Histopathologie der Haut
Autoren
C. Massone, I. Fried, L. Requena und L. Cerroni

Hautmetastasen viszeraler Karzinome

Metastasen sind eigenständige von einem malignen Tumor abstammende neoplastische Läsionen, die keine Verbindung zum Primärtumor mehr aufweisen. Hautmetastasen werden bei 0,6–0,4 % aller Krebspatienten beobachtet und umfassen 2 % aller Hauttumoren. Sie können das erste Zeichen eines viszeralen Malignoms (37 % bei Männern und 6 % bei Frauen) darstellen oder auf ein Tumorrezidiv hinweisen. In den meisten Fällen stammen sie von malignen epithelialen Tumoren, selten auch von Sarkomen ab. Ein kutaner Befall, der von nodalen oder anderen extrakutanen Hodgkin oder non-Hodgkin Lymphomen ausgeht, wird traditionell nicht im Konzept der metastatischen Erkrankungen berücksichtigt. Generell impliziert eine kutane Metastasierung meist eine schlechte Prognose. Die durchschnittliche Überlebenszeit von Patienten mit Hautmetastasen beträgt um die 7,5 Monate.
Metastasen sind eigenständige von einem malignen Tumor abstammende neoplastische Läsionen, die keine Verbindung zum Primärtumor mehr aufweisen. Hautmetastasen werden bei 0,6–0,4 % aller Krebspatienten beobachtet und umfassen 2 % aller Hauttumoren. Sie können das erste Zeichen eines viszeralen Malignoms (37 % bei Männern und 6 % bei Frauen) darstellen oder auf ein Tumorrezidiv hinweisen. In den meisten Fällen stammen sie von malignen epithelialen Tumoren, selten auch von Sarkomen ab. Ein kutaner Befall, der von nodalen oder anderen extrakutanen Hodgkin oder non-Hodgkin Lymphomen ausgeht, wird traditionell nicht im Konzept der metastatischen Erkrankungen berücksichtigt. Generell impliziert eine kutane Metastasierung meist eine schlechte Prognose. Die durchschnittliche Überlebenszeit von Patienten mit Hautmetastasen beträgt um die 7,5 Monate.
Abgesehen vom Melanom stellen der Lungenkrebs bei Männern und der Brustkrebs bei Frauen die häufigsten Quellen kutaner Metastasierung dar. Die relative Häufigkeit kutaner Metastasierung scheint mit der Häufigkeit verschiedener Tumor-Typen beim jeweiligen Geschlecht zu korrelieren. Bei Frauen mit kutanen Metastasen finden sich daher folgende Primärtumoren: Brust (70 %), Ovar (3,3 %), Mundhöhle (2,3 %), Lunge (2 %), und Kolon (1,3 %). Bei Männern liegt folgende Verteilung vor: Lunge (11,8 %), Kolon (11 %), Mundhöhle (8,7 %), Niere (4,7 %), Brust (2,4 %), Ösophagus (2,4 %), und je 0,8 % für Pankreas, Magen und Leber. Die Entstehung kutaner Metastasen kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. Hierzu zählen hämatogene und lymphatische Streuung, Infiltration per continuitatem und iatrogene Implantation. In diesem Zusammenhang erklärt die oberflächliche Lage des Mammakarzinoms und dessen unmittelbare Nachbarschaft zur darüber liegenden Haut das häufige Auftreten von Mammakarzinom-Metastasen an der Brustwand im Gegensatz zu Metastasen anderer Tumoren. Tatsächlich handelt es sich bei einigen Fällen von kutanem Mammakarzinom-Befall eher um einen direkten Ausläufer des Primärtumors und nicht um eine echte kutane Metastase.
Die häufigsten Lokalisationen kutaner Metastasen sin die Gesichts- und die Nackenregion bei Männern (ca. 75 % der Fälle) sowie die vordere Brustwand und das Abdomen bei Frauen (ca. 75 % der Fälle). Klinisch präsentieren sich Metastasen meist als unspezifische Knoten, Papeln, Plaques, Tumoren oder Ulzera; seltener als Alopezie, Morphea-artige Läsionen, Imitatoren follikulärer Zysten, Dermatofibrom-artige Tumoren, Granuloma pyogenicum-artige oder Hämangiom-artige Läsionen und zosteriforme Eruptionen. Typische klinische Präsentationen stellen umbilikale Knoten (sogenannter „Schwester Mary Joseph Knoten“), Tumoren der Nasenspitze („Clown-Nase“), große indurierte erythematöse Areale („cancre en cuirasse“) und Erysipel-artige Infiltrate („erysipela carcinomatosa“) dar. Histopathologisch werden vor allem 4 morphologische Typen kutaner Metastasierung, nämlich nodulär, infiltrativ, diffus und intravaskulär (vorwiegend intralymphatisch) unterschieden.
Immunhistochemische Untersuchungen können bei der Identifikation des zugrunde liegenden Primärtumors kutaner Metastasierung hilfreich sein. Eine Liste immunhistochemischer Marker zur Beurteilung kutaner Metastasen ist in Tab. 1 zusammengefasst.
Tab. 1
Immunhistochemische Marker kutaner Metastasen (mod. nach Alcaraz et al. 2012)
 
Tumor-Typ
Immunhistochemisches Profil
Positiv
Negativ
Brust
Duktales Karzinom
CK7, Estrogen-R, Progesteron-R, GCDFP-15,
CEA, c-erbB-2, Mammaglobin, E-Cadherin
CK20, CK5/6
Lobuläres Karzinom
CK7, Estrogen-R, Progesteron-R, GCDFP-15,
CEA, EMA, Mammaglobin
S100, E-Cadherin, Podoplanin, P63
Inflammatorisches Karzinom
CD31, Podoplanin
 
Telangiektatisches Karzinom
CD31
Podoplanin
Lunge
Plattenepithelkarzinom
CK5/6
CK7, CK20, TTF-1, CEA
Adenokarzinom
CK7, TTF-1, Ber-EP4, CEA
Surfactant, Apoprotein A
CK5/6, CK20
Kleinzelliges Karzinom
TTF-1, CAM5.2, CK7, CK8/18, Ber-EP4, ENS
CK20, CD99
CK5/6, Calretinin, Vimentin
CEA, TTF-1, S100, CD31
Kolorektal
Adenokarzinom
CK20, CEA, CDX2
CK7
Dünndarm
Plattenepithelkarzinom
CK20, EMA, AE1/AE3
CK7
Adenokarzinom
CEA, EMA
Magen
Adenokarzinom
CK20, CEA, EMA, CDX2, HIK1083
CK7+/CK72
Esophagus
Plattenepithelkarzinom / Adenokarzinom
CK5/6, Ber-EP4
CK7, CK20
Leber
HCC
Alpha-Fetoprotein, Hep Par 1, Arginase-1
All CKs, EMA
Gallenblase
Adenokarzinom
CK7, CK20
CDX2
Pankreas
Adenokarzinom
CA19.9, CK7, CK8, CK18, CK19
CK20
Niere
RCC
AE1/AE3, MNF116, CD31, RCC-Ma (.2/3), Vimentin, CD10, EMA, S100, Adipophilin, PAX8
Inhibin, Melan-A, TTF-1, CK7, CK20
Harnblase–Urothel
Übergangszellkarzinom
CK7, CK19, CK20, CK14 (50 %),
Thrombomodulin, Uroplakin III, CD10
 
Prostata
Adenokarzinom
PSA, AMACR
(p504s), ERG Transkriptionsfaktor
CK7, CK20, Thrombomodulin
Hoden
Choriokarzinom
Beta-HCG
 
Ovarium
Karzinom
CA.125, CK7, PAX8
CK20 (außer einiger muzinösen Varianten)
Cervix und Vagina
Karzinom
CK7, EMA+/EMA2
CK20, CEA
Endometrium
Karzinom
CK7, PAX8
CK20, P63, Podoplanin
Schilddrüse
Papilläres Karzinom
Thyroglobulin, TTF-1, PAX8 (50 %)
 
Follikuläres Karzinom
  
Anaplastisches Karzinom
Thyroglobulin+/Thyroglobulin2
 
Medulläres Karzinom
Calcitonin
Thyroglobulin, PAX8
Karzinoide
Enterochromaffines Karzinom
NSE, Chromogranin, Synaptophysin, CDX2 (Darm)
TTF-1 (Lunge)
CK5/6, CK7, CK20, p63
Neuroblastom
 
NSE, Chromogranin, Synaptophysin
CD99, Desmin, Myogenin
Weichteilsarkome
SMA, Desmin
 
Rhabdomyosarkom
MYOD1, Vimentin, Myogenin, CD45, Desmin, SMA
 
Angiosarkom
CD31, CD34, ERG transcription factor,
Podoplanin, MYC;
epitheloidzellige Variante: CKs, EMA
 
Chondrosarkom
CD99, Vimentin, S100 (fokal), Podoplanin,
YKL-40, SMA, Desmin, CAM5.2
AE1/AE3, SMA, CD117
Vimentin, NSE, CD99, LEU7/CD57,
FLI1-Protein
Podoplanin
EZRIN, SMA, c-ErbB-2 (50 %)
 
Speicheldrüsen
Adenoid cystic Karzinom
CKs, CEA, S100, CD117/CKIT, SMA,
Vimentin (myoepitheliale Komponente)
 
 
Mucoepidermoides Karzinom
CK5/6, EMA, CEA
 
Larynx und Trachea
Karzinom
AE1/AE3, p53
 
Nasopharyngeal
Karzinom
EBV
 
Glioblastom
 
GFAP, EGFR+/EGFR2, Vimentin, YKL-40
Neurofilamente, HMB45, Melan A, CKs
Medulloblastom
 
Synaptophysin, NSE
Neurofilamente
Meningiom
 
Vimentin, EMA, S100, Progesteron-R,
CKs, CEA
 
Nebenniere
Karzinom
NSE, Inhibin, Synaptophysin (fokal), A103,
Chromogranin, Calretinin
Melan A, CD10
AMACR: alpha-methylacyl-CoA Racemase; beta-HCG: beta-human chorionische Gonadotropin; Hep Par 1: Hepatozytenparaffin 1; CEA: Karzinoembryonalesantigen;EMA: epitheliales Membranantigen; GCDFP: „gross cystic disease fluid protein“; NSE, Neuron-spezifische Enolase; PSA, Prostata-spezifisches Antigen; RCC-ma, Nierenzellkarzinon-Marker; SMA, Glattmuskel-Aktin.

Mammakarzinom

ICD-O 8140/6
Kutane Metastasen des Mammakarzinoms finden sich am häufigsten an der Thoraxwand und am Abdomen seltener auch an anderen Lokalisationen, vor allem den Extremitäten und der Kopf-Hals-Region. Das klinische Erscheinungsbild ist variabel und auch vom histopathologischen Muster abhängig. Die Tumorzellen exprimieren immunhistochemisch CK7, CK19, Östrogen- und Progesteron Rezeptoren, Mammaglobin, „gross cystic disease fluid protein-15“, Karzinoembryonales Antigen und E-Cadherin, nicht jedoch CK20, CK5/6, CD10, und den thyroidalen Transkriptionsfaktor-1 (TTF-1). Das Onkogen c-erbB-2 (Her-2, neu) ist in 20–30 % der Fälle amplifiziert.
Nodöse Hautmetastasen des Mammakarzinoms klinisch rosafarbene bis rot-braune, derbe, solitäre oder auch multiple Knoten. Histopathologisch imponieren solide Aggregate neoplastischer Zellen, oft mit umgebender Fibrose (Abb. 1). Die neoplastischen Zellen formen entweder glanduläre Strukturen oder sind linear zwischen den Kollagenfasern der Dermis in Form des „Indian File“ oder „Gänsemarsch-Musters“ angeordnet (Abb. 2). Die Tumorzellkomplexe sind in einigen Fällen umgeben von Muzin (Abb. 3).
Das Carcinoma erysipeloides präsentiert sich mit scharf begrenzten, erythematösen Maculae und Plaques im Bereich der Brust und angrenzenden Haut. Auch wenn diese Präsentation für das Mammakarzinom typisch ist, so ist sie auch bei Tumormetastasierung anderer Organe, wie Pankreas, Rektum, Lungen, Ovar, Prostata und Parotis zu finden. Die neoplastischen Zellen liegen hauptsächlich innerhalb dermaler Lymphgefäße (Abb. 4). Durch teilweise Obstruktion bildet sich ein lokalisiertes Lymphödem mit resultierenden Zellulite-ähnlichen Veränderungen („Orangenhaut“ oder „peau d’orange“). Meist findet sich ein mildes perivaskuläres Infiltrat aus Lymphozyten und Plasmazellen. Die Endothelzellen betroffener lymphatischer Gefäße sind immunhistochemisch CD31 und Podoplanin positiv.
Der „cancer en cuirasse( szirrhöses Karzinom ) wird vorwiegend bei Hautmetastasen des lobulären Mammakarzinoms beobachtet (findet sich jedoch auch bei Metastasen des Prostatakarzinoms). Es zeigen sich klinisch erythematöse/gelbliche Plaques mit Induration und Infiltration der Brustwand. Histopathologisch finden sich neoplastische Zellen in charakteristischer kettenförmiger „Gänsemarsch-Anordnung“ („indian file“ Zeichen) zwischen den Kollagenfasern der fibrotischen Dermis.
Das teleangiektatische Karzinom kann klinisch entweder als erythematöser, teleangiektatischer Fleck oder als Simulator eines Lymphangioma circumscriptum imponieren. Histopathologisch finden sich Aggregate atypischer neoplastischer Zellen und Erythrozyten in dilatierten Gefäßen der papillären und/oder retikulären Dermis. Die Gefäße sind immunhistochemisch CD31 positiv, jedoch Podoplanin negativ und somit eindeutig Blutgefäße.
Bei der Alopezia neoplastica werden Haarfollikel durch metastatische Zellen zerstört. Klinisch zeigen sich einzelne oder multiple Areale einer asymptomatischen vernarbenden Alopezie in Form scharf begrenzter ovaler Plaques mit oft rötlichem Farbton und glatter Oberfläche.
Mammakarzinom-Metastasen mit histiozytoider Zellmorphologie findet man im Bereich der Augenlider. Klinisch beobachtet man eine diffuse Schwellung der Lider oder ulzerierte Tumoren. Die Histopathologie zeigt eine verdickte retikuläre Dermis mit Nestern und konfluierenden Strängen kuboidaler epithelialer Zellen mit blassem Zytoplasma und hyperchromen Nuklei begleitet von zahlreichen Siegelringzellen, welche an den Rand gedrängte Kerne mit basophilem Zytoplasma aufweisen (Abb. 5). In manchen Fällen haben die neoplastischen Zellen eine histiozytoide Morphologie mit bläulich-granulärem Zytoplasma und blassen, peripheren Nuklei. Diese Variante der Augenlid-Metastase wurde bei Karzinomen der Lunge, des Magens, des Ösophagus, der Nieren, der Schilddrüse, der Parotis, der Trachea und des Kolons beschrieben. Podoplanin und p63 sind beim primären Siegelringzellkarzinom des Augenlides positiv, nicht jedoch bei Augenlid-Metastasen von anderen Tumoren.
Der Morbus Paget der Mamille (ICD-O: 8540/3) stellt ein intraduktales Mammakarzinom dar, welches sich über die Milchgänge oder direkt via Infiltration der Dermis bis in die Epidermis der Brustwarze und der Areola ausdehnt. Es tritt gewöhnlich bei Frauen auf, wurde jedoch auch bei männlichen Patienten beschrieben. Klinisch zeigt sich im Bereich der Brustwarze oder der Areola eine scharf begrenzte erythematöse schuppende Macula oder Plaque, welche leicht fälschlich für ein chronisches Ekzem gehalten werden kann. Histopathologisch finden sich intraepidermale Zellen (Paget Zellen) in Einzelformationen oder kleinen Clustern in allen Schichten der Epidermis (Abb. 6). Die Paget Zellen haben große Nuklei und reichlich blasses Zytoplasma mit Muzin und sind MUC1 und CK7 positiv, jedoch MUC2, MUC5AC und CK20 negativ. Die pigmentierte Variante des Morbus Paget der Mamille kann klinisch und histopathologisch ein Melanom imitieren. Neben den Karzinomkomplexen zeigt der pigmentierte Morbus Paget häufig vermehrte intratumorale Melanozyten in Einzelformationen (Abb. 7).
Die histopathologischen Merkmale des Morbus Paget sind nicht von denen des extramammären Morbus Paget zu unterscheiden.

Lungenkarzinom

Kutane Läsionen können von verschiedenen Typen des Lungenkarzinoms abstammen, wobei in ca. 50 % der Fälle der Primärtumor ein nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom darstellt. Klinisch präsentieren sich derbe, solitäre oder multiple Knoten mit rotem, rosarotem oder lividem Farbton, und teilweiser Ulzeration. Die Läsionen finden sich meist am Thorax und Abdomen.
Histopathologisch zeigen die neoplastischen Zellen des kleinzelligen Karzinoms der Lunge (ICD-O: 8041/6) entweder ein noduläres oder infiltratives Muster mit Clustern und Rosetten aus kleinen bis mittel-großen runden/ovalen Zellen um dilatierte Lymph- oder Blutgefäße innerhalb der Dermis und/oder Subkutis (Abb. 8a). Die Zellen sind TTF-1 und CAM 5.2 positiv sowie CK7 und CK20 negativ (Abb. 8b). Die wichtigste histopathologische Differentialdiagnose der kutanen Metastase des kleinzelligen Lungenkarzinoms ist das primär kutane Merkelzellkarzinom. Der immunhistochemische Nachweis des Merkelzell-Polyomavirus innerhalb der neoplastischen Zellen kann die Diagnose Merkelzellkarzinom unterstützen (allerdings schließt Negativität diese Diagnose keineswegs aus).
Die Zellen des nicht-kleinzelligen Karzinoms (ICD-O: 8010/6, 8140/6) formen solide Nester oder glanduläre Strukturen (letzteres beim Adenokarzinom) und sind gewöhnlich CK7, TTF-1, Ber-EP4, CEA, und „surfactant apoprotein A“ positiv, jedoch CK5/6 und CK20 negativ. Die Hautmetastasen des Plattenepithelkarzinoms der Lunge zeigen große CK5/6 positive Zellen mit reichlich eosinophilem Zytoplasma.
Mesotheliom (ICD-O:9051/6): Hautmetastasen sind selten und präsentieren sich als livide Papeln, Knoten oder inflammierte Plaques. Histopathologisch zeigt das pleurale Mesotheliom epitheloide Zellen mit Ausbildung tubulo-papillärer und glandulärer Strukturen. Die neoplastischen Zellen exprimieren typischerweise CK5/6, Calretinin und Vimentin, nicht jedoch CEA, TTF-1, S-100 Protein und CD31. Die kutanen Metastasen des Mesothelioms können einen primären Adnextumor, ein metastatisches Adenokarzinom oder ein Angiosarkom imitieren.

Gastrointestinale Tumoren

Kutane Metastasen kolorektaler Karzinome (ICD-O: 8140/6) zeigen klinisch oft multiple, hautfarbene bis bräunlich-rote Knoten. Typische Lokalisationen sind die Perinealregion und die Bauchwand, hier vor allem die Periumbilikalregion (Schwester Mary Joseph Knoten). Histopathologisch liegen die kutanen Metastasen zentriert innerhalb der Dermis und dehnen sich oft in das subkutane Gewebe aus (Abb. 9a, b). Sie stellen eine Proliferation gut- bis wenig-differenzierter Muzin-produzierender Zellen dar, die glanduläre oder solide Strukturen sowie Einzelformationen ausbilden. Die neoplastischen Zellen sind CK20, Muzin, CEA und CDX2 positiv, jedoch CK7 negativ (Abb. 9c). Die Prognose eines kolorektalen Karzinoms bei Auftreten kutaner Metastasen ist besser als bei anderen Tumoren.
Das Magenkarzinom (ICD-O: 8140/6) ist relativ häufig Ausgangspunkt kutaner Metastasierung. Die Metastasen imponieren als solitäre oder multiple Knoten an der Bauchwand inklusive des Nabels (Schwester Mary Joseph Knoten) und im Bereich (konventioneller oder laparoskopischer) Operationsnarben. Die Histopathologie zeigt Aggregate neoplastischer Zellen in der Dermis, die Drüsenformationen, Cluster oder Stränge ausbilden und in reichlich fibrösem Stroma eingebettet sind (Abb. 10a). In manchen Fällen findet sich eine Siegelringformation (ICD-O: 8490/6) (Abb. 10b). Die neoplastischen Zellen sind CDX2, CK7, CK20, CEA, EMA und HIK1083 positiv (wobei HIK1083 spezifischer erscheint als CK20, der auch bei kutanen Metastasen des kolorektalen Karzinoms sowie gelegentlich des Lungen- und Mammakarzinoms positiv ist).
Kutane Metastasen des hepatozellulären Karzinoms (ICD-O: 8170/6) sind selten und finden sich gewöhnlich im Gesicht, an der Kopfhaut, thorakal und im Schulterbereich. Die Histopathologie zeigt in der Tiefe dichte Infiltrate („bottom heavy“) maligner Zellen in trabekulärer und/oder pseudoglandulärer Anordnung mit Tumornekrose und vaskulärer Invasion. Die neoplastischen Zellen zeigen die Merkmale des Primärtumors; immunhistologisch sind polyklonales CEA (mit charakteristischem „kanalikulären“ Muster, ident zum primären hepatozellulären Karzinom), alpha-Fetoprotein, alpha-1 Antitrypsin, und hepatocyte paraffin 1 positiv.
Die kutanen Metastasen des Ösophaguskarzinoms (ICD-O: 8010/6) präsentieren klinisch multiple uncharakteristische Knoten meist am Stamm, im Gesicht und an der Kopfhaut. Sie stammen in den meisten Fällen vom ösophagealen Adenokarzinom ab und zeigen histopathologisch multiple undifferenzierte zystische und duktale Strukturen aus atypischen epithelialen Zellen mit umgebendem basophilem mukoidem Bindegewebe. Die neoplastischen Zellen sind CEA und EMA positiv. Generell exprimieren gastrointestinale Tumoren inklusive des ösophagealen Adenokarzinoms CK20; im Gegensatz zu anderen gastrointestinalen Tumoren sind hingegen der Barrett Ösophagus und das ösophageale Plattenepithelkarzinom CK7 positiv.
Hautmetastasen können sehr selten auch bei Patienten mit Gallenblasenkarzinom und Gallengangskarzinom (ICD-O: 8160/6) auftreten und finden sich typischerweise an der Bauchwand, oft am Ausgang eines perikutanen Gallengangsdrains. Kutane Metastasen des Pankreaskarzinoms sind selten, können jedoch manchmal das erste Zeichen der Erkrankung darstellen. Die häufigste klinische Präsentation ist der Schwester Mary Joseph Knoten. Histologisch zeigt sich das Muster eines Adenokarzinoms mit Positivität der Tumorzellen auf CA19.9. Dieser Tumormarker weist die höchste Sensitivität für das Adenokarzinom des Pankreas auf. Der Zytokeratin-Immunphänotyp des Pankreatobiliären Gangkarzinoms ist gewöhnlich ident zu dem der Pankreasgänge und der Tumor somit Zytokeratin 7,8, 18 und 19 positiv. Die Mehrheit der Pankreaskarzinome und der extrahepatischen Karzinome ist CK7 positiv, jedoch CK20 negativ.

Urogenitaltrakt

Die kutanen Metastasen des Nierenzellkarzinoms (ICD-O: 8312/6) präsentieren sich gewöhnlich als rasch wachsendende vorwiegend solitäre Knoten oder Plaques vor allem am Kopf. Die Läsionen sind stark vaskularisiert und werden häufig fälschlich für einen vaskulären Tumor gehalten. Histopathologisch zeigt die Mehrheit der Nierenzellkarzinome Metastasen vom Klarzelltyp (68 %) mit trabekulärem, papillarem, tubolopapillarem oder zystischem Muster (Abb. 11). Eine prominente vaskuläre Komponente mit Extravasation von roten Blutzellen und Hämosiderin-Ablagerung im Stroma ist typisch. Die Histologie des Urothelkarzinoms des Nierenbeckens (transitional cell carcinoma of the renal pelvis) ist mit der des Blasenkarzinoms vergleichbar. Die neoplastischen Zellen sind Vimentin, AE1/AE3, MNF116, EMA, CD31, CD10 und selten auch CK7 oder CK20 positiv. Der „renal cell carcinoma-Marker“ (RCC-Ma) ist in 70 % der Fälle positiv (Abb. 11b, Inset). Weitere Marker, die in der Mehrheit der Fälle Positivität zeigen sind Adipophilin und PAX-8.
Kutane Metastasen des Blasenkarzinoms (ICD-O: 8120/6) sind selten und gehen vorwiegend vom Urothelgewebe aus. Histopathologisch ähneln die neoplastische Zellen Übergangsepithelien und sind in „sheets“, Nestern, breiten Strängen oder gruppiert innerhalb dilatierter dermaler Lymphgefäße angeordnet (Abb. 12). Der CK7+/CK20+/CA125+ Immunphänotyp ist für das Übergangszellkarzinom der Harnblase hochcharakteristisch (Abb. 13) und beinahe die Hälfte der Tumore exprimiert CK14.
Die kutanen Metastasen des Prostatakarzinoms (ICD-O: 8140/6) treten vorwiegend bei Patienten mit Adenokarzinom der Prostata auf, wurden jedoch auch beim kleinzelligen Karzinom, Übergangszellkarziom und muzinösem Prostatakarzinom dokumentiert. Kutane Metastasen präsentieren sich als multiple, derbe, livide Knoten an der Bauchwand, der suprapubischen Region, den anterioren Oberschenkeln und nahe dem Umbilicus – als weitere Variante des Schwester Mary Joseph Knotens. Ungewöhnliche klinische Präsentationen beinhalten Morphea-artige und angiomatöse Läsionen und das „carcinoma erysipelatoides“. Histopathologisch sind die Tumorzellen vorwiegend in Drüsenformation und Strängen zwischen den unauffälligen Kollagenfasern der Dermis angeordnet, und zeigen eine diffuse Einzelzell-Infiltration mit Nekrose. Bei dem „carcinoma erysipelatoides“ werden intralymphatische Tumorzellkomplexe beobachtet (Abb. 14). Epidermotropismus ist selten jedoch hinreichend beschrieben. Die neoplastischen Zellen exprimieren prostataspezifisches Antigen und prostataspezifische saure Phosphatase. Kürzlich wurde die positive Expression des Transkriptionsfaktors ERG in Fällen von metastatischem Adenokarzinom beschrieben.
Die kutanen Metastasen des Ovarialkarzinoms (ICD-O: 8140/6) treten tendenziell später im Erkrankungsverlauf in Form multipler kleiner Knoten, herpetiformer erythematöser Läsionen oder vernarbender Plaques am unteren Abdomen oder im Bereich des Nabels (als weiteres Beispiel des Schwester Mary Joseph Knotens) auf. Histopathologisch imitieren die kutanen Metastasen des Ovarialkarzinoms das Bild eines gut-differenzierten Adenokarzinoms oder eines serös-papillären Zystadenokarzinoms des Ovars. Die Tumorzellkomplexe können intralymphatisch vorliegen (Abb. 15). In manchen Fällen zeigt sich histopathologisch ein Muster mit papillärer Konfiguration und Psammomkörpern. Ovariale Tumoren exprimieren CK7 und CA125, sind in den meisten Fällen jedoch CK20 negativ. Immunreaktivität für PAX8 kann bei der Differenzierung des Ovarialkarzinoms (positiv) vom Mammakarzinom und primär kutanen Adnexkarzinom (negativ) hilfreich sein. Allerdings findet sich PAX8 nicht ausschließlich beim Ovarialkarzinom, sondern wird auch beim Nierenzell- und Endometriumkarzinom, sowie bei einer beträchtlichen Zahl von Schilddrüsenkarzinomen exprimiert.
Kutanen Metastasen ausgehend von Tumoren der Cervix uteri und Vagina (ICD-O: 8070/6) imponieren in Form multipler dermaler und subkutaner Knoten, manchmal im Bereich des Nabels und sind somit ein weiteres Beispiel des Schwester Mary Joseph Knotens. Histopathologisch bilden neoplastische Zellen glanduläre Strukturen, solide Nester und kleine Cluster in der Dermis aus. In manchen Fällen nehmen atypische epidermotrope Plattenepithel-Zellen die gesamte Dicke der darüber liegenden Epidermis wie beim Bowen-Karzinom ein. Weitere histopathologische Präsentationen sind der adenosquamöse oder der neuroendokrine Typ. Das Adenokarzinom der Endozervix ist gewöhnlich CK7 positiv und CK20 negativ, wohingegen bei Plattenepithelkarzinomen derselben Region beide Marker negativ sind.
Die kutanen Metastasen des Endometriumkarzinoms (ICD-O: 8010/6) präsentieren sich klassischerweise als solitäre oder multiple subkutane manchmal juckende Knoten vorwiegend an der Kopfhaut, dem Stamm den Beinen und anderen akralen Regionen. Histopathologisch sind die meisten malignen Tumoren des Endometriums, die Hautmetastasierung aufweisen, Adenokarzinome. Neoplastische Zellen weisen unterschiedliche Grade der Atypie auf und bilden Drüsen-Formationen in der Dermis aus. Die Zellen sind CK7 und PAX8 positiv, jedoch CK20 negativ.

Schilddrüsenkarzinom

Einzelne oder multiple asymptomatische Knoten an der der Kopfhaut mit lividem oder fleischfarbenem Farbton sind die häufigste klinische Manifestation kutaner Metastasen des Schilddrüsenkarzinoms. Histopathologisch unterscheidet man bei kutanen Schilddrüsenkarzinom-Metastasten vorwiegend 4 Typen:
1.
Das papilläre Schilddrüsenkarzinom (ICD-O: 8260/6) zeigt ein „branching tree-like pattern“ bestehend aus multiplen tubulären und zystischen Strukturen. Das Stroma der Papillen wird von ein oder zwei Lagen epithelialer Zellen begrenzt. Ein typisches Merkmal sind die Psammomkörper, die aus lamellären, sphäroiden, verkalkten Strukturen bestehen.
 
2.
Das follikuläre Karzinom (ICD-O: 8330/6) präsentiert multiple solide Inseln epithelialer Zellen in follikulärer Anordnung mit Kolloid (Abb. 16). Das Vorliegen von Mikrofollikeln ist typisch für das sogenannte insuläre Karzinom, das ein wenig differenziertes Schilddrüsenkarzinom repräsentiert. Thyroglobulin wird in beinahe allen Fällen des follikulären Karzinoms und in 95 % der papillären Tumoren exprimiert.
 
3.
Das anaplastische Schilddrüsenkarzinom (ICD-O: 8344/6) präsentiert sich mit „sheets“ großer Zellen mit bizarren pleomorphen Kernen und zahlreichen atypischen Mitosen, lymphovaskulärer Invasion und Nekrosearealen. Thyroglobulin ist üblicherweise negativ. PAX8 ist bei den meisten papillären, follikulären und anaplastischen Schilddrüsenkarzinomen positiv.
 
4.
Das metastasierte medulläre Schilddrüsenkarzinom (ICD-O: 8345/6) besteht aus Läppchen-förmigen Aggregaten großer, runder bis polygonaler Zellen in Nestern in der Dermis und Subkutis mit Nekrosearealen und Hämorrhagien. Die neoplastischen Zellen exprimieren Calcitonin, meist jedoch nicht PAX8.
 

Andere Hautmetastasen

Neben den bereits besprochenen Entitäten können kutane Metastasen auch bei Patienten mit Adenokarzinomen oder Plattenepithelkarzinomen verschiedenster Organe vorkommen sowie von nicht-epithelialen Tumoren ausgehen, jedoch ist deren Zahl zu hoch und deren Häufigkeit zu gering um eine detaillierte Beschreibung zu rechtfertigen.
Das Neuroblastom (ICD-O: 9500/6) ist die häufigste Ursache kutaner Metastasierung bei Neugeborenen und Kleinkindern. Bis zu einem Drittel der Kinder mit kongenitalen Neuroblastomen zeigen kutane und/oder subkutane Metastasen, die spontan innerhalb einiger Tage verschwinden. Histopathologisch zeigen die Hautmetastasen des Neuroblastoms embryonal-erscheinende kleine Zellen mit runden bis ovoiden hyperchromatischen Kernen mit spärlichem Zytoplasma (Abb. 17). Homer-Wright-Rosetten können vorkommen, sind jedoch nicht obligat. Immunhistochemisch exprimieren die neoplastische Zellen neuronspezifische Enolase, Chromogranin und Synaptophysin, nicht jedoch CD 99, Desmin und Myogenin.
Karzinoidtumoren (ICD-O: 8240/6) unterschiedlichster Lokalisationen können Ausgangspunkt von Hautmetastasen sein, am häufigsten jedoch die des Bronchus. Das klinische Bild kutaner Läsionen ähnelt häufig primär kutanen Tumoren. Gewöhnlich sind die Metastasen schmerzlos, können jedoch auch ausgesprochen schmerzhaft sein. Die typischen klinischen Erscheinungen des Karzinoidsyndroms wie Flush, Rosazea, und Skerodermie können vorliegen, sind aber nicht immer ausgeprägt. Pellagra ist ebenfalls eine häufige kutane Manifestation des Karzinoidsyndroms. Histopathologisch imponieren die Hautmetastasen der Karzinoidtumoren als solide Aggregate und Nester uniformer Zellen (Abb. 18). In manchen Fällen neigen die zellulären Aggregate zur Ausbildung trabekulärer Anordnungen. Immunhistochemische Untersuchungen der kutanen Metastasen zeigen eine Immunreaktivität auf neuroendokrine Marker, wie Chromogranin (Abb. 18, Inset) und Synaptophysin. Die neoplastischen Zellen exprimieren kein CK5/6, CK7, CK20 oder p63. CDX2 und TTF-1 können bei der Diagnose von Karzinoiden unklarer Genese hilfreich sein, da ersterer hochspezifisch für neuroendokrine Tumoren des Darms und die Expression von TTF-1 bei neuroendokrinen Tumoren pulmonalen Ursprungs beschrieben wurde.
Weiterführende Literatur
Alcaraz I, Cerroni L, Rütten A, Kutzner H, Requena L (2012) Cutaneous metastases from internal malignancies: a clinicopathologic and immunohistochemical review. Am J Dermatopathol 34:347–393CrossRefPubMed
Avery AK, Beckstead J, Renshaw AA et al (2000) Use of antibodies to RCC and CD10 in the differential diagnosis of renal neoplasm. Am J Surg Pathol 24:203–210CrossRefPubMed
Bastian BC, Kutzner H, Yen TSB et al (1999) Signet-ring cell formation in cutaneous neoplasm. J Am Acad Dermatol 41:106–113CrossRef
Bell HK, Poston GJ, Vora J et al (2005) Cutaneous manifestation of the malignant carcinoid syndrome. Br J Dermatol 152:71–75CrossRefPubMed
Braverman AS (2009) Cutaneous metastasis from breast cancer. South Med J 102:343–344CrossRefPubMed
Brody HJ, Stallings WP, Fine RM et al (1978) Carcinoid in an umbilical nodule. Arch Dermatol 114:570–572CrossRefPubMed
Brownstein MH, Helwig EB (1972) Metastatic tumor of the skin. Cancer 29:1298–1307CrossRefPubMed
Cormio G, Capotorto M, Di Vagno G et al (2003) Skin metastases in ovarian carcinoma: a report of nine cases and review of the literature. Gynecol Oncol 90:682–685CrossRefPubMed
El Khoury J, Khalifeh I, Kibbi AG, Abbas O (2014) Cutaneous metastasis: clinicopathological study of 72 patients from a tertiary care center in Lebanon. Int J Dermatol 53:147–158CrossRefPubMed
Fernandez-Flores A (2010) Cutaneous metastases: a study of 78 biopsies from 69 patients. Am J Dermatopathol 32:222–239PubMed
Hu SC, Chen GS, Lu YW et al (2008) Cutaneous metastases from different internal malignancies: a clinical and prognostic appraisal. J Eur Acad Dermatol Venereol 22:735–740CrossRefPubMed
Hussein MR (2010) Skin metastases: a pathologist’s perspective. J Cutan Pathol 37:e1–e20CrossRefPubMed
Itin P, Tomaschett S (2009) Cutaneous metastases from malignancies which do not originate from the skin. An epidemiological study. Internist (Berl) 50:179–186CrossRef
Lloyd J, Flanagan AM (2000) Mammary and extramammary Paget’s disease. J Clin Pathol 53:742–749PubMedCentralCrossRefPubMed
Lookingbill DP, Spangler N, Helm KF (1993) Cutaneous metastases in patients with metastatic carcinoma: a retrospective study of 4020 patients. J Am Acad Dermatol 29:228–236CrossRefPubMed
Lookingbill DP, Spangler N, Sexton FM (1990) Skin involvement as the presenting sign of internal carcinoma. A retrospective study of 7316 cancer patients. J Am Acad Dermatol 22:19–26CrossRefPubMed
Lucky AW, McGuire J, Komp DM (1982) Infantile neuroblastoma presenting with cutaneous blanching nodules. J Am Acad Dermatol 6:389–391CrossRefPubMed
Marneros AG, Blanco F, Husain S et al (2009) Classification of cutaneous intravascular breast cancer metastases based on immunolabeling for blood and lymph vessels. J Am Acad Dermatol 60:633–638CrossRefPubMed
Mueller TJ, Wu H, Greenberg RE et al (2004) Cutaneous metastases from genitourinary malignancies. Urology 61:1021–1026CrossRef
Nashan D, Meiss F, Braun-Falco M et al (2010a) Cutaneous metastases from internal malignancies. Dermatol Ther 23:567–580CrossRefPubMed
Nashan D, Meiss F, Braun-Falco M et al (2010b) Cutaneous metastases from internal malignancies. Dermatol Ther 23:567–580CrossRefPubMed
Park SY, Kim HS, Hong EK et al (2002) Expression of cytokeratins 7 and 20 in primary carcinomas of the stomach and colorectum and their value in the differential diagnosis of metastatic carcinomas to the ovary. Hum Pathol 33:1078–1085CrossRefPubMed
Perna AG, Ostler DA, Ivan D et al (2007) Renal cell carcinoma marker (RCCMa) is specific for cutaneous metastasis of renal cell carcinoma. J Cutan Pathol 34:381–385CrossRefPubMed
Quinn TR, Duncan LM, Zembowicz A et al (2005) Cutaneous metastases from follicular thyroid carcinoma. A report of four cases and a review of the literature. Am J Dermatopathol 27:306–312CrossRefPubMed
Requena L, Sangueza M, Sangueza OP et al (2002) Pigmented mammary Paget disease and pigmented epidermotropic metastases from breast carcinoma. Am J Dermatopathol 24:189–198CrossRefPubMed
Rose PG, Piver MS, Tsukada Y et al (1989) Metastatic patterns in histologic variants of ovarian cancer. An autopsy study. Cancer 64:1508–1513CrossRefPubMed
Schwartz RA (1995) Cutaneous metastatic disease. J Am Acad Dermatol 33:161–185CrossRefPubMed
Sheth N, Petrof G, Greenblatt D et al (2008) Unusual presentation of cutaneous metastases in renal cell carcinoma. Clin Exp Dermatol 33:538–539CrossRefPubMed
Werling RW, Yaziji H, Bacchi CE et al (2003) CDX2, a highly sensitive and specific marker of adenocarcinomas of intestinal origin: an immunohistochemical survey of 476 primary and metastatic carcinomas. Am J Surg Pathol 27:303–310CrossRefPubMed
Yang DT, Holden JA, Florell SR (2004) CD117, CK20, TTF-1 and DNA topoisomerase II-alpha antigen expression in small cell tumors. J Cutan Pathol 31:254–261CrossRefPubMed
Zuetenhorst JM, Taal BG (2005) Metastatic carcinoid tumors: a clinical review. Oncologist 10:123–131CrossRefPubMed