Histopathologie der Haut
Autoren
D. Metze und H. Traupe

Hereditäre Verhornungsstörungen und epidermale Fehlbildungen

In diesem Kapitel sollen eine Reihe monogener Erkrankungen besprochen werden, bei denen genetische Ursachen ein definiertes klinisches Krankheitsbild und bestimmte pathologische Veränderungen oder Reaktionsmuster verursachen. Die molekulare Aufklärung vieler Genodermatosen hat zu ihrer Reklassifizierung geführt, die in Ihren Ansätzen aber noch der traditionellen, an klinischen Entitäten orientierten Einteilung folgt. Entscheidend für die gezielte Diagnose von Genodermatosen sind die Familienanmnese, das klinischen Bild, die Histologie, manchmal auch Immunhistochemie, Laborchemische Untersuchungen, seltener die Elektronenmikrokopie. In bestimmten Fällen kann auf genetische Untersuchungen nicht verzichtet werden. Genodermatosen müssen genau abgeklärt werden, um das Risko assoziierter Erkrankungen an inneren Organen bei syndromischen Formen einschätzen und eine genetische Beratung einleiten zu können. Hilfestellung bieten spezielle Netzwerke (www.netzwerk-ichthyose.de und www.netzwerk-eb.de).
In diesem Kapitel sollen eine Reihe monogener Erkrankungen besprochen werden, bei denen genetische Ursachen ein definiertes klinisches Krankheitsbild und bestimmte pathologische Veränderungen oder Reaktionsmuster verursachen. Die molekulare Aufklärung vieler Genodermatosen hat zu ihrer Reklassifizierung geführt, die in Ihren Ansätzen aber noch der traditionellen, an klinischen Entitäten orientierten Einteilung folgt. Entscheidend für die gezielte Diagnose von Genodermatosen sind die Familienanmnese, das klinischen Bild, die Histologie, manchmal auch Immunhistochemie, Laborchemische Untersuchungen, seltener die Elektronenmikrokopie. In bestimmten Fällen kann auf genetische Untersuchungen nicht verzichtet werden. Genodermatosen müssen genau abgeklärt werden, um das Risko assoziierter Erkrankungen an inneren Organen bei syndromischen Formen einschätzen und eine genetische Beratung einleiten zu können. Hilfestellung bieten spezielle Netzwerke (www.netzwerk-ichthyose.de und www.netzwerk-eb.de).
Im Folgenden werden besprochen:
  • Ichthyosen, die durch eine universelle, am ganzen Körper auftretende Schuppung definiert sind
  • Erythrokeratodermien beschreiben zwar lokalisierte, erythematöse Keratosen am Körper, wurden aber in die neue Klassifizierung der Ichthyosen aufgenommen
  • Palmoplantarkeratosen, bei denen überwiegend Handteller und Fußsohlen in sehr massivem Ausmaß von Keratosen betroffen sind
  • Epidermolysen, bei denen geringfügige Verletzungen zur Blasenbildung der Haut und der hautnahen Schleimhäute führen
  • Epidermale Fehlbildungen, die eine Reihe epidermaler Nävi, wie z. B. den ILVEN-Nävus und den Child-Nävus umfassen; es lassen sich aber auch die Porokeratosen und weitere Erkrankungen hierunter abhandeln

Ichthyosen

Ichthyosen (ichthys, Fisch) sind angeborene Verhornungsstörungen, die generalisiert am Körper bei der Geburt bestehen und ausgesprochen selten sind (kongenitale Ichthyosen) oder sich in den ersten Lebensjahren entwickeln und vergleichsweise häufig sind (vulgäre Ichthyosen). Aufgrund einer großen Variabilität innerhalb einer definierten Entität ist diese Unterteilung allerdings nur von bedingtem Wert. Ichthyosen können isoliert die Haut oder im Rahmen eines Syndroms auch andere Organsysteme befallen (Tab. 1). Das Erkennen einer Ichthyose mit assoziierten Symptomen ist für die weitere Betreuung des Patienten und seiner Nachkommen von großer Bedeutung. Bestimmte Ichthyosen zeigen auch palmoplantare Hyperkeratosen (Abschn. 2), was zu Überschneidungen in der Klassifikation dieser Genodermatosen führt.
Tab. 1
Ichthyosen – klinische Einteilung
Häufige (vulgäre) Ichthyosen
Nicht-syndromale Ichthyosen
Syndromale Ichthyosen
Ichthyosis vulgaris
Autosomal-rezessive kongenitale Ichthyose (inklusive Harlekin Ichthyose)
HID/KID-Syndrom
X-chromosmal rezessive Ichthyose
Autosomal-dominante lamelläre Ichthyose
Keratinopathische Ichtyhose
Comel-Netherton-Syndrom
Kongenitale retikuläre ichthyosiforme Erythrodermie
Conradi-Hünermann-Happle-Syndrom
Ichthyosis hystrix Typ Curth-Macklin
Sjögren-Larsson-Syndrom
Peeling-skin Syndrom
Dorfmann-Syndrom
Erythrokeratodermien und andere
Trichothiodystrophie
 
IFAP-Syndrom
 
  
Multipler Steroid-Sulfatase-Mangel und andere
Ichthyosis-ähnliche Zustände können sich auch im Laufe des Lebens ohne genetischen Hintergrund entwickeln (akquirierte Ichthyose). Ursachen dafür sind Malignome (v. a. Lymphome), Niereninsuffizienz, Morbus Crohn, Autoimmunerkrankungen (Kollagenosen), GvHD, Infektionen (HIV, Lepra), Endokrinopathien (Hypothyreose), Sarkoidose, Mangelernährung (Vitamin A) oder Medikamente (Lipidsenker, Psychopharmaka, Clofazimin).

Ichthyosis vulgaris

Definition und klinisches Bild
Die autosomal kodominant vererbte Ichthyosis vulgaris ist mit einer Prävalenz von bis zu 1:100 bis 1:250 die häufigste Ichthyose. Sie entwickelt sich in der Regel erst im Laufe des ersten Lebensjahres, zumeist nach dem 3. Lebensmonat, und manifestiert sich mit einer trockenen Haut oder hellgrauen feinlamellären Schuppen betont an den Streckseiten der Extremitäten und des Rumpfes. Dabei bleiben die großen Beugen ausgespart. Es bestehen häufig eine begleitende Keratosis pilaris und akzentuierte Handfurchen und Fußsohlenfurchen.
Ursächlich ist eine Loss-of-function-Mutation im Filaggrin-Gen. Filaggrin ist der Hauptbestandeil der Keratohylingranula und zuständig für die Vernetzung der Keratinfilamente in der Hornschicht und die Hydration der Hornschicht. Ein Mangel an Filaggrin prädisponiert für atopische Dermatitis oder allergische Rhinokonjunktivitis.
Histologie
Ein deutlich reduziertes, oftmals vollständig fehlendes Stratum granulosum ist das histologische Hauptkriterium einer Ichthyosis vulgaris. Im Stratum corneum findet sich üblicherweise eine milde kompakte Orthohyperkeratose (Abb. 1). Die Biopsie muss dabei aus schuppigen Arealen entnommen werden. Die Epidermis kann leicht verbreitert aber auch atrophisch sein. Follikuläre Hyperkeratosen manifestieren sich mit erweiterten Haarinfundibula, die einen Hornpfropf enthalten. Dermal finden sich vereinzelt milde perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate. Assoziiert können Zeichen einer spongioformen Dermatitis im Rahmen der Atopie angetroffen werden.
Immunhistochemisch kann ein Mangel an Filaggrin quantifiziert werden, der mit dem Ausmaß des Gendefektes (eine oder zwei Mutationen im Filaggrin Gen) und damit dem Schweregrad der Ichthyosis korreliert. Ultrastrukturell zeigt sich ein Defekt der Keratohyalingranula, die vermindert und krümelig wirken.
Differenzialdiagnosen
Histologisch findet sich ein verdünntes Stratum granulosum mit Orthokeratose auch bei erworbenen Ichthyosis-ähnlichen Hautzuständen (akquirierten Ichthyosen) und anderen Ichthyosen (vgl. Übersicht).
Übersicht: Ichthyosen - Histologische Reaktionsmuster
Orthohyperkeratose mit reduziertem oder fehlendem Stratum granulosum
  • Ichthyosis vulgaris (mit/ohne atopischer Dermatitis)
  • Erworbene Ichthyosis-ähnliche Zustände
  • Refsum-Syndrom (+ Lipidvakuolen in basalen Keratinozyten)
  • Dorfman-Syndrom
  • Trichothiodystrophy Syndrom
  • Conradi-Hünermann-Happle-Syndrome (+ Kalziumablagerungen in der Hornschicht)
  • Harlequin Ichthyosis ( + massive Hyperkeratosis, Parakeratose möglich)
Orthohyperkeratose mit gut entwickeltem Stratum granulosum
  • XR-Ichthyose
  • AR-kongenitale Ichthyosen
  • Erworbene Ichthyosis-ähnliche Zustände (Differenzialdiagnose: Lichen simplex chonicus)
Orthohyperkeratose mit Parakeratose, normalem oder prominentem Stratum granulosum
  • AD-lamelläre Ichthyose
  • Sjögren-Larsson-Syndrom (+ Kirchturm-artige Ausziehungen)
  • Erythrokeratodermien
  • HID/KID-Syndrom (+ vakuolisierte Keratinozyten)
  • Loricrin-Keratodermie
  • KLICK-Syndrom
Epidermolytische Hyperkeratose
  • Epidermolytische Ichthyose (Ichthyosis Brocq)
  • Anulär epidermolytische Ichthyose
  • Ichthyosis bullosa Siemens
  • Epidermal Naevi
  • Epidermolytisches Akanthom/Leukoplakie
  • Epidermolytische Palmoplantarkeratosen
  • Inzidentelle Formen
Epidermale Keratinozyten zweikernig mit perinukleären Vakuolen
  • Kongenitale retikuläre ichthyosiforme Erythrodermie (mit Parakeratose)
  • Ichthyosis hystrix Curth-Macklin (ohne Parakeratose)
Psoriasis ähnliches Bild
  • Comèl-Netherton-Syndrom
  • Peeling-Skin-Erkrankung
  • Anulär epidermolytische Ichthyose
Follikuläre Hyperkeratose
  • Ichthyosis vulgaris mit follikulärer Keratose
  • AR-congenitale Ichthyose
  • Ichthyosis follikularis mit Alopezie und Photophobie (IFAP)
  • Kongenital atrichia
  • HID/KID-Syndrom
  • Sjögren-Larsson-Syndrom
  • Pachyonychia congenita
  • Ectodermal Dysplasien
  • Hereditäre mucoepitheliale Dysplasie
  • Morbus Darier
  • Keratosis pilaris, Lichen spinulosus, Phrynodermie
  • Keratosis pilaris atrophicans (Ulerythma ophryogenes, Keratosis follicularis spinulosa decalvans, Atrophoderma vermiculata)

X-chromosomal rezessive Ichthyosis

Definition und klinisches Bild
Die Erkrankung betrifft fast ausschließlich Jungen und manifestiert sich in der Regel etwa im Alter von 3–4 Monaten. Typischerweise haften dunkelbraune, rhombische Schuppen an Armen, Beinen und Rumpf; bei etwa einem Drittel aller Patienten sind die Schuppen nicht schwarz, sondern ähnlich wie bei der Ichthyosis vulgaris hellgrau. Die großen Gelenkbeugen sind oft ausgespart oder nur leicht betroffen. Fußsohlen und Handteller weisen aber im Unterschied zur Ichthyosis vulgaris normale Furchen auf. Kryptorchismus und diskrete Hornhautrübung sind häufig. Anamnestisch wird oft eine verlängerte Geburt wegen Wehenschwäche der Mutter angegeben.
Der XR-Ichthyose liegt ein genetischer Steroidsulfatasemangel zugrunde, der in den Leukozyten leicht nachweisbar ist. Ein indirekter Hinweis ist die erhöhte Mobilität von beta-Lipoprotein in Elektrophorese. Die molekulare Diagnostik zeigt in 90 % der Fälle Gendeletionen.
Histologie
Orthohyperkeratose mit gut ausgebildetem, manchmal sogar verbreitertem Stratum granulosum (Abb. 2). Paradoxerweise kann das Stratum granulosum gelegentlich einschichtig und die Epidermis sogar atrophisch sein, vor allem dann, wenn die Biopsie von einer Stelle gewonnen wird, die eine sehr ausgeprägte Schuppung aufweist. Es finden sich kaum Entzündungszellen.
Differenzialdiagnosen
Die AR-kongenitale Ichthyose kann histologisch nicht unterschieden werden. Ein Lichen simplex chronicus weist stärkere Entzündung und Fibrose im Papillarkörper auf.

Refsum-Syndrom

Definition und klinisches Bild
Das Refsum-Syndrom (Heredopathia atactica polyneuritiformis) ist eine autosomal rezessiv vererbte seltene Störung des Phytansäure-Stoffwechsels, die zumeist erst in der 2. Lebensdekade zu schweren neurologischen Störungen führt. Das erste klinische Zeichen ist dabei häufig ein Nachlassen des Nachtsehens, an der Haut bildet sich typischerweise eine zunächst milde und helle generalisierte Schuppung aus.
Histologie
In der Routine-Histologie zeigt die HE-Färbung normalerweise ein reduziertes Stratum granulosum, eine normal breite Epidermis und eine geringfügige Orthohyperkeratose. Die Sudanrotfärbung am Kryomaterial zeigt typische vakuolisierte Keratinozyten, die multiple Lipidtröpfchen in den basalen und suprabasalen Zellen der Epidermis aufweisen. Besonders gut gelingt der Nachweis dieser Speicherphänomene, wenn man Nävuszellnävi biopsiert.
Differenzialdiagnosen
Eine Ichthyosis vulgaris ist auszuschließen.

Autosomal-rezessive kongenitale Ichthyosis

Die autosomal-rezessive kongenitale Ichthyose (ARCI ) ist ein Überbegriff für eine heterogene Gruppe nicht-syndromischer kongenitaler Ichthyosen mit sehr unterschiedlichem Schweregrad. Früher wurde oft der Begriff „lamelläre Ichthyose“ verwendet.
Die Neugeborenen werden meist mit einer straffen und glänzenden Hornschicht geboren, was mit einem Ektropium, Eklabium, Flüssigkeitsverlust, Wärmedysregulation und daraus resultierenden Komplikationen einhergeht. Dieses klinische Erscheinungsbild eines Kollodiumbabys wird aber auch bei anderen Ichthyosen angetroffen. In 10 % der Fälle kommt es zu einer kompletten Abheilung (Selbstheilendes Kollodiumbaby).
Bei der klassischen lamellären Ichtyhose wird die Kollodiummembran durch dunkelbraune, festhaftende, plattenartige Schuppen ersetzt. Bei der nicht-bullösen kongenitalen ichthyosiformen Erythrodermie bildet sich eine weißliche, wenig adhärente, feine Schuppung auf geröteter Haut. Betroffen ist das gesamte Integument. Palmoplantare Hyperkeratosen, Nageldystrophien, fibrosierende Alopezie, Hypoplasie des Ohr- und Nasenknorpels und Hitzeintoleranz aufgrund einer Hypohidrosis könnnen in unterschiedlichem Ausmaß begleitend auftreten.
Die autosomal-rezessive kongenitale Ichthyosis wird durch verschiedene Mutationen ausgelöst. In 30–50 % der Fälle liegt eine Mutation im Transglutaminase-1-Gen vor. Ein Mangel dieses Enyzms stört die Proteinvernetzung und Anheftung von Ceramiden an den Cornified Envelope der Korneozyten. Mit Hilfe von biotinylisierten Donorsubstraten wie z. B. des Amin-Donators Monodansylcadaverin kann die Aktivität der Transglutaminase anhand des Einbaus von Monodansylcadaverin an Schnitten von nichtfixierten Gefrierbiopsien unmittelbar in situ durch Fluorszenzmarkierung sichtbar gemacht werden. Ultrastrukturell kommt es zur Ausbildung von Cholesterinspalten in der Hornschicht. Interessant ist, dass die Mutationen im Transglutaminase-1-Gen temperaturabhängig sein können. Das erklärt das Bild der „Bathing-suit Ichthyosis“, wo sich die Schuppung wegen der leicht höheren Hauttemperatur nur am Rumpf (Badeanzugsbereich), über Venen oder unter Kopfkappen ausbildet.
Mutationen liegen auch im „ATB-binding cassette transporter (ABCA12)“ Gen vor, das im Unterschied zur Harlequin-Ichthyose bei den milderen lamellären Ichthyosen noch eine Restaktivität aufweist. ABCA12 wird beim epidermalen Lipidtransport für den Aufbau der „Lamellar bodies“ benötigt.
Andere Mutationen betreffen das Ichthin-, Lipoxygenase- oder Zytochrom-P450-Oxydase-Gen CYP4F22. Eine endgültige Korrelation dieser Mutationen mit einem bestimmten Phänotyp der ARCI ist noch nicht gelungen. Allerdings werden Kinder mit CYPF22-Mutation zumeist nicht als Kollodiumbaby geboren.
Histologie
Histologisch findet sich eine kompakte Orthohyperkeratose, ein leicht verbreitertes Stratum granulosum, eine Akanthose und Papillomatose der Epidermis. Im Papillarkörper erscheinen die Gefäße dilatiert und spiralig verlaufend, lymphozytäre Infiltrate sind kaum oder nur milde vorhanden (Abb. 3).
Differenzialdiagnosen
Die verschiedenen Formen der ARCI können, abgesehen von der Harlekin-Ichthyose, histologisch nicht unterschieden werden. Ebenso bietet die X-chromosomal rezessive Ichthyosis eine idente Pathologie. Ein Lichen simplex chronicus weist eine stärkere Entzündung und Fibrose im Papillarkörper auf.

Harlekin-Ichthyose

Definition und klinisches Bild
Die Harlekin-Ichthyose wird heute als schwerste Form der AR-kongenitalen Ichthyose mit einer Loss-of-function-Mutation im ABCA12 klassifiziert. Die betroffenen Kinder sind von panzerartigen gelblichen Keratosen mit tiefen Rissen bedeckt, die die Atemexkursion, Trinken und Beweglichkeit der Extremitäten stark einschränken. Der Gesichtsausdruck ist aufgrund des starken Ektropions und der Dysplasie der Nase „froschähnlich“. Die postpartale Sterblichkeit ist trotz Intensivmedizin und frühem Einsatz von Retinoiden hoch, insbesondere wenn zwei identische also homozygote Mutationen vorliegen. Überlebende entwickeln später eine lamelläre Ichthyose mit entzündlichem Charakter.
Histologie
Es besteht eine massive Orthohyperkeratose, selten mit Parakeratose. Das Stratum granulosum fehlt, kann laut Literatur aber in einzelnen Fällen auch sichtbar sein. Die Epidermis ist etwas verbreitert, bezogen auf das massiv verbreiterte Stratum corneum jedoch erstaunlich schmal. Die Keratinoyzten erscheinen deutlich abgeblasst. Öffnungen der Schweißdrüsen sind dilatiert, die Haarinfundibula deutlich hyperkeratotisch (Abb. 4).
Ultrastrukturell lässt sich eine typische Anhäufung von defekten Lamellar Bodies (Keratinosomen) nachweisen, was früher in der pränatalen Diagnostik als sicheres diagnostisches Zeichen gewertet wurde.

Autosomal dominante lamelläre Ichthyose

Definition und klinisches Bild
Die autosomal dominante lamelläre Ichthyose ist durch dunkelgraue Schuppen, die den gesamten Körper bedecken, und durch sehr deutlich ausgeprägte Plantarkeratosen gekennzeichnet. Ein weiteres Merkmal dieser Ichthyose ist eine prominente keratotische Lichenifikation, insbesondere am Handrücken und am Fußrücken. Der Gendefekt ist noch unbekannt.
Histologie
Histologisch ist die autosomal dominante lamelläre Ichthyose durch eine Akanthose und Papillomatose gekennzeichnet, wobei innerhalb derselben Biopsie einige Anteile eine Orthohyperkeratose und andere Anteile eine ausgeprägte Parakeratose aufweisen können. Bemerkenswert ist, dass die Parakeratose-Zone trotzdem mit einem verbreiterten Stratum granulosum einhergeht (Abb. 5). Ultrastrukturelle Untersuchungen zeigen, dass die „Transitional layer“ sehr deutlich verbreitert ist.

Keratinopathische Ichthyosen

Bei der letzten Konsenskonferenz wurden Ichthyosen mit Mutation eines der beiden Keratin-Gene als keratinopathische Ichthyosen klassifiziert. Durch die Störung des Keratinskelettes kann es bei den keratinopathischen Ichthyosen neben der Hyperkeratose daher zur Blasenbildung kommen.
  • Epidermolytische Ichthyose
Definition und klinisches Bild
Die epidermolytische Ichthyose (bullöse kongenitale ichthyotische Erythrodermie Brocq) beruht auf einer Mutationen von Keratin 1 oder Keratin 10. Schwere Formen dieser Erkrankung zeichnen sich bei der Geburt durch eine sehr massive Erythrodermie und heftige Blasenbildung aus, klinisch kann das Bild eines „enfant brulé“ bestehen. Während des ersten Lebensjahres lassen die Blasenschübe nach, das Erythem ebenfalls, stattdessen entwickeln sich stachelartige Keratosen, die bevorzugt die Achseln, die Ellenbogen und die Beugeseiten betreffen. Patienten mit einer Keratin-1-Mutation haben zumeist eine deutliche palmoplantare Keratose, während bei Patienten mit einer Keratin-10-Mutation Handteller und Fußsohlen nicht betroffen sind, da dieses Keratin dort nicht exprimiert wird.
Eine distinkte Variante der bullösen ichthyotischen Erythrodermie ist die anuläre epidermolytische Ichthyosis, bei der sich rezidivierend anuläre und polyzyklische keratotische Erytheme am Stamm bilden. Die Erkrankung beruht auf einer speziellen Mutation im Keratin-10-Gen.
Histologie
Es findet sich eine Orthohyperkeratose und Akanthose der Epidermis. Die suprabsalen Keratinozyten zeigen eine Vakuolisierung und distinkte hypereosinophile Granula. Im Stratum granulosum sind die Keratohyalingranula grob und irregulär. Die Grenzen zwischen den Keratinozyten wirken verschwommen und es treten Spalt- und Blasenbildungen auf. Dermal können geringe lymphozytäre Infiltrate imponieren (Abb. 6a).
Elektronenmikroskopisch entsprechen die hypereosinophilen Granula Verklumpungen des Keratinskelettes. Der Zusammenbruch der mutierten Keratine bewirkt den vakuoligen Aspekt des Zytoplasma und führt zur mechanischen Instabilität (Abb. 6b).
Bei der anulären epidermolytischen Ichthyosis lässt sich das typische Bild einer epidermolytischen Hyperkeratose nur nachweisen, wenn eine Stelle mit sehr ausgeprägter keratotischer Lichenifikation biopsiert wird. Biopsie aus einer anulär-polyzyklischen Läsion zeigen dagegen ein psoriasiformes Bild ohne epidermolytische Hyperkeratose.
Differenzialdiagnosen
Das histologische Reaktionsmuster der epidermolytischen Hyperkeratose tritt bei einer Reihe von Genodermatosen auf (Abschn. 1.1, Übersicht), aber auch inzidentell in Normalhaut (bevorzugt in der Umgebung von epithelialen oder melanozytären Tumoren) und in Zysten, Narben oder verschiedenen entzündlichen Dermatosen.
  • Ichthyosis bullosa Siemens
Definition und klinisches Bild
Die Ichthyosis bullosa Siemens, nach neuer Nomenklatur als „Superficial epidermolytic ichthyosis“ bezeichnet, beruht auf einem Keratin-2-Defekt. Entsprechend der oberflächlichen Expression dieses Keratins erfolgt eine Ablösung der Keratose („Mauserungphänomen“). Es fehlt eine Erythrodermie. Die Keratosen sind lokalisiert, betreffen z. B. Arme und Beine, der Rumpf bleibt mit Ausnahme eines Areals um den Nabel herum in der Regel ausgespart.
Histologie
Es besteht das typische Bild einer epidermolytischen Hyperkeratose, die aber auf das Stratum granulosum beschränkt bleibt und nicht das Stratum spinosum betrifft. Auch bei dieser Erkrankung ist es wichtig, die Biopsie von einer Stelle vorzunehmen, die eine maximale Keratose aufweist.

Kongenitale retikuläre ichthyosiforme Erythrodermie

Bei der kongenitale retikulären ichthyosiforme Erythrodermie (KRIE), auch als Confetti-Ichthyosis oder Ichthyosis variegata bezeichnet, besteht im Säuglingsalter zuerst eine Erythrodermie. Später heilt diese in fleckformigen Arealen durch spontan einsetzende multiple rekombinante Prozesse des Keratin-Gens ab, sodass ein retikuläres schuppendes Erythem übrigbleibt. Außerdem findet sich eine Hypertrichose und Palmoplantarkeratose. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Plattenepithelkarzinome und Keratoakanthome. Manche Patienten weisen eine Osteomalazie und eine Wachstumsverzögerung auf.
Histologie
In den erythrokeratotischen Arealen bestehen eine Hyperkeratose mit auffällig großen parakeratotischen Kernen und eine Akanthose der Epidermis. Das Stratum granulosum fehlt, die suprabasalen Keratinozyten sind vakuolisiert ohne eosinophile Granula, die Zellgrenzen gut sichtbar. Viele Keratinozyten sind zweikernig, die basalen Keratinozyten hyperpigmentiert. Dermal können geringe lymphozytäre Infiltrate mit Melanophagen auftreten (Abb. 7).
Elektronenmikroskopisch lösen sich durch eine spezielle Mutation von Keratin-10 die Tonofilamente auf, ohne wie bei anderen keratinopathischen Ichthyosen zu aggregieren. Da die Verankerung an den Desmosmen erhalten bleibt, ist die Epidermis intakt.

Ichthyosis hystrix Typ Curth-Macklin

Definition und klinisches Bild
Die bislang nur in wenigen Familien beschriebene Ichthyosis hystrix Typ Curth-Macklin zeichnet sich durch symmetrisch verteilte Hystrix-artige keratotische Massen am gesamten Köper unter Beteiligung der Volarhaut aus. Während der Kindheit leiden die Patienten unter einer generalisierten Erythrodermie, die sich aber im Laufe des Alters deutlich bessert.
Histologie
Histologisch ähnelt das Bild der kongenitalen retikulären ichthyosiformen Erythrodermie mit den vakuolisierten zweikernigen Keratinozyten und der Hyperkeratose, es fehlt aber die Parakeratose, da ein Stratum granulosum ausgebildet wird.
Ultrastrukturell weisen die Keratinozyten eine konzentrische Kondensation von Tonofilamenten um den Nukleus herum auf, die durch eine Mutation in der variablen „tail-domain“ des Keratin-1 bedingt ist. Die Inserierung der Tonofilamente an die Desmosomen wird bei dem Krankheitsbild nicht gestört. Im Gegensatz zur epidermolytischen Ichthyose kommt es deshalb zu keiner Blasenbildung.

Peeling-Skin-Syndrome

Definition und klinisches Bild
Das Peeling-skin-Syndrom (Keratolysis exfoliativa congenita) umfasst eine Gruppe von autosomal rezessiv vererbten kongenitalen exfoliativen Verhornungsstörungen. Beim Peeling Skin Syndrom B (Peeling-Skin-Erkrankung) entwickeln sich unmittelbar nach der Geburt generalisiert unter Aussparung der palmoplantaren Haut Erytheme mit oberflächlicher Hautablösung, die zeitlebens mit saisonaler Schwankung bestehen bleiben. Daneben kann eine episodische Onychomadesis beobachtet werden, der Haarstatus ist bis auf eine vorübergehende leichte Epilierbarkeit feiner Haare unauffällig.
Es besteht eine Mutation von Corneodesmosin, einem wichtigen Adhäsionsprotein, das in den extrazellulären Abschnitten von Desmosomen in der Hornschicht exprimiert wird, ebenso an der inneren Haarwurzelscheide von Haarfollikeln. Ultrastrukturell zeigt sich eine Ablösung intakter Korneozyten vom Stratum granulosum (extrazelluläre Spaltbildung). Über die begleitende Barrierestörung können sich massiver Juckreiz, Urtikaria, Angioödeme, Nahrungsmittelallergie und Asthma bei erhöhten IgE-Werten und Bluteosinophilie entwickeln. Autosomal dominante Mutationen in anderen Bereichen von Corneodesmosin verursachen hingegen die Hypotrichosis simplex.
Andere Erkrankungen aus dem Formenkreis des Peeling-Skin-Syndroms sind das Peeling-Skin-Syndrom A, bei dem ebenfalls generalisiert eine oberflächliche Hautablösung auftritt, sich jedoch erst nach 3–6 Lebensjahren manifestiert, assoziierte Symptome bestehen dabei nicht. Ultrastrukturell scheint eine intra zelluläre Spaltbildung in der Hornschicht vorzuliegen, der Gendefekt ist noch nicht identifiziert.
Beim Peeling-Skin-Syndrom C (akrales Peeling-Skin-Syndrom) besteht eine umschriebene Ablösung oberflächlicher Hornschichten an den Hand- und Fußrücken, die durch eine Mutation der Transglutaminase 5 bedingt ist.
Histologie
Beim Peeling Skin Syndrom B ist d ie Epidermis psoriasifom hyperplastisch mit prominenten Reteleisten. Es besteht eine leichte Hyperkeratose mit fokaler Parakeratose und verdünntem Stratum granulosum. Auffällig ist eine fokale Abhebung des Stratum corneum, teilweise fehlt die Hornschicht komplett. Oberflächlich perivaskulär bestehen lymphozytäre Infiltrate mit einzelnen Neutrophilen, die sich auch in der Hornschicht finden. Der Papillarkörper ist verlängert und ödematisiert, Gefäße sind nicht dilatiert ( Abb. 8) Immunhistochemisch fehlt die Anfärbung für Corneodesmosin. Beim Peeling skin syndrom A und C zeigt sich eine Ablösung der Hornschicht ohne weitere Veränderungen an der Epidermis.
Differenzialdiagnose
Psoriasis vulgaris, Netherton-Syndrom, und CHILD Syndrom (Abschn. 1.1, Übersicht) sind abzugrenzen. Bei der Epidermolysis simplex superficialis sind auch Mundschleimhaut und Augen betroffen, es besteht eine Nageldystrophie und es bilden sich atrophe Narben und Milien.

Erythrokeratodermien

Definition und klinisches Bild
Erythrokeratodermien umfassen lokalisierte, erythematöse Keratosen am Körper, die heute auch der Gruppe der Ichthyosen zugeordnet werden und durch Mutationen von Connexin 30.3 oder 31 ausgelöst werden. Connexine sind Transmembranproteine in den Gap-Junctions, die für die interzellulare Kommunikation und damit für die epidermale Differnzierung essenziell sind.
Bei der autosomal dominant vererbten Erythrokeratodermia variabilis (Mendes da Costa Syndrom ) bestehen in jungen Lebensjahren meist wandernde, figurierte Erytheme, später persistierende Keratosen am gesamten Körper, einschließlich dem Gesicht. Die Säuglinge können auch als Kollodiumbaby geboren werden. Die Ausprägung variiert intra- und interfamilär, manchmal finden sich nur umschriebene Keratosen an druckexponierten Stellen der Fußsohle. Die Läsionen zeichnen sich durch brennende Sensationen aus, warme Temperaturen, Östrogene oder emotionaler Stress können den Hautzustand verschlechtern.
Ursprünglich wurde die progressive symmetrische Erythrokeratodermie (Gottron) von der Erythrokeratodermia variabilis abgegrenzt. Gleichzeitiges Vorkommen in derselben Familie und idente Connexin lassen jedoch vermuten, dass es sich um eine Entität handelt.
Histologie
Histologisch findet sich eine akanthotische Epidermis mit undulierender Oberfläche, Hyperkeratose und fokaler Parakeratose, gut ausgebildetem Stratum granulosum und einzelnen dyskeratotischen Zellen. Oberflächlich perivaskulär kann ein mildes lymphozytäres Infiltrat auftreten (Abb. 9) Immunhistochemisch lässt sich der entsprechende Mangel an dem betroffenen Connexin nachweisen, kompensatorisch kommt es zu einer verstärkten Anfärbung von Connexin 43.

KID-Syndrom und HID-Syndrom

Definition und klinisches Bild
Das KID-Syndrom (Keratitis-Ichthyosis-Deafness) und das HID-Syndrom (Hystrix-like-Ichthyosis-Deafness) scheinen unterschiedliche Verlaufsformen autosomal-dominant vererbter Ichthyosen zu sein, die durch eine Mutation von Connexin 26 ausgelöst werden, das auch im Innenohr exprimiert wird und für die neurosensorische Schwerhörigkeit verantwortlich zeigt. Interessanterweise konnte auch beim ein porokeratotischen ekkrinen Naevus (PEN) wahrscheinlich im Rahmen eines Mosaizismus eine ähnliche Mutation wie beim KID/HID-Syndrom gezeigt werden.
Patienten mit KID-Syndrom entwickeln eher scharf umschriebene warzenartige hyperkeratotische Plaques im Gesicht und an den Extremitäten, beim HID-Syndrom überwiegt eine hystrix-artige generalisierte Ichthyose. Neben Keratitis, Alopezie, Nageldystrophie, Zahnanomalien oder Hypohidrosis besteht auch ein erhöhtes Risiko für Infektionen und Karzinome.
Histologie
Die Epidermis ist akanthotisch, zeigt teilweise einen verruziformen Aspekt. In der hyperkeratotischen Hornschicht finden sich Parakeratosen mit großen runden Kernresten, vereinzelt auch Schattenzellen mit vakuolig verdämmernden Kernen. Das Stratum granulosum ist fehlend bis stark ausgeprägt. Dyskeratotische Keratinozyten mit perinukleärem Halo („birds eye“) sind weitere typische Merkmale (Abb. 10). Auf histologische Zeichen einer Karzinomentwicklung ist zu achten. Dermal können teils dichte lymphozytäre Infiltrate bestehen. Die Öffnungen der Haarfollikel und Schweißdrüsen enthalten keratotische Pfröpfe, die Schweißdrüsen können vermindert und atroph sein.
Differenzialdiagnosen
Verrucae vulgares zeigen auch vakuolisierte Zellen, beim KID/HID-Syndrom finden sich diese aber auch in der Hornschicht. Erythrokeratodema variabils lässt keine Vakuolisierungen erkennen. Beim KRIE und der Ichthyosis hystrix Curth-Macklin finden sich zweikernige Keratinozyten.

Comèl-Netherton-Syndrom

Definition und klinisches Bild
Bei dem Comèl-Netherton-Syndrom handelt es sich um eine autosomal rezessive Erkrankung, die durch Mutationen des SPINK5-Gen hervorgerufen wird, welches für LEKTI („Lymphoepithelialer Kazal-Typ-verwandter Inhibitor“) kodiert, ein wichtiger Serinprotease-Inhibitor der Epidermis und des Thymus. Bei der Geburt besteht bei fast allen Patienten eine ausgeprägte Erythrodermie, aus der sich dann eine milde Verlaufsform unter dem Bilde einer Ichthyosis linearis zirkumflexa mit anulären Eyrthemen entwickelt, die von einer typischen doppelten Schuppenkrause begleitet wird. Bei wenigen Patienten bleibt eine sehr schwere generalisierte Ichthyose bestehen. Assoziiert mit der Erkrankung sind Typ-1-Allergien, ein erhöhter IgE-Spiegel und Hypereosinophilie, sowie ein Immundefekt und Enteropathie, was zu einer massiven Gedeihstörung führen kann. Elektrolytstörungen und Sepsis sind letale Risiken. Es fallen ausgesprochen brüchige Haare auf. Ab dem Kindesalter lassen sich an den Augenbrauen leicht die typischen „Bambushaare“ (Trichorrhexis invaginata) im Auflichtmikroskop nachweisen.
Histologie
Es besteht eine psoriasiforme Hyperplasie mit mäßig verbreiterter Hornschicht, die fokal Parakeratose und Ansammlungen von Neutrophilen aufweist. Das Stratum granulosum fehlt oder ist stark vermindert. Die Dermis ist papillomatös verlängert und enthält dilatierte Gefäße und gemischtzellige entzündliche Infiltrate (Abb. 11). Wird die Biopsie vom Zentrum und nicht vom Rand einer anulären Läsion entnommen, finden sich Veränderungen wie bei atopischer Dermatitis. Immunhistochemisch fehlt typischerweise die Anfärbung für LEKTI.
Differenzialdiagnosen
Eine Psoriasis vulgaris oder atopische Dermatitis sind häufige Fehldiagnosen, da sie histologisch nicht abgegrenzt werden können. PAS-positive Granula in der Hornschicht lassen sich nicht immer bei Netherton Syndrom nachweisen und sind auch nicht spezifisch. Andere Formen der Ichthyosen mit Psoriasis-ähnlicher Histologie sind in Tab. 2 gelistet.
Tab. 2
Palmoplantarkeratosen (PPK) – klinische Einteilung
Diffuse Formen der PPK
Umschriebene Formen der PPK
Punktförmige Formen der PPK
- ohne assoziierte Erkrankungen
- mit assoziierten Erkrankungen
- mit Ichthyose oder Epidermolysis bullosa
- ohne assoziierte Erkrankungen
- mit assoziierten Erkrankungen
- ohne assoziierte Erkrankungen
Keratosis palmoplantaris Unna-Thost-Voerner
Palmoplantarkeratosis mit Skleroatrophie und Plattenepithelkarzinom (Huriez-Syndrom)
Loricrin Keratodermie
Keratosis palmoplantaris areata et striata (Typ I,II,III)
Carvajal-Huerta-Syndrom
PPK punctata, Typ I (Keratosis palmoplantaris papulosa)
Nicht-epidermolytische diffuse PPK
Keratosis palmoplantaris mutilans (Vohwinkel-Syndrom)
KLICK-Syndrom
”Keratosis palmoplantaris nummularis (Hereditary painful callosities)“
Ektodermale Dysplasie-Hautfragilitäts-Syndrom (McGrath-Syndrom)
PPK punctata, Typ II (Stachelförmige Keratodermie)
Mal de Meleda
Hidrotische ektodermale Dysplasie (Clouston-Syndrom)
Erythrokeratodermia variabilis
 
Pachyonychia congenita
PPK punctata, Typ III (Marginale papuläre Akrokeratodermie)
 
Palmoplantarkeratose mit periorifiziellen Keratosen (Olmsted-Syndrom)
HID/KID-Syndrom
 
Okulokutane Tyrosinämie (Richner-Hanhart s Syndrom)
 
 
Palmoplantarkeratose mit Periodontose (Papillon-Lèfevre-Syndrom)
Bullöse kongenitale ichthyotische Erythrodermie Brocq (nur bei Keratin 1 Mutation)
 
Palmoplantarkeratose mit Ösophaguskarzinom (Howel-Evans-Syndrom)
 
 
Schöpf-Schulz-Passarge-Syndrom
AR-kongenitale Ichthyosen (v. a. erythroderme Formen)
 
Fokale palmoplantare und gingivale Keratose (Gingiva-Hyperkeratose-Syndrom)
 
 
Naxos-Syndrom
Epidermolysis bullosa simplex Dowling Meara
   

CHILD-Syndrom

Definition und klinisches Bild
Das CHILD-Syndrom (Congenital Hemidysplasia with Ichthyosiform nevus and Limb Defect) stellt eine sehr seltene X-chromosomal dominante Erkrankung dar, die für männliche Nachkommen in der Regel letal ist. Charakteristisch sind streng unilateral vorliegende entzündliche, oft wachsartig gelbe Hautveränderungen, betont in den großen Beugen und der perianogenitalen Region. Extrakutane Symptome reichen von diskreten Hypoplasien der Gliedmaßen bis hin zu schweren Missbildungen. Monosymptomatische Fälle werden häufig als Psoriasis oder ILVEN fehldiagnostiziert.
Ursächlich sind nonsense- oder missense-Mutationen im sog. NSDHL-Gen, die zu einer Störung in der Cholesterin-Biosynthese führen.
Histologie
Zu sehen sind hyperplastische Epidermis mit verlängerten Reteleisten und ausgeprägte Orthohyperkeratose mit fokaler Parakeratose. Streckenweise zeigt sich das Stratum granulosum prominent, streckenweise fehlend. Im Papillarkörper findet sich perivaskulär ein lymphozytäres Infiltrat und xanthomatisierte Makrophagen, die immunreaktiv für Adipophilin sind (Abb. 12).
Differenzialdiagnosen
Auch verruziforme Xanthome enthalten xanthomatisierte Makrophagen, die bei den anderen wichtigen Differenzialdiagnosen Psoriasis inversa und dem epidermalen Nävus fehlen.

Conradi-Hünermann-Happle-Syndrom

Definition und klinisches Bild
Das Conradi-Hünermann-Happle-Syndrom ist eine seltene X-chromosomal dominant vererbte Erkrankung, die beim männlichen Geschlecht letal wirkt. Ursächlich sind Mutationen der delta8-delta7-Sterolisomerase, ein Schlüsselenzym in der Cholesterol-Biosynthese. Die betroffenen Mädchen werden bei der Geburt unter dem Bilde einer ichthyotischen Erythrodermie geboren, aus der sich später streifige Hyperkeratosen entlang der Blaschkolinien entwickeln. Außerdem finden sich follikuläre Atrophodermien, Pigmentverschiebungen und umschriebene Alopezien. Die nicht-kutane Symptomatik umfasst vor allem eine Chondrodysplasia punctata mit einseitigem Minderwuchs sowie unilaterale Katarakte.
Histologie
Histologisch findet sich eine Orthohyperkeratose und ein deutlich reduziertes Stratum granulosum, das zumeist einlagig ist, sowie eine leichte Akanthose. Interessanterweise lassen sich bei Neugeborenen mit histochemischer Färbung für Kalzium (von-Kossa-Färbung) ausgeprägte Foci von Kalzifikation innerhalb des Stratum corneum nachweisen (Abb. 13). Bei älteren Patienten ist diese sehr auffällige fokale Kalzifikation nicht mehr nachweisbar. Ultrastrukturell lässt sich in den Keratinozyten des Stratum granulosum eine typische Vakuolisierung mit dem Einschluss von nadelähnlichen Körperchen (wahrscheinlich Kalziumkristalle) beobachten.
Differenzialdiagnosen
Andere Formen von Chondrodysplasia punctata und das CHILD-Syndrom sind abzugrenzen.

Sjögren-Larsson-Syndrom

Definition und klinisches Bild
Die Ursache des autosomal rezessiv vererbten Sjögren-Larsson-Syndroms sind Mutationen im Gen der Fettaldehyd-Dehydrogenase. Typisch für das Sjögren-Larsson-Syndrom ist eine keratotische Lichenifikation, die besonders im Halsbereich, am Rumpf und an den Extremitäten gut erkennbar ist. Viele Patienten leiden auch unter erblichem Juckreiz. Die nichtkutane Symptomatik umfasst mentale Retardierung, spastische Paresen und eine okuläre Beteiligung mit glänzenden Einlagerungen am Augenhintergrund.
Histologie
Häufig, aber nicht immer besteht eine Akanthose mit kirchturmartig ausgezogenen Papillenspitzen, Orthohyperkeratose mit fokaler Parakeratose und erhaltenem Stratum granulosum (Abb. 14).

Dorfman-Chanarin-Syndrom

Definition und klinisches Bild
Bei dem Dorfman-Chanarin-Syndrom handelt es sich um eine autosomal rezessive Erkrankung mit Speicherung von Neutralfetten in verschieden Organen aufgrund einer spezifischen Lipasemutation. Es findet sich eine kongenitale fein schuppige Erythrodermie. Assoziierte Symptome sind muskuläre Schwäche und neurologische Beteiligung in Form einer Ataxie und Hörverlusten, bilateraler Katarakt und später eine ausgeprägte Hepatosplenomegalie.
Histologie
Es zeigt sich eine Akanthose und Orthohyperkeratose der Epidermis mit verdünntem Stratum granulosum. Richtungsweisend sind Lipidvakuolen in den Keratinozyten, Fibroblasten und in den Granulozyten des peripheren Blutbildes.

Trichothiodystrophie-Syndrom

Definition und klinisches Bild
Die Trichothiodystrophie (Schwefelmangelhaar)-Syndrome werden autosomal rezessiv vererbt und in nicht-photosensitive und photosensitive Formen eingeteilt, bei letzteren konnte ein Defekt von DNA-Reparatur-Anomalien gefunden werden. Gemeinsam ist allen Formen ein Abbrechen der Haare aufgrund einer signifikanten Verringerung schwefelhaltiger Aminosäuren und damit eine erhöhte Haarbrüchigkeit, die mit einem charakteristischen polarisationsmikroskopischen Befund, dem sogenannten Zebramuster dunkler und heller Banden, einhergeht („Tigerschwanzmuster“). Neben einer kongenitalen Ichthyose unterschiedlichen Schweregrades bestehen verschiedene neuroektodermale Symptome.
Histologie
Es zeigt sich eine Akanthose und Orthohyperkeratose der Epidermis mit verdünntem Stratum granulosum.

Ichthyosis follicularis mit Atrichie und Photophobie (IFAP-Syndrom)

Definition und klinisches Bild
Das Vollbild des IFAP-Syndroms betrifft bei X-chromosomal rezessiver Vererbung ausschließlich Jungen. Es konnte eine Mutation von MBTPS2 (Membrane bound transcription factor protease site 2) gefunden werden, die auch bei der Keratosis follicularis spinulosa decalvans besteht (innerhalb des Gens an anderer Position). Die Patienten werden mit einer vollständigen Atrichie und filiformen follikulären Keratosen geboren. Das Vermögen zu schwitzen ist deutlich herabgesetzt. Assoziierte Symptome sind eine ausgeprägte Lichtscheuheit (Photophobie), Onychodystrophie, rezidvierende Infekte, aber auch Skelettveränderungen und neurologische Symptome.
Bei Müttern, die heterozygot für das IFAP-Syndrom sind, kann ein lineares Muster des IFAP-Syndroms entlang den Blaschkolinien angetroffen werden (z. B. lineare Keratose an der Fußsohle).
Histologie
Es findet sich eine Akanthose und Orthohyperkeratose der Epidermis verbunden mit einer Hyperkeratose der Follikel. Diese Hyperkeratose kann auch die Öffnung der Schweißdrüsen erfassen und dürfte der Grund für das schlechte Schwitzvermögen der Patienten sein. Das Stratum granulosum ist üblicherweise gut ausgebildet. Kopfhautbiopsien zeigen atrophe Haarfollikel, wobei die Haarschäfte und die Talgdrüsen fehlen (Abb. 15).
Differenzialdiagnosen
Andere der Formen der Atrichie, Ichthyosis vulgaris und Genodermatosen mit follikulärer Hyperkeratose (siehe Übersicht Abschn. 1.1).

Hereditäre Palmoplantarkeratosen (Palmoplantar-Keratodermien)

Die hereditären Palmoplantarkeratosen (Palmoplantar Keratodermien, PPK) sind eine heterogene Gruppe von Genodermatosen, bei denen vorwiegend im Kleinkindesalter, manchmal auch später an Handflächen und Fußsohlen Hyperkeratosen auftreten. Klinisch werden diffuse von umschriebenen oder punktförmigen Keratosen unterschieden (Tab. 2). Palmoplantarkeratosen können auch ein Teilsymptom von ektodermalen Dysplasien, Ichthyosen, oder Epidermolysis-bullosa-Erkrankungen sein. Davon zu unterscheiden sind erworbene Palmoplantarkeratosen im Rahmen von verschiedenen Dermatosen (Psoriasis, Morbus Reiter), Lymphödemen, Vergiftungen (Dioxin, Arsen, Pflanzenschutzmittel) oder Paraneoplasien.

Keratosis palmoplantaris diffusa (Morbus Unna-Thost-Voerner)

Definitin und klinisches Bild
Die Keratosis palmoplantaris diffusa wurde unabhängig von Thost, Unna und Voerner beschrieben. Diese Erkrankung wird autosomal dominant vererbt und ist mit einem Vorkommen von 4:100.000 die häufigste Palmoplantarhyperkeratose (etwa 50 % aller Palmoplantarkeratosen). Klinisch liegt eine diffuse flächenhafte Palmoplantarkeratose ohne assoziierte Symptome vor, die sich oft bereits während der ersten Monate, spätestens aber im 2. Lebensjahr voll ausbildet und Handflächen und Fußsohlen betrifft. Relativ charakteristisch ist ein erythematöser Randsaum. Sie kann mit schmerzhafter Blasenbildung einhergehen. Ursächlich sind Mutationen im Gen für Keratin 1 oder 9.
Histologie
Histologisch finden sich eine Orthohyperkeratose und Akanthose der Epidermis mit irregulären, prominenten Keratohyalingranula. Das Zytoplasma der suprabsalen Keratinozyten erscheint klar und enthält eosinophile Granula, die ultrastrukturell und immunhistochmisch verklumptes Keratin repräsentieren. Diese Zeichen der epidermolytischen Hyperkeratose können unterschiedlich stark ausgeprägt sein, manchmal sind multiple Biopsien zum Nachweis nötig. Dermal findet sich ein variables oberflächlich lymphozytäres Infiltrat. Eine mykotische Superinfektion sollte mittels PAS-Färbung ausgeschlossen werden (Abb. 16).
Differenzialdiagnosen
Andere PPK mit epidermolytischer Hyperkeratose (Übersicht „Histologische Reaktionsmuster“) oder auch PPK nummularis (Hereditary painful callosies) sind abzugrenzen. Letztere wird heute als klinisches Symptom angesehen, das nicht nur bei epidermolytischer PPK, sondern auch bei Pachyonychia congnita, PPK striata oder Richner-Hanhart-Syndrom angetroffen wird.
Palmoplantarkeratosen (PPK) - Histologische Reaktionsmuster
Epidermolytische Hyperkeratose
  • PPK Unna-Thost-Voerner
  • Epidermolytische Formen von „PPK Greither“
  • „PPK nummularis (Hereditary painful callosities)“
Orthohyperkeratose
  • Nicht-epidermolytische diffuse PPK
  • Mal de Meleda (+ deutliche Papillomatosis)
  • Huriez-Syndrom (+ Verlust der Langerhanszellen)
  • Vohwinkel-Syndrom-, Howel-Evans-, Papillon-Lefevre-Syndrom
Orthohyperkeratose mit kleinkerniger Parakeratose und Hypergranulose mit transitorischen Keratinozyten
  • Loricrin Keratodermie
Orthohyperkeratose und Parakeratose
  • KLICK-Syndrom (+ prominentes und irreguläres Stratum granulosum)
  • Erythrokeratodermia variabilis (+Dyskeratosen)
  • HID/KID-Syndrom
Orthohyperkeratose und weite interzellulare Räume mit inkompletter Akantholyse der suprabasalen Epidermis
  • Keratosis palmoplantaris areata et striata (Typ I,II)
  • Diffuse PPK mit DSG1 Mutation
  • Carvajal-Huerta-Syndrom
Orthohyperkeratose und weite interzellulare Räume mit Ablösung der oberen Epidermisschichten und Dyskeratosen
  • Ektodermales-Dysplasie-Hautfragilitäts-Syndrom (McGrath-Syndrom)
Orthohyperkeratose und Keratinozyten mit blassem Zytoplasma und eosinophilen Einschlusskörperchen
  • Pachyonychia congenita
  • Okulokutane Tyrosinämie
Orthohyperkeratose und variable Parakeratose über dellenfömiger Einsenkung der Epidermis
  • PPK punctata, Typ I (Keratosis palmoplantaris papulosa)
  • Keratosis punctata der Handlinien
  • PPK punctata, Typ III (Marginale papuläre Akrokeratodermie)
Parakeratotische Säule über dellenfömiger Einsenkung der Epidermis
  • PPK punctata, Typ II (Stachelförmige Keratodermie)
Orthohyperkeratose über dellenfömiger Einsenkung der Epidermis und dermale Fragmentierung bzw. Verlust elastischer Fasern
  • Acrokeratoelastoidosis von Costa

Nicht-epidermolytische diffuse Palmoplantarkeratose

Definition und klinisches Bild
Bei den autosomal dominant vererbten Formen der nicht-epidermolytischen Palmoplantarkeratose imponiert eine flächige diffuse Hyperkeratose mit einem rotem Randsaum und einer ausgeprägten Hyperhidrose. Manchmal greift die Keratose auf den Fuß- und Handrücken oder die Achillessehne über. Gut definierte Formen nicht-epidermolytischer PPK mit transgredienter Ausbreitung sind diffuse PPK Typ Kimonis (Mutation der V1 Domäne von Keratin 1), PPK Typ Bothnia (Mutation von Aquaporin) oder PPK Typ Nagashima (Mutation eines Serin-Protease-Inhibitors). Die früher definierte PPK diffusa transgrediens et progressiva (Morbus Greither) wird nicht mehr als Entität gesehen, weil sich neben nicht-epidermolytischen auch epidermolytische Formen, aber auch Übergänge zu Erythrokeratodermien finden.
Histologie
Es zeigt sich eine Orthohyperkeratose und Akanthose der Epidermis ohne Zeichen einer epidermolytischen Hyperkeratose. Diskrete perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate sind möglich (Abb. 17).

Mal-de-Meleda

Definition und klinisches Bild
Diese Form der diffusen PPK wurde auf der Adriainsel Mljet beschrieben und daher als Mal-de-Meleda bezeichnet. Ursächlich ist eine autosomal rezessiv vererbte Mutation des SLURP1 Proteins, das mit Azetylcholinrezeptoren auf Keratinozyten und Schweißdrüsen interagiert. Es besteht eine flächige massive PPK mit Randerythem. Die Keratosen greifen auf die proximalen Extremitäten oder Handrücken über (PPK transgrediens) und können die Finger umscheiden (Pseudoainhum). Mittlerweile wird das Palmoplantarkeratoderma Gamborg Nielsen als klinische Variant des Mal-de-Meleda gesehen. Häufig findet sich eine Pilzinfektion, ausgeprägte Hyperhidrosis und eine Mazeration von hyperkeratotischen Massen mit unangenehmen Geruch.
Histologie
Es finden sich Orthohyperkeratose und Akanthose mit ausgeprägter Papillomatosis. Zeichen der epidermolytischen Hyperkeratose fehlen. Dermal zeigen sich unterschiedlich dichte perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate (Abb. 18).
Differenzialdiagnosen
Alle anderen nicht-epidermolytischen Palmoplantarkeratosen mit Orthohyperkeratose und Akanthose (Tab. 2) sind abzugrenzen.

Palmoplantarkeratose mit Skleroatrophie (Huriez-Syndrom)

Defintion und klinisches Bild
Beim autosomal dominant vererbten Huriez-Syndrom besteht eine leichte, diffuse PPK mit pseudosklerodermieartiger Verhärtung der Finger und Hände, Hypohidrosis und Hypoplasie und Dystrophie der Nägel. Diese PPK hat ein hohes Risiko zur Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen in der betroffenen Haut (15 % der betroffenen Merkmalsträger), zumeist schon in der 3. bis 4. Dekade mit frühzeitiger Metastasierung. Der Gendefekt ist unbekannt.
Histologie
Es findet sich eine Orthohyperkeratose, fokal mögliche Parakeratose und Akanthose der Epidermis. Immunhistochemisch und ultrastrukturell lässt sich ein Fehlen epidermaler Langerhans-Zellen nachweisen (mögliche Ursache für die aggresiven Plattenepithelkarzinome). Der Papillarkörper erscheint fibrosiert, entzündliche Infiltrate sind spärlich.

Keratosis palmoplantaris mutilans Vohwinkel

Definition und klinisches Bild
Diese autosomal dominant vererbte diffuse PPK zeigt eine typische bienenwabenartiger Oberfläche, einschnürende keratotische Bänder an Fingern oder Zehen, die zu einer Autoamputation führen können (Pseudoainhum). Zusätzlich bestehen an Hand- und Fußrücken, Ellenbogen und Knien Seestern-artige Hyperkeratosen. Ursächlich liegt eine Mutation von Connexin 26 vor, die auch für eine Innenohrschwerhörigkeit verantwortlich ist.
Histologie
Es findet sich eine Orthohyperkeratose und Akanthose, dermal geringe lymphozytäre Infiltrate.
Differenzialdiagnosen Das klassische Vohwinkel-Syndrom muss von der Loricrin Keratodermie und anderen nicht-epidermolytischen Palmoplantarkeratosen mit Orthohyperkeratose und Akanthose abgegrenzt werden (Übersicht „Histologische Reaktionsmuster“).

Loricrin Keratodermie

Definition und klinisches Bild
Die Loricrin Keratodermie wurde früher als Camisa Variante des Vohwinkel Syndroms mit generalisierter Ichthyose definiert (Vohwinkel Keratoderma mit Ichthyose). Die Ichthyose manifestiert sich bei der Geburt mit einer generalisierten feinen Schuppung. Die diffuse PPK weist ähnlich wie das Vohwinkel-Syndrom eine bienenwabenartige Oberfläche auf. Die Loricrin Keratodermie ist aber weniger mutilierend, erscheint unscharf abgegrenzt und zeigt keine Seestern-artigen Hyperkeratosen am Handrücken, vor allem aber besteht keine Schwerhörigkeit.
Die autosomal dominante Genodermatose wird durch eine Mutation von Loricrin verursacht, was zu einer gestörten Bildung des Cornified Envelope in den Hornzellen führt.
Histologie
Die Differenzierungsstörung bedingt eine Hyperkeratose mit kleinsten Kernresten in den Korneozyten. Das Stratum granulosum ist prominent mit darüberliegender Schicht von abgeflachten Keratinozyten mit großen ovalen hyperchromatischen Kernresten und hypereosinophilem Zytoplasma (entspricht den „transitional cells“). Die Epidermis ist akanthotisch. Entzündungzellen sind kaum vorhanden (Abb. 19). Immunhistochemisch lässt sich neben der zytoplasmatischen auch eine pathologische Anfärbung von Loricrin in den Kernen der Keratinozyten im Stratum granulosum nachweisen.

Klick-Syndrom

Definition und klinisches Bild
Die Keratosis linearis mit ichthyosis congenita und sklerosierender Keratodermie (Klick-Syndrom) manifestiert sich bei der Geburt mit einer milden Ichthyose. Später entwickelt sich eine diffuse PPK, die auf die Streckseiten der Akren übergreift. An den Fingern bilden sich durch Sklerose Beugekontrakturen und Schnürfurchen (Pseudoainhum). Das Syndrom umfasst ausserdem hyperkeratotische Papeln in linearer, paralleler Anordnung, follikuläre Hyperkeratosen und plaqueförmige verruziforme Keratosen an den großen Beugen der Extremitäten. Nägel, Zähne und Haare sind unauffällig. Berichte über die frühe Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen liegen vor.
Das Klick-Syndrom wird durch eine autosomal rezessive Mutation von POMP (Proteosome maturation protein) hervorgerufen, was die epidermale Differenzierung und Prozessierung von Profilaggrin stört.
Histologie
Die Epidermis zeigt eine Akanthose und Orthohyperkeratose mit fokaler Parakeratose. Das Stratum granulosum ist verbreitert und enthält irreguläre Keratohyalingranula. Immunhistochemische lässt sich eine pathologische Anfärbung von Filaggrin in den Hornzellen nachweisen. Es findet sich ein nur geringes perivaskuläres lymphozytäres Infiltrat. (Abb. 20).

Keratosis palmoplantaris areata et striata

Synonyme: Striäre Palmoplantar Keratodermie Typ 1, Brünauer-Fuhs-Siemens-Syndrom
Definition und klinisches Bild
Die Keratosis palmoplantaris areata et striata manifestiert sich an den Fußsohlen mit umschriebenen Hyperkeratosen über Druckstellen, an den Handflächen meist striär über den Beugesehnen von Fingern und Handtellern. Periunguale Hyperkeratosen und Rhagaden sind möglich. Erste Symptome treten im 1. und 2. Lebensjahr an den Fußsohlen auf, später an den Händen. Bei mechanischer Belastung nehmen die schmerzhaften Keratosen zu. Es besteht eine starke inter- und intrafamiliärer Variabilität, andere Organe sind nicht betroffen (nicht-syndromische PPK).
Dieser Palmoplantarkeratose liegt eine autosomal-dominante Mutation von Desmoglein 1 zugrunde.
Histologie
Histologisch findet sich eine Orthohyperkeratose mit inkompletter Akantholyse der oberen Epidermis ohne wesentliche Entzündung in der Dermis. Im Unterschied zur Spongiose zeigt sich keine Abblassung der Keratinozyten und keine Blasenbildung. Elektronenmikroskopisch erscheinen die Desmosomen vermindert und rudimentär (Abb. 21).
Differenzialdiagnosen
Andere nicht-syndromische umschriebene Formen der PPK (Striäre PPK Typ 2 mit Desmoplakin Mutation oder Striäre PPK Typ 3 mit Keratin 1 Mutation der variablen Region). Syndromische Formen der umschrieben PPK müssen ausgeschlossen werden (Tab. 2).

Carvajal-Huerta-Syndrom

Beim Carvajal-Huerta-Syndrom entwickelt sich im 1. Lebensjahr eine striäre und umschriebene palmoplantare Hyperkeratose assoziiert mit einem seit der Geburt bestehenden gekräuselten Wollhaar und einer Linksherz-betonten ventrikulären Kardiomyopathie, die zu schwerer kardialer Insuffizienz und Arryhthmien führen kann. Die Ursache ist eine autosomal-rezessive Mutation von Desmoplakin, das auch im Herzmuskel exprimiert wird.
Histologie
Histologisch zeigt sich wie bei Keratosis palmoplantaris areata et striata eine Orthohyperkeratose mit inkompletter Akantholyse der Keratinozyten (Abb. 22).
Differenzialdiagnosen
Beim Naxos-Syndrom mit einer Mutation des Plakoglobin treten ebenfalls gekräuselte Wollhaare und eine Kardiomyopathie auf, es besteht aber eine diffuse PPK und allgemein eine Hautfragilität.

Ektodermale-Dysplasie-Hautfragilitäts-Syndrom (McGrath-Syndrom)

Definition und klinisches Bild
Beim Ektodermale-Dysplasie-Hautfragilitäts-Syndrom handelt sich ebenfalls um eine umschriebene Form der PPK, zusätzlich treten Blasen, Nageldystrophie, Alopezien und Hypohidrose auf. McGrath konnte eine autosomal-rezessive Mutation im Plakophilin-1 Gen nachweisen.
Histologie
Histologisch bestehen erweiterte Interzellularräume in der Epidermis und Ablösung der oberen Epidermisschichten, zusätzlich finden sich aber auch Zeichen der Dyskeratose.

Pachyonychia congenita

Definition und klinisches Bild
Bei der Pachyonychia congenita bestehen an mechanisch belasteten Stellen umschrieben häufig schmerzhafte plantare und palmare Keratosen, subunguale Keratosen mit nach oben gekrümmten Nägeln, Blasen, Xerosis und follikuläre Keratosen an Reibungsstellen.
Der Typ I (Jadassohn-Lewandowski-Syndrom) der Pachyonychia congenita wird autosomal dominant vererbt und beruht auf Mutationen von Keratin 6a oder Keratin 16. Assoziiert entwickeln sich orale und laryngeale Leukokeratosen. Der Typ II der Pachyonychia congenita (Jackson-Lawler-Syndrom) wird durch Mutationen im Keratin 6b oder Keratin 17 ausgelöst. Keratin 17 wird an der Mundschleimhaut nicht exprimiert, deshalb treten bei dieser Form keine oralen Leukokeratosen auf. Stattdessen kommen Epidermoidzysten und Steatozystoma multiplex, Haaranomalien oder konnatale Zähne vor.
Da diese historische Einteilung jedoch häufig nicht zutrifft, wird die Pachyonychia congenita mittlerweile nach der zugrunde liegenden Keratinmutation klassifiziert.
Histologie
Histologisch liegt eine Akanthose und Orthohyperkeratose vor, wobei als Ausdruck der Störung des Keratinfilamentsystems das Zytoplasma der suprabasalen Keratinozyten hell erscheint und perinukleär hypereosinophile Einschlusskörperchen vorliegen.
Ultrastrukturelle Untersuchungen weisen eine perinukleäre Kondensation des Keratinskelettes nach. Im Unterschied zu epidermolytischer Hyperkeratose zeigt sich keine Vakuolisierung und Verklumpung von Keratin. Die verschiedenen Formen der Pachyonychia congenita lassen sich histologisch nicht sicher differenzieren. Die Schleimhautepithelien der Leukokeratosen sind ebenfalls abgeblasst und enthalten hypereosinophile Einschlusskörperchen (Abb. 23).
Differenzialdiagnosen
Ähnliche histologische Veränderungen zeigt das Richner-Hanhart-Syndrom (Tyrosinämie Typ II), das durch eine sehr schmerzhafte umschriebene PPK, assoziiert mit kornealen Ulzerationen und einer mentalen Retardierung charakterisiert ist. Der weiße Schleimhautnävus zeigt aufgrund seiner Keratinmutation idente histologische Veränderungen.

Palmoplantarkeratose mit Karzinom der Speiseröhre

Synonym: Clark-Howel-Evans-McConnell-Syndrom
Definition und klinisches Bild
Diese syndromische Palmoplantarkeratose geht mit Karzinomen der Speiseröhre einher. Die schwielenartigen Hyperkeratosen (Tylosis) entwickeln sich in der Jugend an prominenten Druckstellen. Es lassen sich auch orale Leukoplakien feststellen. Ursächlich ist eine autosomal-dominante Mutation der TOC (Tylosis Oesophageal Cancer) Protease, was die Funktion des EGF-Rezeptors verstärkt.
Histologie
Es findet sich eine Orthohyperkeratose bei Akanthose ohne Zeichen einer epidermolytischen Hyperkeratose.
Differenzialdiagnosen
Andere erworbene palmoplantare Hyperkeratosen im Rahmen von Paraneoplasien wie Akanthosis nigricans („Tripe palms“), Acrokeratosis paraneoplastica (Bazex Syndrom) oder erworbene stachelartige PPK (siehe dort) sind auszuschließen.

Keratosis palmoplantaris papulosa Buschke-Fischer-Brauer

Synonym: Keratoma hereditarium dissipatum palmare et plantare
Definition und klinisches Bild
Die Keratosis palmoplantaris papulosa ist eine autosomal-dominant vererbte Form der punktförmigen Palmoplantarkeratosen (PPK punctata, Typ I), der eine Mutation des α- und γ-Adaptin bindenden Proteins zugrunde liegt, das am Clathrin-abhängigen Vesikel-Transport beteiligt ist. In der 1.–2. Lebensdekade entwickeln sich multiple, manchmal schmerzhafte, kleinste keratotische Papeln, wobei nach mechanischer Entfernung kraterförmige Dellen zurück bleiben. An Druckpunkten enstehen umschrieben mehr flächige Hyperkeratosen. Über ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Malignomen wurde berichtet. Eine mögliche Variante stellt die Keratosis punctata der Handlinien dar. Mit familiärer Häufung entwickeln sich dabei belastungsabhängig bei dunkelhäutigen Patienten keratotische Papeln in den Furchen der Leistenhaut an Handflächen und Fußsohlen.
Histologie
Histologisch findet sich eine dellenfömige Einsenkung der Epidermis mit zentraler Orthohyperkeratose. Es können auch fokal parakeratotische Bezirke mit verdünntem Stratum granulosum vorliegen. Die Reteleisten sind verlängert und machmal wie bei Verrucae vulgares angedeutet nach innen gebogen. Es liegen mäßiggradig dichte perivaskuläre lymphozytäre entzündliche Infiltrate vor (Abb. 24). Ultrastrukturell lassen sich in den Keratinozyten vermehrt Vesikel und ein erweiterter Golgi-Apparat nachweisen.

Stachelartige Palmoplantarkeratose

Synonym: Spiny Keratoderma
Definition und klinisches Bild Das stachelartige PPK zählt ebenfalls zu den punktförmigen PPK (PPK punctata, Typ II) und wird fälschlicherweise auch als porokeratotisches Keratoderm (Porokeratosis punctata) bezeichnet. Klinisch und histologisch besteht mit Erkrankungen aus dem Formenkreis der Porokeratosen aber kein Zusammenhang. Bei der stachelartigen PPK entwickeln sich häufig erst im Erwachsenenalter locker verteilt an Händen und Füßen stachelartige 2–3 mm lange Hyperkeratosen.
Histologie
Zentral lässt sich über einer dellenfömige Einsenkung der Epidermis eine parakeratotische Säule nachweisen. Im Unterschied zur Porokeratosis ist das Stratum granulosum weitgehen erhalten und es liegen keine Pleomorphie und Vakuolisierung der darunterliegenden Keratinozyten vor.
Differenzialdiagnose
Von den hereditären Formen sind erworbene Formen nach dem 50. Lebensjahr zu unterscheiden, die paraneoplastisch (Karzinomen, Leukämien), aber auch begleitend bei internistischen Erkrankungen (Hyperlipidämie, Asthma, Niereninsuffizienz) auftreten.

Marginale papuläre Akrokeratodermie

Definition und klinisches Bild
Die marginale papuläre Akrokeratodermie wird als Typ III der punktförmigen PPK definiert und scheint in mehreren Varianten vorzuliegen. Bei der Acrokeratoelastoidosis von Costa bilden sich in der Jugend an den Außenkanten der Hände und Füße, seltener auch an Hand- und Fußrücken multiple symptomlose gelbliche Papeln und Plaques. Assoziierte Erkrankungen scheinen nicht vorzuliegen.
Histologie
Ähnlich wie bei den anderen Formen der punktförmigen Palmoplantarkeratosen zeigen sich dellenfömige Einsenkungen der Epidermis mit zentraler Orthohyperkeratose. Bei der Acrokeratoelastoidosis von Costa kommt es zusätzlich in der Dermis zu einer Fragmentierung und zum Verlust der elastischen Fasern. Die Variante ohne Veränderungen an den elastischen Fasern wird als fokale akrale Hyperkeratose bezeichnet.

Morbus Darier

Synonyme: Dyskeratosis follicularis, Darier-White disease
Definition und klinisches Bild
Der Morbus Darier ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die sich in der Jugend manifestiert und durch typische keratotische Papeln, Schleimhautläsionen und akrale Veränderungen charakterisiert ist.
Bevorzugt in den seborrhoischen Arealen wie Gesicht, Kapillitium, vorderer und hinterer Schweißrinne, aber auch den seitlichen Rumpfabschnitten und intertriginösen Stellen entwickeln sich in symmetrischer Anordnung aggregiert stehende, sehr derbe Knötchen. Nach Abkratzen der dicken Hornschicht bleiben nässende Einsenkungen zurück. Die betroffenen Abschnitte weisen einen rauhen, schmutzig-bräunlichen Aspekt auf, jucken und können sehr übelriechend sein. Da die Papeln sich sowohl follikulär als auch interfollikulär und an follikelfreier Haut ausbilden, ist der alte Begriff Dyskeratosis follicularis irreführend. Die Ausprägung des Krankheitsbildes schwankt, zu einer vollständigen Remission kommt es aber nicht. Hitze, Schwitzen oder Sonnenlicht kann die Erkrankung verschlechtern. Der Morbus Darier spricht gut auf eine Retinoidtherapie an. Sekundäre Infektionen mit Herpesviren oder Bakterien sind häufig und können zur Bläschenbildung führen.
An den Hand- oder Fußrücken bestehen oft plane, warzenähnliche Papeln. An den Handflächen und Fußsohlen manifestiert sich der Morbus Darier mit multiplen kleinsten keratotischen Knötchen und/oder Pits (Unterbrechungen des Leistenreliefs, die aber auch bei anderen Genodermatosen vorkommen können). Eine Rarität stellen flächige plantare Keratodermien dar. Die Nägel sind dystroph und weisen rote und/oder weiße Längsstreifen auf. An der Mundschleimhaut, insbesondere dem harten Gaumen imponieren dichtstehende weißliche Papeln, die einen „Pflasterstein-artigen“ Eindruck vermitteln. Bei einigen Patienten liegt außerdem eine intelektuelle Minderbegabung vor.
Der Gendefekt des Morbus Darier liegt auf dem Chromosom 12q23-q24.1, das das ATP2A2-Gen trägt. Eine Mutation dieses Genproduktes, einer ATPase abhängigen Ca2+ Pumpe, scheint für eine gestörte Verteilung von Kalzium im Zytosol der Keratinozyten verantwortlich, was die Entwicklung von Zellkontakten und die Zelldifferenzierung der Epidermis entscheidend beeinflusst. Es besteht keine nosologische Beziehung zum Morbus Hailey-Hailey.
Histologie
Histologisch bestehen umschrieben diskrete suprabasale Spaltbildungen. Die basalen Keratinozyten sind häufig in kurzen perpendikulären Strängen proliferiert, und es bilden sich Mikrovilli aus. Die Epidermis ist meist leicht verbreitert. Im Stratum spinosum und granulosum imponieren dyskeratotische Keratinozyten (Abb. 25). Es handelt sich dabei um aus dem Zellverband herausgelöste, meist abgerundete Keratinozyten mit hypereosinophilem Zytoplasma und pyknotischem Zellkern, der manchmal von einem hellem Halo umgeben ist (‚corps rond‘). Ultrastrukturelle Substrate dieser unspezifischen zytologischen Veränderungen sind eine Aggregation des Keratinskelettes und der Keratohyalingranula sowie eine perinukleäre Vakuolisierung des Zytoplasmas. Darüberliegend entwickelt sich eine charakteristische säulenförmige Parakeratose mit einzelnen dyskeratotischen Zellen (‚grains‘) innerhalb einer verbreiterten Hornschicht. Meist besteht nur eine diskrete, oberflächliche perivaskuläre lymphohistiozytäre Entzündung.
Der mit Retinoiden anbehandelte Morbus Darier zeigt eine hyperplastische Epidermis mit Hypergranulose, Hyperkeratose und Parakeratose, aber nur mehr vereinzelte dyskeratotische Zellen. Die basalen Epidermisabschnitte sind im Rahmen der beginnenden regelrechten Ausdifferenzierung unauffällig.
Varianten des Krankheitsbildes
Unilateraler, zosteriformer Darier: Striäre Läsionen mit dem klinischen und histologischen Bild eines Morbus Darier entlang der Blaschko-Linien (Wachstumsrichtung embryonaler Hautzellen, mit neurologisch definierten Dermatomen nicht deckungsgleich) werden vereinzelt als epidermaler Nävus mit fokaler akantholytischer Dyskeratose interpretiert. Molekularpathologische Untersuchungen zeigten, dass es sich dabei um eine Mosaikform eines Morbus Darier handelt.
Vesikulös-blasige Variante: Der Morbus Darier ist keine blasenbildende Dermatose. Selten erweitern sich die fokalen Spaltbildungen zu größeren suprabasalen Blasen (v. a. bei Schwitzen, Fieber, mechanischer Belastung der Haut, Retinoidtherapie). Bei Vesikulation eines Morbus Darier muss, ähnlich wie bei Morbus Hailey-Hailey, eine Superinfektion mit Bakterien, dem Herpes-simplex- oder Varizellen-Zoster-Virus ausgeschlossen werden.
Intertriginöse akantholytische Dyskeratose: Dabei bestehen submammär und in den Leisten, manchmal auch am Genitale ausgedehnte papulöse Hautveränderungen in symmetrischer Verteilung, die histologisch einem Morbus Darier gleichen, klinisch aber sonst keine assoziierten Symptome für diese Genodermatose aufweisen. Es bleibt noch unklar, ob es sich bei diesen Fällen um eine eigene klinische Entität oder einen abortiven Morbus Darier handelt.
Aktinische Komedonen: Morbus-Darier-Patienten können in lichtexponierter Haut multiple Komedonen entwickeln, die Zeichen der fokalen akantholytischen Dyskeratose aufweisen, aber vom solitären warzigen Dyskeratom abgegrenzt werden müssen (s. u.).
Akrale hämorrhagisch-blasige Läsionen: Seltener sind hämorrhagische Makulae an Händen oder Füßen, die bullös werden können. Es handelt sich dabei um Einblutungen in suprabasale Spalten mit einer Entwicklung von intraepidermalen Blasen durch mechanischen Druck.
Akrale verruziforme Papeln , Akrokeratosis verruziformis Hopf: An den Hand- und Fußrücken können als erste Manifestation des Morbus Darier in früher Kindheit disseminiert flache, verruziforme Papeln auftreten. Häufig sind Serienschnitte notwendig, um die akantholytischen Dyskeratosen nachzuweisen. Da auch bei der Akrokeratosis verruziformis Hopf bei einzelnen Patienten eine fokale akantholytische Dyskeratose vorhanden ist und sich eine Mutation am ATPA2A2 Gen nachweisen lässt, scheint es sich um allelische Erkrankungen mit unterschiedlicher Expression zu handeln.
Histologische Differenzialdiagnose
Morbus Hailey-Hailey: Beim Morbus Hailey-Hailey überwiegen die Zeichen der breitflächigen inkompletten Akantholyse. Umschriebene Dyskeratose und säulenförmige Parakeratose fehlen.
Morbus Grover: Die Differenzialdiagnose der Darier-ähnlichen Variante des Morbus Grover kann schwierig sein. In der Regel bestehen aber neben den akantholytisch dyskeratotischen Veränderung auch häufig rein akantholytische oder spongiotische Abschnitte sowie Zeichen der Exkoriation. In der Dermis findet sich ein bandförmig entzündliches Infiltrat mit eosinophilen Granulozyten.
Warziges Dyskeratom: Warzige Dyskeratome, auch als isolierte follikuläre Dyskeratose oder isolierte Keratosis follikularis Darier beschrieben, sind Epithelzysten des Haarinfundibulums, deren Wände fokale akantholytische Dyskeratose zeigen und die ortho-/parakeratotische Hornmassen enthalten. Klinisch imponieren sie als genabelte Komedonen-artige Knötchen und Knoten am Kopf oder Hals älterer Patienten, die auf Druck käsiges Material entleeren.
Akantholytisch dyskeratotisches Akanthom: Benigne Akanthome, die klinisch als solitäre, seltener multiple keratotische Knötchen oder kleine Knoten imponieren, sind manchmal histopathologisch von einer authentischen Läsion des Morbus Darier kaum zu unterscheiden. Das akantholytisch dyskeratotische Akanthom kann auch Polymorphie und Mitosen der basalen Keratinozyten aufweisen. Es unterscheidet sich jedoch von aktinischen Keratosen mit inzidenteller fokaler akantholytischer Dyskeratose durch dyskeratotische Zellen im Statum granulosum und corneum.
Inzidentelle fokale akantholytische Dyskeratose: Die fokale akantholytische Dyskeratose ist ein histologisches Reaktionsmuster, das nicht nur beim Morbus Darier und den obengenannten Differenzialdiagnosen auftritt, sondern auch als Zufallsbefund in klinisch normaler Haut und bei verschiedenen epithelialen, melanozytären, mesenchymalen Neoplasien, aber auch entzündlichen Dermatosen. Dabei liegen meist diagnosespezifische histologische Kriterien vor.

Porokeratosis

Definition und klinisches Bild
Die Porokeratosis ist eine spontane, manchmal jedoch auch autosomal dominant vererbte multifokale Differenzierungsstörung der Epidermis. Initial entwickelt sich eine flache Papel mit zentralem Hornstachel, die zentrifugal zu einer ringförmigen, pigmentierten oder geröteten Läsion auswächst. Das Zentrum wird atroph, der leicht erhabene Rand weist eine nach innen gerichtete Hornleiste auf. Die rundlichen Herde sind wenige Millimeter bis Zentimeter groß, stehen isoliert, können aber auch zu polyzyklischen Läsionen konfluieren. In der Regel ist die Porokeratosis asymptomatisch, selten juckend. Die Porokeratosis entwickelt sich häufig multizentrisch an den Extremitäten, seltener am Stamm, Gesicht oder Anogenitalregion.
Immunsuppression, chronische UV-Exposition, Strahlentherapie und langfristige topische Kortikosteroidtherapie wurden als auslösende Faktoren beschrieben. Porokeratosen können mit Niereninsuffizienz, Hämodialyse, systemischem LE, Hepatitis C induziertem Leberkarzinom, Morbus Crohn, myelodysplastischem Syndrom und hereditären Darmkarzinomen assoziiert sein.
Die als kornoide Lamelle bezeichnete periphere Hornleiste ist Ausdruck einer gestörten Keratinozytenreifung in einzelnen Keratinozytenklonen. Dabei wurden gefunden DNA-Ploidie und Überexpression von P53 und pRb Proteinen bei verminderter Expression von mdm2 und p21. Diese Dysregulation der Zellzykluskontrolle erklärt die Entstehung von Malignomen trotz fehlenden Nachweises von p54-Mutationen. Bei der Porokeratosis Mibelli, der Porokeratosis gigantea, der linearen, vor allem aber der disseminierten Form können sich Bowen- oder Plattenepithelkarzinome entwickeln.
Zahlreiche klinische Varianten der Porokeratosis sind beschrieben. Die klassische Porokeratosis Mibelli manifestiert sich mit einem einzelnen oder wenigen, oft bis zu zentimetergroßen Herden. Die Erkrankung kann in jedem Lebensalter spontan oder vererbt auftreten, bevorzugt betroffen sind Männer. Bei der Porokeratosis gigantea erreichen die Läsionen 10–20 cm im Durchmesser, der periphere Randwall ist stark eleviert. Prädilektionsstellen sind Füße. Die Porokeratosis linearis entsteht meist in der Kindheit. Überwiegend einseitig an den distalen Extremitäten entwickeln sich dabei multiple kleinere, isoliert stehende oder konfluierende Herde in streifenförmiger Anordnung. Die Porokeratosis superficialis disseminata actinica ist die häufigste Form. Dabei treten disseminiert zahlreiche Läsionen an lichtexponierten Arealen, vor allem an Handrücken, Unterarmstreckseiten, aber auch im Gesicht auf. Überwiegend betroffen sind Frauen in höherem Lebensalter. Die früher als „Porokeratosis palmoplantaris punctata et disseminata“ eigenständig definierte Form wird heute als stachelartige Palmoplantarkeratose angesehen (PPK punctata, Typ II).
Sonderformen sind Porokeratosen, bei denen keine ringförmige kornoide Lamelle mit atrophem Zentrum gebildet wird, sondern sich die Differenzierungsstörung multifokal punktförmig manifestiert. Häufigster Vertreter dieser punktförmigen Porokeratose ist die Porokeratosis ptychotropica ( „ptyche“, griechisch für Falte). Dabei entwickeln sich ausschließlich bei Männern symmetrisch in der Analfalte und an Gesäßbacken bräunliche, scharf begrenzte, konfluierende Makulae, z. T. auch flache, leicht keratotische Plaques mit ausgeprägtem Juckreiz. Andere punktförmige Varianten sind Porokeratoma, reticuläres Erythema mit ostialer Porokeratosis und die eruptive pruritische papuläre Porokeratosis.
Histologie
Die charakteristische Histologie wird nur in Präparaten sichtbar, die im rechten Winkel zum peripheren Randwall und der Hornleiste angeschnitten sind (Inzisionsbiopsien, längs aufgearbeitet). In der Peripherie der Läsion findet sich eine diskrete Einsenkung der Epidermisoberfläche mit Verlust des Stratum granulosum und säulenförmiger Parakeratose (sog. kornoide Lamelle) innerhalb einer ansonsten regelrecht orthokeratotisch verhornenden Hornschicht. Die kornoide Lamelle ist schmal und liegt häufig schräg, wobei ihre Basis nach außen zeigt. Die kornoide Lamelle kann auch in den Öffnungen der Haarfollikel oder Schweißdrüsenausführungsgängen gefunden werden, letzteres führte bei der Erstbeschreibung der Erkrankung zu dem irreführenden Ausdruck „Porokeratosis“. Bei den punktförmigen Porokeratosen sind in der Regel mehrere kornoide Lamellen angetroffen, die auch breiter erscheinen.
Die Keratinozyten unterhalb der kornoiden Lamelle weisen perinukleäre Vakuolen auf und können leicht pleomorph und dyskeratotisch sein. Insgesamt scheint hier die Schichtung der Epidermis aufgehoben. Subepidermal finden sich wenige Lymphozyten, manchal aber auch eine ausgeprägte lichenoide Interface-Dermatitis (Abb. 26).
Das Zentrum größerer Porokeratosis-Herde lässt meist eine atrophe, aber regelrecht verhornende Epidermis erkennen. Der Papillarkörper erscheint hier fibrosiert und enthält dilatierte Gefäße, wenige Melanophagen und Lymphozyten.
Histologische Differenzialdiagnosen
Die kornoide Lamelle alleine ist nicht spezifisch für die Porokeratosis, da sie auch bei verrukösen epidermalen Nävi, Psoriasis vulgaris, seborroischen Keratosen, Verrucae vulgares, Plattenepithelkarzinomen oder Basalzellkarzinomen gefunden wird. Diagnostisch entscheidend ist die Kombination der kornoiden Lamelle mit pleomorphen und vakuolisierten Keratinozyten. Auch der Nachweis von PAS-positiven Strukturen in der kornoiden Lamelle scheint nur bei authentischer Porokeratosis zu gelingen.

Epidermaler Nävus

Definition und klinisches Bild
Epidermale Nävi sind angeborene oder in der Kindheit auftretende Hamartome. Sie können sich als isolierte oder aggregierte Papeln und Plaques in einem umschriebenen Hautbezirk manifestieren oder aber eine striäre Ausbreitung entlang der Blaschko-Linien aufweisen, wobei sie dann eine typische bogige Konfiguration am Stamm bzw. streifenförmige Verteilung an den Extremitäten zeigen. Es können uni- oder bilateral mehrere der parallel zueinander verlaufenden Blaschko-Linien befallen werden (Naevus unius lateris bzw. systematisierter epidermaler Naevus).
In Abhängigkeit von der Art der epidermalen Fehlbildung imponieren scharf abgesetzte, hautfarbene bis graue oder bräunliche Läsionen mit samtiger oder papillomatöser Oberfläche (Epidermalnävus vom weichen Typ) oder stark verhornender, warziger Oberfläche (Epidermalnävus vom harten Typ). Eine entzündliche Variante mit Rötung, Juckreiz und Schuppung wird als inflammierter linearer verruköser epidermale Nävus (ILVEN) bezeichnet. Der Porokeratotische ekkrine Naevus (PEN) zeigt neben verrukösen auch Comedo-artige Papeln und Plaques (Synonyme: Porokeratotischer adnexärer ostialer Naevus (PAON), Porokeratotic eccrine and dermal duct nevus, Porokeratotic eccrine duct nevus and hairfollicle nevus).
Beim Epidermalnävus vom weichen Typ sind die Mutatationen in den Genen FGFR3, PIC3CA und KRAS beschrieben. Ein Epidermalnävus vom harten Typ kann im Rahmen eines Mosaizismus eine Keratinmutation 1 oder 10 aufweisen. Beim PEN konnte eine Connexin 26 Mutation wie beim KID/HID-Syndrom nachgewiesen werden. Zwischen ILVEN und Psoriasis wird auch eine genetische Beziehung diskutiert. Um diese Mosaizismen bei postzygotischer Mutation auszuschliessen, ist eine histologische Abklärung aller epidermalen Naevi nötig. Sind nämlich auch die Gonaden betroffen, ergibt sich für die Nachkommen der Patienten ein hohes Risiko an der jeweiligen Genodermatose zu erkranken.
Histologie
Das histologische Erscheinungsbild der epidermalen Nävi ist vielfältig. In über 60 % der Fälle weist die Epidermis eine scharf abgegrenzte Orthohyperkeratose und Akanthose auf. Das Stratum granulosum kann fokal prominent erscheinen. Einige Fälle weisen eine Hyperpigmentierung der basalen Keratinozyten auf. Es besteht eine mäßiggradige Papillomatosis, nur selten finden sich entzündliche Infiltrate. Es können aber auch Veränderungen bestehen, die einer seborrhoischen Keratose, Acrokeratosis verruciformis, Verruca vulgaris oder Acanthosis nigricans ähneln.
Insgesamt gleicht der ILVEN klinisch und histologisch einer Psoriasis vulgaris. Typisch für den ILVEN sind jedoch breitere parakeratotische Bezirke bei fehlendem Stratum granulosum, die sich mit scharf abgesetzten orthohyperkeratotischen Abschnitten über eingesunkenen hypergranulotischen Zonen abwechseln (Abb. 27).
Der PEN zeigt eine „kornoide Lamelle“ es fehlen aber die für authente Porokeratosen typische Pleomorphie und Vakuolisierung der Keratinozyten.
Daneben können in epidermalen Nävi definierte histologische Reaktionsmuster angetroffen werden. Findet sich eine fokal akantholytische Dyskeratose ist von einem striären Morbus Darier auszugehen, bei einer Hailey-Hailey-artigen Akantholyse von einem segmentalen M-Hailey-Hailey, bei der epidermolytischen Hyperkeratose von einer Mosaikform einer Epidermolytischen Ichthyose Brocq.
Differenzialdiagnosen
Bei organoiden Hamartomen (Nävus sebaceus, Becker Nävus, Nävus comedonicus, und andere) sind zusätzlich Hautadnexe und dermales Bindegewebe betroffen.

Akanthosis nigricans

Definition und klinisches Bild
Die Akanthosis nigricans ist eine sehr charakteristische hyperproliferative Erkrankung, die in unterschiedlicher Ausprägung idiopathisch oder bei genetischen, endokrinen und metabolischen Störungen, aber auch im Rahmen einer Paraneoplasie oder Medikamenten-induziert auftritt. In den intertriginösen Arealen, an Areolae Mammae, Lippen, Naseneingang und Augenlidern entwickeln sich gelbliche bis schmutzigbraune Vergröberungen des Hautreliefs, auf denen multiple, dichtstehende, verruköse Wucherungen mit hahnenkammartigen Leistenbildungen und hyperkeratotischen Auflagerungen wachsen. Die befallenen Stellen können mazerieren und intensiv jucken. Die Fußsohlen und Handflächen erscheinen bei der paraneoplastischen Variante diffus hyperkeratotisch mit Verdickung der Fingerbeeren und Aufhebung des Leistenmusters („Tripe palms“). Akanthosis nigricans-ähnliche Zustandsbilder (Pseudoakanthosis nigricans) werden sehr häufig bei adipösen Patienten mit dunklem Hauttyp beobachtet. Begrenzt auf intertriginösen Arealen kommt es dabei zu einer schmutzig-bräunlichen Verfärbung mit samtartiger Beschaffenheit der Haut ohne stärkere verruköse Exkreszenzen. Diese Form der Akanthosis nigricans ist nach Gewichtsabnahme rückläufig.
Der Proliferation der Epidermis scheinen unterschiedliche Faktoren zugrunde zu liegen. Einerseits führen Erkrankungen mit Insulinresistenz über eine kompensatorische Hyperinsulinämie zur Stimulierung von insulinähnlichen Wachstumsfaktor-Rezeptoren an den Keratinozyten, andererseits wurden Mutationen im Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor gefunden. Bei der Akanthosis nigricans maligna scheinen tumorassoziierte Wachstumsfaktoren wie Transforming-Growth-Faktor, basischer Fibroblastenwachstums-Faktor oder α-Melanozyten-stimulierendes Hormon eine Rolle zu spielen.
Histologie
Die Epidermis lässt eine Orthohyperkeratose, mäßiggradige Akanthose und Papillomatosis mit typischer Silhouette erkennen, d. h. oberhalb der Papillomatosis ist die Epidermis verdünnt, zwischen den länglichen Ausstülpungen des Papillarkörpers deutlich verbreitert und hyperkeratotisch. In selteneren Fällen ist die Epidermis gleichförmig hyperplastisch und unterscheidet sich kaum von epidermalen Nävi; ebenso können seborrhoische Keratosis-ähnliche Bilder beobachtet werden. Die basalen Keratinozyten sind manchmal leicht hyperpigmentiert und es fehlen Entzündungszeichen (Abb. 28).

Papillomatosis confluens et reticularis Gougerot Carteaud

Definition und klinisches Bild
Die Papillomatosis confluens et reticularis ist eine sporadische, nur selten familiär auftretende chronische Dermatose unklarer Genese. Das Manifestationsalter ist das 2. bis 3. Lebensjahrzehnt, es besteht keine Geschlechtsprädilektion. Die Erkrankung ist meist intermammär und interskapulär lokalisiert und kann sich rhombenförmig nach kraniokaudal und zu den Achseln ausbreiten. Charakteristisch sind bräunliche, flach erhabene Papeln mit leicht verruköser bzw. samtartiger Oberfläche, die zentral flächig konfluieren und randwärts ein netzförmiges Muster ausbilden. Die Papillomatosis confluens et reticularis wird von manchen Autoren als Variante einer Pseudoakanthosis nigricans angesehen, andere Autoren vermuten eine Keratinisierungsstörung bei genetischer Disposition, eine ungewöhnliche UV-Reaktion, einen Zusammenhang mit verschiedenen Endokrinopathien oder aber eine ursächliche Beziehung zur Besiedelung der Haut mit Pityrosporum ovale/Malassezia furfur.
Histologie
Die Epidermis zeigt eine undulierende Oberfläche, Orthohyperkeratose, mäßiggradige Akanthose mit Betonung der Epidermisabschnitte, die unterhalb der Einsenkungen der Hautoberfläche liegen. Die basalen Epidermisabschnitte sind mäßiggradig hyperpigmentiert. Es besteht eine leichte Papillomatosis und diskrete Dilatation der oberflächlichen dermalen Blutgefäße. Insgesamt gleicht das histologische Bild einer Akanthosis nigricans, wenn auch die epidermalen Veränderungen insgesamt wesentlich geringgradiger ausgeprägt sind (Abb. 29).

Multiple minute digitate hyperkeratoses, minute aggregate keratoses und waxy keratoses of childhood

Definition und klinisches Bild
Die „Multiple minute digitate hyperkeratoses“ (Synonym „disseminated spiked hyperkeratoses“) ist eine seltene, nicht follikuläre Verhornungsstörung, bei der zahlreiche disseminiert oder aggregiert stehende hyperkeratotische Papeln am Stamm, den Extremitäten oder im Gesicht auftreten. Neben familiären werden auch sporadische Formen beschrieben, ebenso aber auch paraneoplastische oder postinflammatorische Varianten.
Bei den „Minute aggregate keratoses“ handelt es sich um ein ähnliches Krankheitsbild mit Ausbildung von anulären Läsionen.
Die „Waxy keratoses of childhood“ (Synonym „Kerinokeratosis papulosa“) manifestiert sich familiär mit disseminierten, wachsartigen Papeln am Rumpf.
Histologie
Die Papeln weisen eine mäßiggradig hyperplastische Epidermis auf. Häufig finden sich spitze Ausziehungen der Epidermisoberfläche mit darüberliegender kompakter Orthohyperkeratose. Bei der Waxy-Keratosis besteht eine mehr undulierende Oberfläche und Papillomatosis. Die Dermis ist unauffällig und zeigt keine Entzündungszeichen.

Granuläre Parakeratose

Definition und Klinik
Die granuläre Parakeratose ist eine distinkte selbstlimitierte Verhornungsstörung der intertriginösen Haut mit deutlicher Gynäkotropie jeden Lebensalters. Ursprünglich wurde sie in der Achselregion beschrieben („axilläre granuläre Parakeratose“), später auch in der Leistenregion, submammär, in Bauchfalten adipöser Patienten, perianal oder genital. Bei Kleinkindern kann auch der Windelbereich betroffen sein, vor allem Druckstellen unter den Gummibündchen. Klinisch charakteristisch sind umschrieben auftretende Erythme, Papeln oder Plaques mit schuppiger, hyperkeratotischer, teils auch verruköser Oberfläche. Bei Juckreiz können sich Schuppenkrusten und Exkoriationen entwickeln.
Die Ätiopathogenese der granulären Parakeratose bleibt unklar. Ihr bevorzugtes Auftreten in den Intertrigines deutet auf mikrobiologische oder physikalische Faktoren (Mazeration, Okklusion, mechanische Reibung u. ä.). Eine kontaktallergische Genese erscheint klinisch und histologisch unwahrscheinlich. Vielmehr weist die granuläre Parakeratose einige Charakteristika eines toxisch-irritativen Geschehens auf. So finden sich feingeweblich Nekrosezonen, Einwanderung von neutrophilen Granulozyten und eine reduzierte Zahl an Langerhanszellen.
Histologie
Die Histologie ist typisch, nämlich eine breite Hornschicht mit überwiegend parakeratotischen, deutlich basophil granulierten Hornzellen. Die Epidermis kann normal breit sein, verdünnt oder hyperplastich (Abb. 30). Die Öffnungen der Haarfollikel oder Schweißdrüsenausführungsgänge können ebenfalls betroffen sein.
Diese sog. granuläre Parakeratose kann jedoch auch in einem Akanthom (Granular parakeratotic Akanthoma) oder als inzidentelles Phänomen bei anderen Dermatosen, wie Follikulitiden, Dermatophytosen, Molluscum contagiosum, Dermatomyositis oder bei Karzinomen angetroffen werden.
Immunhistochemische und ultrastrukturelle Untersuchungen weisen auf einen Defekt in der Degradation der Keratohyalingranula noch unklarer Ursache hin, der mit einer komplexen Differenzierungsstörung der Hornschicht einhergeht. Da sich die Zellmembranen und die Desmosomen (Korneosomen) der Hornzellen nicht auflösen, kommt es zu einer Retentionshyperkeratose. Außerdem besteht eine Vermehrung von apoptotischen Übergangsformen zwischen verhornten und unverhornten Keratinozyten, den „Übergangszellen“.

Morbus Dowling-Degos

Definition und klinisches Bild
Beim Morbus Dowling-Degos handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte Hyperpigmentierung mit epidermaler Proliferation. Die Erkrankung kann auch sporadisch auftreten und manifestiert sich meist in der 2. Lebensdekade. Hauptcharakteristikum sind retikuläre, zentral konfluierende Hyperpigmentierungen der großen Beugen und genito-perianalen Region. Zusätzlich können follikulär gebundene, pigmentierte Hyperkeratosen und Comedonen sowie schüsselförmig pigmentierte Einsenkungen auftreten.
Der Morbus Galli-Galli ist die akantholytische Variante des Morbus Dowling-Degos, bei der sich zusätzlich schubweise exanthematisch verteilte Maculae und Papeln an Extremitäten und Rumpf ausbilden.
Bei Patienten mit Morbus Dowling-Degos, später auch bei der Galli-Galli Variante mit flexuraler Beteiligung konnte die gleiche Loss of Function Mutation von Keratin 5 nachgewiesen werden, die zum einem Adhäsionsverlust der Keratinozyten, möglicherweise aber auch zu einer Störung der Melanosomenverteilung führt. Inwiefern andere Erkrankungen aus dem Formenkreis der retikulären Hyperpigmentierungen wie Kitamura-Erkrankung, Haber-Syndrom oder Morbus Dohi eigene Entitäten oder Varianten dieser Mutation darstellen, werden zukünftige genetische Untersuchungen zeigen.
Histologie
Von einer leicht hyperkeratotischen Epidermis gehen umschrieben schmale, sich zum Teil geweihartig verzweigende Proliferationen undifferenzierter basaler Keratinozyten aus. Die basalen Keratinozyten sind deutlich hyperpigmentiert (Abb. 31).
Ultrastrukturell imponieren neben regulären Melanosomenkomplexen auch deutlich vergrößerte, einzeln liegende Melanosomen in diffuser Verteilung wie sie für negroide Haut typisch sind. Die Melanozyten sind nicht vermehrt, erscheinen jedoch aktiviert. Die Haarfollikel sind erweitert und hyperkeratotisch. Sie bilden manchmal komedoartige Strukturen und größere epidermale Zysten aus, von denen ebenfalls schmale hyperpigmentierte Epidermisproliferationen ausgehen. Der Morbus Galli-Galli zeigt zusätzlich suprabasale Spaltbildungen, Parakeratose und fleckförmige lymphozytäre Infiltrate im Papillarkörper. Elektronenmikroskopisch finden sich Irregularitäten im Keratinskelett und Zeichen der Akantholyse, aber keine Zytolyse.
Differenzialdiagnosen
Die adenoide Variante der seborrhoischen Keratose zeigt eine deutlich hyperplastische Epidermis mit Papillomatosis, ihre Reteleisten sind weniger verzweigt.

Morbus Flegel

Definition und klinisches Bild
Beim Morbus Flegel (Synonym: Hyperkeratosis lenticularis perstans) handelt es sich um eine Genodermatose mit wahrscheinlich autosomal-dominantem Erbgang bei Androtropie und später Manifestation in der 2. Lebenshälfte. Klinisch ist der Morbus Flegel gekennzeichnet durch multiple, braunrote, persistierende, hyperkeratotische Papeln, die sich disseminiert an den Streckseiten der Unterschenkel und an den Fußrücken, seltener an den oberen Extremitäten und am Stamm entwickeln. Nach Ablösen der festhaftenden Hornschuppe bleiben „tautropfenartige“ Punktblutungen zurück.
Histologie
Der Morbus Flegel zeigt eine kompakte Orthohyperkeratose mit zum Teil fehlendem Stratum granulosum, nur fokale Parakeratose. Die Epidermis ist stark verschmälert und die Reteleisten sind verstrichen; nur am Rand der Läsion ist sie verbreitert, die Reteleisten verlaufen hier z. T. collaretteartig. Immunhistochemische und ultrastrukturelle Untersuchungen weisen auf eine verminderte Proliferationsrate mit komplexer Differenzierungsstörung der Keratinozyten hin. Im Papillarkörper imponieren ein unterschiedlich dichtes, bandförmig entzündliches Begleitinfiltrat, das nur fokal auf die Epidermis übergreift, sowie abschnittsweise Fibrosierung mit Rarefizierung der elastischen Fasern (Abb. 32).
Differenzialdiagnosen
Die Stukkokeratose weist nach Entfernung der Hornschuppe eine collaretteartige Schuppung ohne Blutung auf. Histologisch besteht eine ausgeprägte Akanthose und Papillomatose der Epidermis mit „kirchturmartigen“ Ausziehungen. Die disseminierte superfizielle aktinische Porokeratose ist durch eine kornoide Lamelle charakterisiert. Der Lichen planus zeigt Orthohyperkeratose mit irregulär verbreitertem Stratum granulosum und Zeichen der lichenoiden Interface-Dermatitis.

Familiäre dyskeratotische Komedonen

Bei autosomal-dominantem Erbgang treten im Kindes- bzw. frühen Erwachsenenalter disseminiert keratotische Papeln auf, die mit zunehmendem Alter eine deutliche Progredienz zeigen. Klinisch imponieren an offene Komedonen erinnernde, disseminierte follikuläre oder interfollikuläre Papeln, die einen zentralen Hornkegel aufweisen. Dieser Hornpfropf ist durch seitlichen Druck unblutig heraushebelbar, die Papel verheilt nachfolgend narbenlos oder rezidiviert in gleicher Lokalisation. Prädilektionsstellen sind die proximalen Extremitäten, der Stamm sowie das Gesicht unter Aussparung der Periorbitalregion.
Histologie
Es finden sich zystenähnliche follikelnahe oder interfollikuläre Einsenkungen der Epidermis mit ortho- und parakeratotischer Hyperkeratose. Das Zystenepithel weist fokal Dyskeratose und inkomplette Akantholyse der Keratinozyten bei verdünntem bzw. streckenweise fehlendem Stratum granulosum auf. Elektronenmikroskopisch ist eine Verminderung der Desmosomenzahl zu beobachten, wodurch die Verklumpung der nicht mehr an den Desmosomen inserierenden Keratinfilamente sowie der Verlust der interzellulären Kohärenz zu erklären ist. Diese Befunde entsprechen der inkompletten Akantholyse bei Morbus Hailey-Hailey (Abb. 33).

Umschriebene palmoplantare Hypokeratosis

Diese zirkumskripte palmoplantare Hypokeratose ist eine epidermale Differenzierungsstörung, die die Handflächen mit Betonung von Thenar und Hypothenar oder die medialen Fußsohlen betrifft. Sie tritt überwiegend bei Frauen mittleren und höheren Alters auf. Klinisch handelt es sich um eine asymptomatische, erworbene, meist solitäre, kreisförmige wie ausgestanzt wirkende Läsion mit zentraler Einsenkung und Rötung. Sie ist größenkonstant und hat einen Durchmesser von wenigen Millimetern bis 3 cm. Die Ätiopathogenese dieser palmaren Hypokeratose ist noch völlig unklar. Bisher zeigten sich keine weiteren Auffälligkeiten an der Haut oder assoziierte internistische Erkrankungen.
Histologie
Die Epidermis weist zentral eine deutlich dünnere orthokeratotische Hornschicht und ein geringfügig vermindertes Stratum granulosum auf. An den Rändern fällt die Hornschicht stufenartig ab und erscheint „ausgefranst“, die angrenzenden Anteile der Hornschicht sind eosinophiler als die umgebenden basophilen Korneozyten. Dabei zeigen die Keratinozyten eine normale Morphologie. Die Ätiopathogenese der zirkumskripten palmaren Hypokeratose ist noch völlig unklar (Abb. 34).

Kongenitale Poikilodermien

Definition und klinisches Bild
Bei den kongenitalen Poikilodermien handelt es sich um angeborene Hautatrophien mit kleinfleckigen, oft netzförmigen Hyper- und Depigmentierungen, Teleangiektasien sowie Erythemen. Dabei bestehen eine Reihe von assoziierten Fehlbildungen in vielen Organsystemen. Die Mutationen betreffen u.a. Enzyme und Proteine, die für DNA/RNA-Synthese oder -Reparatur essenziell sind. Neben diversen Progeroid-Erkrankungen können als Beispiele angeführt werden: Rothmund-Thomson-Syndrom, Poikilodermien mit Blasenbildung (Kindler-Syndrom und Weary-Syndrom) und Dyskeratosis congenita. Wenn bei Poikilodermien sich warzige Hyperkeratosen bilden, besteht ein erhöhtes Risiko von Plattenepithel- und Bowenkarzinomen. Bei der Dyskeratosis congenita kann die Lebenserwartung durch assoziierte Panzytopenie und Malignome herabgesetzt sein.
Histologie
Die kongenitalen Poikilodermien zeigen eine deutlich verschmälerte Epidermis, Hyperkeratose und variable Vakuolisierung der basalen Keratinozyten. Im Papillarkörper bestehen Teleangiektasien und unterschiedlich dichte lymphohistiozytäre Infiltrate mit Melanophagen. Die Dyskeratosis congenita lässt verstreut liegende, atypische dyskeratotische Zellen und arretierte Mitosefiguren erkennen (Abb. 35). Bei Poikilodermien mit warzigen Hyperkeratosen imponiert eine verbreiterte, hyperkeratotische Epidermis mit geweihartig bizarr verlängerten Reteleisten, in denen sich Karzinome bilden können. Die Blasenbildung bei bestimmten Formen der Poikilodermie ist überwiegend subepidermal.

Ektodermale Dysplasien

Definition und klinisches Bild
Die ektodermalen Dysplasien umfassen eine Gruppe von Genodermatosen mit generalisierter Störung epidermaler Strukturen und Hautanhangsgebilde. Es handelt sich um teilweise sehr seltene Syndrome, die auch nicht-ektodermale Gewebe mitbetreffen können. Die traditionelle Einteilung in hidrotische und anhidrotische Formen der ektodermalen Dysplasien erscheint bei der Vielfalt der Symptomkonstellationen unzureichend. Erwähnt werden nur beispielhaft einige Formen der ektodermalen Dysplasie.
X-chromosomal-rezessive hypohidrotische ektodermale Dysplasie (Christ-Siemens-Tourraine-Syndrom)
Leitsymptom sind dabei in den ersten Lebenswochen auftretende Fieberattacken durch die gestörte Temperaturregulation aufgrund der Fehlanlage von Schweißdrüsen. Die Haut erscheint trocken, da auch die Talgdrüsen hypoplastisch sind; im Gesicht und am Hals können sich aber paradoxerweise Talgdrüsenhyperplasien entwickeln. Weitere Kardinalsymptome sind Hypotrichosis, Hypodontie und eine Mittelgesichtsdysplasie. Weibliche Konduktorinnen dieser Form der ektodermalen Dysplasie weisen eine sehr variable klinische Symptomatik auf. Die Hypohidrosis ist meist klinisch nicht manifest, kann jedoch in speziellen Schweißtests nachgewiesen werden. Es konnte ein Gendefekt für ein Transmembranprotein, das in der Embryonalzeit die Interaktion zwischen Epithel und Mesenchym reguliert, nachgewiesen werden.
Hidrotische ektodermale Dysplasie (Clouston-Syndrom)
Es handelt sich um eine autosomal dominant vererbte Form der ektodermalen Dysplasie mit variabler Hypotrichose, Nageldystrophie, Zahnanomalien sowie einer typischen diffusen palmoplantaren Keratose. Die Schwitzfähigkeit der Patienten ist erhalten. Es wurden Mutationen im GJB6-Gen (Konnexin 30) nachgewiesen.
Ektrodaktylie-Ektodermale-Dysplasie-Syndrom mit Spaltenbildung (EEC-Syndrom)
Dabei können Ektrodaktylie (Gliedmaßendefekte) und Lippen-Kiefer-Gaumenspalten vorliegen, zusätzlich auch ein Ankyloblepharon und rezidivierende, narbig abheilende Erosionen der Kopfhaut (RAPP-Hodgkin-Syndrom).
Histologie
Die histologischen Veränderungen an epidermalen und Adnexstrukturen variieren sehr stark. Bei der anhidrotisch ektodermalen Dysplasie ist die Epidermis verdünnt, die ekkrinen Schweißdrüsen fehlen, der intraepidermale Schweißdrüsenausführungsgang kann jedoch noch spärlich ausgebildet sein. Einzelne ekkrine Schweißdrüsen werden manchmal nur noch in bestimmten Körperregionen (Axillen und Handflächen) angetroffen, sind dann aber rudimentär, d. h. die sekretorische Zellen sind abgeflacht und die Ausführungsgänge werden von einem einreihigen Epithel ausgekleidet. Die pilo-sebo-apokrinen Anlagen sind ebenfalls unterentwickelt. Die Zahl der epidermalen Langerhanszellen kann vermindert sein. Die dermalen elastischen Fasern erscheinen manchmal fragmentiert (Abb. 36).
Bei der hidrotischen ektodermalen Dysplasie (Clouston-Syndrom) und bei den ektodermalen Dysplasien mit Spaltbildungen im Mundbereich sind die Schweißdrüsen regelrecht ausgebildet, die Haarfollikel und Talgdrüsen jedoch an Zahl, Größe und Ausreifung reduziert.
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