Eine Arzneireaktion (AR) ist eine unerwünschte und schädliche Wirkung eines in vorgeschriebener Dosis verabreichten Medikaments (WHO-Definition). Die Reaktion kann dabei an die spezifischen Eigenschaften des Medikamentes (Toxizität) oder des Patienten (genetische Prädisposition) gebunden sein. Diese Reaktionen sind absehbar und nicht-immunologisch bedingt. Nicht absehbare, immunologische AR sind Ausdruck verschiedener Arten von Hypersensibilitätsreaktion (Typen I-IV). Typische Vertreter von medikamentösen Hypersensibilitätsreaktionen vom Soforttyp sind die Urtikaria oder das Angioödem, während z. B. die fixe Arzneireaktion oder die toxische epidermele Nekrolyse Vertreter von Spättyp-Allergien sind. Manchmal spielen auch virale Infekte eine Triggerrolle. Der genaue pathogenetische Mechanismus ist bei vielen AR jedoch nicht bekannt.
Eine Arzneireaktion (AR) ist eine unerwünschte und schädliche Wirkung eines in vorgeschriebener Dosis verabreichten Medikaments (WHO-Definition). Die Reaktion kann dabei an die spezifischen Eigenschaften des Medikamentes (Toxizität) oder des Patienten (genetische Prädisposition) gebunden sein. Diese Reaktionen sind absehbar und nicht-immunologisch bedingt. Nicht absehbare, immunologische AR sind Ausdruck verschiedener Arten von Hypersensibilitätsreaktion (Typen I-IV). Typische Vertreter von medikamentösen Hypersensibilitätsreaktionen vom Soforttyp sind die Urtikaria oder das Angioödem, während z. B. die fixe Arzneireaktion oder die toxische epidermele Nekrolyse Vertreter von Spättyp-Allergien sind. Manchmal spielen auch virale Infekte eine Triggerrolle. Der genaue pathogenetische Mechanismus ist bei vielen AR jedoch nicht bekannt.
Das Spektrum der klinischen Erscheinungsformen von AR ist äußerst breit gefächert. Am häufigsten treten stammbetonte, makulopapulöse oder morbilliforme, sowie urtikarielle oder purpuriforme Exantheme auf. Diese verlaufen meist harmlos und sind nach dem Absetzen des verantwortlichen Medikamentes selbstlimitierend. Zudem gibt es aber auch schwere lebensbedrohliche Varianten von AR (Übersicht 1). Klinische „Warnsignale“ für einen bedrohlichen Verlauf sind ein gräulicher oder livider Hautkolorit, der Befall von Schleimhäuten, das Auftreten von Blasen und Erosionen, sowie eine Beteiligung innerer Organe. Zu den akut lebensbedrohlichen AR zählen unter anderem die toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), die durch eine mehr oder weniger ausgedehnte Nekrose der Haut und Schleimhäute charakterisiert sind.
Medikamente können neben spezifischen und unspezifischen Hautreaktionen auch viele klassische Dermatosen auslösen beziehungsweise imitieren (Übersicht 2).
Übersicht 2: Arzneimittel-induzierte Dermatosen bzw. Dermatosen imitierende Arzneimittelreaktionen
Meist lässt die Art des Exanthems keine Rückschlüsse auf das verantwortliche Medikament zu. Gewisse Medikamente weisen aber auch sehr charakteristische Hautveränderungen auf. Das trifft speziell auf die neueste Generation von Medikamenten zu, die gegen ein oder mehrere molekulare Ziele gerichtet sind („targeted therapies, biologics“) zu (Abschn. 10.1).
Die Vielfältigkeit der klinischen Ausdrucksformen von AR spiegelt sich auch in der Histologie wider. Praktisch alle bekannten histologischen Entzündungsmuster sind im Spektrum der AR vertreten. Eine nach histologischem Grundmuster aufgebaute Gliederung der AR ist in Übersicht 3 zusammengefasst.
Übersicht 3: Gliederung der kutanen Arzneireaktionen nach vorherrschendem histologischem Grundmuster
A.
Oberflächliche und tiefe dermale Infiltrate (mit oder ohne epidermaler Beteiligung)
Histologische Muster, die zu keiner bekannten Dermatose passen.
Das Vorliegen einer oder mehrerer der obengenannten Veränderungen können ein Hinweis auf eine AR sein. Der fehlende Nachweis von eosinophilen Granulozyten schließt die Diagnose nicht aus (Nachweis nur in etwa 60 % der Fälle)!
Die histologische Diagnose kutaner AR ist eine Herausforderung, die jedoch meist durch genaue Analyse mit besonderem Augenmerk auf die typischen Hinweise sowie durch den Einbezug von Anamnese, klinischem Bild und möglicher Differenzialdiagnosen gestellt werden kann.
Makulopapulöses Arzneiexanthem
Definition und klinisches Bild:
Das makulopapulöse Arzneiexanthem ist die bei Weitem häufigste kutane Manifestation einer Arzneimittelunverträglichkeit. Es präsentiert sich klinisch typischerweise mit symmetrischen, konfluierenden, erythematösen Makulae und Papeln, die sich vom Stamm Richtung Extremitäten ausbreiten. Je nach Größe der Läsionen spricht man von rubeoliformen, scarlatiniformen, morbilliformen und großfleckigen Exanthemen. Häufig liegt eine entzündlich-ödematöse Komponente vor. Gelegentlich können Bläschen auftreten. Juckreiz ist, wenn überhaupt vorhanden, nur mässig ausgeprägt. Die Hautveränderungen können sowohl Stunden wie auch Tage oder Wochen nach Beginn der Einnahme des verantwortlichen Medikaments auftreten.
Eine topographische Variante des makulopapulösen Arzneiexanthems ist das sog. SDRIVE (symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema) oder Baboon-Syndrom, welches durch flächige Erytheme in den Beugeregionen und am Gesäß charakterisiert ist.
In den meisten Fällen finden sich oberflächliche und gelegentlich tiefe, perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate, häufig mit einer Beimengung von einzelnen neutrophilen und eosinophilen Granulozyten. Die Verhornung ist je nach Stadium ortho- bis leicht parakeratotisch. Typisch ist auch eine leichte Spongiose der unteren Epidermis über breiter Front sowie eine diskrete Vakuolisierung der Junktionszone mit vereinzelt apoptotischen Keratinozyten. Weitere mögliche histologische Befunde sind: Ödem im Stratum papillare, Erythrozytenextravasate sowie dilatierte Blut- und Lymphgefäße mit Anschoppung von Granulozyten. (Abb. 1). Varianten sind AR mit ausgeprägt lichenoidem (Abb. 2), spongiotischem oder psoriasiformem Reaktionsmuster.
Abb. 1
Makulopapulöses Arzneiexanthem. Leichte Spongiose der Epidermis mit Vakuolisierung der Junktionszone und lichenoidem Infiltrat aus Lymphozyten, einzelnen eosinophilen und neutrophilen Granulozyten
Abb. 2
Lichenoides Arzneimittelexanthem. Lichenoide Interface-Dermatitis und tiefere perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate mit einzelnen eosinophilen Granulozyten
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Differenzialdiagnosen
Virales Exanthem:
Die histologischen Veränderungen von viralen Exanthemen und AR sind häufig nicht voneinander abgrenzbar.
Graft-versus-host-Reaktion: Die Graft-versus-host-Reaktion (GvHR) zeigt im Vergleich zur AR meist vermehrt apoptotische Keratinozyten; vor allem eine Beteiligung adnexaler Keratinozyten gilt als Kriterium zugunsten der GvHR. Das Phänomen der Satellitennekrose (zytotoxische Lymphozyten in unmittelbarem Kontakt zu apoptotischen Keratinozyten) ist für die GvHR nicht pathognomonisch und kann bei verschiedensten lichenoid-zytotoxischen Krankheitsbildern beobachtet werden. Auch das Fehlen oder Vorhandensein von eosinophilen Granulozyten erlaubt keine sichere Differenzierung zwischen einer GvHR und einem Arzneimittelexanthem.
Akute generalisierte exanthematische Pustulose
Definition und klinisches Bild
Charakteristisch für die akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) ist das abrupte Auftreten zahlreicher steriler, Stecknadelkopf-großer, nicht follikulärer Pusteln auf einem erythematös-ödematösen Grund. Die Patienten sind oft febril und weisen eine Leukozytose auf. Selten können neben pustulösen auch vesikulo-bullöse, Kokarden-artige oder hämorrhagische Läsionen vorkommen. Eine erosive Mitbeteiligung der Schleimhäute ist möglich, aber selten. Ein paar Tage nach Absetzen des kausativen Medikaments tritt die Abheilung in Form einer charakteristischen Colerette-artigen Schuppung ein.
Häufige Auslöser sind verschiedene Antibiotika, Terbinafin, Chloroquin und Diltiazem.
Histologie
Man findet multiple subkorneale und intraepidermale Neutrophilenabszesse mit milder Spongiose. Das dermale Entzündungsinfiltrat ist variabel ausgeprägt und enthält häufig man eosinophile sowie neutrophile Granulozyten. Apoptotische Keratinozyten können vorkommen. Die papilläre Dermis ist ödematös, die Gefäße können vaskulitische Veränderungen mit fibrinoid verquollenen Wänden aufweisen (Abb. 3).
Abb. 3
Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP). Multiple subkorneale und oberflächlich intrakorneale Neutrophilenabszesse in spongiotischer Epidermis, ausgeprägte Spongiose der Epidermis, eosinophile Granulozyten im Entzündungsinfiltrat und intravasale Anschoppung mit Granulozyten
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Differenzialdiagnosen
Pustulöse Psoriasis:
Die Unterscheidung zwischen AGEP und pustulöser Psoriasis ist histologisch sehr schwierig. Obwohl der Nachweis eosinophiler Granulozyten im Entzündungsinfiltrat und apoptotischer Keratinozyten in der Epidermis die Diagnose einer AGEP favorisieren, sind die histologischen und klinischen Überlappungen so ausgeprägt, dass eine Unterscheidung kaum möglich ist. Aus diesem Grund wurde auch die Eigenständigkeit der AGEP als Entität oftmals in Frage gestellt.
IgA-Pemphigus: Der subkorneal pustulöse Typ des IgA Pemphigus kann durch Immunfluoreszenzuntersuchungen von der AGEP und der pustulösen Psoriasis abgegrenzt werden.
Halogenodermie: Jodid- und bromidhaltige Substanzen (z. B. in Antikonvulsiva und Sedativa), können bei längerer Einnahme zu ulzerierten, pustulösen Plaques führen. Diese sind histologisch durch eine pseudoepitheliomatöse Epidermishyperplasie, intrafollikuläre Neutrophilenabszesse und dichte, abszedierende Entzündungsinfiltrate in der Dermis gekennzeichnet.
Mykosen: Candida-Infekte und Dermatophytosen können pustulöse Hautveränderungen auslösen. Eine PAS-Färbung ist daher bei allen pustulösen Hautveränderungen obligat.
Bei der toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN) und dem Stevens-Johnson Syndrom-(SJS) handelt es sich um schwere, lebensbedrohliche, blasenbildende AR, die durch eine massive Apoptose von Keratinozyten zu einer Ablösung der Hautoberfläche führen. Das alte Synonym „Lyell-Syndrom“ für TEN sollte vermieden werden, da darunter das medikamentöse und das staphylogene Lyell-Syndrom verstanden werden. Charakteristisch ist eine Mitbeteiligung der Schleimhäute in Form einer erosiven Konjunktivitis, Blepharitis und Vulvitis. Seltener sind die Epithelien des respratorischen und gastrointestinalen Traktes befallen. Eine genetische Prädisposition zur Entwicklung von SJS/TEN ist bei bestimmten HLA-Typen bekannt.
Die initialen Symptome der Erkrankung sind oft unspezifisch. Es kommt zu Fieber, Augenbrennen und Schluckbeschwerden, sowie einem makulosen, oft livid-gräulichen großflächig konfluierendem Exanthem. In der Folge treten Erosionen der Schleimhäute und pralle, konfluierende Blasen auf. Die Haut löst sich in diesem Stadium bereits auf leichten mechanischen Druck ab (Nikolski-Zeichen). Das zweite Stadium ist durch flächige Ablösung der Haut charakterisiert. Die Ausdehnung der abgelösten Hautoberfläche ist einer der wichtigsten prognostischen Faktoren. Die Spätfolgen der Erkrankung sind durch Pigmentstörungen, Nageldystrophien sowie narbige Verwachsungen im Augen- und Genitalbereich charakterisiert.
Die TEN und das SJS werden als ein Krankheitsspektrum angesehen, der Unterschied betrifft lediglich die Ausdehnung des Hautbefalles. Die meistverwendete Klassifikation für schwere, akut-toxische, blasige Dermatosen stammt von Bastuji-Garin aus dem Jahr 1993 und schließt auch noch das bullöse EEM (als Grad 1) mit ein. In dieser Klassifikation werden SJS und TEN nach Flächenanteil der abgelösten Haut unterschieden (SJS < 10 % als Grad 2; SJS/TEN Übergangsform 10–30 % als Grad 3; TEN > 30 % als Grad 4).
Häufige Auslöser sind Allopurinol, Antibiotika, Antiepileptika und nicht-Steroidale Antiphlogistika.
Histologie
Histologisch sind SJS und TEN durch eine ausgeprägte konfluierende epidermale Nekrose mit blasiger Abhebung von der Dermis charakterisiert. Lymphozyten dringen meist nur ganz vereinzelt basal in das Epithel ein. Interessanterweise verhält sich die Ausprägung des Entzündungsinfiltrates bei den verschiedenen Formen der akuten zytotoxischen Reaktionen reziprok zum Epithelschaden: So sind etwa Lymphozyten beim EEM meist zahlreich nachweisbar, ihre Anzahl kann beim SJS/ TEN jedoch sehr gering sein. Dies liegt sehr wahrscheinlich in der Aktivierung medikamentenspezifischer zytotoxischer T-Zellen im Kontext von SJS/TEN begründet, die als zentrale Effektorzellen in Anwesenheit des jeweiligen Medikaments schon in kleiner Anzahl sehr effektiv zum Zelltod führen.
Wurde eine bereits bullöse, in Ablösung begriffene Hautstelle biopsiert, zeigt sich eine subepidermale Spaltbildung mit einer kompletten Nekrose des Blasendaches (Abb. 4), nach Abschwimmen der Blasendecke kommt nur mehr eine nicht aussagekräftige Erosion zur Darstellung.
Abb. 4
Toxische epidermale Nekrolyse. Subepidermale Spaltbildung mit kompletter Nekrose des Blasendaches („Nécrose en bloc”), diskretes, perivaskulär betontes, lymphohistiozytäres Infiltrat um den oberen Gefäßplexus
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Differenzialdiagnosen
Erythema multiforme:
Das Erythema multiforme (EM) (Kap. Entzündliche Dermatosen mit Interface-Dermatitis) gehört wie die TEN und das SJS zu den akut zytotoxischen Reaktionen der Haut- und Schleimhäute (Übersicht 3). Während das EM minor meist rezidivierend nach einem Herpesinfekt auftritt, ist das EM major häufig medikamentös induziert und ist neben den typischen Kokarden-artigen Hautveränderungen auch durch einen Schleimhautbefall charakterisiert. Im Zentrum der Kokarden können sich Blasen bilden. Histologisch zeigt das EM ein identisches Bild wie die TEN und das SJS. Der Einbezug des klinischen Bildes ist für die Diagnosestellung unbedingt notwendig.
Fixe toxische Arzneimittelreaktion: Sie kann eine EEM-ähnliche Interface-Dermatitis zeigen, hat in frühen Phasen aber ein Eosinophilen- bzw. Neutrophilen-reiches dermales Infiltrat, das auch tief perivaskulär liegt und später eine kräftige Pigmentinkontinenz zeigt.
Staphylococcal scalded skin syndrome (SSSS, auch staphylogenes Lyell-Syndrom): Die klinische Abgrenzung kann schwierig sein, histologisch ist sie allerdings meist einfach, da das SSSS eine subkorneale Blasenbildung im Bereich des Stratum granulosum ohne Zeichen der Interface-Dermatitis oder Nekrose zeigt. Selbst in einem Schnellschnitt zur rascheren Diagnose ist die Unterscheidung möglich.
Akuter Lupus erythematodes: Akuter LE kann, insbesondere bei Fällen mit ausgeprägter epidermaler Nekrose, nur schwer von einem SJS/TEN abzugrenzen sein. Histologisch sprechen leicht atrophe Epidermis mit kompakter Keratose, periadnexielle Infiltrate sowie der Nachweis von Muzin für einen LE.
Graft-versus-host-Reaktion: Die akute GvHR ist in frühen Phasen histologisch kaum von SJS/TEN zu unterscheiden. Im Verlauf zeigt die GvHR jedoch eine Parakeratose und ggf. ein kräftigeres Stratum granulosum (lichenoide GvHR). Satelliten-Nekrosen gelten als GvHD-typisch, können aber auch bei anderen Dermatosen mit Interface-Dermatitis beobachtet werden.
Autoimmunbullöse Dermatosen: Auch autoimmunbullöse Dermatosen können medikamentös induziert sein (Übersicht 2 und 3). Histologisch vom TEN/SJS abzugrenzen sind bullöse Erkrankungen mit subepidermaler Spaltbildung, wie lineare IgA-Dermatose, Dermatitis herpetiformis oder bullöses Pemphigoid. Während erstere durch neutrophilenreiche Entzündungsinfiltrate gekennzeichnet sind, kommen beim bullösen Pemphigoid ähnlich wie beim TEN /SJS entzündungsarme Formen vor. Eine akute Interface-Dermatitis mit apoptotischen Keratinozyten, wie sie für das Spektrum TEN/SJS typisch ist, fehlt bei den autoimmunbullösen Dermatosen (Ausnahme: paraneoplastischer Pemphigus). Vor allem bei Biopsaten aus älteren Blasen kann die Abgrenzung aber Schwierigkeiten bereiten. Aus diesem Grund sollte die Abklärung eines Patienten mit TEN/SJS-Verdacht immer eine direkte Immunfluoreszenzuntersuchung beinhalten.
Fixes Arzneimittelexanthem
Definition und Klinik
Beim fixen Arzneimittelexanthem (fixes AME) treten meist nur wenige Stunden nach Einnahme eines Medikamentes isolierte oder multiple, erythematös-bräunliche, rund-ovale Makulae und Plaques auf. Diese heilen nach Medikamentenentzug rasch unter Hinterlassung einer Hyperpigmentierung ab. Bei Re-Exposition mit dem verantwortlichen Medikament kommt es zu einem Rezidiv am exakt gleichen Ort. Prädilektionsstellen des fixen AME sind Hand- und Fußsohlen, Intertrigines, sowie die Mundschleimhaut und Glans Penis. Im Bereich der Schleimhäute kann es zu oberflächlichen Ulzerationen kommen.
Das fixe AME entspricht im Frühstadium einer akuten Interface-Dermatitis mit einer Vakuolisierung des Junktionszonenbereiches und zahlreichen apoptotischen Keratinozyten in allen Epidermisschichten. Bei bullösen Varianten kommt es aufgrund ausgeprägter Degeneration basaler Keratinozyten zu einer subepidermalen Spaltbildung. Das unterschiedlich dichte Entzündungsinfiltrat kann perivaskulär oder bandförmig-lichenoid angeordnet sein, reicht meist bis in tiefere Dermisschichten und enthält neben Lymphozyten auch neutrophile und eosinophile Granulozyten. Beigemengt sind zuerst spärliche, später zahlreiche Melanophagen (Abb. 5).
Abb. 5
Fixes Arzneimittelexanthem, frühes Stadium. Kompakt orthokeratotisch verhornende Epidermis mit zahlreichen apoptotischen Keratinozyten und einem ausgeprägten subepidermalen Ödem, im Entzündungsinfiltrat eosinophile Granulozyten
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Das Spätstadium ist durch Melanophagenansammlungen im Stratum papillare gekennzeichnet. Die Veränderungen sind nicht spezifisch und entsprechen einer postinflammatorischen Hyperpigmentierung.
Differenzialdiagnose
Pityriasis lichenoides et varioliformis acuta: Auch die Pityriasis lichenoides et varioliformis acuta (PLEVA) zählt, wie das fixe AME zu den akut-toxischen Interface-Dermatitiden. Typisch für die PLEVA ist aber zusätzlich eine Parakeratose, die beim fixen AME nur Ausnahmsweise vorkommt.
Erythema multiforme: Die Histologie des Erythema multiforme (wie auch der TEN und des SJS) weist große Ähnlichkeiten mit der des fixen AME auf. Die epidermalen Veränderungen sind nicht zu unterscheiden, das Entzündungsinfiltrat ist bei der multiforme-artigen Arzneireaktion aber meist oberflächlicher und enthält seltener eosinophile Granulozyten und Melanophagen.
Hypersensibilitätssyndrom – Drug reaction with Eosinophils and Systemic Symptoms (DRESS)
Definition und klinisches Bild
Das Hypersensitivitätssyndrom ist im deutschsprachigen Raum vor allem unter dem Akronym DRESS (Drug Reaction with Eosinophils and Systemic Symptoms) bekannt. In der amerikanischen und asiatischen Literatur wird bevorzugt die Bezeichnung „drug induced hypersensitivity syndrome“ (DIHS) verwendet.
Das DRESS-Syndrom ist eine schwere, potentiell lebensbedrohliche Arzneimittelreaktion mit Haut- und Organbeteiligung. Neben dem auslösenden Medikament spielt eine Reaktivierung von Viren aus der Herpesgruppe (HHV-6, HHV-7, EBV, CMV) eine wichtige pathogenetische Rolle.
Klinisch zeichnet sich das DRESS-Syndrom durch folgende Charakteristika aus:
Lange Latenzzeit zwischen Medikamenteneinnahme und Auftreten der Symptome ( 3–8 Wochen)
Hautbefall: variable makulöse, papulöse, urtikarielle, pustulöse, bullöse und Erythema-multiforme-artige Exantheme; sehr charakteristisch sind Ödeme, besonders im Gesicht
Die Histologie des DRESS-Syndroms ist vielfältig. Häufig findet sich eine oberflächig perivaskuläre und interstitielle Dermatitis aus Lymphozyten und wenigen eosinophilen Granulozyten, eine Vakuolisierung der epidermalen Junktionszone und einzelne apoptotische Keratinozyten, zudem ein Ödem im Stratum papillare. Gelegentlich sind die Infiltrate sehr dicht und tiefreichend und beinhalten atypische Lymphozyten (pseudolymphomatöses Muster; Abb. 6). Auch Emperipolesis wurde beobachtet. Entsprechend dem klinischen Befund können aber auch Erythema-multiforme-artige, spongiotische oder urtikarielle Veränderungen vorherrschen. Bei pustulösen Varianten sind Neutrophilenansammlungen in der Epidermis zu beobachten.
Abb. 6
DRESS. Dichte lichenoide Infiltrate mit atypischen Lymphozyten
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Differenzialdiagnosen
Die Diagnose des DRESS-Syndroms wird oft erst verspätet im Verlauf der Erkrankung gestellt. Die lange Latenzphase zwischen Medikamentenexposition und Auftreten der ersten Symptome sowie der erst spät im Verlauf mögliche Nachweis der Virusreaktivierung tragen neben den wenig spezifischen klinischen und histologischen Veränderungen zu den diagnostischen Schwierigkeiten bei.
Virale Exantheme: In der Pathogenese des DRESS Syndroms sind Herpesviren impliziert, das klinische Bild gleicht in vielen Aspekten einem viralen Infekt. Eine rein histologische Unterscheidung des DRESS-Syndroms von einem Virusinfekt ist in vielen Fällen nicht möglich.
Andere schwere Arzneimittelreaktionen (TEN, SJS, AGEP) müssen in Betracht gezogen werden. Hierbei kann die Histologie hilfreich sein, insbesondere sind die massiven Keratinozyten-Nekrosen, welche das Spektrum Lyell/SJS charakterisieren, beim DRESS selten, Überlappungen können jedoch auftreten.
Lichtinduzierte Arzneireaktionen
Phototoxische Arzneieaktion
Definition und klinisches Bild
Eine topisch oder systemisch zugeführte photosensibilisierende Substanz führt zu einer Herabsetzung der kutanen Lichtschwelle. Der auslösende Lichtwellenbereich liegt meist im UVA-Spektrum. Psoralene sind obligate phototoxische Substanzen, deren Effekt therapeutisch genutzt wird. Eine Reihe anderer Medikamente wirken obligat oder potenziell photosensibilisierend (Übersicht 4).
Das klinische Bild ähnelt meist einem starken Sonnenbrand mit Erythem und Blasenbildung der lichtexponierten Hautareale. Schattenzonen des Körpers (Kinnschatten, Ohrschatten) sind typischerweise ausgespart. Auch urtikarielle Hautveränderungen können auftreten. Die Reaktion tritt kurz nach der UV-Exposition oder mit Verzögerung ein. Bei der Photoonycholyse kommt es zu einer totalen oder partiellen Abhebung der Nagels.
Die Pseudoporphyrie ist eine spezielle Form der phototoxischen Dermatitis, bei der es zu einer der Porphyria cutanea tarda ähnlichen Blasenbildung der Haut kommt, aber keine Störung im Porphyrinstoffwechsel vorliegt. Andere Charakteristika der Porphyria cutanea tarda wie Hypertrichose, Hyperpigmentierung und sklerodermiforme Veränderungen fehlen. Aus nicht vollständig geklärten Gründen tritt das Krankheitsbild gehäuft bei Nierentransplantierten und Hämodialyse-Patienten auf.
Histologie
Das akute Stadium der phototoxischen Arzneireaktion ist gekennzeichnet durch einzelne apoptotische und dyskeratotische Keratinozyten („Sonnenbrandzellen“) in der Epidermis, eine leichte vakuolige Basalzelldegeneration, ein papilläres Ödem und ein schütteres perivaskuläres lymphozytäres Entzündungsinfiltrat mit einzelnen eosinophilen Granulozyten. Intra- und subepidermale Blasenbildung kommt vor.
Bei der Pseudoporphyrie findet man in Analogie zur Porphyria cutanea tarda neben einer entzündungsarmen subepidermalen Spaltbildung mit erhaltenem dermalen Papillenprofil („festooning“) auch verdickte PAS-positive Basalmembranen um die Gefäße und in des Junktionszone der Epidermis.
Histologische Differenzialdiagnose
Lupus erythematosus/Dermatomyositis: Die histologische Unterscheidung kann in gewissen Fällen schwierig sein, der Nachweis von interstitiellen Muzinablagerungen oder eine Verdickung der junktionalen Basalmembran sind Argumente für die Diagnose einer Autoimmunerkrankung. Im Zweifelsfall ist der Einbezug des klinischen Bildes hilfreich.
Porphyria cutanea tarda: Eine histologische Unterscheidung zwischen einer Pseudoporphyrie und einer „echten“ metabolischen Porphyrie ist histologisch nicht möglich.
Photoallergische Reaktion
Definition und klinisches Bild
Bei der photoallergischen Reaktion handelt es sich um eine Spättyp-Allergie (Typ IV-Allergie). Die Absorption und Akkumulation eines photoallergisierenden Medikamentes führt nach UV-Bestrahlung zur Antigenbildung und Sensibilisierung und bei Reexposition zur Auslösung einer Immunreaktion. Wie bei den phototoxischen Reaktionen liegt die Wellenlänge des Lichtes im UVA-Bereich. Bei Persistenz des Photoallergens kommt es zur chronischen aktinischen Dermatitis.
Das klinische Bild der akuten Reaktion entspricht einer Ekzemreaktion mit Erythem, Bläschen und Juckreiz in den photoexponierten Arealen. Bei chronischem Verlauf kommt es zu Lichenifizierung, im Extremfall zur Ausbildung von Knötchen und Knoten (facies leontina).
Die häufigsten photosensibilisierenden Medikamente sind Übersicht 4 aufgeführt.
Histologie
Die akute photoallergische Reaktion zeigt, ähnlich einem kontaktallergischem Ekzem, eine Spongiose und Parakeratose der Epidermis begleitet von einem perivaskulären lymphozytären Infiltrat mit eosinophilen Granulozyten.
Chronische Verlaufsformen sind durch Hyperplasie der Epidermis, Parakeratose sowie Fibrose des oberen Koriums gekennzeichnet. Beim „aktinischen Retikuloid“ handelt es sich um eine chronische Lichtdermatose welche histologisch eine massiv hyperplastische Epidermis und dichte lymphozytäre Infiltrate mit Epidermotropismus aufweist. Diskrete Kernatypien können vorliegen.
Differenzialdiagnose
Kontaktallergisches Ekzem:
Rein histologisch ist keine Unterscheidung möglich, unter Einbezug des klinisches Bildes (Topographie, Anamnese) gelingt dies meist problemlos.
Mykosis fungoides: Das aktinisches Retikuloid ist eine Imitator kutaner T-Zell-Lymphome. Die Abgrenzung von einer Mykosis fungoides kann sehr schwierig sein. Die Lichenifizierung der Epidermis und das Vorherrschen von CD8+ T-Zellen beim aktinischen Retikuloid sind differenzialdiagnostisch hilfreich.
Arzneimittelinduzierte Pigmentstörungen
Hyperpigmentierungen von Haut, Schleimhaut und Nägeln können durch eine große Anzahl verschiedener Medikamente hervorgerufen werden (Übersicht 5).
Diese können einerseits durch die Stimulation der Melanogenese, andererseits durch die Ablagerung von Medikament-Metaboliten bedingt sein.
Selten kann es auch zu Depigmentierungen kommen (z. B. Depigmentierung der Haare bei Tyrosinkinase-Inhibitoren).
Argyrie und Chrysiasis
Argyrie wird durch silberhaltige Arzneimittel hervorgerufen und führt zu einer charakteristischen, irreversiblen, blau-grauen Färbung von Haut, Skleren und Nägeln.
Histologisch sind distinkte schwärzliche Silberpartikel in den Basalmembranen um Schweißdrüsenepithelien und Nervenscheiden, entlang elastischen Fasern, und in Muskelzellen sowie Makrophagen und Fibroblasten zu erkennen, die im Dunkelfeld aufleuchten.
Bei der Chrysiasis kommt es zu bläulichen Verfärbungen an sonnenexponierten Arealen, die durch Goldpartikel in Makrophagen ausgelöst werden.
Ochronose
Während es sich bei der endogenen Ochronose um eine metabolische Erkrankung (Alkaptinurie) handelt, ist die exogene Ochronose auf die Applikation hydrochinonhältiger Topika zurückzuführen. Meist handelt es sich um hypopigmentierende Substanzen, die zu kosmetischen Zwecken verwendet werden. Dies kann zu bläulich-schwarzen Pigmentierungen im Gesichtsbereich führen.
Histologisch ist die Ochronose durch sehr charakteristische bananenförmige, gelb-braune Ablagerungen in der Dermis gekennzeichnet (Abb. 7).
Abb. 7
Ochronose (sekundär). Gelb-braune, zum Teil „bananenförmige“ Ablagerungen im oberen und mittleren Korium als Folge der Applikation hydrochinonhaltiger, depigmentierender Substanzen
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Amiodaron-induzierte Hyperpigmentierung
Amiodaron ist ein jodiertes Benzofuranderivat, das als Antiarrhythmikum eingesetzt wird. Dosisabhängig kommt es mit einer Latenz von 1–2 Jahren an UV-exponierter Haut unter Aussparung der Hautfalten im Gesicht bei 1–10 % der Patienten zu einer blau-grauen Hyperpigmentierung. In einem Drittel der Fälle kann der Hyperpigmentierung ein phototoxisches Erythem vorausgehen.
Histologisch ist in den Makrophagen ein feingranuläres, gelb-braunes Pigment, bestehend aus Lipofuscin (Sudan-Black-B-positiv) und Melanin (Fontana-Masson-positiv) nachweisbar. Als Ausdruck der phototoxischen Reaktion sind die Basalmembranen um die Gefäße in der PAS-Färbung verdickt. Nach dem Absetzen lösen sich die Hyperpigmentierungen nur langsam in einem Zeitraum von 6–24 Monaten auf.
Tetrazyklin-induzierte Hyperpigmentierungen
Nach Gabe von Tetrazyklinen kann sich eine blau-schwarze Hyperpigmentierung v. a. in vorbestehenden Narben (Aknenarben), über insuffizienten Venen des Unterschenkels, aber auch in normaler Haut entwickeln. Zudem ist eine schmutzig-braune, diffuse Hyperpigmentierung im Bereich sonnenexponierter Haut möglich. Neben der Haut können auch Mundschleimhaut, Nagelbett und Skleren sowie innere Organe betroffen sein. Das Risiko einer Hyperpigmentierung steigt mit der kumulativen Dosis.
Bioptisch finden sich Pigmentgranula entweder freiliegend in der Dermis oder intrazellulär in Makrophagen, Myoepithelien der Schweißdrüsen oder entlang elastischen Fasern. Da Tetrazkline Chelatbildner sind, lassen sich im Pigment Eisen und Kalzium in Spezialfärbungen nachweisen. Speziell an lichtexponierter Haut bilden sich in der papillären Dermis durch die gesteigerte Melanogenese Melanophagen.
Flagellate Hyperpigmentierung
In einer Therapie mit Bleomycin kann eine klinisch sehr charakteristische striäre Hyperpigmentierung am Stamm auftreten.
Die Histologie zeigt Hypermelanose der Epidermis, diskrete Spongiose, ein perivaskuläres lymphohistiozytäres Infiltrat und Pigmentinkontinenz, sowie gelegentlich einzelne apoptotische Keratinozyten.
Granulomatöse Arzneireaktionen
Granulomatöse Arzneireaktionen sind eher selten, können aber sowohl nach lokaler (Vakzin) oder systemischer Verabreichung eines Medikamentes auftreten.
Vakzinationsgranulom
Granulomatöse Reaktionen nach Vakzinationen oder auch Antigen-Desensibilisierungen treten speziell nach der Injektion von aluminiumhaltigen Substanzen auf. Aluminium wird in vielen Präparationen als Adjuvans verwendet, um die Immunreaktion zu beschleunigen
Histologisch zeigen sich Granulome, deren Makrophagen ein amphophiles, granuläres Zytoplasma aufweisen (Abb. 8). Umschriebene Nekrosen sind möglich. Neben granulomatösen Reaktionen können nach Vakzination auch Pseudolymphome vom B-Zell-Typ, Lupus profundus-artige Veränderungen oder septale und lobuläre Pannikulitiden auftreten.
Abb. 8
Vakzinationsgranulom. Granulom mit Makrophagen, die ein amphophiles, granuläres Zytoplasma aufweisen
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Sarkoidale Arzneireaktion
Die Induktion kutaner sowie pulmonaler sarkoidaler Reaktionen sind vor allem bei anti-Tumornekrosefaktor-α-Therapien (siehe unten) beschrieben. Auch unter Interferon-α- und -β-Behandlung ist die Entwicklung einer Sarkoidose als Nebenwirkung bekannt. Meist verschwinden sowohl kutane wie auch pulmonale Symptome nach dem Absetzen der Therapie.
Interstitiell granulomatöse Dermatitis
Die interstitiell granulomatöse Arzneireaktion präsentiert sich klinisch meist als solitäre oder multiple Plaques. Histologisch findet man ein diffuses, die gesamte Dermis durchsetzendes Infiltrat, vorwiegend aus Makrophagen, gelegentlich mit Beimengung von mehrkernigen Riesenzellen sowie auch Lymphozyten und vereinzelt eosinophilen Granulozyten. Die Lymphozyten können entlang der Basalzellschichten aufgereiht sein und die Epidermis durchsetzen.
Die „Palisading neutrophilic granulomatous dermatitis“ kann als eine Variante der interstitiell granulomatösen Dermatitis betrachtet werden ( Kap. Nicht infektiöse granulomatöse Dermatosen), die unter anderem bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und Methotrexattherapie beobachtet wurde. Die interstitiellen Infiltrate sind reich an neutrophilen Granulozyten und Makrophagen sowie Kernstaub. Fokal kommt es zu einer Bindegewebsdegeneration („collagen floating sign“ – degenerativ verändertes Bindegewebe umgeben von Hohlräumen) und gelegentlich zu vaskulitischen Veränderungen.
Differenzialdiagnose
Differenzialdiagnostisch muss die interstitiell granulomatöse Arzneireaktion von einem kutanen T-Zell Lymphom abgegrenzt werden. Das Muster der interstitiell granulomatösen Dermatitis wurde außerdem auch im Rahmen von Borreliose, Autoimmunerkrankungen und Morphea beschrieben.
Chemotherapie-assoziierte Arzneireaktionen
Chemotherapien verursachen eine Reihe von Haut, Schleimhaut, Nagel und Haarveränderungen. Häufig handelt es sich um dosisabhängig-toxische Reaktionen. Das klinische Spektrum der Chemotherapie-induzierten Reaktionen ist sehr vielfältig, einige der Veränderungen sind sehr typisch und spezifisch, andere machen erhebliche differentialdiagnostische Probleme. Eine Auflistung von durch Chemotherapien hervorgerufenen kutanen Nebenwirkungen zeigt Übersicht 6. Einige für Chemotherapien sehr charakteristische und histologisch relevante Reaktionen werden im Folgenden erläutert.
Übersicht 6 Kutane Nebenwirkungen von Chemotherapeutika
Alopezie
Akrales Erythem
Neutrophile ekkrine Hidradenitis
Epidermale Dysmaturation
Ekkrine squamöse Syringometaplasie
Hyperpigmentierung
Radiation Recall Dermatitis
Phototoxische Dermatitis u. a.
Radiation recall Dermatitis
Definition und klinisches Bild
Erythematöse Maculae und Plaques treten an vorher bestrahlten Hautarealen nach Beginn einer oft intravenös-zytotoxischen medikamentösen Therapie auf.
Histologie
Die frühen Stadien der radiation recall Dermatitis sind von einer Interface-Dermatitis mit Vakuolisierung der Junktionszone und apoptotischen Keratinozyten geprägt. Das lichenoide Entzündungsinfiltrat besteht vorwiegend aus CD8 positiven Lymphozyten (Abb. 9). Im Spätstadium findet man dyskeratotische Keratinozyten in der atrophen Epidermis, eine diskrete fokale Vakuolisierung der Junktionszone und eine Hyalinisierung des Bindegewebes.
Abb. 9
Radiation recall Dermatitis. Lichenoide Entzündungsreaktion mit apoptotischen Keratinozyten und Vakuolisierung der Junktionsszone im Bestrahlungsareal nach Beginn einer zytostatischen Therapie
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Differenzialdiagnosen
Strahlendermatitis:
Histologisch sind die Veränderungen der Radiation Recall Dermatitis nicht von einer akuten Strahlendermatitis zu unterscheiden.
Graft-versus-host-Reaktion: Auch hier liegen histologische sehr ähnliche Veränderungen vor, der Einbezug klinischen Diagnose erlaubt die Differenzierung.
Neutrophile ekkrine Hidradenitis
Definition und klinisches Bild
Die neutrophile ekkrine Hidradenitis ist eine seltene, meist kurz nach Beginn einer Chemotherapie auftretende Hautreaktion mit erythematös-lividen Plaques und Knötchen, manchmal zeigen sich Pusteln am Stamm, den Extremitäten und im Gesicht.
Histologie
Es finden sich degenerative Veränderungen und Nekrosen der sekretorischen Epithelien der ekkrinen Schweißdrüsen mit nachfolgender Infiltration der Schweißdrüsen mit Neutrophilen (Abb. 10). Auch apokrine Drüsen können beteiligt sein. Squamöse Syringometaplasie ist ein häufig während einer Chemotherapie auftretendes Phänomen und kann auch im Kontext der neutrophilen Hidradenitis auftreten.
Abb. 10
Neutrophile ekkrine Hidradenitis. Neutrophilenreiche Infiltrate und Nekrosen der sekretorischen Zellen der Schweißdrüsen mit erhaltenen Myopithelien in der Peripherie
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Differenzialdiagnose
Palmoplantare ekkrine Hidradenitis tritt vor allem bei Kindern nach längerer Exposition in feucht-kaltem Milieu ( „Moonboot-Dermatitis“) auf; sie zeigt die gleichen histologischen Veränderungen wie die Chemotherapie-induzierte ekkrine Hidradenitis, generell aber keine squamöse Metaplasie.
Das akrale Erythem ist gekennzeichnet durch symmetrische, schmerzhafte Rötungen, betont an Handflächen und Fußsohlen, nach zytostatischer Therapie. Es muss von der „Hand-foot-skin-reaktion“ unterschieden werden, die durch Multikinase-Inhibitoren ausgelöst wird (Abschn. 10.2).
Histologie
Milde Spongiose der Epidermis, Vakuolisation der Basalzellschicht, vereinzelt apoptotische Keratinozyten, epidermale Dysmaturation (Abschn. 9.4) und ein mäßiges perivaskuläres lymphozytäres Infiltrat werden beobachtet.
Differenzialdiagnose
Die Graft-versus-host-Reaktion ist rein histologisch oft nicht sicher vom akralen Erythem zu unterscheiden.
Epidermale Dysmaturation
Definition und klinisches Bild
Die epidermale Dysmaturation ist eine bei einer Chemotherapie auftretende Störung der epidermalen Reifungsstörung. Sie kann in Hautbiopsaten beim akralen Erythem beobachtet werden oder als makulopapulöses Exanthem auftreten.
Histologie
Das histologische Bild ist durch Dyskeratosen, Kernatypien, Polaritätsverlust und suprabasale Mitosen der Keratinozyten in der Epidermis geprägt (Abb. 11). Atypische Mitosefiguren („Star-burst-cells“) sind möglich.
Abb. 11
Epidermale Dysmaturation. Polaritätsverlust der Epidermis mit Dyskeratosen, Kernatypien der Keratinozyten und suprabasale Mitosen als Zeichen einer Chemotherapie-induzierten Reifungsstörung
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Differenzialdiagnose
Ähnliche Veränderungen wie bei der epidermalen Dysmaturation können akut nach einer Bestrahlung auftreten; die Atypien der Keratinozyten können zur Verwechslung mit einem in-situ-Karzinom führen.
Arzneireaktionen auf molekular zielgerichtete Therapien (targeted therapies)
Zielgerichtete Therapeutika sind eine neue Generation von Medikamenten, welche vor allem in der Behandlung von Neoplasien und Autoimmunerkrankungen („Biologicals“) eingesetzt werden. Es handelt sich dabei um Substanzen, die für Tumorwachstum oder Entzündung essentielle Enzyme, Proteine oder Moleküle blockieren. Im Gegensatz zu den meisten konventionellen Medikamenten sind die Nebenwirkungen der zielgerichteten Therapien relativ spezifisch für das jeweilige Medikament. Die Nebenwirkungen zielgerichteter Medikamente sind häufig durch deren Wirkungsmechanismus erklärbar und seltener immunologisch bedingt. Die häufigsten Nebenwirkungen der aktuell eingesetzten zielgerichteten Medikamente sind in Übersichten 7–9 aufgelistet. Einige sehr charakteristische und häufige Reaktionen sind im Folgenden näher erläutert.
Papulo-pustulöses Exanthem bei Blockade des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors
Definition und klinisches Bild
Inhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR-I), wie z. B. Erlotinib, Gefitinib, Cetuximab, Panitumumab, werden für die Behandlung verschiedenster solider Tumore ( u. a. Lungen-, Magen-Ovarial-Karzinom) eingesetzt. Kutane Nebenwirkungen sind bei EGFR-I-Therapien sehr häufig (Übersicht 7). Charakteristisch bei EGFR-I Therapien ist das Auftreten eines follikulären, papulo-pustulösen Exanthems in den seborrhoischen Hautarealen. Dieses EGFR-I-assoziierte Exanthem wird in der Literatur auch als „Akne-artiger“ Rash bezeichnet. Im Gegensatz zur Akne liegen aber keine Komedonen vor. Es konnte nachgewiesen werden, dass das Auftreten dieser Akne-artigen Hautveränderungen direkt mit dem Ansprechen auf die Therapie korreliert.
Übersicht 7 Kutane Nebenwirkungen von EGFR-Inhibitor Therapien
Pustulöses Exanthem („Akne-ähnlich“)
Exsikkationsekzem
Fissuren
Paronychie
Hypertrichose
Trichomegalie der Wimpern u. a.
Histologie
Es handelt sich bei dem durch EGFR-Inhibitoren ausgelösten Exanthem um eine suppurative Follikulitis mit zahlreichen Neutrophilen in und um die Follikelepithelien. Die Epidermis kann Parakeratose, Dyskeratose, große Keratinozyten, suprabasale Mitosen und fakultativ eine lichenoide Interface-Dermatitis zeigen (Abb. 12).
Abb. 12
Papulo-pustulöses Exanthem bei Blockade des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors. Suppurative Follikulitis mit großen, leicht pleomorphen Keratinozyten und fleckförmigen lymphozytären Infiltraten
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Hand-foot-skin-reaction bei Multikinase-Inhibitoren
Definition und klinisches Bild
Die Hand-foot-skin-reaction (HFSR) ist eine durch Multikinase-Inhibitoren (z. B. Sorafenib, Sunitinib) hervorgerufene Arzneireaktion, welche sich als hyperkeratotische, entzündliche Plaques an den Druckstellen der Hand-und Fußsohlen manifestiert. Auch Blasenbildung kann vorkommen.
Die HFSR ist von dem durch Chemotherapie hervorgerufenen Hand-Fuss-Syndrom (Akrales Erythem) zu unterscheiden (Abschn. 9.3).
Histologie
Akanthose und Hyperkeratose der Epidermis, minimale bis stark ausgeprägte Interface-Dermatits mit apoptotischen Keratinozyten und gelegentlich Nekrosearealen. Dazu perivaskuläre lymhozytäre Infiltrate um ektatische Gefäße. Auch epidermale Dysmaturation (Abschn. 9.4) und ekkrine squamöse Syringometaplasie wurden beschrieben.
Induktion epidermaler und melanozytärer Tumoren bei BRAF-Inhibitoren
Definition und klinisches Bild
BRAF-Inhibitoren werden in der Behandlung der Behandlung metastasierender Melanome eingesetzt. Sie können eine Vielzahl verschiedenster Hautreaktionen auslösen, die in Übersicht 8 zusammengefasst sind. Bemerkenswert ist, dass Patienten unter BRAF-Inhibitoren vermehrt Hauttumoren entwickeln. Dazu zählen virale Akanthopapillome, Keratoakanthome und spinozelluläre Karzinome. Auch wird eine erhöhte Inzidenz an (Zweit)Melanomen beobachtet.
Übersicht 8 Kutane Nebenwirkungen von BRAF-Inhibitor Therapien
Die unter BRAF-Inhibitor neu auftretenden oder sich klinisch im Verlauf der Therapie verändernden melanozytären Naevi weisen meist deutliche Atypien auf. Die Abgrenzung zwischen dysplastischen Naevi und Melanomen ist im setting einer BRAF-I-Therapie oft besonders schwierig.
Psoriasiformes Exanthem bei Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten („Biologicals”)
Definition und klinisches Bild
Verschiedene Substanzen zur Blockade des Tumornekrosefaktors-α (z. B. Infliximab, Adalimumab, Etanercept) werden vor allem in der Therapie der rheumatoiden Arthritis, des Morbus Crohn und der Psoriasis eingesetzt. Diese sogenannten Biologicals sind mit einer Reihe von kutanen Nebenwirkungen assoziiert (Übersicht 9). Obwohl sie in der Psoriasisbehandlung sehr wirkungsvoll sind, können diese Medikamente psoriasiforme Hautveränderungen hervorrufen. Es kann sich dabei um Plaques, pustulöse oder Psoriasis-guttata-typische Läsionen handeln. Betroffen sind sowohl Patienten, welche mit TNF-α-Antagonisten wegen einer Psoriasis in Behandlung stehen, wie auch Patienten ohne Anamnese für Psoriasis.
Übersicht 9 Kutane Nebenwirkungen von TNF-α Antagonisten („Biologicals“)
Kutane Infektionen: Herpes, atypische Mykobakterien, Dermatopyhten u. a.
Histologie
Die durch Biologicals hervorgerufenen psoriasiformen Reaktionen sind histologisch kaum von einer Psoriasis abzugrenzen (Abb. 13). Einzelne apoptotische Keratinozyten und eosinophile Granulozyten können auf den medikamentösen Trigger hinweisen.
Abb. 13
Psoriasiformes Exanthem bei Tumornekrosefaktor α-Antagonisten. Psoriasiforme Epithermishyperplasie, Hypogranulose, fokale Parakeratose, basal betonte Spongiose und lymphohistiozytäres Entzündungsinfiltrat
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