlreiche dickwandige Gefäße mit hyalinisierten Gefäßwänden, reichlich blande Spindelzellen und eingestreute Adipozyten. Inmitten der Spindelzellpopulationen liegen oft kleine Kollagenfaserbündel. Dominierend sind die breitwandigen Gefäße und die in kurzen Faszikeln gruppierten Spindelzellen, die den Zellen eines Spindelzell-Lipoms ähneln. Mitosen können zahlreich sein, dürfen aber im Kontext einer blanden Spindelzellproliferation mit fehlenden Nekrosen und Hämorrhagien nicht als Malignitätskriterien fehlgedeutet werden. Größerkalibrige Gefäße finden sich in der Peripherie des Tumors.
Differenzialdiagnose
Wichtige Differenzialdiagnosen sind das Angiomyofibroblastom und das aggressive Angiomyxom. Differenzialdiagnostisch entscheidend ist der Immunphänotyp des ZAF: keine Expression von S100, Glattmuskel-Aktin, Desmin; nur fokal CD34-positiv.
Angiomyofibroblastom
ICD-O 8826/0.
Definition und klinisches Bild
Der gutartige, nicht rezidivierende Weichteiltumor der Vulva, Perineal- und Inguinalregion tritt vor allem bei Frauen mittleren Lebensalters auf. Klinisch wird der Tumor oft mit einer Bartholin´schen Zyste verwechselt. Die Bedeutung des gutartigen, mit einfacher Exzision zu therapierenden AMFB liegt in seiner seltenen morphologischen Überlappung mit dem aggressiven Angiomyxom.
Histologie
Histologisch zeigt sich ein scharf begrenzter Tumor. Typisch ist ein Tumormuster aus zahlreichen dünnwandigen Gefäßen, aggregierten Stromazellen sowie alternierenden hyperzellulären und hypozellulären/myxoiden Zonen. Die ovoid bis runden selten auch epitheloiden oder plasmozytoiden Tumorzellen gruppieren sich in typischen Nestern um dünnwandige Venulen und Kapillaren. Mehrkernige Zellen kommen vor. Mitosen sind selten oder fehlen. Im höheren Lebensalter können hyperchromatische Zellen auftreten, die mit Alterungs- und Degenerationsvorgängen erklärt werden. Die Tumorzellen sind Desmin-, Glattmuskel-Aktin- sowie CD34-positiv.
Differenzialdiagnose
Die wichtigste Differenzialdiagnose ist das aggressive Angiomyxom (AAM), ein nicht-metastasierender, infiltrierend wachsender Tumor mit hoher Rezidivquote. Der Immunphänotyp von AAM und AMFB ist identisch. Gefürchtet und damit besonders beachtenswert sind Tumoren, die morphologisch überlappende Kriterien von AMFB und AAM aufweisen. Wichtigste differenzialdiagnostische Kriterien sind der große Zellreichtum und die stärkere Vaskularisation des AMFB sowie das „Feuerrad-Muster“ aus kleinen perivaskulären glattmuskulären Bündeln und Faszikeln im AAM.
Aggressives Angiomyxom
ICD-O 8841/0.
Definition und klinisches Bild
Der typische Tumor der tiefen pelvo-perinealen Region, insbesondere der Vulva und Vagina tritt meist bei Frauen zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr auf, bei Männern selten. Prädilektionsstellen sind Skrotum, Perineum und Inguinalregion. Das AAM ist wegen seines infiltrierenden Wachstums und einer hohen Rezidivquote (30 %) gefürchtet. Der Tumor bedarf immer einer großzügigen chirurgischen Exzision.
Histologie
Histologisch kann das infiltrierend wachsende AAM entweder mit einem myxoiden Tumor oder seltener mit einer atypischen vaskulären Proliferation verwechselt werden. Kleine spindelförmige Tumorzellen mit blanden Kernen liegen in einer ödematösen Matrix, die von zahlreichen Gefäßen mittleren bis größeren Kalibers durchsetzt wird. Typisch sind breite, oft hyalinisiert erscheinende Gefäßwände. Ein weiteres, diagnostisch wertvolles Merkmal sind kleine, im Stroma gelegene Bündel und Faszikel eosinophiler glatter Muskelzellen. Diese Bündel bilden oft ein charakteristisches perivaskuläres Feuerrad-Muster („catherine wheel“), ohne dabei ihren Ausgang von der Gefäßwand selbst zu nehmen. Gelegentlich finden sich bizarre Desmin-positive mehrkernige Riesenzellen im Stroma. 10 % der Tumoren zeigen fokal morphologische Kriterien eines Angiomyofibroblastoms. Die meisten Tumorzellen des AAM sind Desmin- und Aktin-positiv.
Differenzialdiagnosen
AAM und AMFB gelten als extreme Pole eines kontinuierlichen morphologischen Spektrums. Daher muss mit seltenen (ca.10 %) morphologischen Überlappungen beider Entitäten gerechnet werden.
Angiohistiozytom mit Riesenzellen
Definition und klinisches Bild
Es handelt sich um einen kleinen, stärker vaskularisierten riesenzellreichen kutanen Tumor unklarer Genese, der selten an das Kaposi-Sarkom erinnert. Multiple kleine bräunliche bis rostrote Papeln sind zu sehen, gelegentlich bis zu münzgroß und plaqueförmig eleviert, die viele Jahre bestehen können. Die Prädilektionsstellen sind das Gesicht, die Unterarme und Handrücken vor allem älterer Frauen. Generalisierte Varianten kommen vor.
Histologie
Es zeigt sich ein verdichtetes bindegewebiges Stroma mit deutlich vermehrten Kapillaren und Venulen, die zum Teil protuberierende Endothelien zeigen. Im Stroma sind große Riesenzellen mit hyperchromatischen Zellkernen (Faktor XIIIa-negativ) in diffuser Aussaat sowie zahlreiche Faktor-XIIIa-positive plumpe dermale Dendrozyten.
Weiterführende Literatur
Weiterführende Literatur zu vaskulären Tumoren und Malformationen
Bencini PL, Sala F, Valeriani D, Giacca A, Micossi P, Pozza G, Crosti C (1988) Self-healing pseudoangiosarcoma. Unusual vascular proliferation resembling a vascular malignancy of the skin. Arch Dermatol 124:692–694PubMedCrossRef
Breiteneder-Geleff S, Soleiman A, Kowalski H (1999) Angiosarcomas express mixed endothelial phenotypes of blood and lymphatic capillaries: podoplanin as a specific marker for lymphatic endothelium. Am J Pathol 154:385–394PubMedCentralPubMedCrossRef
Calonje E, Fletcher CDM (1995) Tumors of blood vessels and lymphatics. In: Fletcher CDM (Hrsg) Diagnostic histopathology of tumors, Bd 1. Churchill Livingstone, Edinburgh, S 43–77
Gomez CS, Calonje E, Ferrar DW, Browse NL, Fletcher CDM (1995) Lymphangiomatosis of the limbs. Clinicopathological analysis of a series with good prognosis. Am J Surg Pathol 19:125–133PubMedCrossRef
Guillou L, Fletcher CDM (2000) Benign lymphangioendothelioma (acquired progressive lymphangioma): a lesion not to be confused with well-differentiated angiosarcoma and patch stage Kaposi sarcoma. Am J Surg Pathol 24:1047–1057PubMedCrossRef
Koutlas IG, Jessurun J (1994) Arteriovenous hemangioma: a clinicopathological and immunohistochemical study. J Cutan Pathol 21:343–349PubMedCrossRef
Lymboussaki A, Partanen TA, Olofsson B, Thomas-Crusells J, Fletcher CDM, de Waal RMW, Kaipainen A, Alitalo K (1998) Expression of the vascular endothelial growth factor receptor VEGFR-3 in lymphatic endothelium of the skin and in vascular tumors. Am J Surg Pathol 153:395–403CrossRef
Ordonez NG (2014) Value of podoplanin as an immunohistochemical marker in tumor diagnosis: a review and update. Appl Immunohistochem Mol Morphol 22:331–347PubMedCrossRef
Ramani P, Shah A (1993) Lymphangiomatosis. Histologic and immunohistochemical analysis of four cases. Am J Surg Pathol 17:329–335PubMedCrossRef
Sulica RL, Kao GF, Sulica VJ, Penneys NS (1994) Eccrine angiomatous hamartoma (nevus): immunohistochemical findings and review of the literature. J Cutan Pathol 21:71–75PubMedCrossRef
Weiss SH (1989) The Vincent McGovern memorial lecture. Vascular tumors: a deductive approach to diagnosis. Surg Pathol 2:185–201
Wilson Jones E, Winkelmann RK, Zachary CB, Reda AM (1990) Benign lymphangioendothelioma. J Am Acad Dermatol 23:229–235CrossRef
Weiterführende Literatur zu kapillären Malformationen
Alcalay J, Sandbank M (1987) The ultrastructure of cutaneous venous lakes. Int J Dermatol 26:645–646PubMedCrossRef
Chan JKC, Tsang WYW, Calonje E, Fletcher CDM (1995) Verrucous hemangioma. A distinct but neglected variant of cutaneous hemangioma. Int J Surg Pathol 2:171–176CrossRef
Holloway KB, Ramos-Caro FA, Brownlee RE, Flowers FP (1994) Giant proliferating hemangiomas arising in a port-wine stain. J Am Acad Dermatol 31:675–676PubMedCrossRef
Pehr K, Moroz B (1993) Cutis marmorata telangiectatica congenita: long-term follow-up. Review of the literature and report of a case in conjunction with congenital hypothyreoidism. Pediatr Dermatol 10:6–11PubMedCrossRef
Rosen S, Smoller BR (1987) Port-wine stains: a new hypothesis. J Am Acad Dermatol 17:164–166PubMedCrossRef
Shirley MD, Tang H, Gallione CJ et al (2013) Sturge-Weber syndrome and port-wine stains caused by somatic mutation in GNAQ. N Engl J Med 368:1971–1979PubMedCentralPubMedCrossRef
Weiterführende Literatur zu Dilatationen präexistierender Gefäße
Gotz A, Eckert F, Landthaler M (1994) Ataxia-teleangiectasia (Louis-Bar syndrome) associated with ulcerating necrobiosis lipoidica. J Am Acad Dermatol 31:124–126PubMedCrossRef
Hashimoto K, Pritzker MS (1972) Hereditary hemorrhagic telangiectasia. An electron microscopic study. Oral Surg 34:751–758PubMedCrossRef
Ishibashi A, Tsuboi R, Shinmei M (1984) Beta-galactosidase and neuraminidase deficiency associated with angiokeratoma corporis diffusum. Arch Dermatol 120:1344–1346PubMedCrossRef
Kanzaki T, Yokota M, Irie F, Hirabayashi Y, Wang AM, Desnick RJ (1993) Angiokeratoma corporis diffusum with glycopeptiduria due to deficient lysosomal alpha-N-acetylgalactosaminidase activity. Arch Dermatol 129:460–465PubMedCrossRef
Kumakiri M, Katoh N, Miura Y (1980) Angioma serpiginosum. J Cutan Pathol 7:410–421PubMedCrossRef
Perry WH (1987) Clinical spectrum of hereditary hemorrhagic telangiectasia (Osler-Weber-Rendu disease). Am J Med 82:989–997CrossRef
Puppin D, Rybojad M, Morel P (1992) Hereditary benign telangiectasia: two case reports. J Dermatol 19:384–386PubMedCrossRef
Schmoeckel C (1994) Lexikon und Differentialdiagnose der klinischen Dermatologie. Thieme, Stuttgart
Smith LL, Conerly SL (1985) Ataxia-teleangiectasia or Louis-Bar syndrome. J Am Acad Dermatol 12:681–696PubMedCrossRef
Wilkin JK, Smith JG, Cullison DA, Peters GE, Rodriquez-Rigau LJ, Feucht CL (1983) Unilateral dermatomal superficial telangiectasia. Nine new cases and a review of unilateral dermatomal superficial telangiectasia. J Am Acad Dermatol 8:468–477PubMedCrossRef
Weiterführende Literatur zum kavernösen Hämangiom
Calonje E, Fletcher CDM (1991) Sinusoidal hemangioma. A distinctive benign vascular neoplasm within the group of cavernous hemangiomas. Am J Surg Pathol 15:1130–1135PubMedCrossRef
Requena L, Sangueza OP (1997) Cutaneous vascular anomalies. Part I. Hamartomas, malformations, and dilatation of preexisting vessels. J Am Acad Dermatol 37:523–549PubMedCrossRef
Weiterführende Literatur zu Hämangiomen und reaktiven Proliferationen
Aloi F, Tomasini C, Pippione M (1993) Microvenular hemangioma. Am J Dermatopathol 15:534–538PubMedCrossRef
Arias-Stella J, Lieberman PH, Erlandson RA, Arias-Stella J (1986) Histology, immunohistochemistry, and ultrastructure of the verruga in Carrion’s disease. Am J Surg Pathol 10:595–610PubMedCrossRef
Armstrong WB, Allison G, Pena F, Kim JK (1998) Kimura’s disease: two case reports and a literature review. Ann Otol Rhinol Laryngol 107:1066–1071PubMedCrossRef
Bantel E, Grosshans E, Ortonne JP (1989) Zur Kenntnis mikrokapillärer Angiome. Beobachtung bei schwangeren bzw. unter hormoneller Antikonzeption stehenden Frauen. Z Hautkr 64:1071–1074PubMed
Battaglione V, le Tourneau A, Soler C, Deville A, Michiels JF, Hofman P (1998) Kimura’s disease of the lymph node. Histology, immunohistochemistry, and differential diagnosis. Ann Pathol 18:492–496PubMed
Brenn T, Fletcher CD (2004) Cutaneous epithelioid angiomatous nodule: a distinct lesion in the morphologic spectrum of epithelioid vascular tumors. Am J Dermatopathol 26:14–21PubMedCrossRef
Calonje E, Mentzel T, Fletcher CDM (1995) Pseudomalignant perineural invasion in cellular („infantile“) capillary haemangiomas. Histopathology 26:159–164PubMedCrossRef
Chan JKC (1997a) Vascular tumours with a prominent spindle cell component. Curr Diagn Pathol 4:76–90CrossRef
Chan JKC, Fletcher CDM, Hicklin GA, Rosai J (1990) Glomeruloid haemangioma, a distinctive cutaneous lesion of multicentric Castleman’s disease associated with POEMS syndrome. Am J Surg Pathol 14:1036–1046PubMedCrossRef
Chor PJ, Santa Cruz DJ (1992a) Kaposi’s sarcoma. J Cutan Pathol 19:6–20PubMedCrossRef
Chun SI, Ji HG (1992) Kimura’s disease and angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia: clinical and histopathologic differences. J Am Acad Dermatol 27:954–958PubMedCrossRef
Cockerell CJ (1995) Bacillary angiomatosis and related diseases caused by Rochalimaea. J Am Acad Dermatol 32:783–790PubMedCrossRef
Cooper PH, McAllister HA, Helwig EB (1979) Intravenous pyogenic granuloma. A study of 18 cases. Am J Surg Pathol 3:221–228PubMedCrossRef
Di Tommaso L, Rosai J (2005) The capillary lobule: a deceptively benign feature of post-radiation angiosarcoma of the skin: report of three cases. Am J Dermatopathol 27:301–305PubMedCrossRef
Gonzalez-Crussi F, Reyes-Micia M (1991) Cellular hemangiomas („hemangioendotheliomas“) in infants. Light microscopic, immunohistochemical and ultrastructural observations. Am J Surg Pathol 15:767–778
Guillou L, Calonje E, Speight P, Rosai J, Fletcher CDM (1999) Hobnail hemangioma: a pseudomalignant vascular lesion with a reappraisal of targetoid hemosiderotic hemangioma. Am J Surg Pathol 23:97–105PubMedCrossRef
Gumbs MA, Pai NB, Saraiya RJ, Rubinstein J, Vythilingham L, Choi YJ (1999) Kimura’s disease: a case report and literature review. J Surg Oncol 70:190–193PubMedCrossRef
Helander SD, Peters MS, Kuo TT, Su WP (1995) Kimura’s disease and angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia: new observations from immunohistochemical studies of lymphocyte markers, endothelial antigens, and granulocyte proteins. J Cutan Pathol 22:319–326PubMedCrossRef
Kim HT, Szeto C (1937) Eosinophilic hyperplastic lymphogranuloma, comparison with Mikulicz’s disease. Pro Chin Med Soc 10:329–333
Kimura T, Yoshimura S, Ishigawa E (1948) On the unusual granulation combined with hyperplastic changes of lymphatic tissue. Trans Soc Pathol Jpn 37:179–180
Krell JM, Sanchez RL, Solomon AR (1994) Diffuse dermal angiomatosis: a variant of reactive cutaneous angioendotheliomatosis. J Cutan Pathol 21:363–370PubMedCrossRef
Kuo TT, Sayers CP, Rosai J (1976) Masson’s „vegetant intravascular hemangioendothelioma“: a lesion often mistaken for angiosarcoma. Study of seventeen cases located in the skin and soft tissue. Cancer 38:1227–1236PubMedCrossRef
Landthaler M, Stolz W, Eckert F, Schmoeckel C, Braun-Falco O (1989) Pseudo-Kaposi’s sarcoma occurring after placement of arteriovenous shunt. J Am Acad Dermatol 21:499–505PubMedCrossRef
Lazova R, Slater C, Scott G (1996) Reactive angioendotheliomatosis. Case report and review of the literature. Am J Dermatopathol 18:63–69PubMedCrossRef
LeBoit PE, Berger TG, Egbert BM, Beckstead JH, Yen TSB, Stoler MH (1989) Bacillary angiomatosis. The histopathology and differential diagnosis of a pseudoneoplastic infection in patients with human immunodeficiency virus disease. Am J Surg Pathol 13:909–920PubMedCrossRef
LeBoit PE, Solomon AR, Santa Cruz DJ, Wick MR (1992) Angiomatosis with luminal cryoprotein deposition. J Am Acad Dermatol 27:969–973PubMedCrossRef
Li TJ, Chen XM, Wang SZ, Fan MW, Semba I, Kitano M (1996) Kimura’s disease: a clinicopathologic study of 54 Chinese patients. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 82:549–555PubMedCrossRef
Mentzel T, Wollina U, Castelli E, Kutzner H (1996) Büschelartiges Hämangiom („tufted angioma“). Hautarzt 47:369–375PubMedCrossRef
Mentzel T, Partanen TA, Kutzner H (1999) Hobnail hemangioma („targetoid hemosiderotic hemangioma“): clinicopathologic and immunohistochemical analysis of 62 cases. J Cutan Pathol 26:279–286PubMedCrossRef
Mills SE, Cooper PH, Fechner RE (1980) Lobular capillary hemangioma. The underlying lesion of pyogenic granuloma. A study of 73 cases from the oral and mucous membranes. Am J Surg Pathol 4:471–479CrossRef
Nixon BK, Kussick SJ, Carlon MJ, Rubin BP (2005) Intravascular large B-cell lymphoma involving hemangiomas: an unusual presentation of a rare neoplasm. Mod Pathol 18:1121–1126PubMedCrossRef
Patrice SJ, Wiss K, Mulliken JB (1991) Pyogenic granuloma (lobular capillary hemangioma): a clinicopathologic study of 178 cases. Pediatr Dermatol 8:267–276PubMedCrossRef
Perkins PL, Weiss SW (1996) Spindle cell hemangioendothelioma: an analysis of 78 cases with reassessment of ist pathogenesis and biologic behaviour. Am J Surg Pathol 20:1196–1204PubMedCrossRef
Puig L, Moreno A, Domingo P, Llistosella E, de Moragas JM (1985) Cutaneous angiomas in POEMS syndrome. J Am Acad Dermatol 112:961–964CrossRef
Rao VK, Weiss SW (1992) Angiomatosis of soft tissue. An analysis of the histologic features and clinical outcome in 51 cases. Am J Surg Pathol 16:764–771PubMedCrossRef
Rashkovsky I, Gilead L, Schamroth J, Leibovici V (1995) Acro-angiodermatitis: review of the literature and report of a case. Acta Derm Venereol 75:475–478PubMed
Renshaw AA, Rosai J (1993) Benign atypical vascular lesions of the lip. Am J Surg Pathol 17:557–565PubMedCrossRef
Requena L, Kutzner H, Mentzel T (2002) Acquired elastotic hemangioma. A clinicopathologic variant of hemangioma. J Am Acad Dermatol 47:21–27PubMedCrossRef
Requena L, El-Shabrawi L, Walsh SN, Segura S, Ziemer M, Hurt MA, Sangueza OP, Kutzner H (2009) Intralymphatic histiocytosis. A clinicopathologic study of 16 cases. Am J Dermatopathol 31:140–151PubMedCrossRef
Rosai J (1982) Angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia of the skin. Its nosological position in the spectrum of histiocytoid hemangioma. Am J Dermatopathol 4:175–184PubMedCrossRef
Schirren CG, Eckert F (1991) Angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilen. Hautarzt 42:107–111PubMed
Steele KT, Sullivan BJ, Wanat KA et al (2013) Diffuse dermal angiomatosis associated with calciphylaxis in a patient with end-stage renal disease. J Cutan Pathol 40:829–832PubMedCrossRef
Suurmeijer AJH, Fletcher CDM (2007) Papillary haemangioma. A distinctive cutaneous haemangioma of the head and neck area containing eosinophilic hyaline globules. Histopathology 51:638–648PubMedCrossRef
Takatsuki K, Sanada I (1983) Plasma cell dyscrasia with polyneuropathy and endocrine disorder: clinical and laboratory features of 109 reported cases. Jpn J Clin Oncol 13:543–556PubMed
Trindade F, Kutzner H, Tellechea O, Requena L, Colmenero I (2012) Hobnail hemangioma reclassified as superficial lymphatic malformation : a study of 52 cases. J Am Acad Dermatol 66:112–115PubMedCrossRef
Tsang WYW, Chan JKC (1993) The family of epithelioid vascular tumors. Histol Histopathol 8:187–212PubMed
Tsukadaira A, Kitano K, Okubo Y, Horie S, Ito M, Momose T, Takashi S, Itoh S, Kiyosawa K, Sekiguchi M (1998) A case of pathophysiologic study in Kimura’s disease: measurement of cytokines and surface analysis of eosinophils. Ann Allergy Asthma Immunol 81:423–427PubMedCrossRef
Tuder RM, Young R, Karasek M, Bensch K (1987) Adult cutaneous hemangiomas are composed of nonreplicating endothelial cell. J Invest Dermatol 89:594–597PubMedCrossRef
Watanabe T, Yamada N, Yoshida Y, Yamamoto O (2008) Intralymphatic histiocytosis with granuloma formation associated with orthopaedic metal implants. Br J Dermatol 158:404–404
Webster GF, Cockerell CJ, Friedman-Kein AE (1992) The clinical spectrum of bacillary angiomatosis. Br J Dermatol 126:535–541PubMedCrossRef
Wick MR, Rocamora A (1988) Reactive and malignant „angioendotheliomatosis“: a discriminant clinicopathological study. J Cutan Pathol 15:260–271PubMedCrossRef
Wilson Jones E, Orkin M (1989) Tufted angioma (angioblastoma). A benign progressive angioma, not to be confused with Kaposi’s sarcoma or low-grade angiosarcoma. J Am Acad Dermatol 20:214–225CrossRef
Yang H, Ahmed I, Vergese M, Schroeter AL (2006) Diffuse dermal angiomatosis of the breast. Arch Dermatol 142:343–347PubMed
Weiterführende Literatur zu Hämangioendotheliome
Argani P, Athanaian E (1997) Malignant endovascular papillary angioendothelioma (Dabska tumor) arising within a deep intramuscular hemangioma. Arch Pathol Lab Med 121:992–995PubMed
Calonje E, Fletcher CDM, Wilson-Jones E, Rosai J (1994) Retiform hemangioendothelioma. A distinctive form of low-grade angiosarcoma delineated in a series of 15 cases. Am J Surg Pathol 18:115–125PubMedCrossRef
Chu CY, Hsiao CH, Chiu HC (2003) Transformation between Kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma. Dermatology 206:334–337PubMedCrossRef
Debelenko LV, Perez-Atayde AR, Mulliken JB et al (2005) D2-40 immunohistochemical analysis of pediatric vascular tumors reveals positivity in kaposiform hemangioendothelioma. Modern Pathol 18:1454–1460CrossRef
Deyrup AT, Tighiouart M, Montag AG, Weiss SW (2008a) Epithelioid hemangioendothelioma of soft tissue: a proposal for risk stratification based on 49 cases. Am J Surg Pathol 32:924–927PubMedCrossRef
Enjolras O, Wassef M, Mazoyer E, Frieden IJ, Rieu PN, Drouet L, Taieb A, Stalder JF, Escande JP (1997) Infants with Kasabach-Merritt syndrome do not have „true“ hemangiomas. J Pediatr 130:631–640PubMedCrossRef
Errani C, Zhang L, Sung YS et al (2011) A novel WWTR1-CAMTA1 gene fusion is a consistent abnormality in epithelioid hemangioendothelioma of different anatomic sites. Genes Chromosomes Cancer 50:644–653PubMedCentralPubMedCrossRef
Fanburg-Smith JC, Michal M, Partanen TA, Alitalo K, Miettinen M (1999) Papillary intralymphatic angioendothelioma (PILA). A report of twelve cases of a distinctive vascular tumor with phenotypic features of lymphatic vessels. Am J Surg Pathol 23:1004–1010PubMedCrossRef
Fukunaga M (1998) Endovascular papillary angioendothelioma. Pathol Int 10:840–841CrossRef
Hornick JL, Fletcher CD (2011) Pseudomyogenic hemangioendothelioma: a distinctive, often multicentric tumour with indolent behavior. Am J Surg Pathol 35:190–201PubMedCrossRef
Le Huu AR, Jokinen CH, Ruben BP, Mihm MC, Weiss SW, North PE, Dadras SS (2010) Expression of Prox1, lymphatic endothelial nuclear transcription factor in Kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma. Am J Surg Pathol 34:1563–1573PubMed
Manivel JC, Wick MR, Swanson PE, Patterson K, Dehner LP (1986) Endovascular papillary angioendothelioma of childhood: a vascular lesion possibly characterized by „high“ endothelial cell differentiation. Hum Pathol 17:1240–1244PubMedCrossRef
Mendlick MR, Nelson M, Pickering D et al (2001) Translocation t(1;3)(p36.3;q25) is a nonrandom aberration in epithelioid hemangioendothelioma. Am J Surg Pathol 25:684–687PubMedCrossRef
Mentzel T, Stengel B, Katenkamp D (1997a) Retiformes Hämangioendotheliom. Klinisch-pathologischer Fallbericht und Diskussion der niedrig-malignen vaskulären Tumoren. Pathologe 18:390–394PubMedCrossRef
Mentzel T, Beham A, Calonje E, Katenkamp D, Fletcher CDM (1997b) Epithelioid hemangioendothelioma of skin and soft tissues: clinicopathologic and immunohistochemical study of 30 cases. Am J Surg Pathol 21:363–374PubMedCrossRef
Monteagudo C, Llombart-Bosch A (1995) Haemangioendothelioma: a current perspective. Curr Diagn Pathol 2:65–72CrossRef
Nascimento AG, Keeney GL, Sciot R, Fletcher CDM (1997) Polymorphous hemangioendothelioma. A report of two cases, one affecting extranodal soft tissues, and review of the literature. Am J Surg Pathol 21:1083–1089PubMedCrossRef
Navarro-Nunez L, Langan SA, Nash GB et al (2013) The physiological and pathophysiological roles of platelet CLEC-2. Thromb Haemost 109:991–998PubMedCentralPubMedCrossRef
North PE, Kahn T, Cordisco MR, Dadras SS, Detmar M, Frieden IJ (2004) Multifocal lymphangioendotheliomatosis with thrombocytopenia: a newly recognized clinicopathological entity. Arch Dermatol 140:599–606PubMedCrossRef
Ogasawara S, Kaneko MK, Price JE, Kato Y (2008) Characterization of anti-podoplanin monoclonal antibodies: critical epitopes for neutralizing the interaction between podoplanin and CLEC-2. Hybridomas (Larchmt) 27:259–267CrossRef
Ozaki Y, Suzuki-Inoue K, Inoue O (2009) Novel interactions in platelet biology: CLEC-2/podoplanin and laminin/GPVI. J Thromb Haemost 7(Suppl 1):191–194PubMedCrossRef
Quante M, Patel NK, Hill S, Merchant W, Courtauld E, Newman P, McKee PH (1998) Epithelioid hemangioendothelioma presenting in the skin. A clinicopathologic study of eight cases. Am J Dermatopathol 20:541–546PubMedCrossRef
Quecedo E, Martinez-Escribano JA, Febrer I, Oliver V, Velasco M, Aliaga A (1996) Dabska tumor developing within a preexisting vascular malformation. Am J Dermatopathol 18:303–307CrossRef
Requena L, Kutzner H (2013) Hemangioendothelioma. Semin Diagn Pathol 30:29–44PubMedCrossRef
Rubin BP, Nayler SJ, Calonje E, Chan JKC, Fletcher CDM (1998) Composite hemangioendothelioma: a complex vascular lesion mimicking angiosarcoma. Mod Pathol 11:14A
Sarkar M, Mulliken JB, Kozakewich HP, Robertson RL, Burrows PE (1997) Thrombocytopenic coagulopathy (Kasabach-Merritt phenomenon) is associated with Kaposiform hemangioendothelioma and not with common infantile hemangioma. Plast Reconstr Surg 100:1377–1386PubMedCrossRef
Trombetta D, Magnusson L, von Steyern FV et al (2011) Translocation t(7;19)(q22;q13) – a recurrent chromosome aberration in pseudomyogenic hemangioendothelioma? Cancer Genet 204:211–215PubMedCrossRef
Tsang WYW (1995) Retiform hemangioendothelioma: a new member of the group of hemangioendotheliomas. Adv Anat Pathol 1:33–38CrossRef
Vin-Christian K, McCalmont TH, Frieden IJ (1997) Kaposiform hemangioendothelioma. An aggressive, locally invasive vascular tumor that can mimic hemangioma of infancy. Arch Dermatol 133:1573–1578PubMedCrossRef
Weiss SW, Ishak KG, Dail DH, Sweet DE, Enzinger FM (1986) Epithelioid hemangioendothelioma and related lesions. Semin Diagn Pathol 3:259–287PubMed
Zukerberg LR, Nickoloff BJ, Weiss SW (1993) Kaposiform hemangioendothelioma of infancy and childhood. An aggressive neoplasm associated with Kasabach-Merritt syndrome and lymphangiomatosis. Am J Surg Pathol 17:321–328PubMedCrossRef
Weiterführende Literatur zu Kaposi-Sarkom und Angiosarkomen
Antman K, Chang Y (2000) Kaposi’s sarcoma. N Engl J Med 342:1027–1038PubMedCrossRef
Aust MR, Olsen KD, Lewis JE, Nascimento AG, Meland NB, Foote RL, Suman VJ (1997) Angiosarcomas of the head and neck: clinical and pathologic characteristics. Ann Otol Rhinol Laryngol 106:943–951PubMedCrossRef
Bacchi CE, Silva TR, Zambrano E et al (2010) Epithelioid angiosarcoma of the skin. A study of 18 cases with emphasis on its clinicopathologic spectrum and unusual morphologic features. Am J Surg Pathol 34:1334–1343PubMedCrossRef
Chan JKC (1997b) Vascular tumours with a prominent spindle cell component. Curr Diagn Pathol 4:76–90CrossRef
Chor PJ, Santa Cruz DJ (1992b) Kaposi’s sarcoma. A clinicopathologic review and differential diagnosis. J Cutan Pathol 19:6–20PubMedCrossRef
Cooper PH (1987) Angiosarcomas of the skin. Semin Diagn Pathol 4:2–17PubMed
Cossu S, Satta R, Cottoni F, Massarelli G (1997) Lymphangioma-like variant of Kaposi’s sarcoma: clinicopathologic study of seven cases with review of the literature. Am J Dermatopathol 19:16–22PubMedCrossRef
Cueni LN, Detmar M (2006) New insights into the molecular control of the lymphatic vascular system and its role in disease. J Invest Dermatol 126:2167–2177PubMedCrossRef
De Young BR, Wick MR, Fitzgibbon JF, Sirgi KE, Swanson PE (1993) CD31. An immunospecific marker for endothelial differentiation in human neoplasms. Appl Immunohistochem 1:97–100
Deyrup AT, Mc Kenney JK, Tighiouart M, Folpe AL, Weiss SM (2008b) Sporadic cutaneous angiosarcomas: a proposal for risk stratification based on 69 cases. Am J Surg Pathol 32:72–77PubMedCrossRef
Drago F, Rebora A (1999) The new herpesviruses. Emerging pathogens of dermatological interest. Arch Dermatol 135:71–75PubMed
Ginter PS, Mosquera JM, Macdonald TY, D’Alfonso TM, Rubin MA, Shin SJ (2013) Diagnostic utility of MYC amplification and anti-MYC immunohistochemistry in atypical vascular lesions, primary or radiation-induced mammary angiosarcomas, and primary angiosarcomas of other sites. Hum Pathol 45:709–716
Gottlieb G, Ackerman AB (Hrsg) (1989) Kaposi’s sarcoma. A text and atlas. Lea & Febiger, Philadelphia
Gray MH, Rosenberg AE, Dickersin GR, Bhan AK (1990) Cytokeratin expression in epithelioid vascular neoplasms. Hum Pathol 21:212–217PubMedCrossRef
Hong YK, Foreman K, Shin JW, Hirakawa S et al (2004) Lymphatic reprogramming of blood vascular endothelium by Kaposi sarcoma-associated herpesvirus. Nat Genet 36:683–685PubMedCrossRef
Kao GF, Johnson FB, Sulica VI (1990) The nature of hyaline (eosinophilic) globules and vascular slits of Kaposi’s sarcoma. Am J Dermatopathol 12:256–267PubMedCrossRef
Ko JS, Billings SD, Lanigan CP, Buehler D, Fernandez AP, Tubbs RR (2013) Fully automated dual-color dual-hapten silver in situ hybridization staining for MYC amplification: a diagnostic tool for discriminating secondary angiosarcoma. J Cutan Pathol 41:286–292
Manner J, Radlwimmer B, Hohenberger P et al (2010) MYC high level gene amplification is a distinctive feature of angiosarcomas after irradiation and chronic lymphedema. Am J Pathol 176:34–39PubMedCentralPubMedCrossRef
Marrogi AG, Hunt SJ, Santa Cruz DJ (1990) Cutaneous epithelioid angiosarcoma. Am J Dermatopathol 12:350–356PubMedCrossRef
Meis-Kindblom JM, Kindblom LG (1998) Angiosarcoma of soft tissue. A study of 80 cases. Am J Surg Pathol 22:683–697PubMedCrossRef
Mentzel T, Schildhaus HU, Palmedo G, Büttner R, Kutzner H (2012a) Postradiation cutaneous angiosarcoma after treatment of breast carcinoma is characterized by MYC amplification in contrast to atypical vascular lesions after radiotherapy and control cases: clinicopathological, immunohistochemical and molecular analysis of 66 cases. Mod Pathol 25:75–85PubMedCrossRef
Requena L, Santonja C, Stutz N, Kaddu S, Weenig R, Kutzner H, Mentzel T, Cerroni L (2007) Pseudolymphomatous cutaneous angiosarcoma: a rare variant of cutaneous angiosarcoma readily mistaken for cutaneous lymphoma. Am J Dermatopathol 29:342–350PubMedCrossRef
Suchak R, Thway K, Zelger B, Fisher C, Calonje E (2011) Primary cutaneous epithelioid angiosarcoma: a clinicopathologic study of 13 cases of a rare neoplasm occurring outside the setting of conventional angiosarcomas and with predilection for the limbs. Am J Surg Pathol 35:60–69PubMedCrossRef
Weiterführende Literatur zu histologischen Nachahmern maligner vaskulärer Tumoren
Bates E, Knox JM, Wolf JE (1978) Metastatic renal cell carcinoma resembling a pyogenic granuloma. Arch Dermatol 114:1082–1083CrossRef
Cuckow P, Doyle D (1991) Renal cell carcinoma presenting in the skin. J R Soc Med 84:497–498PubMedCentralPubMed
DiTommaso L, Rosai J (2005) The capillary lobule: a deceptively benign feature of post-radiation angiosarcoma of the skin: report of three cases. Am J Dermatopathol 27:301–305CrossRef
Fineberg S, Rosen PP (1994) Cutaneous angiosarcoma and atypical vascular lesions of the skin and breast after radiation therapy for breast carcinoma. Am J Clin Pathol 102:757–763PubMed
Flucke U, Requena L, Mentzel T (2013) Radiation-induced vascular lesions of the skin: an overview. Adv Anat Pathol 20:407–415PubMedCrossRef
Guo T, Chang N-E, Singer S, Maki RG, Antonescu CR (2011) Consistent MYC and FLT4 gene amplification in radiation-induced angiosarcoma but not in other radiation-associated atypical vascular lesions. Genes Chromosomes Cancer 50:25–33PubMedCentralPubMedCrossRef
Kutzner H, Winzer M, Mentzel T (2000) Symplastisches Hämangiom. Hautarzt 51:327–331PubMedCrossRef
Martinez JA, Quecedo E, Fortea JM, Oliver V, Aliaga A (1996a) Pleomorphic angioleiomyoma. Am J Dermatopathol 18:409–412PubMedCrossRef
Mentzel T, Schildhaus HU, Palmedo G, Büttner R, Kutzner H (2012b) Postradiation cutaneous angiosarcoma after treatment of breast carcinoma is characterized by MYC amplification in contrast to atypical vascular lesions after radiotherapy and control cases: clinicopathological, immunohistochemical and molecular analysis of 66 cases. Mod Pathol 25:75–85PubMedCrossRef
Nappi O, Wick MR, Pettinato G, Ghiselli RW, Swanson PE (1992) Pseudovascular adenoid squamous cell carcinoma of the skin. A neoplasm that may be mistaken for angiosarcoma. Am J Surg Pathol 16:429–438PubMedCrossRef
Ritter JH, Mills SE, Nappi O, Wick MR (1995) Angiosarcoma-like neoplasms of epithelial organs: true endothelial tumors or variants of carcinoma? Semin Diagn Pathol 12:270–282PubMed
Suster S, Rosai J (1990) Hamartoma of the scalp with ectopic meningothelial elements. A distinctive benign soft tissue lesion that may simulate angiosarcoma. Am J Surg Pathol 14:1–11PubMedCrossRef
Weiterführende Literatur zu vaskulären Tumoren mit glomoider, perizytärer und glattmuskulärer Differenzierung
Argenyi ZB, Piette WW, Goeken JA (1991) Cutaneous angiomyolipoma: a light microscopic, immunohistochemical and electromicroscopic study. Am J Dermatopathol 13:497–502PubMedCrossRef
Fitzpatrick JE, Melette JR, Hwang RJ, Golitz LE, Zaim MT, Clemons D (1990) Cutaneous angiolipoleiomyoma. J Am Acad Dermatol 23:1093–1098PubMedCrossRef
Fletcher CDM (1994) Haemangiopericytoma – a dying breed? Reappraisal of an „entity“ and ist variants: a hypothesis. Curr Diagn Pathol 1:19–23CrossRef
Folpe AL, Fanburg-Smith JC, Miettinen M, Weiss SW (2001) Atypical and malignant glomus tumor. Analysis of 52 cases, with a proposal for the reclassification of glomus tumors. Am J Surg Pathol 25:1–12PubMedCrossRef
Gengler C, Guillou L (2006) Solitary fibrous tumour and haemangiopericytoma: evolution of a concept. Histopathology 48:63–74PubMedCrossRef
Gonzalez-Crussi F, Chou P, Crawford SE (1991) Congenital infiltrating giant cell angioblastoma, a new entity? Am J Surg Pathol 15:175–183PubMedCrossRef
Granter SR, Badizadegan K, Fletcher CDM (1998) Myofibromatosis in adults, glomangiopericytoma, and myopericytoma. A spectrum of tumors showing perivascular myoid differentiation. Am J Surg Pathol 22:513–525PubMedCrossRef
Hachisuga T, Hashimoto H, Enjoji M (1984) Angioleiomyoma. Cancer 54:126–130PubMedCrossRef
Hasegawa T, Hirose T, Seki K, Yang P, Sano T (1996) Solitary fibrous tumour of the soft tissue. An immunohistochemical and ultrastructural study. Am J Clin Pathol 106:325–331PubMed
Haupt H, Stern JB, Berlin SJ (1992) Immunohistochemistry in the differential diagnosis of nodular hidradenoma and glomus tumor. Am J Dermatopathol 14:310–314PubMedCrossRef
Kutzner H, Hügel H, Rütten A, Braun M (1993) Erworbenes gutartiges Myofibrom der Haut (Adultes Myofibrom). Hautarzt 44:561–568PubMed
Landthaler M, Braun-Falco O, Eckert F, Stolz W, Dorn M, Wolff HH (1990) Congenital multiple plaquelike glomus tumors. Arch Dermatol 126:1203–1207PubMedCrossRef
Mallory SB, Enjolras O, Boon LM et al (2006) Congenital plaque-type glomuvenous malformations presenting in childhood. Arch Dermatol 142:892–896PubMedCrossRef
Martinez JA, Quecedo E, Fortea JM, Oliver V, Aliaga A (1996b) Pleomorphic angioleiomyoma. Am J Dermatopathol 18:409–412PubMedCrossRef
Matsuyama A, Hisaoka M, Hashimoto H (2007) Angioleiomyoma: a clinicopathologic and immunohistochemical reappraisal with special reference to the correlation with myopericytoma. Human Pathol 38:645–651CrossRef
Mentzel T, Calonje E, Nascimento AG, Fletcher CDM (1994) Infantile hemangiopericytoma versus infantile myofibromatosis. Study of a series suggesting a continuous spectrum of infantile myofibroblastic lesions. Am J Surg Pathol 18:922–930PubMedCrossRef
Nappi O, Ritter JA, Pettinato G, Wick MR (1995) Hemangiopericytoma: histopathological pattern or clinicopathologic entity? Semin Diagn Pathol 12:221–232PubMed
Noer H, Krogdahl A (1991) Glomangiosarkoma of the lower extremity. Histopathology 18:365–366PubMedCrossRef
Requena L, Kutzner H, Hügel H, Rütten A, Furio V (1996) Cutaneous adult myofibroma: a vascular neoplasm. J Cutan Pathol 23:445–457PubMedCrossRef
Requena L, Galvan C, Sanchez Yus E, Sangueza O, Kutzner H, Furio V (1998) Solitary plaque-like telangiectatic glomangioma. Br J Dermatol 139:902–905PubMedCrossRef
Rütten A (1993) Das kutane Angiolipoleiomyom. Z Hautk 68:165–167
Tsang WYW, Chan JKC, Fletcher CDM (1991) Recently characterized vascular tumours of skin and soft tissue. Histopathology 19:489–501PubMedCrossRef
Weiterführende Literatur zu mesenchymalen Tumoren mit dominierender vaskulärer Komponente
Darling TN, Skarulis MC, Steinberg SM, Marx SJ, Spiegel AM, Turner M (1997) Multiple facial angiofibromas and collagenomas in patients with multiple endocrine neoplasia type I. Arch Dermatol 133:853–857PubMedCrossRef
Dei Tos AP, Seregard S, Calonje E, Chan JK, Fletcher CDM (1995) Giant cell angiofibroma. A distinctive orbital tumor in adults. Am J Surg Pathol 19:1286–1293PubMedCrossRef
Fetsch JF, Laskin WB, Lefkowith M, Kindblom LG, Meis-Kindblom JM (1996) Aggressive angiomyxoma. A clinicopathologic study of 29 female patients. Cancer 78:79–90PubMedCrossRef
Fletcher CDM, Tsang WYW, Fisher C, Lee KC, Chan JKC (1992) Angiomyofibroblastoma of the vulva. A benign neoplasm distinct from aggressive angiomyxoma. Am J Surg Pathol 16:373–382PubMedCrossRef
Granter SR, Nucci MR, Fletcher CDM (1997) Aggressive angiomyxoma: reappraisal of its relationship to angiomyofibroblastoma in a series of 16 cases. Histopathology 30:3–10PubMedCrossRef
Mikami Y, Shimizu M, Hirokawa M, Manabe T (1997) Extraorbital giant cell angiofibromas. Mod Pathol 10:1082–1087PubMed
Nucci MR, Granter SR, Fletcher CDM (1997) Cellular angiofibroma: a benign neoplasm distinct from angiomyofibroblastoma and spindle cell lipoma. Am J Surg Pathol 21:636–644PubMedCrossRef
Shapiro PE, Nova MP, Rosmarin LA, Halperin AJ (1994) Multinucleate cell angiohistiocytoma: a distinct entity diagnosable by clinical and histologic features. J Am Acad Dermatol 30:417–422PubMedCrossRef
Silverman JS, Dana MM (1997) Pleomorphic hyalinizing angiectatic tumor of soft parts: immunohistochemical case study shows cellular composition by CD34+ fibroblasts and factor XIIIa+ dendrophages. J Cutan Pathol 24:377–383PubMedCrossRef
Smith MEF, Fisher C, Weiss SW (1996) Pleomorphic hyalinizing angiectatic tumor of soft parts. A low-grade neoplasm resembling neurilemmoma. Am J Surg Pathol 20:21–29PubMedCrossRef
Smolle J, Auböck L, Gogg-Retzer I, Soyer HP, Kerl H (1989) Multinucleate cell angiohistiocytoma: a clinicopathological immunohistochemical and ultrastructural study. Br J Dermatol 121:113–121PubMedCrossRef
