Histopathologie der Haut
Autoren
G. Ratzinger, W. Burgdorf und B. Zelger

Histiozytosen

Unter dem Begriff der Histiozytosen werden Erkrankungen zusammenfasst, die sich von Makrophagen oder dendritischen Zellen ableiten. Beide Zelltypen finden ihren Ursprung im Knochenmark. Makrophagen entwickeln sich über Blutmonozyten durch Einwanderung in verschiedene Gewebe zu Makrophagen. Phagozytose verschiedener Materialien und Reifung beeinflussen die Gestalt dieser Zellen, die dadurch morphologisch sehr heterogen werden. Dendritische Zellen stammen ebenso vom Knochenmark ab und finden sich danach in der Haut, in den Lymphknoten und anderen Organen. Langerhans-Zellen sind die dendritischen Zellen der Epidermis. Sie sind der Prototyp einer Antigen-präsentierenden Zelle, die Antigen in der Epidermis aufnimmt, prozessiert und dieses anschließend nach Migration zum Lymphknoten ebendort präsentiert und damit eine Immunantwort initiiert. Langerhans-Zellen (CD1a+, Langerin (CD207)+, S100+) und Makrophagen (CD68+) sind zumeist immunhistochemisch leicht zu unterscheiden. Expressionsprofile können sich jedoch im Rahmen der Zellreifung ändern, und auch Überlappungen kommen vor (Tab. 1). Daraus ergibt sich ein dritter Zelltyp, der im Zusammenhang mit Histiozytosen Erwähnung findet, die sog. indeterminierte Zelle, deren Eigenständigkeit kontrovers diskutiert wird. Wahrscheinlich handelt es sich dabei um Makrophagen oder dendritische Zellen, deren Expressionsprofil von der Norm abweicht (S100+ Makrophagen, CD207- Langerhans-Zellen). Die Einteilung der Histiozytosen kann primär nach Zelltyp, sowie sekundär nach dem klinischen Befund und der Histologie erfolgen (Übersicht „Klassifikation der Histiozytosen“).

Makrophagen- und Langerhans-Zell-Erkrankungen

Unter dem Begriff der Histiozytosen werden Erkrankungen zusammenfasst, die sich von Makrophagen oder dendritischen Zellen ableiten. Beide Zelltypen finden ihren Ursprung im Knochenmark. Makrophagen entwickeln sich über Blutmonozyten durch Einwanderung in verschiedene Gewebe zu Makrophagen. Phagozytose verschiedener Materialien und Reifung beeinflussen die Gestalt dieser Zellen, die dadurch morphologisch sehr heterogen werden. Dendritische Zellen stammen ebenso vom Knochenmark ab und finden sich danach in der Haut, in den Lymphknoten und anderen Organen. Langerhans-Zellen sind die dendritischen Zellen der Epidermis. Sie sind der Prototyp einer Antigen-präsentierenden Zelle, die Antigen in der Epidermis aufnimmt, prozessiert und dieses anschließend nach Migration zum Lymphknoten ebendort präsentiert und damit eine Immunantwort initiiert. Langerhans-Zellen (CD1a+, Langerin (CD207)+, S100+) und Makrophagen (CD68+) sind zumeist immunhistochemisch leicht zu unterscheiden. Expressionsprofile können sich jedoch im Rahmen der Zellreifung ändern, und auch Überlappungen kommen vor (Tab. 1). Daraus ergibt sich ein dritter Zelltyp, der im Zusammenhang mit Histiozytosen Erwähnung findet, die sog. indeterminierte Zelle, deren Eigenständigkeit kontrovers diskutiert wird. Wahrscheinlich handelt es sich dabei um Makrophagen oder dendritische Zellen, deren Expressionsprofil von der Norm abweicht (S100+ Makrophagen, CD207- Langerhans-Zellen). Die Einteilung der Histiozytosen kann primär nach Zelltyp, sowie sekundär nach dem klinischen Befund und der Histologie erfolgen (Übersicht „Klassifikation der Histiozytosen“).
Tab. 1
Markerprofile
 
CD1a
CD207-Langerin
S100-Protein
CD68
Langerhans-Zell-Erkrankung
+
+
+
-
Makrophagen-Erkrankung
-
-
95 % -
5 % +
+
Rosai-Dorfman-Syndrom
-
-
+
+
Klassifikation der Histiozytosen
Langerhans-Zell-Erkrankungen
  • Akut disseminierte Langerhans-Zell-Histiozytose (Abt-Letterer-Siwe-Syndrom) (ICD-O: 9754/3)
  • Chronisch multifokale oder disseminierte Langerhans-Zell-Histiozytose (Hand-Schüller-Christian Syndrom) (ICD-O: 9753/1)
  • Kongenitale selbstheilende Retikulohistiozytose (Hashimoto-Pritzker Syndrom) (ICD-O: 9751/1)
  • Chronisch fokale Langerhans-Zell-Histiozytose (Eosinophiles Granulom) (ICD-O: 9752/1)
Makrophagenerkrankungen
  • Xanthogranulom-Familie
  • Xanthome
Sonderformen
  • Histiozytose der indeterminierten Zelle (ICD-O: 9657/3)
  • Rosai-Dorfman Krankheit (RDD)
  • Maligne Proliferationen von Makrophagen und Langerhans-Zellen (ICD-O: 9756/3)

Langerhans-Zell-Histiozytose (LZH)

Definition und klinisches Bild
Schon 1953 fasste Lichtenstein die klassischen Vertreter (Abt-Letterer-Siwe-Syndrom, Hand-Schüller-Christian-Syndrom und das eosinophile Granulom) unter dem Begriff Histiozytosis X zusammen. Gemeinsam ist den Erkrankungen dieser Gruppe die Pathogenese, nämlich die klonale Proliferation der Ursprungszelle einerseits und eine starke entzündliche Komponente andererseits. Verbindend ist weiterhin die einheitliche Histopathologie. Das klinische Bild ist heterogen und umfasst eine Reihe von verschiedenen Ausprägungen, wobei Überlappungen die Regel sind. Die klinischen Verläufe reichen von gutartigen Einzelläsionen bis zu fatalem Multisystembefall.
Immer noch wird die epidermale Langerhans-Zelle als Ausgangszelle für die LZH angesehen, obwohl diesbezüglich Diskussionen bestehen. Es gibt Hinweise, dass andere dendritische Zellen, wie z. B. unreife oder fehldifferenzierte myeloide dendritische Zellen involviert sind. Neben vielen Gemeinsamkeiten mit der epidermalen Langerhans-Zelle (CD1a, Langerin-CD207, Birbeck Granula) gibt es wichtige Unterschiede: der LZH-Zelle fehlen morphologisch Dendriten und funktionell die Migrationsfähigkeit. Sie zeigt auch ein unterschiedliches Genexpressionsprofil. Eine aktivierte BRAFV600E Mutation, die in > 50 % aller LZH-Läsionen gefunden wird, unterstreicht weiter die neoplastische Genese, hat wahrscheinlich auch funktionelle Bedeutung und könnte möglicherweise auch therapeutische Optionen eröffnen.
Die Erkrankung kann verschiedene Organe befallen, wobei Hautbeteiligung bei den meisten Formen häufig ist und als Primärmanifestation oft diagnostisch im Vordergrund steht. Die Subtypen unterscheiden sich durch den Befall verschiedener Organe und die daraus resultierende unterschiedliche Symptomatik und Prognose. Überlappungen sind häufig. Man unterscheidet disseminierte von fokalen Formen.
Varianten des Krankheitsbildes
Disseminierte Formen
Akute disseminierte Langerhans-Zell-Histiozytose
Die akute disseminierte Langerhans-Zell-Histiozytose (Abt-Letterer-Siwe-Syndrom) ist die aggressivste Verlausform. Sie tritt bevorzugt bei Kleinkindern zwischen dem 6. und dem 24. Lebensmonat auf, kann aber grundsätzlich in jedem Alter auftreten. In 80 % findet man Hautläsionen in Form von dicht ausgesäten, rötlich-braunen, schuppigen oder erosiv-krustigen Papeln bis Knoten, manchmal begleitet von petechialen Blutungen, die vor allem an den Handflächen als prognostisch ungünstig gelten. Läsionen können auch vesikulär, ulzerös, urtikariell oder xanthomatös imponieren. Prädilektionsstellen sind Kopf, oberer Rumpf sowie intertriginöse und seborrhoische Areale. Bei älteren Menschen findet sich vergleichsweise oft anogenitaler Befall. Die Schwere des Hautbefalls ist direkt proportional zu Multiorganbefall. Fieber, Anämie, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie und Lungenbeteiligung (letzteres als prognostisch ungünstiges Merkmal) sind charakteristisch. Patienten sollten deshalb immer einer Staginguntersuchung unterzogen werden. Seltene osteolytische Läsionen zeigen sich bevorzugt im Mastoid, imitieren klinisch eine Otitis media und sind prognostisch ungünstig.
Chronische multifokale oder disseminierte Langerhans-Zell-Histiozytose
Die chronische multifokale oder disseminierte Langerhans-Zell-Histiozytose (Hand-Schüller-Christian-Syndrom) tritt vor allem bei Kleinkindern, seltener bei älteren Kindern und Jugendlichen auf. Überlappungen mit der akuten disseminierten LZH sind häufig. Hautbefall findet sich in 30 % der Fälle. Am häufigsten sind axilläre, anogenitale oder orale Knoten und Plaques, die im Verlauf ulzerieren können. Weniger häufig zeigen sich disseminierte schuppig-krustige Papeln ähnlich der akuten disseminierten LZH, zumeist jedoch weniger intensiv und mit geringerer hämorrhagischer Komponente. Selten findet man Xanthome. Die Organbeteiligung umfasst typischerweise die klassische Trias von Diabetes insipidus, osteolytischen Knochendefekten und Exophthalmus. Granulomatöse Infiltrationen im Bereich des Hypothalamus-Hypophysenstiels, im Bereich von Knochen, besonders im Schädeldach, sowie retrobulbär führen zu den genannten Symptomen. Die Kardinalsymptome sind sehr variabel und können zum Teil oder auch zur Gänze fehlen. Zusätzlich können granulomatöse Infiltrationen im Bereich von Leber, Milz, Lunge, Lymphknoten oder Mastoid auftreten.
Kongenitale selbstheilende Retikulohistiozytose
Die kongenitale selbstheilende Retikulohistiozytose (Hashimoto-Pritzker-Syndrom) ist benigne und heilt zumeist, aber nicht immer, innerhalb des ersten Lebensjahres spontan ab. Sie ist entweder bei der Geburt schon vorhanden oder tritt in den ersten Lebenstagen bis Wochen zutage. Die Hautmanifestation steht im Vordergrund und zeigt sich als isolierte oder locker disseminierte rötlich-braune bis bläuliche Papeln und Knoten, z. T. vesikulär oder exsudativ, die in Folge verkrusten. Prädilektionsstellen sind Kopf und Gesicht. In 25 % handelt es sich um Einzelläsionen, zumeist findet man wenige und nur in Ausnahmenfällen zahlreiche Läsionen am gesamten Körper. Selten kann es zu einem Rezidiv mit Knochenbeteiligung bzw. zu einem Rezidiv mit Progression in eine akute disseminierte LZH kommen.
Die disseminierten Formen der LZH führen zu 10 % zum Tod, zu 30 % in die Spontanheilung und zu 60 % in einen chronisch-undulierenden Verlauf. Die Prognose der Erkrankung wird durch das Alter des Patienten, die Anzahl der befallenen Organe und das Ausmaß der Organbeteiligung bestimmt. Beteiligung von Knochenmark, Milz, Leber oder Lunge sind prognostisch ungünstig. Hautbeteiligung bei der Geburt ist günstig (kongenitale selbstheilende Retikulohistiozytose), vor dem 2. Lebensjahr allerdings ungünstig (akute disseminierte Langerhans-Zell-Histiozytose). Für Erwachsene ist ein erhöhtes Risiko für hämatologische oder pulmonale Neoplasien beschrieben, zusätzlich kann es sekundär zu einer reaktiven hämophagozytischen Lymphohistiozytose kommen, die zumeist letal ist.
Fokale Form
Chronische fokale Langerhans-Zell-Histiozytose
Die chronische fokale Langerhans-Zell-Histiozytose (eosinophiles Granulom) zeichnet sich durch einen chronisch-benignen Verlauf aus. Sie tritt vor allem bei Kleinkindern auf. Gelegentlich kommt es zur Spontanheilung. Hautveränderungen stehen im Hintergrund und ähneln denen der chronischen disseminierten LZH. Am häufigsten finden sich einzelne oder einige wenige Knochenläsionen in Form von Osteolysen, die asymptomatisch sind oder je nach Lage Schmerzen bzw. Spontanfrakturen nach sich ziehen können. Bevorzugt sind Schädel (Kiefer mit Zahnlockerung), Schulter- und Beckengürtel, Rippen und lange Röhrenknochen befallen. Selten kommt es zu einem Übergang in eine multifokale oder disseminierte Erkrankung.
Histologie und Immunhistologie
Die typische LZH-Zelle besitzt Merkmale der epidermalen Langerhans-Zelle. Sie hat einen großen gelappten oder nierenförmigen Kern (Abb. 1). Das Zytoplasma ist hell und leicht eosinophil, die Nukleoli sind prominent. Ultrastrukturell können Tennisschläger-förmige Birbeck Granula nachgewiesen werden. Immunhistochemisch färben S100-Protein, CD1a und Langerin-CD207 (Abb. 2) positiv. Die Umgebungsreaktion kann proliferativ oder granulomatös sowie seltener xanthomatös sein, wobei eine klare Beziehung zum klinischen Subtyp der Erkrankung besteht.
Die proliferative Reaktion, die oft sehr mild sein kann, findet sich typischerweise in der akuten disseminierten LZH. Sie ist charakterisiert durch ein ausgedehntes, fast reines Infiltrat von LZH-Zellen, die knapp subepidermal oder auch epidermal (sog. Epidermotropismus) liegen, was in Folge zu Ulzeration und Krustenbildung führt (Abb. 3). Die kongenitale selbstheilende Retikulohistiozytose ist histologisch schwer bis kaum abzugrenzen. Die Knoten bestehen aus dicht angeordneten Langerhans-Zellen mit reichlich eosinophilem Zytolasma und eingesprengten eosinophilen Granulozyten. Die granulomatöse Reaktion (Abb. 4) findet sich bei den chronischen LZH-Formen vor allem in Knochenläsionen und nur sehr selten in der Haut. Die seltene xanthomatöse Reaktion findet sich ebenso bei den chronischen LZH-Formen, typischerweise im Bereich von Hypophyse und Knochen.
Die akute disseminierte LZH kann als „maligne“ eingestuft werden, weil sie progressiv, destruktiv und lebensbedrohlich ist. Zellatypien kommen vor, sind aber kein verlässlicher Prognoseparameter. Der Begriff „Langerhans-Zell-Sarkom“ wird manchmal für kutane Läsionen mit Zellatypien und Mitosen verwendet.
Differenzialdiagnosen
Histopathologisch können frische Läsionen mit proliferativer Reaktion und geringem Epidermotropismus an eine superfiziell-perivaskuläre oder lichenoide Dermatitis erinnern. Vor allem bei Kleinkindern sollte bei unklaren Dermatitiden großzügig auf S100-Protein gescreent werden. In der Abgrenzung zu Xanthomen kann die Positivität auf S100-Protein und CD1a im umgebenden Infiltrat hilfreich sein, nachdem die Schaumzellen selbst oft nur schwach positiv oder negativ sind. Klinisch kann die selbstheilende multizentrische Retikulohistiozytose mit einem Blueberry-Muffin-Syndrom, einer Mastozytose oder kongenitalen leukämischen Infiltraten verwechselt werden.

Xanthogranulom-Familie

Definition
Diese Erkrankungen findet man auch unter dem Namen Nicht-Langerhans-Zell-Histiozytosen, da CD1a und Birbeck-Granula fehlen. Als Ausgangszellen werden Makrophagen oder in zweiter Linie dendritische Zellen mit Makrophagenfunktion angenommen. Der zugrunde liegende pathologische Prozess ist eine noduläre bis diffuse Dermatitis mit Makrophagen als vorherrschendem Zelltyp. Das Xanthogranulom ist der Archetyp in dieser Familie, die anderen Entitäten sind Variationen dazu.
Die Xanthogranulom-Zellen können morphologisch vielfältig sein: xanthomatisiert (helles, schaumiges Zytoplasma), scalloped (mild eosinophiles Zytoplasma mit sternförmigen Ausziehungen), onkozytär (epithelioide Zellen mit stark eosinophilem Zytoplasma), spindelig oder vakuolisiert (helles Zytoplasma mit Vakuolen) sein (Abb. 5).
Manche Varianten können durch Reifung ineinander übergehen. Während der vakuolisierte Zelltyp hauptsächlich in frischen Läsionen vorkommt, spricht Lipideinlagerung (Xanthomatisierung) für späte Läsionen bzw. terminale Differenzierung. Es besteht keine Assoziation zu Hyperlipidämien. Fast immer finden sich in einer Läsion mehrere morphologische Makrophagenvarianten. Bei Fehlen eines vorherrschenden Zelltyps spricht man von einer polymorphen Form, bei Vorhandensein eines vorherrschenden Zelltyps spricht man von einer monomorphen Form. In beiden Fällen gibt es lokalisierte und generalisierte Verlaufsformen. Pigmentinkontinenz und nachfolgende Pigmentaufnahme in Makrophagen ist als Xanthosiderohistiozytose bezeichnet worden, eine Manifestationsform, die in chronischen Verläufen aller Varianten gesehen werden kann. Der Großteil der Läsionen bleibt dauerhaft bestehen. Nur sehr frühe Läsionen aus vakuolisierten Zellen bei benigner zephaler Histiozytose oder generalisierter, eruptiver Histiozytose sowie auch die meisten juvenilen Xanthogranulome bei Kindern neigen zu Spontanregression.
Entsprechend dem vereinheitlichendem Schema der Xanthogranulome wird das folgende Kapitel zunächst in polymorphe und monomorphe Formen untergliedert (Abb. 5). Die monomorphen Formen werden nach Zelltyp behandelt, wobei jeweils zuerst die lokalisierte Form und danach die generalisierte Form besprochen wird.

Polymorphe Form: Juveniles Xanthogranulom (JXG)

Klinisches Bild
Dies ist eine nicht seltene, benigne, Erkrankung, die zumeist im ersten Lebensjahr in Erscheinung tritt oder bei der Geburt bereits vorhanden ist (20 %). Die Läsionen wachsen rasch, bilden sich aber fast immer innerhalb eines Jahres unter Hinterlassung von milder Atrophie und Hyperpigmentierung spontan zurück. Prädilektionsstellen sind Kopf und Streckseiten der Extremitäten. Läsionen bei Erwachsenen kommen vor und neigen eher zu Persistenz. Es finden sich einzelne bis zahlreiche rot-gelbe Papeln bis Knoten. Das solitäre Riesenxanthogranulom kann größer als 5 cm sein. Lichenoide Papeln, flächige Plaques oder auch destruierende Läsionen mit Verunstaltung z. B. der Nase (Cyrano-Typ) kommen vor. Es wurden auch subkutane oder tiefe JXG beschrieben.
Okuläre Läsionen sind selten (<10 %), Glaukom und Einblutung in die vordere Augenkammer sind mögliche Komplikationen. Orale Läsionen, seltene Assoziationen mit Cafe-au-lait Flecken, Neurofibromatose I und juveniler chronisch myeloischer Leukämie sowie Organbefall in ZNS, Niere, Lunge, Leber, Hoden und Perikard wurden beschrieben. Nur 5 % der Kinder zeigen systemischen Befall, diese können in weiterer Folge Infektionen oder ein Makrophagenaktivierungssyndrom erleiden. Zumeist weisen Kinder mit Organbefall keine Hautbeteiligung auf. Bei Kindern mit kutanen Xanthogranulomen ist deshalb eine Staginguntersuchung als Routinemaßnahme nicht nötig.
Histologie
In der Übersicht findet man einen umschriebenen, manchmal exophytischen Knoten in der papillären bis retikulären Dermis (Abb. 6a). Verschiedene morphologische Varianten von Makrophagen sind nebeneinander vorhanden (Abb. 6b). Frühe Läsionen bestehen vorwiegend aus vakuolisierten Zellen mit nur geringer Fettspeicherung sowie geringer Beimengung von Eosinophilen und Lymphozyten. In voll ausgeprägten Läsionen findet sich meist ein granulomatöses Entzündungsinfiltrat mit Schaumzellen, Fremdkörperriesenzellen und Touton-Riesenzellen neben Lymphozyten und Eosinophilen. In regredienten Läsionen ersetzt Fibrose teilweise das entzündliche Infiltrat. Touton Riesenzellen mit einem Kranz aus Kernen, umgeben von schaumigem Zytoplasma sind typisch, aber nicht diagnostisch für JXG, sie können z. B. auch bei melanozytären Nävi vorkommen. Bei der mononukleären Variante des JXG fehlen Schaumzellen und Riesenzellen, der vorherrschende Makrophagentyp ist vakuolisiert. Idente Läsionen finden sich auch bei der benignen zephalen Histiozytose und bei der generalisierten eruptiven Histiozytose. Manchmal können Touton Riesenzellen auch in voll ausgeprägten Läsionen fehlen. Manchmal finden sich Mitosen, die aber klinisch nicht bedeutsam sind und nie in Schaumzellen auftreten, da diese terminal differenziert sind.
Differenzialdiagnose
Klinisch muss man an melanozytäre Nävi Typ Spitz, Mastozytome, Dermatofibrome denken. Histologisch ist das Bild eindeutig abgesehen von den vielen Varianten der Xanthogranulom-Familie. JXG können auch bei LZH als xanthogranulomatöse Reaktion auf die Entzündung auftreten.

Monomorphe Formen

Xanthomatisierte Formen

Papulöses Xanthom (PX)
Klinisches Bild
Es finden sich einzelne bis viele kleine gelbe bis rot-braune Papeln in regelloser Anordnung. Orale Läsionen kommen vor. PX kommen auch bei der progressiven nodulären Histiozytose vor. Betroffen sind v. a. Erwachsene, der Verlauf ist benigne.
Histologie
Knoten aus Schaumzellen und Touton-Riesenzellen finden sich in der Dermis (Abb. 7). Extrazelluläre Lipide fehlen. Xanthomatöse Schaumzellen überwiegen sowohl in frühen als auch in voll ausgeprägten Läsionen.
Differenzialdiagnose
Xanthome im Rahmen von Hyperlipidämie oder als Paraneoplasie sind abzugrenzen. Einzelläsionen können mit Dermatofibromen oder melanozytären Nävi Typ Spitz verwechselt werden.
Xanthoma disseminatum (XD)
Klinisches Bild
Die meisten Fälle beginnen in der Kindheit, können grundsätzlich aber jedes Alter betreffen. Es besteht eine Androtropie (2:1). An der Haut sieht man zahlreiche, disseminierte, aber symmetrisch angeordnete, zur Konfluenz neigende orange bis gelb-braune Papeln und Knoten. Prädilektionsstellen sind Hals, große Beugen, der Stamm und periokulär. Schleimhautbefall findet sich in ca. 40 %, besonders oral, nasal und okulär. Pharyngeale und laryngeale Läsionen führen zu Heiserkeit und Atemnot. Es werden drei Verlaufsformen unterschieden. Am häufigsten persistieren die Läsionen über Jahre. Nur selten kommt es zu Spontanregression. Sehr selten kommt es zu Progression mit Organbeteiligung. Am häufigsten findet sich ein Diabetes insipidus in 40 % der Fälle, bedingt durch Infiltration der Hypophyse. In diesen Fällen finden sich typischerweise keine anderen Organmanifestationen. Selten wurden osteolytische Läsionen oder Infiltrate in der Lunge oder im ZNS beschrieben.
Histologie
In frühen Läsionen dominieren sternförmig-ausgezipfelte Zellen. Reifere Läsionen enthalten zusätzlich Schaumzellen, Riesenzellen und Entzündungszellen. Eine seltene Variante ist die sog. Xanthosiderohistiozytose, die klinisch zu tiefen Infiltrationen mit grünlicher Hautverfärbung führt und histologisch Hämosiderin-beladene Makrophagen zeigt.
Differenzialdiagnosen
Erkrankungen der Xanthogranulom Familie sind histologisch kaum voneinader unterscheidbar, dazu müssen klinische Kriterien herangezogen werden. Dem papulösen Xanthom fehlen Konfluenzneigung, Schleimhautbeteiligung und Diabetes insipidus. Aus der Gruppe der LZH kommt v. a. die chronische multifokale oder disseminierte Langerhans-Zell-Histiozytose (Hand-Schüller-Christian-Syndrom) in Betracht, die ebenso mit Diabetes insipidus assoziiert sein kann. Im Vergleich dazu kommt das XD eher bei älteren Patienten vor, zeigt häufiger Schleimhautbeteiligung und nur selten Knochenbefall, beinhaltet häufiger xanthomatöse Läsionen und verursacht Diabetes insipidus in milderer Ausprägung. Zusätzlich sollte an plane oder eruptive Xanthome bei Hyperlipidämie gedacht werden.

Scalloped oder sternförmig ausgezogene Formen

Scalloped cell Xanthogranulom
Klinisches Bild
Klinisch von JXG nicht unterscheidbare Läsionen finden sich vorwiegend am Kopf, Hals oder Rücken junger Männer.
Histologie
Neben sternförmig-ausgezogenen Makrophagen (Abb. 8) finden sich auch andere morphologische Varianten von Makrophagen.
Xanthoma disseminatum
Das Xanthoma disseminatum ist unter den xanthomatisierten Formen beschrieben. In frühen Läsionen überwiegen hier sternförmig ausgezogene Makrophagen (Abb. 8b).

Onkozytäre Formen

Riesenzellretikulohistiozytom und multizentrische Retikulohistiozytose
Klinisches Bild
Das Riesenzellretikulohistiozytom ist eine benigne, von einem JXG klinisch nicht unterscheidbare papulöse bis knotige Läsion, die fast ausschließlich bei Erwachsenen auftritt. In >90 % handelt es sich um solitäre Läsionen. Auch bei Auftreten multipler Läsionen fehlt eine Systembeteiligung. Die multizentrische Retikulohistiozytose (MRH), erstbeschrieben von Goltz und Laymon (1954), tritt ebenso hauptsächlich bei Erwachsenen zwischen der 5. und 6. Lebensdekade auf und zeigt Gynäkotropie. Klinisch zeigt sich eine Aussaat von gelblich-braunen Papeln und Knoten mit Betonung der Extremitäten (hier v. a. periartikulär) und des Gesichtes. Konfluierende Knoten im Gesicht können zu einer Facies leonina führen. Kleine Papeln am Nagelfalz bilden das sog. coral-bead-Zeichen. Schleimhautbefall (oral oder nasal) findet sich in 50 %, Xanthelasmen finden sich in 25 % der Fälle. Bis zu 60 % erleiden eine Polyarthropathie, die dem Hautbefall vorausgehen oder folgen kann. Sie wird durch synoviale Infiltration durch epithelioide Makrophagen initiiert und kann infolge von Knorpelzerstörung bis zur Gelenksdestruktion gehen. Eine Assoziation mit Hyperlipidämien (30–50 %) oder mit Autoimmunerkrankungen (5–15 %) wurde beschrieben. Bei 20 % der Patienten treten allerdings assoziiert interne Neoplasien auf.
Histologie
Typisch sind onkozytäre Makrophagen mit mehrkernigen, irregulären Riesenzellen mit reichlich eosinophilem und feingranulärem Zytoplasma, das von den Erstbeschreibern auch als Milchglas-artig bezeichnet wurde (Abb. 9). Ultrastrukturell korreliert dies mit Reichtum an Mitochondrien und Lysosomen. In reiferen Läsionen überwiegen Riesenzellen und Fibrose.
Differenzialdiagnosen
Klinisch sollten Gicht, rheumatoide Arthritis, Sarkoidose, Dermatomyositis und Lepra ausgeschlossen werden. Auch die Varianten der Xanthogranulom-Familie müssen klinisch abgegrenzt werden. Mehrkernige Riesenzellen können manchmal auch Lymphozyten enthalten. In solchen Fällen sollte man differenzialdiagnostisch an die Rosai-Dorfmann-Erkrankung denken.

Spindelige Formen

Spindelzellxanthogranulom
Klinisches Bild
Von JXG oder Dermatofibromen klinisch nicht unterscheidbare Läsionen im Kopf-Halsbereich junger Erwachsener. Tiefe Spindelzellxanthogranulome können diagnostisch schwierig sein und auch mit JXG gemeinsam auftreten.
Histologie
Verwechslungen mit Dermatofibromen oder melanozytären Nävi Typ blau/Tieche sind häufig. Die reaktive Verbreiterung der Epidermis oder seitliche Abgrenzung durch Kollagen (wie bei Dermatofibromen typisch) oder auch Melanin fehlen. Die spindeligen Makrophagen (Abb. 10) zeigen neben typischen Makrophagenmarkern, wie Ki-M1p, CD163 und CD68, auch Faktor XIIIa und Aktin.
Progressive noduläre Histiozytose (PNH)
Klinisches Bild
Typischerweise finden sich hunderte rotbraune Papeln und Knoten, die schubweise auftreten. Es zeigt sich ein Nebeneinander von einerseits oberflächlichen, xanthomatösen Papeln und Knoten von bis zu 10 mm sowie andererseits tiefen fibrösen Knoten und Tumoren von bis zu 3 cm Größe. Letztere können durch Konfluenz im Gesicht zu einer Facies leonina führen. Größere Läsionen zeigen häufig Einblutungen und folglich Hämosiderin-beladene Makrophagen (Xanthosiderohistiozytose), auch Ulzerationen kommen vor. Schleimhautbefall (Konjunktiven, Mund, Larynx) und Organbefall sind selten. Spontanregression kommt kaum vor. Die Erkrankung ist selten, benigne und zumeist auf die Haut beschränkt.
Histologie
Die kleinen Läsionen entsprechen papulösen Xanthomen aus Schaumzellen und Touton-Riesenzellen (Abb. 11). Die größeren Läsionen entsprechen Spindelzellxanthogranulomen aus vorwiegend spindeligen Makrophagen.
Differenzialdiagnose
Multiple juvenile Xanthogranulome, Sarkoidose, Rosai-Dorfmann-Krankheit, Lymphome sind auszuschließen.

Vakuolisierte Formen

Benigne zephale Histiozytose (BZH)
Klinisches Bild
Die Erkrankung ist benigne, auf die Haut beschränkt und kommt v. a. bei Kleinkindern bis 3 Jahre vor. Bevorzugt im Kopf-Hals-Bereich treten rötlich-braune bis gelbe Knoten auf, die sich innerhalb weniger Jahre spontan zurückbilden und milde Atrophie und Hyperpigmentierung hinterlassen.
Histologie
Es zeigt sich ein mildes Infiltrat aus großen Makrophagen mit regulären Kernen und eosinophilem Zytoplasmasaum (Abb. 12) sowie Eosinophilen, das sich vor allem in der oberen Dermis konzentriert und z. T. lichenoid angeordnet ist. Epidermotropismus und Ulzerationen sind nicht typisch.
Differenzialdiagnose
Klinisch können einzelne Läsionen mit Syringomen oder Warzen verwechselt werden. Ausgedehnte Verlaufsformen können fließend in eine generalisierte, eruptive Histiozytose übergehen, die auch histologisch identisch erscheint. Histologisch kann auch ein frühes Xanthoma disseminatum identisch erscheinen. Klinisch und histologisch muss eine LZH ausgeschlossen werden, CD1a und Langerin sind bei der BZH immer negativ.
Generalisierte eruptive Histiozytose (GEH)
Klinisches Bild
Es finden sich zahllose disseminierte, hautfarbene bis rötlich-bräunliche Papeln im Gesicht und am Stamm sowie an den proximalen Extremitätenstreckseiten. Sehr selten findet sich Mundschleimhautbefall. Häufig kommt es zur Spontanregression nach Monaten bis Jahren unter Hinterlassung von milden atrophen und hyperpigmentierten Narben. Manchmal kommt es zu einer Progression in ein JXG, ein XD, eine MRH oder eine PNH. Manchmal handelt es sich auch um eine Paraneoplasie bei hämatologischen Neoplasien (z. B. chronisch myeloische Leukämie, multiples Myelom). Die Erkrankung ist selten und tritt zumeist bei Erwachsenen und nur selten bei Kindern auf.
Histologie
Das Infiltrat besteht zumeist aus verschiedenen morphologischen Typen von Makrophagen, wobei vakuolisierte Zellen überwiegen. Die Anordnung ist bevorzugt perivaskulär, Schaumzellen und Riesenzellen fehlen.
Differenzialdiagnose
Histologisch sind die frühen Läsionen der BZH identisch.

Xanthome

Definition
Grundsätzlich unterscheidet man normolipämische Xanthome von jenen, die assoziiert mit Hyperlipidämien (Cholesterin > 200 mg/dl, Triglyceride >180 mg/dl) auftreten. Die meisten Patienten mit Fettstoffwechselstörungen zeigen keine Xanthome. Umgekehrt sollten aber das Vorhandensein von Xanthomen einerseits und der histopathologische Nachweis von extrazellulären Lipiden andererseits als Warnsignale dienen und eine Lipiddiagostik nach sich ziehen. Hyperlipämische Xanthome werden primär klinisch diagnostiziert. Übergänge zwischen den klinischen Varianten oder auch zu normolipämischen Xanthomen sind häufig.

Xanthome assoziiert mit Hyperlipidämie

Klinisches Bild
Eruptive Xanthome
kommen vor allem bei sekundären Hyperlipidämien vor und sind fast immer mit Chylomikronämie assoziiert. Es zeigen sich kleine, weiche, gelbe Papeln am Gesäß und den dorsalen Oberschenkeln, die in Abhängigkeit vom Chylomikronspiegel kommen und gehen. Die eingelagerten Lipide sind hautsächlich Triglyceride.
Tuberöse Xanthome oder tubero-eruptive Xanthome
kommen bevorzugt bei erhöhten LDL und VLDL vor. Es zeigen sich große Knoten oder Plaques an den Ellbogen, den Knien, den Fingern oder am Gesäß. Das eingelagerte Lipid ist hauptsächlich Cholesterin.
Sehnenscheidenxanthome
kommen vor allem bei Patienten mit stark erhöhtem LDL vor, wie z. B. bei familiärer Hypercholesterinämie oder familiärem Apolipoprotein B-100 Defekt sowie auch bei Phytosterolämie oder Cholestanolämie (zerebrotendinöse Xanthomatose). Bevorzugt betroffen sind Achillessehne und Fingersehnen.
Plane Xanthome
finden sich vor allem in Hautfalten. Das Auftreten in den Handlinien ist diagnostisch für Dysbetalipoproteinämie. Bei homozygoter, familiärer Hypercholesterinämie finden sie sich vor allem in den großen Beugen. Palmare Xanthome treten auch bei Cholestase (bei primär-biliärer Zirrhose oder biliärer Atresie) auf. Diffuse plane Xanthome können auch ohne Hyperlipidämie im Rahmen von Paraproteinämie, Lymphomen oder Leukämien auftreten und erscheinen als gruppierte gelbliche Papeln und Plaques.
Xanthelasmen
sind flach erhabene, gelbliche Plaques an den Augenlidern. Sie sind sehr häufig, aber auch sehr unspezifisch. Zumeist treten sie ohne Hyperlipidämie auf. Im Fall von Hyperlipidämie sind sie oft mit anderen hyperlipämischen Xanthomvarianten assoziiert. Sie verschwinden nicht mit lipidsenkenden Maßnahmen. Manche Autoren sehen Xanthelasmen als Variante des Xanthogranuloms.
Histologie
Die verschiedenen klinischen Varianten zeigen histopathologisch ein recht einheitliches Bild. Makrophagen mit Lipidspeicherung, sog. Schaumzellen, sind typisch. Mehrkernige Riesenzellen, v. a. Touton-Typ, mit kranzförmig angeordneten Kernen, sind eingestreut. Wichtig ist das Vorhandensein von freien, noch nicht phagozytierten Lipiden als Ausdruck der Fettstoffwechselstörung. Fett kann durch Scharlachrot oder Sudanrot hervorgehoben werden. Eine begleitende Fibrose kann in variabler Ausprägung, besonders bei chronischen Läsionen, vorhanden sein. Xanthome zeigen regelmäßig Fixationsartefakte, weil Lipide durch Formalin und Paraffin herausgelöst werden und Schatten bzw. Spalten, sog. Clefts hinterlassen. Weiterhin sind die doppelbrechenden Eigenschaften von Cholesterolestern zu erwähnen. Unter polarisiertem Licht können manchmal, bei nicht vollständiger Lyse der Cholesterin-Kristalle in Formalin, Cholesterol-reiche Sehnenscheidenxanthome oder auch tuberöse Xanthome von Xanthomen, die andere Lipide speichern, unterschieden werden. Die verschiedenen klinischen Erscheinungsformen zeigen auch histopathologisch Besonderheiten.
Eruptive Xanthome
sind oft reich an vakuolisierten Makrophagen, Lymphozyten und Neutrophilen. Extrazelluläre Lipide sind häufig. Mit der Bestandsdauer der Läsionen nehmen Schaumzellen zu.
Tuberöse Xanthome
zeigen kleine und große Ansammlungen von Schaumzellen (Abb. 13). Frühe Läsionen enthalten zusätzlich vakuolisierte Makrophagen, Lymphozyten und Neutrophile, die mit der Reifung verschwinden. Schließlich werden Zellen durch Kollagen ersetzt (Abb. 13a).
Sehnenscheidenxanthome
sind ähnlich, oft größer und enthalten oft keine Hautanteile.
Plane Xanthome
sind nur in palmarer Lokalisation durch epidermale Hyperkeratose und ein Stratum lucidum unterscheidbar.
Xanthelasmen
unterscheiden sich durch die sehr oberflächliche Lokalisation und das Fehlen von Fibrose (Abb. 14). Oberflächliche Anteile von quergestreiften Muskelbündeln, Vellushaare und die sehr dünne Epidermis charakterisieren die Lokalisation an den Lidern. Es finden sich Riesenzellen, aber kaum je extrazelluläre Lipide.
Differenzialdiagnosen
Verschiedene Xanthomvarianten, Gicht (bei Nachweis von Uratkristallen), Artefakte (Filler), primäre Adenokarzinome von Talgdrüsen oder Siegelringzellen, Metastasen von Adenokarzinomen (Mammakarzinom) müssen ausgeschlossen werden.

Normolipämische Xanthome

Definition
Diese Gruppe von Xanthomen tritt ohne assoziierte Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie auf. Tuberöse Xanthome und Sehnenscheidenxanthome können aber auch auf einem Überschuss von anderen Sterolen, wie z. B. Cholestanol (bei zerebrotendinöser Xanthomatose) oder Sitosterol (bei Phytosterolämie) beruhen. Xanthome, v. a. diffuse plane Xanthome und das nekrobiotische Xanthogranulom, können mit lymphoproliferativen Erkrankungen assoziiert sein oder auch posttraumatisch bzw. idiopathisch auftreten. Manche normolipämischen Xanthome werden der Xanthogranulomfamilie (Xanthoma disseminatum und papulöses Xanthom) oder sehr selten den Langerhans-Zell-Histiozytosen zugerechnet. Überlappungen zwischen den klinischen Varianten sind sehr häufig.
Klinisches Bild
Nekrobiotisches Xanthogranulom mit Paraproteinämie
Charakteristisch sind große, gelbliche, derbe Plaques mit Atrophie, Teleangiektasien und gelegentlicher Ulzeration v. a. periorbital oder auch thorakal. Kardiomyopathien mit Riesenzellinfiltraten kommen assoziiert vor. Zumeist findet sich in der Serumelektrophorese eine monoklonale Gammopathie in IgG mit Leichtkettenrestriktion. Die Behandlung der hämatologischen Grunderkrankung beeinflusst die Hautläsionen nicht. Spirochäten konnten in einigen Läsionen nachgewiesen werden, eine pathogenetische Rolle oder eine Triggerfunktion von Borrelia burgdorferi wird diskutiert.
Diffuse normolipämische plane Xanthome (DNPX)
Es finden sich gelb-orange Papeln, Plaques oder flächige Verfärbungen v. a. periorbital oder thorakal mit initialer Ähnlichkeit zu Xanthelasmen ohne Rückbildungstendenz. Lipidstoffwechselstörungen fehlen. In 50 % sind myeloproliferative Erkrankungen assoziiert, die den Xanthomen zeitlich oft bis zu Jahren nachhinken
Verruziformes Xanthom (VX)
Es finden sich zumeist solitäre, hyperkeratotische, papillomatöse Knoten an der Mundschleimhaut. An der Haut können sie im Rahmen eines epidermalen Nävus (CHILD Nävus) oder auch mechanisch getriggert v. a. perioral und genitoanal auftreten. Weiters wurde das Auftreten an sonnengeschädigter Haut oder sekundär zu entzündlichen Dermatosen (Lichen ruber, Lupus erythematosus) berichtet. Ätiologisch wird ein Zusammenhang mit Viruswarzen diskutiert.
Histologie
Nekrobiotisches Xanthogranulom mit Paraproteinämie
Makrophagen, Schaumzellen und andere Entzündungszellen befinden sich entweder gruppiert oder bandförmig angeordnet in der Dermis und der Subkutis (Abb. 15a). Zusätzlich finden sich Lymphozyten in follikulärer Anordnung. Typisch und namenssgebend ist das Vorhandensein von degeneriertem Bindegewebe (sog. Nekrobiose)(Abb. 15b). Diese kann zwar auch fehlen, ist jedoch zumeist deutlich ausgeprägter als in anderen nekrobiotischen Krankheitsbildern, wie der Necrobiosis lipoidica, dem subkutanen Granuloma anulare oder dem Rheumaknoten. Riesenzellen sowohl vom Touton-Typ als auch von Fremdkörpertyp sowie auch Cholesterin-Clefts als Fixationsartefakte kommen vor.
Diffuse normolipämische plane Xanthome (DNPX)
Große und kleine Gruppen von Schaumzellen finden sich diffus angeordnet in der Dermis. Makrophagen und Lymphozyten sind eingestreut, Touton-Riesenzellen sind selten. Manchmal lagern sich die Schaumzellen strichförmig an die Kollagenfaserbündel an.
Verruziformes Xanthom (VX)
In der Übersicht zeigt sich das Bild einer Verruca vulgaris. In den ausgezogenen dermalen Papillen finden sich jedoch Schaumzellen (Abb. 16).

Sonderformen

Histiozytose der indeterminierten Zelle

Definition und klinisches Bild
Wir vermuten, dass diese Krankheitsbilder zumeist von Makrophagen ausgehen, wobei sich die vorherrschende Zelle von einem früheren oder aberranten Entwicklungsstadium ableitet. Andere Fälle, die der kongenitalen selbstheilenden Retikulohistiozytose ähneln, sind Varianten der LZH. Es handelt sich aus unserer Sicht also nicht um eine eigene Entität, sondern um einen Schmelztopf von einerseits Makrophagenerkrankungen, die S100-Protein exprimieren und andererseits Langerhans-Zell-Erkrankungen, die Birbeck Granula vermissen. Die meisten Formen sind wahrscheinlich den Xanthogranulomen zuzurechnen. Die Patienten zeigen zahlreiche, rotbraune Papeln bis Knoten, die zur Konfluenz neigen und persistieren.
Histologie
Zumeist besteht das Infiltrat aus vakuolisierten Zellen mit eingestreuten Eosinophilen, Riesenzellen und Schaumzellen. Die Zellen zeigen S100-Protein, CD68 und fokal CD1a als Hintergrundreaktion. Starke Reaktivität auf S100-Protein ist mit Eosinophilenreichtum assoziiert. Eine Variante zeigt histologische Kriterien der LZH, allerdings ohne Langerin oder Birbeck Granula. Kutane und nodale Läsionen wurden beschrieben.

Rosai-Dorfman-Krankheit (RDD)

Definition und klinisches Bild
Destombes (1965) hat die Erkrankung erstmals beschrieben, Rosai und Dorfman (1969) prägten 4 Jahre später den Namen Sinushistiozytose mit massiver Lymphadenopathie. Die vorherrschenden Zellen sind aktivierte Makrophagen, die neben Makrophagenmarkern und Fascin auch Positivität für S100-Protein zeigen. Es findet sich regelmäßig eine ausgeprägte, zumeist zervikale, schmerzlose, bilaterale Lymphadenopathie. Diagnostisch steht die Lymphknotenbiopsie im Vordergrund. Zusätzliche Haut- oder Bindegewebsbeteiligung in Form von solitären oder multiplen Papeln oder Knoten betrifft 10 % der Patienten. Sie betrifft v. a. junge Erwachsene und ist häufiger bei Weißen und Dunkelhäutigen. Auch isolierter Hautbefall kommt vor, in diesem Fall erfolgt die Diagnose über den Dermatopathologen. Zumeist kommt es zur Spontanheilung, seltener zu Persistenz und nur in Ausnahmen zu letalem Verlauf.
Histologie
In der Übersicht findet man das Bild des „Lymphknotens in der Haut“ (Abb. 17a). Es zeigt sich ein polymorphes Infiltrat aus Lymphozyten und epithelioiden Makrophagen mit blass-schaumigem bis eosinophilem Zytoplasma. Gelegentlich können Makrophagen auch mehrkernig sein. Das typische Merkmal ist die Emperipolesis (Abb. 17b). Intakte Lymphozyten oder seltener Erythrozyten finden sich intrazellulär in Makrophagen. Oft sind zusätzlich IgG4-positive Plasmazellen mit kristallinen Immunglobulinablagerungen zu sehen. Die betroffenen Lymphknoten zeigen ausgeweitete Sinus, die von Entzündungszellen, insbesonders Makrophagen mit reichlich schaumigem Zytoplasma gefüllt sind. Auch hier findet sich Emperipolesis. Makrophagenmarker und S100-Protein sind positiv.

Erdheim-Chester-Krankheit

Definition, klinisches und histologisches Bild
Die Erkrankung ist charakterisiert durch osteosklerotische Läsionen in den langen Röhrenknochen. Zumeist sind Erwachsene betroffen, selten wurden Fälle bei Kindern beschrieben. In 50 % kommt es zu extrasklettalem Befall mit Beteiligung von Nieren, Retroperitoneum, Haut, Lunge und ZNS. An der Haut finden sich z. B. Xanthelasmen oder rötlich-braune Papeln und Knoten, die an JXG erinnern, jedoch mehr Fibrose und auch Hämosiderineinlagerungen aufweisen. Histologisch zeigen sich Makrophagen in diffuser oder granulomatöser Anordnung, die xanthomatisiert sein können und Makrophagenmarker aufweisen. Touton-Riesenzellen sind manchmal eingestreut. Die Prognose ist bei extrasklettalem Befall schlecht, die Patienten sterben innerhalb weniger Jahre an Organversagen. Koexsistenz von LHZ und Erdheim-Chester-Krankheit wurde beschrieben.

Maligne Proliferationen von Makrophagen und Langerhans-Zellen

Definition, klinisches und histologisches Bild
Viele Erkrankungen, die früher den malignen Histiozytosen zugeordnet wurden, sind heute als B- oder T-Zell-Lymphome klassifiziert. Nur wenige maligne Erkrankungen bleiben übrig, die sich tatsächlich von Makrophagen oder sehr selten von Langerhans-Zellen ableiten. Myelo-monozytäre Leukämien zeigen gelegentlich Haut- und Schleimhautbefall in Form von rasch auftretenden lividen bis hämorrhagischen Papeln bis Knoten, manchmal auch als Primärmanifestation. Andere Formen maligner Makrophagen-Erkrankungen sind sehr selten. Im Falle eines zytologisch malignen Infiltrates sollten zunächst Leukämien und Lymphome ausgeschlossen werden. In der Immunhistochemie zeigen sich dann die Zellen CD68 positiv und in 90 % positiv für Lysozym. S100-Protein kann positiv sein. Ultrastrukturell finden sich Lysosomen, aber keine Birbeck-Granula oder Desmosomen. Die Prognose hängt von der Ausprägung ab. Umschriebene, extranodale Herde können geheilt werden, zumeist kommt es jedoch zu einem aggressiven Verlauf. Langerhans-Zell-Leukämien sowie auch primär maligne Hautinfiltrate mit Langerhans-Zell-Charakter sind extrem selten.
Weiterführende Literatur
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