Kutane Lymphome und Leukämien

Die Mycosis fungoides (MF) ist das häufigste KTZL, welches durch eine charakteristische Evolution des klinischen und histologischen Bildes mit drei Erkrankungsstadien charakterisiert ist. Männer sind häufiger betroffen. Der Erkrankungsbeginn liegt in der 5.–7. Lebensdekade, wobei die MF auch im Kindesalter auftreten kann. Prädilektionsstellen sind nicht UV-Licht-exponierte Areale, insbesondere der Stamm, wobei die Erkrankung in späteren Stadien in der Regel das gesamte Integument befällt. Drei Erkrankungsphasen werden unterschieden:

Eine Erythrodermie kann in jedem Krankheitsstadium der MF auftreten, wobei bei der erythrodermatischen MF im Gegensatz zum Sézary-Syndrom (SS) keine zirkulierenden Tumorzellen im peripheren Blut nachweisbar sind.

Der Verlauf der MF erstreckt sich gewöhnlich über mehrere Jahre mit einer 5- und 10-Jahres-Überlebensrate von über 80 %. Bei 10–20 % der Patienten kommt es zu einer Progression in das Tumorstadium mit Bildung nodulärer Tumoren, wobei erhöhte beta-2-Mikroglobulin- und Lactatdehydrogenase-Werte im peripheren Blut auf eine Progression einer MF hinweisen. Im Tumorstadium weist ein Großteil der Patienten eine Transformation in ein großzelliges Lymphom auf. Im Endstadium können im Rahmen einer Dissemination nahezu alle Organe befallen sein, wobei die Lunge, die Milz und die Leber am häufigsten betroffen sind. Die Todesursache ist jedoch meist eine von den ulzerierten Tumoren ausgehende Sepsis mit Multiorganversagen im septischen Schock.

Klinisch scheint bei der MF ausschließlich das Integument befallen zu werden. Molekularbiologische Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass sich mittels PCR bereits Tumorzellen im peripheren Blut und in den Lymphknoten nachweisen lassen. Die Bedeutung dieser Befunde ist aber noch nicht geklärt. Die im Verlauf beobachtete Lymphknotenvergrößerung entspricht initial meist einer reaktiven dermatopathischen Lymphadenopathie, in späteren Stadien kann es jedoch auch zum spezifischen Befall durch die Tumorzellen kommen.

Die Ätiologie der MF ist ungeklärt. Obwohl HTLV-1 Sequenzen in vereinzelten MF-Fällen nachgewiesen wurden, konnten größere Multicenterstudien eine Assoziation mit onkogenen Retroviren nicht belegen. Ebenso konnte kein chemisch-physikalisches Karzinogen als Auslöser identifiziert werden.

Im Patch-Stadium ist die MF durch ein perivaskulär betontes lymphozytäres Infiltrat in der papillären Dermis charakterisiert (Abb. 1). Typischerweise finden sich perlschnurartig angeordnete Lymphozyten im Bereich der Junktionszone („lining-up“) (Abb. 2). Intraepidermal sind vorwiegend lymphozytäre Einzelzellen mit teils leicht vergrößerten, zerebriformen Kernen erkennbar, die zudem häufig von einem optisch leeren Saum umgeben sind („Halo-Zellen“). Ansammlungen lymphozytärer Zellen, sog. Pautrier’sche Ansammlungen oder Mikroabszesse, sind im Patch-Stadium nur spärlich und selten vorhanden. Charakteristischerweise findet sich keine oder eine nur sehr gering ausgeprägte Spongiose im Bereich der Exozytose von Lymphozyten. Die Epidermis kann akanthotisch verbreitert sein, während bei poikilodermatischen Formen eine atrophe Epidermis mit vakuolärer Degeneration, erweitere kapilläre Gefäße und eine Pigmentinkontinenz zu beobachten sind. Eosinophile Granulozyten und Histiozyten sind dem Infiltrat beigemengt. Das dermale Bindegewebe im Bereich der Infiltrate zeigt irregulär angeordnete Kollagen-Fasern.

Das Plaque-Stadium zeigt ein dichtes, bandförmiges Infiltrat im oberen und mittleren Korium (Abb. 3). Die Infiltrate bestehen überwiegend aus atypischen kleinen bis mittelgroßen lymphoiden Zellen, die zerebriforme Kerne und einen schmalen Zytoplasmasaum aufweisen.

Elektronenmikroskopisch lassen sich die ausgeprägte Konvolution der Kernmembran und die irreguläre Chromatinstruktur darstellen. Der Epidermotropismus des Infiltrates ist im Plaque-Stadium am ausgeprägtesten, wobei die Pautrier’schen Ansammlungen lymphozytärer Zellen in mehr als der Hälfte der Biopsien nachweisbar sind (Abb. 4). Häufig sind neben eosinophilen Granulozyten auch Plasmazellen vorhanden. Die Epidermis ist nicht selten psoriasiform akanthotisch verbreitert und zeigt ein hyper- und parakeratotisches Verhornungsmuster. Die topische Behandlung mit Steroiden oder UV-Lichtbehandlung können in einer Abnahme des Epidermotropismus atypischer Lymphozyten und apoptotischen Keratinozyten resultieren. Nebst der interfollikulären Epidermis kann auch das Epithel des Haarfollikels (Follikulotropismus) und Schweißdrüsen (Syringotropismus) durch Tumorzellen infiltriert werden.

Das Tumorstadium ist durch ein noduläres Infiltrat aus Tumorzellen unterschiedlicher Größe charakterisiert, welches meist die gesamte Dermis umfasst und gelegentlich die Subkutis infiltriert (Abb. 5). Insbesondere mittelgroße und große Tumorzellen zeigen pleomorphe Kerne und Mitosen und können eine immunoblastäre oder anaplastische Zytomorphologie (Abb. 6) entwickeln. Der Epidermotropismus kann im Tumorstadium fehlen. Häufig findet sich eine Ulzeration sowie eine Beimengung von eosinophilen Granulozyten und Plasmazellen.

Die Tumorzellen entsprechen CD4-positiven T-Helfer-Memory Lymphozyten, welche eine Expression von CD2, CD3 und CD45RO aufweisen. Ein kompletter oder partieller Verlust der Expression von CD7 wird häufig beobachtet, ist jedoch nicht krankheitsspezifisch und kann auch bei inflammatorischen Dermatosen gesehen werden. Die Tumorzellen exprimieren den alpha/beta-T-Zell-Rezeptor (beta-F1) und in sehr seltenen Fällen den gamma/delta-T-Zell-Rezeptor (TCR-gamma). Den Tumorzellen beigemengt finden sich vereinzelte B-Lymphozyten, dendritische Zellen und Histiozyten. Seltenere Phänotypen umfassen CD8+/CD4−, CD4−/CD8−, CD4+/CD8+ sowie CD56+ Formen der MF, diese zeigen aber keine schlechtere Prognose als die CD4+ Form. Einzig die Expression von CD30 durch die dermale Komponente der Infiltrate und ein hoher Proliferationsindex (Ki-67) im Patch- und Plaque-Stadium gehen mit einer schlechteren Prognose einher, während eine Expression von CD30 im Tumorstadium der MF mit einem längeren Überleben einhergeht als bei CD30-negativen Fällen.

Eine klonale T-Zell-Population kann mittels PCR im Plaque- und Tumorstadium in 90 % der Fälle nachgewiesen werden, während in Patch-Stadium lediglich 50 % der Fälle eine monoklonale Rearrangierung von TCR gamma-Genen aufweisen. Der diagnostische Wert der Klonalitätsanalyse ist deshalb limitiert.

 Sézary-Syndrom: Histologisch und immunphänotypisch kann das SS nicht von der MF unterschieden werden. Das klinische Bild und der Nachweis zirkulierender Tumorzellen im peripheren Blut (Lutzner-/Sézary-Zellen) sind für die diagnostische Abgrenzung ausschlaggebend.

Kutanes peripheres T-Zell-Lymphom, nicht weiter spezifiziert (NOS): Die Unterscheidung gegenüber einem Tumorstadium der MF beruht auf dem klinischen Bild, da beim PTL-NOS der Tumorentwicklung keine Patches und Plaques vorausgehen.

Adultes T-Zell-Lymphom/Leukämie (ATLL): Die ATLL wird durch das onkogene Retrovirus HTLV-1/2 verursacht und tritt vor allem in Japan, der Karibik und im Südosten der USA auf. An der Haut manifestiert sich die Erkrankung mit disseminierten papulo-nodulären Läsionen oder Plaques. Im Krankheitsverlauf können große Tumoren und eine leukämische Phase auftreten. Die ATLL kann sich mit epidermotropen oder nodulären Infiltraten von atypischen Lymphozyten unterschiedlicher Größe manifestieren, welche von einer MF histologisch allein nicht unterschieden werden können. In den Pautrier’schen Ansammlungen findet sich gelegentlich lymphozytärer Kernstaub. Eine leukämische Phase mit atypischen lymphoiden Tumorzellen im peripheren Blut (sog. flower cells) wird häufig beobachtet. Der Phänotyp der Tumorzellen entspricht CD4-positiven T-Helferzellen, welche eine Expression von CD25 und häufig auch eine Expression von CD30 zeigen. Der Nachweis von HTLV-1/2 DNA, die in das Wirtsgenom der Tumorzellen integriert ist, ist diagnostisch wegleitend.

T-Zell-Pseudolymphom: Dichte bandförmige lymphozytäre Infiltrate mit Exozytose von teils atypischen, vorwiegend kleinen Lymphozyten mit chromatindichten Kernen können im Rahmen von Arzneimittel-Reaktionen (lymphomatoide Arzneimittel-Reaktion) oder kontaktallergischen Prozessen (lymphomatoide Kontaktdermatitis) auftreten. Eine ausgeprägte Exozytose von Lymphozyten kann zudem beim Lichen sclerosus et atrophicans beobachtet werden und eine MF imitieren.

Das Sézary-Syndrom (SS) ist ein seltenes T-Zell-Lymphom, welches durch eine Erythrodermie und zirkulierende Tumorzellen im peripheren Blut gekennzeichnet ist. Das SS tritt vor allem bei älteren Patienten auf, wobei Männer häufiger betroffen sind. Das klinische Bild ist durch eine Erythrodermie, eine Alopezie und palmoplantare Hyperkeratose charakterisiert, welche von einem ausgeprägten Pruritus begleitet werden. Es finden sich vergrößerte Lymphknoten, die in den Initialstadien reaktiver Natur (dermatopathische Lymphadenopathie) sind, jedoch im weiteren Verlauf Ausdruck eines spezifischen Befalls darstellen kann. Im peripheren Blutbild lassen sich mehr als 1’000 Sézary-Zellen pro ml nachweisen, welche durch zerebriforme hyperchromatische Kerne gekennzeichnet sind. Das SS ist eine Neoplasie der sog. central memory T-Zellen mit Expression des homing Rezeptors CCR-7, L-Selectin und des Differenzierungsmarker CD27. Die Erkrankung unterscheidet sich von der MF, welche den Phänotyp von sog. skin resident effector memory T-Zellen aufweist. Die Prognose des SS ist schlecht mit einer mittleren Überlebensrate von weniger als 3 Jahren.

Beim SS finden sich perivaskuläre oder bandförmige lymphozytäre Infiltrate im oberen und mittleren Korium mit unterschiedlich stark ausgeprägtem Epidermotropismus (Abb. 11). Pautrier’sche Ansammlungen sind seltener zu sehen als bei der MF (Plaque-Stadium). Die monomorphen Tumorzellen entsprechen überwiegend kleinen und teils auch mittelgroßen Lymphozyten mit chromatindichten, teils zerebriformen Kernen mit einer Beimengung vereinzelter Blasten. Dem Infiltrat können eosinophile Granulozyten beigemengt sein. In bis zu 40 % der Biopsien finden sich jedoch unspezifische, d. h. nicht diagnostische Befunde, wobei insbesondere der Epidermotropismus atypischer Lymphozyten fehlen kann. Die Entnahme mehrere Hautbiopsien erhöht die diagnostische Aussagekraft. Im Rahmen eines spezifischen Befalls des Lymphknotens durch das SS kommt es zu einer teilweisen oder vollständigen Aufhebung der Lymphknotenarchitektur durch ein dichtes, monotones Infiltrat der kleinen bis mittelgroßen Tumorzellen. In seltenen Fällen kann eine Transformation mit großzelliger Zytomorphologie der Tumorzellen in der Haut oder im Lymphknoten gesehen werden.

Die Tumorzellen exprimieren einen T-Helfer-Phänotyp (CD3+, CD4+ und CD45RO) mit variablem Verlust anderer T-Zell-Marker (CD2, CD7). Eine Expression von PD-1, welche jedoch nicht krankheitsspezifisch ist, kann in vielen Fällen nachgewiesen werden. Eine klonale T-Zellpopulation lässt sich in den meisten Fällen sowohl in den Hautbiopsien als auch im peripheren Blut nachweisen.

Die zirkulierenden Tumorzellen beim SS sind CD4+ CD26-. In der Flowzytometrie findet sich zudem eine erhöhte Expression von CD164, einem hämatopoetischen Stammzellmarker, durch die Tumorzellen.

 Andere T-Zell-Lymphome: Das SS kann infolge überlappender bzw. identischer histologischer und phänotypischer Befunde einzig unter Einbezug des klinisches Bildes und der Befunde hämatologischer Untersuchungen von der MF unterschieden werden. Das adulte T-Zell-Lymphom/Leukämie zeigt wie das SS zirkulierende vergrößerte Lymphozyten mit Kernatypien im peripheren Blut (sog. flower cells), weist jedoch die für die Erkrankung charakteristische Integration von HTLV-1/2 in das Wirtsgenom der Tumorzelle auf.

Als Red-man-Syndrom wurde eine ätiologisch heterogene, klinisch und histologisch dem Sézary-Syndrom ähnliche Erkrankung bezeichnet, bei welcher sich jedoch im peripheren Blutbild keine Tumorzellen nachweisen lassen. Einige Fälle stellen möglicherweise ein Vorläuferstadium eines Sézary-Syndroms dar.

Das subkutane Pannikulitis-artige T-Zell-Lymphom (SPTZL) stellt eine seltene Lymphom-Entität dar, die durch die Lokalisation in der Subkutis und ihren Phänotyp mit Expression von TZR-alpha/beta definiert ist. Das SPTZL tritt überwiegend bei Patienten nach dem 50. Lebensjahr auf und zeigt keine Geschlechtsprädilektion. Die Erkrankung manifestiert sich mit multiple indurierten Plaques und subkutanen Knoten, wobei die Extremitäten die Prädilektionsstellen darstellen. Die Läsionen imitieren klinisch ein Erythema nodosum oder andere Pannikulitisformen. Ulzerationen sind selten zu beobachten. In einigen Fällen tritt im Krankheitsverlauf ein Hämophagozytose-Syndrom auf. Das SPTZL zeigt eine günstige Prognose mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 80 %. Eine Ausbreitung in andere Organe ist selten zu beobachten. Das SPTZL muss von der subkutanen Form des gamma/delta-T-Zell-Lymphoms unterschieden werden, welche eine ungünstige Prognose aufweist.

Die Erkrankung ist durch lobuläre Infiltrate vorwiegend mittelgroßer Lymphozyten mit pleomorphen, meist mäßig chromatindichten Kernen gekennzeichnet (Abb. 17). Diese umgeben perlschnurartig Lipozyten (sog. Rimming; Abb. 18), wobei es sich hierbei nicht um ein krankheitsspezifisches Phänomen handelt. Dem Infiltrat sind Plasmazellen, kleine Lymphozyten und Histiozyten beigemengt, wobei letztere eine Phagozytose von Kerntrümmern zeigen. Die Tumorzellinfiltrate sind auf die Subkutis beschränkt und greifen in der Regel nicht auf die Dermis über.

Die Tumorzellen exprimieren CD3, CD8, TIA-1 und beta-F1 als immunhistochemischen Marker für die Expression des TZR-alpha/beta (Abb. 19). Es findet sich keine Expression von CD4 und CD56. Die Tumorzellen zeigen eine gesteigerte proliferative Aktivität (Abb. 19). Eine klonale T-Zell-Population kann in den meisten Fällen nachgewiesen werden. Es besteht keine Assoziation mit EBV.

Bei einigen Patienten mit SPTZL tritt im Erkrankungsverlauf ein Lupus erythematodes auf oder er geht der Erkrankung voraus, so dass eine Unterscheidung zwischen einer LP und einem SPTZL im individuellem Fall schwierig sein kann.

Diese seltenen Lymphom-Formen zeigen eine Differenzierung von T/NK-Zellen oder NK-Zellen und sind mit EBV assoziiert. Der Hautbefall stellt meist eine sekundäre Ausbreitung des Lymphoms im Rahmen eines systemischen Befalles dar. Es finden sich erythematöse bis livide Knoten unterschiedlicher Größe mit einer Ulzeration. Ein Befall im Bereich der Nasenschleimhaut und des Gaumens mit mutilierenden Ulzerationen ist typisch für das extranodale T/NK-Zell-Lymphom vom nasalen Typ. Insbesondere in Asien sowie in Mittel- und Südamerika (Mexiko) findet sich das Hydroa-vacciniforme-artige T-Zell-Lymphom, welches bei Kindern und Adoleszenten auftritt und durch vesikulo-bullöse Läsionen an lichtexponierten Arealen sowie ein ausgeprägtes Gesichtsödem charakterisiert ist. Das extranodale NK/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ, NK-Zell-Lymphome und das Hydroa-vacciniforme-artige T-Zell-Lymphom zeigen einen aggressiven Verlauf mit einer mittleren Überlebenszeit von weniger als 3 Jahren. Seltene Fälle mit ungewöhnlich indolentem und protrahiertem Verlauf wurden beschrieben.

Die Erkrankung ist durch vorwiegend angiozentrische und angiodestruktive dermale und/oder subkutane Infiltrate von atypischen lymphoiden Zellen variabler Größe und ausgeprägter Kernpleomorphie charakterisiert (Abb. 20 und 21). Oftmals sind zahlreiche eosinophile Granulozyten, Histiozyten und Plasmazellen beigemengt. Als Folge der Gefäßzerstörung finden sich Nekrosen und Ulzeration.

Die Tumorzellen exprimieren bei Vorliegen eines T/NK-Zell-Phänotyps CD3 epsilon und den NK-Zell-Marker CD56, während bei einem reinen NK-Zell-Phänotyp ausschließlich CD56 oder CD57 exprimiert werden. Zytotoxische Marker wie TIA-1, Granzym B und Perforin lassen sich nachweisen. EBV lässt sich mittels in situ-Hybridisierung (EBER) in den Tumorzellen nachweisen (Abb. 20, Inset).

Die Differenzialdiagnose umfasst kutane Infiltrate angiozentrischer und angiodestruktiver lymphozytärer Infiltrate. Das CGD-TCL unterscheidet sich immunhistochemisch vom extranodalen T/NK-Zell-Lymphom durch die Expression von TZR-gamma/delta und das Fehlen einer Assoziation mit EBV. Die Abgrenzung gegenüber der angioinvasiven LyP (Typ E) beruht auf rezidivierenden papulösen Läsionen mit spontaner Regression der Einzelläsionen bei der LyP. Sowohl beim CD8+ AEKTZL als auch bei der LyP Typ D stehen die epidermotropen Infiltrate von CD8+ atypischen Lymphozyten im Vordergrund, wobei die LyP im Gegensatz zum CD8+ AEKTZL eine Expression von CD30 zeigt.

Das angioimmunoblastische Lymphom (AIL) stellt eine Neoplasie follikulärer Helfer-T-Zellen dar und wird den peripheren T-Zell-Lymphomen zugeordnet und ist durch das Auftreten von B-Symptomen (Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust), eine generalisierte Lymphadenopathie sowie eine Hepato- und Splenomegalie charakterisiert. Im Blut lässt sich eine Anämie, eine Leukozytose und eine polyklonale Hypergammaglobulinämie nachweisen. Hauterscheinungen werden bei der Hälfte der Patienten beobachtet, wobei makulo-papulöse Exantheme im Vordergrund stehen. In einigen Fällen treten Plaque-artige oder knotige Infiltrate auf. Nicht selten stellt der Hautbefall die Erstmanifestation des AIL dar. Der Verlauf der Grunderkrankung ist aggressiv und führt bei 50–70 % der Patienten innerhalb von Monaten bis wenigen Jahren zum Tod.

In vielen Fällen findet sich ein mäßig ausgeprägtes dermales perivaskuläres Infiltrat, das aus lymphozytären Zellen und eosinophilen Granulozyten besteht (Abb. 27). Eine signifikante Kernatypie der Lymphozyten lässt sich meist nicht nachweisen. Seltener finden sich dichte Infiltrate vorwiegend mittelgroßer pleomorpher Lymphozyten. Die Lymphknotenbiopsie zeigt die für die Erkrankung typischen Veränderungen mit prominenten postkapillären Venulen und einem polymorphen Infiltrat aus pleomorphen Lymphozyten unterschiedlicher Größe und teils hellem Zytoplasma, Plasmazellen und eosinophilen Granulozyten.

Die Tumorzellen exprimieren T-Zell-Marker (CD3, CD4) und den Phänotyp follikulärer Helfer-T-Zellen mit variabel ausgeprägter Expression von PD-1, CXCL-13, bcl-6, CD10 und ICOS, wobei PD-1 und CXCL-13 am häufigsten exprimiert werden (Abb. 27, rechts).

Eine klonale Rearrangierung von TZR-gamma-Genen können auch in einigen Fällen von klinisch und histologisch unspezifisch erscheinenden Infiltraten nachgewiesen werden. EBV-RNA (EBER) ist in den Hautinfiltraten selten zu finden, während EBV in der Mehrzahl der Lymphknoteninfiltrate ein konsistentes Merkmal der AILT darstellt.

Die Zuordnung zu einer AIL beruht auf den Resultaten der Lymphknotenbiopsie und bildgebender Verfahren sowie laborchemischer Befunde. Die Differenzialdiagnose umfasst bei initialen und gering ausgeprägten vorwiegend superfiziellen perivaskulären Infiltraten inflammatorische Dermatosen wie Arzneimittelreaktionen oder paravirale Exantheme. Bei spezifischen Hautinfiltraten der AIT müssen andere T-Zell-Lymphome wie eine MF (Tumorstadium) durch das klinische Bild oder durch Staging-Untersuchungen oder das kutane CD4+ SMTL differenzialdiagnostisch abgegrenzt werden.

Kutane Keimzentrumslymphome (KZL) sind neoplastische Proliferationen von Keimzentrumszellen in der Haut. Sie stellen die häufigste Form der KBZL dar.

Das klinische Bild imponiert mit solitären Tumoren oder mit gruppierten rötlichen Papeln, Plaques und Knoten, die von Papeln bzw. anulären Erythemen und Plaques umgeben sind. Bevorzugte Lokalisationen betreffen Kopf und Rücken. Ein Teil der als ‚Reticulohistiocytoma Crosti‘ bezeichneten Tumoren wird heute zu den kutanen Keimzentrumslymphomen gezählt. Eine seltene Manifestationsform stellt die sog. agminierte Form dar, bei welcher sich multiple Papeln und kleine Tumorknoten finden, welche klinisch in erster Linie an eine entzündliche Dermatose wie eine Rosazea denken lassen.

Die Prognose des KZL ist sehr gut mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von über 90 %. Obwohl kutane Rezidive bei etwa 50 % der Patienten beobachtet werden können, bleiben diese Lymphome in den meisten Fällen auf die Haut beschränkt.

Kutane KZL zeigen histologisch knotige oder diffuse Infiltrate in der gesamten Dermis, welche bis in die Subkutis reichen können (Abb. 28 und 29). Die Epidermis ist nicht betroffen.

Drei Wachstumsmuster werden unterschieden: follikuläres, gemischt follikulär-diffuses und diffuses Muster. Ein deutliches follikuläres Muster mit neoplastischen Keimzentren wird nicht selten beobachtet. Zytomorphologisch überwiegen Zellen mit Merkmalen von Zentrozyten (kleine und mittelgroße Zellen mit gekerbten unregelmäßigen Kernen) und Zentroblasten (größere Zellen mit hellen rundlichen Kernen und membranständigen Nukleolen sowie schmalem Zytoplasmasaum; Abb. 30), untermischt mit Immunoblasten (größere Zellen mit hellen rundlichen Kernen und großem zentralem Nukleolus), kleine Lymphozyten, Histiozyten und selten eosinophile Granulozyten und Plasmazellen. In den meisten Fällen finden sich zusätzlich kleine T-Lymphozyten, die gelegentlich auch in sehr großer Zahl vorliegen können.

Eine besondere Variante des KZL imponiert mit spindeligen und/oder bizarren Zellen, welche an andere Tumoren (v. a. Sarkome) denken lassen können. Positivität auf CD20 und anderen Markern des KZL erlauben eine eindeutige Diagnose.

Neoplastische B Lymphozyten exprimieren B-Zell-assoziierte Antigene (CD20, CD79a) und monoklonale Immunglobuline. Sie sind negativ für CD5. CD10 (Abb. 31), Bcl-6 und CD21 sind positiv in jenen Fällen, die histologisch durch ein follikuläres Muster charakterisiert sind. Nicht-follikuläre KZL sind in der Regel CD10- und CD21-negativ, Bcl-6 aber oft positiv. Im Gegensatz zu nodalen KZL ist die Färbung für bcl-2-Protein (Bcl-2) in den meisten Fällen negativ.

Im Vergleich mit den reaktiven Keimzentren ist die Proliferationsrate (Ki-67) bei den neoplastischen Keimzentren oft (aber nicht immer!) vermindert (reaktive Keimzentren: nahezu 100 % Ki-67-Positivität; neoplastische Keimzentren: <50 % Positivität).

Die Molekularanalyse der Keimzentren nach Mikrodissektion in Fällen von KZL mit follikulärem Muster zeigte eine Monoklonalität der Zentrozyten und Zentroblasten. Die interchromosomale 14;18 Translokation, welche für nodale Keimzentrumslymphome typisch ist, kann nur in sehr seltenen Fällen kutaner KZL nachgewiesen werden.

Das kutane Marginalzonen-Lymphom (MZL) wird als Subtyp der extranodalen Marginalzonen-Lymphome vom MALT(mucosa-associated lymphoid tissue)-Typ aufgefasst. Dem MZL werden das in der früheren Terminologie als kutanes Immunozytom bekannte und das primär kutane Plasmozytom als morphologische Varianten zugeordnet.

Das klinische Bild zeigt rezidivierende rötliche Papeln, Plaques und Knoten, wobei bei über 70 % der Patienten multiple Läsionen vorliegen. Bevorzugte Lokalisationen sind der Stamm und die oberen Extremitäten. Die Prognose ist sehr gut mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von über 95 %. In einer Studie konnte nach mehr als 4 Jahren Verlaufskontrolle keine extrakutane Beteiligung beobachtet werden.

Histologisch findet man knotige oder diffuse Infiltrate im Bereich der gesamten Dermis bis in die Subkutis reichend. Die Epidermis ist nicht betroffen. Zytomorphologisch überwiegen kleine bis mittelgroße Zellen mit gekerbten Kernen und einem blassen breiten Zytoplasma („centrocyte-like“ Zellen). Das typische histopathologische Muster zeigt knotige Infiltrate mit reaktiven Keimzentren umgeben von neoplastischen Marginal-Zone-Zellen, lymphoplasmazytoiden Zellen und Plasmazellen (Abb. 32 und 33). Zusätzlich werden einzelne Blasten, Eosinophile und Histiozyten beobachtet. Eine granulomatöse Reaktion mit histiozytären Riesenzellen wurde in einigen Fällen nachgewiesen.

Die lymphoplasmazelluläre Variante des MZL (früher kutanes Immunozytom) zeigt histologisch dermale und subkutane knotige Infiltrate, die kleine Lymphozyten, lymphoplasmozytoide Zellen und Plasmazellen enthalten. Plasmazellen sind oft an der Peripherie der Tumorinfiltrate angeordnet. Diagnostisch hinweisend sind PAS-positive kugelige Einschlüsse im Kern (‚Dutcher bodies‘) und/oder im Zytoplasma (‚Russell-Körperchen‘). Reaktive Keimzentren werden selten beobachtet (Abb. 34).

Die plasmazellreiche Variante des MZL (früher kutanes Plasmozytom) zeigt histologisch eine Proliferation von überwiegend Plasmazellen. Das Zellbild kann einerseits monoton erscheinen oder die Plasmazellen zeigen ein breites morphologisches Spektrum mit typischen Marschalkó-Zellen, atypischen Plasmazellen und Riesenformen bzw. mehrkernigen Plasmazellen (Abb. 35). Sog. Dutcher- und Russell-Körperchen werden nur selten beobachtet. Kleine, reaktive Lymphozyten sind in der Regel nicht vorhanden. Amyloidablagerungen werden bei MZL nicht beobachtet, finden sich aber häufiger bei kutanen Metastasen eines primären extrakutanen Plasmozytoms.

Die blastäre Variante des MZL imponiert mit überwiegend blastären Zellen, welche zum Teil an den Plasmablasten erinnern. (Abb. 36) Diese Variante kann de novo oder als „Transformation“ eines bekannten MZL auftreten. Die Prognose bei den de novo Fällen scheint gleich wie bei den anderen Varianten des MZL zu sein, während die Fälle mit der blastären Transformation eine schlechtere Prognose haben könnten (es sind allerdings nur sehr wenige Fälle beobachtet worden).

Die Tumorzellen zeigen Positivität für CD20, CD79a und Bcl-2. Sie sind negativ für CD5 und CD10. Eine monoklonale Immunglobulinexpression kann in den meisten Fällen mittels Immunhistochemie oder in-situ-Hybridisierung nachgewiesen werden. Typischerweise sind die monoklonalen Plasmazellen an der Peripherie der knotigen Infiltrate angeordnet. Hilfreiche diagnostische Hinweise bietet auch der Antikörper gegen proliferierende Zellen (MIB-1), welcher die proliferierenden Zellen an der Peripherie der Infiltrate zeigt. In einigen Fällen wurde eine Expression von IgG4 durch die monoklonalen Plasmazellen beobachtet (Abb. 37). Der Klonalitätsnachweis des Ig-Schwerkettengene-Rearrangements mittels molekularbiologischer Methoden gelingt in einem großen Teil der primären kutanen MZL.

Das MZL sollte von gutartigen lymphoidzelligen Infiltraten abgegrenzt werden. Das wichtigste Kriterium für die Differenzialdiagnose ist der Nachweis der Monoklonalität mittels Immunhistologie (Leichtkettenrestriktion) und Molekularbiologie. Immunhistochemisch oder mittels in situ Hybridisierung ist die Leichtkettenrestriktion oft nur in den lymphoplasmazytoiden Zellen und Plasmazellen nachweisbar.

Das primäre kutane diffus großzellige B-Zell-Lymphom vom Bein-Typ (DGBL-BT) tritt bevorzugt an den Unterschenkeln älterer Patienten auf, wobei die Erkrankung häufiger bei Frauen auftritt. und einen aggressiven Verlauf mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von durchschnittlich 50 % (20–60 %) zeigt. Das klinische Spektrum ist durch bräunlich-rote bis blau-rote exulzerierte solitäre oder lokal aggregierte Papeln, Knoten und Plaques gekennzeichnet. Rezidive und extrakutane Manifestationen werden beobachtet. Läsionen mit den gleichen klinisch-pathologischen Merkmalen können auch an anderen Körperstellen auftreten.

Histologisch zeigen diese Lymphome dichte, knotige oder diffuse Infiltrate im Bereich der gesamten Dermis und der oberen Subkutis. Zytomorphologisch überwiegen große Tumorzellen mit den Charakteristika von Zentroblasten und/oder Immunoblasten (große helle Kerne mit deutlicher Kernmembran, zentral gelegenen prominenten Nukleoli und breitem basophilen Zytoplasma; Abb. 38). Die Zahl der Mitosen ist meist groß. Epidermotropismus von neoplastischen B-Lymphozyten wird manchmal beobachtet. In diesen Fällen ist die Unterscheidung von einer Mycosis fungoides im Tumorstadium nur mittels immunhistochemischer und molekularbiologischer Untersuchungen möglich.

Die immunhistologischen Untersuchungen ergeben folgendes Profil: die Tumorzellen weisen oberflächliche und/oder zytoplasmatische Immunglobuline auf und sind bei Anwendung von pan-B-Zell-Markern (CD19, CD20) positiv. Sie sind in der Regel bcl-2- und MUM1-positiv und zeigen eine hohe Proliferationsrate (MIB1). Die Expression von bcl-6 ist variabel ausgeprägt. In den meisten Fällen ist ein monoklonales Rearrangement des IgH-Gens nachweisbar. Die t(14;18) ist nicht vorhanden. In einigen Fällen findet sich ein Verlust der Expression und Funktion von p16 aufgrund einer chromosomalen Aberration von 9p21.3 oder Promotor-Hypermethylierung, welche einen prognostisch ungünstigen Faktor darstellt.

Das großzellige B-Zell-Lymphom des Beines ist von anderen großzelligen kutanen Tumoren (z. B. anaplastisches großzelliges Lymphom, Metastasen, usw.) abzugrenzen. Die klinisch-pathologische Korrelation bzw. das immunhistochemische Profil erlauben in den meisten Fällen eine genaue Diagnose. Eine wichtige Differenzialdiagnose ist die diffuse Variante des KZL, da beide Lymphome aus überwiegend großen Lymphozyten bestehen. Die Tumorzellen sind überwiegend Immunoblasten und Zentroblasten im DGBL-BT, überwiegend große Zentrozyten im KZL. Im Unterschied zum KZL sind die Tumorzellen bei DGBL-BT positiv für Bcl-2 und MUM-1.

Es handelt sich um eine intravaskuläre Proliferation großer, atypischer B-Lymphozyten. Die Haut und das Zentral-Nerven-System sind die häufigste Lokalisationen dieses sehr seltenen Lymphoms. Eine Variante des intravaskulären großzelligen Lymphoms zeigt ein T-Phänotyp der neoplastischen Zellen. Das klinische Bild imponiert mit diffusen, unscharf begrenzten, erythematösen Plaques, welche vor allem am Stamm und an den proximalen unteren Extremitäten auftreten.

Histologisch zeigen intravaskuläre großzellige B-Zell-Lymphome (IGBZL) Ansammlungen großer, atypischer Lymphozyten in den Gefäßen der Dermis und Subkutis (Abb. 39). In manchen Fällen sind perivaskuläre atypische Lymphozyten ebenso nachweisbar. Die Gefäße können durch die neoplastische Infiltration nahezu vollständig okkludiert sein.

Die neoplastischen Zellen sind für pan-B-Zell-Marker (CD19, CD20) positiv und zeigen eine hohe Proliferationsrate (MIB1). In den meisten Fällen ist ein monoklonales Rearrangement des IgH-Gens nachweisbar. Wie bereits angeführt, zeigt ein geringer Teil der Fälle einen T-Zell-Phänotyp (meist zytotoxisch und mit Positivität auf EBV; CD3+, CD56+, TIA1+, EBER1+; Abb. 39, Inset).

Die lymphoblastische Leukämie (LBL) ist eine systemische hämatologische Erkrankung, welche durch die Proliferation von B- oder T-Lymphoblasten charakterisiert ist. Spezifische Hautbeteiligung ist eher selten. Besonders bei Kindern werden allerdings manchmal spezifische Infiltrate bei lymphoblastischen Lymphomen am Capillitium beobachtet. Es finden sich solitäre oder multiple, unterschiedlich große, gelegentlich auch ulzerierte rotbraune Tumoren. Die Hautveränderungen können im Verlauf, manchmal jedoch auch vor Stellung der Diagnose der hämatologischen Erkrankung auftreten.

Die spezifischen histopathologischen Hautveränderungen bei T- und B-lymphoblastischer Leukämie (T-LBL, B-LBL) sind im Wesentlichen identisch:

Bei der B-LBL findet sich eine Positivität mit CD79a und TdT, CD10, CD34 und PAX-5. CD20 wird nicht immer exprimiert.

Die T-LBL weist eine Positivität bei Anwendung von CD1a, CD3, CD43 und TdT auf, sowie häufig auf CD34. Es zeigen sowohl die B-LBL, als auch die T-LBL eine Expression von CD99 und bcl-2. Molekulargenetische Analysen von T-Zell-Rezeptor-Genen und Immunglobulin-Schwerketten-Genen (JH) sind hilfreich bei der Diagnosebestätigung und zeigen die monoklonale Neuordnung von JH-Genen und T-Zell-Rezeptor-Gamma-Genen.

Die Differenzialdiagnose betrifft die myelomonozytäre Leukämie mit Proliferation unreifer Granulozyten und Monozyten (Leder-Färbung positiv), das Mantelzell-Lymphom (sIg+, CD5+, Zyklin D1+), das Merkelzell-Karzinom (primär kutanes neuroendokrines Karzinom; Zytokeratin 20+, Neurofilament +), Hautmetastasen (kleinzelliges Bronchuskarzinom), das Rhabdomyosarkom und das Ewing-Sarkom.

Die chronische lymphatische Leukämie, B-Zell-Typ (B-CLL), ist die häufigste Leukämie des Erwachsenenalters in westlichen Ländern (Inzidenz: 3–5 Neuerkrankungen/100.000 Erwachsene pro Jahr). Fast alle Betroffenen sind über 50 Jahre alt, wobei Männer doppelt so häufig wie Frauen diese Erkrankung aufweisen. Bei Patienten mit B-CLL treten spezifische Hautinfiltrate in der Regel erst im Verlauf der bereits klinisch und hämatologisch festgestellten Leukämie auf. Zum Zeitpunkt des ersten Auftretens weisen die meisten Patienten ein leukämisches Blutbild (Lymphozytose > 10 × 109/l) und/oder Infiltration des Knochenmarks durch Lymphozyten (>30 %) auf.

Spezifische Hautmanifestationen einer B-CLL sind meist durch dichte dermale, bis in die Subkutis reichende Infiltrate mit einem überwiegend perivaskulären bzw. periadnexiellen, diffusen bzw. knotigem Muster charakterisiert (Abb. 41). In der Regel wird eine Infiltration der Subkutis beobachtet, weniger häufig findet man auch epidermale Veränderungen wie Exozytose von vereinzelten Lymphozyten, Spongiose, Blasenbildung und Ulzerationen. Nicht selten beobachtet man eine auffällige Beteiligung der Adnexstrukturen und der Nerven.

Zytomorphologisch (Abb. 41) entsprechen die neoplastischen Zellen überwiegend kleinen bis mittelgroßen, runden Lymphozyten mit einem hyperchromatischen Kern und spärlichem Zytoplasma. Vereinzelt können auch Zellen mit unregelmäßigen Kernen und Mitosen beobachtet werden. Gelegentlich weisen die Infiltrate „Proliferationszentren“ mit Paraimmunoblasten und Prolymphozyten auf, die von kleinen B-Lymphozyten umgeben sind. Unterschiedlich häufig kommen auch eosinophile und neutrophile Granulozyten, Plasmazellen, Histiozyten, Riesenzellen und Mastzellen vor.

Hautinfiltrate bei B-CLL zeigen manchmal histopathologische Merkmale einer großzelligen Transformation (Richter-Syndrom). Es finden sich dichte, diffuse Ansammlungen von monomorphen, großen Zentroblasten- und Immunoblasten-ähnlichen leukämischen Zellen. Die Blasten des Richter-Syndroms können zum gleichen Klon der B-CLL (großzellige Transformation) oder zu einem anderen, unterschiedlichen Klon gehören (sog. Zweitlymphom).

Besonders hilfreich zur Diagnosebestätigung einer B-CLL sind immunhistochemische Methoden. Man findet neoplastische B-Lymphozyten mit Koexpression von CD20+/CD43+ und oftmals einer Expression von CD5 und CD23. In einer kleinen Zahl der Fälle kann eine Immunglobulin-Leichtketten-Restriktion (Kappa- oder Lambda-Positivität) beobachtet werden. Proliferationsmarker (MIB1) sind in 5–80 % der neoplastischen B-Lymphozyten positiv. Die Färbung auf ZAP-70 erlaubt die Differenzierung zwischen nicht mutierten (positiv; schlechtere Prognose) und mutierten Fälle (negativ; bessere Prognose) zu etablieren.

Spezifische Hautinfiltrate einer B-CLL weisen meistens charakteristische histopathologische und immunhistochemische Merkmale auf. Die Läsionen müssen von einer Anzahl entzündlicher und neoplastischer Hautveränderungen unterschieden werden. Die wichtigsten Differenzialdiagnosen betreffen die „lymphocytic infiltration“ (Jessner-Kanof), den Lupus erythematodes tumidus, das gyrierte Erythem vom tiefen Typ sowie B-Zell-Lymphome und B-Zell-Pseudolymphome. Probleme gibt es manchmal bei der Abgrenzung von spezifischen Hautinfiltraten mit einer großen Anzahl von reaktiven Zellen gegenüber unspezifischen, inflammatorischen Hauterkrankungen bei Patienten mit B-CLL. In einzelnen Fällen kann eine endgültige Diagnose nur durch molekularbiologische Untersuchungen gestellt werden.

Verschiedene FAB-Subtypen der akuten myeloischen Leukämie (AML) und chronischen myeloischen Leukämie (CML) weisen spezifische Hautmanifestationen mit ähnlichen klinischen Merkmalen auf. Spezifische Hautinfiltrate präsentieren sich meistens als einzelne, lokalisierte oder disseminierte, braun-rötliche bis bläuliche Papeln, Plaques und Knoten, oder auch als makulo-papulöses Exanthem, welches ein Arzneimittelexanthem oder andere inflammatorische Dermatosen imitiert. Häufig findet man Ekchymosen und Purpura.

Bei der AML kann die Zeitspanne zwischen der Diagnose der systemischen hämatologischen Erkrankung und dem Auftreten von spezifischen Hautveränderungen von wenigen Wochen bis zu einigen Monaten variieren. Manchmal können die spezifischen Hautinfiltrate den hämatologischen Veränderungen im peripheren Blut und Knochenmark um einige Monate vorausgehen (aleukämische „leukaemia cutis“).

Bei CML können spezifische Hautmanifestationen vor oder gleichzeitig mit der Entwicklung eines Blastenschubes auftreten, oder sie werden im Rahmen des Endstadiums beobachtet.

Selten kommt es bei Patienten mit AML und CML zur Tumorbildung mit Infiltration der Dermis, Subkutis oder von tieferem Gewebe. Klinisch findet man kutan-subkutane Tumoren, die als granulozytisches Sarkom (Chlorom, Myelosarkom) bezeichnet werden.

Besonders bei Patienten mit AML-FAB M4 und M5, findet sich manchmal neben den Hautveränderungen auch eine Beteiligung der Mundschleimhaut oder der Orbita.

Spezifische Hautinfiltrate bei myeloischen Leukämien sind vor allem durch ein mäßig dichtes, diffuses oder knotiges Infiltrat in der Dermis charakterisiert (Abb. 42). Häufig findet man eine Mitbeteiligung der Subkutis, oft mit leukämischen Zellen zwischen den Adipozyten. Sehr charakteristisch ist ein reihenweises Vordringen der Zellen zwischen den Kollagenfasern. In manchen Fällen, besonders bei Monozytenleukämie (AML-FAB M4 und M5) wird ein charakteristisches Muster, das aus konzentrischen oder reihenförmigen Schichten von myeloischen Zellen rund um Blutgefäße, adnexielle Strukturen oder zwischen den Kollagenfasern besteht („figurate pattern“), beobachtet (Abb. 43). Gelegentlich zeigt sich ein Infiltratmuster, welches eine entzündliche Dermatose imitiert.

Zytomorphologisch zeigen M1- und M2-Leukämien meistens mittelgroße oder große, mononukleäre Zellen mit blassem Zytoplasma und großen, leicht exzentrischen, basophilen Zellkernen (atypische Myeloblasten und Myelozyten). Bei M4- und M5-Leukämien stehen hingegen meistens mittelgroße, runde bis ovale, mononukleäre Zellen mit leicht eosinophilem Zytoplasma und deutlichen, manchmal gekerbten, bilobulären oder nierenförmigen, basophilen Zellkernen (atypische Monozyten) im Vordergrund.

Die chronische myeloische Leukämie zeigt ein Infiltrat aus neoplastischen leukämischen Zellen aller Reifungsstadien der granulozytären Reihe (Myelozyten, Metamyelozyten, eosinophile Metamyelozyten und segmentierte neutrophile Granulozyten). Manchmal überwiegen Blasten oder mittelgroße, runde, mononukleäre, atypische Zellen der granulozytären Reihe.

Im Rahmen des granulozytischen Sarkoms findet man vor allem in der Dermis und der Subkutis ein knotiges Infiltrat, das aus mittelgroßen bis großen, pleomorphen Zellen der granulozytären Reihe und Blasten (Myelozyten und Myeloblasten) besteht. Charakteristisch ist in den meisten Fällen das Vorliegen von eosinophilen Myelozyten.

Spezifische Hautinfiltrate myeloischer Leukämien zeigen oft eine variable Anzahl von Mitosen und apoptotischen Zellen. In manchen Fällen finden sich auch reaktive Zellen (z. B. kleine Lymphozyten, Mastzellen).

Gelegentlich werden die Tumorzell-Infiltrate von Ansammlungen plasmazytoider dendritischer Zellen begleitet, welche von Infiltraten der blastären Neoplasie plasmazytoider dendritischer Zellen abgegrenzt werden müssen.

Histochemisch findet man eine positive Reaktion bei Anwendung der Naphtol -AS-D-Chloracetatesterase-Färbung (Leder-Färbung) in über 50 % der Fälle von AML und bei bis zu 80 % der Fälle von CML.

Spezifische Infiltrate myeloischer Leukämien können meist bei Verwendung verschiedener Antikörpern auf formalinfixiertem, paraffineingebetteten Gewebeschnitten diagnostiziert werden. Die Unterteilung der myeloischen Leukämien in der Haut in ihre verschiedenen Subtypen mittels histochemischer und immunhistochemischer Merkmale ist nur sehr begrenzt möglich.

Immunhistologische Analysen ergeben häufig eine starke Positivität mit Lysozym, Myeloperoxidase (MPO) und CD68 (Abb. 44). Eine variable Positivität findet man mit CD11c, CD13, CD15, und CD33. Der Marker für das neuronale Zelladhäsionsmolekül (NCAM, CD56) kann in einigen Fällen positiv sein, sowie die Färbung auf plasmazytoide dendritische Zellen (CD123). Es findet sich eine Positivität bei Anwendung von MIB1 (Ki67; 20–80 % von neoplastischen Zellen). CD34, CD20 und CD3 sind meistens negativ. Die Tumorzellen können zudem eine Expression von CD1a und S-100 aufweisen.

Die Abgrenzung von entzündlichen Hautveränderungen und Lymphomen kann extrem schwierig sein, insbesondere wenn die myeloische Leukämie nicht bekannt ist. Das granulozytische Sarkom wird oft als malignes Lymphom fehlinterpretiert.

Die Abgrenzung von der blastären Neoplasie plasmazytoider dendritischer Zellen erfolgt anhand des immunhistochemischen Profils, kann aber in einigen Fälle nicht eindeutig sein.

Fehlinterpretationen der immunhistologischen Befunde beruhen hauptsächlich bei fehlender Expression konventioneller myeloischer Marker. In diesen Fällen können eine sorgfältige klinisch-pathologische Korrelation und die Anwendung zusätzlicher diagnostischer Techniken (Elektronenmikroskopie, Molekularbiologie) zu einer genauen Abklärung der Herkunft der Zellen führen.

Spezifische Hautinfiltrate einer CML müssen von viralen und bakteriellen Infektionen, von einer Vaskulitis, vom Sweet-Syndrom sowie von der extramedullärer Hämatopoese unterschieden werden. Es ist anzumerken, dass leukämische Zellen häufig bei Patienten mit myeloischer Leukämie-assoziiertem Sweet-Syndrom im Hautinfiltrat gefunden werden können.

Die blastäre Neoplasie plasmazytoider dendritischer Zellen (blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasia, BPDZN) ist eine seltene Erkrankung und stellt eine neoplastische Proliferation plasmazytoider dendritischer Zellen dar, die in früheren Klassifikationen als blastisches NK-Zell-Lymphom bzw. agranuläre CD4/CD56-positive hämatodermische Neoplasie bezeichnet wurde.

Die Erkrankung kann sich in jeder Altersgruppe entwickeln und zeigt in einigen Fällen eine Koinzidenz mit einem myelodysplastischen Syndrom. Die BPDZN manifestiert sich oftmals initial an der Haut, wobei eine leukämische Aussaat bei 70 % der Patienten auftritt. Typischerweise finden sich rasch entwickelnde Plaques oder Knoten mit bräunlich-kontusiformem Aspekt am gesamten Integument und der Mundschleimhaut. Die Erkrankung zeigt einen sehr aggressiven Verlauf mit einer mittleren Überlebenszeit von weniger als 2 Jahren.

Von der Epidermis durch eine Grenzzone abgesetzt finden sich diffuse dermale Infiltrate meist mittelgroßer blastärer Zellen mit feindispersem Chromatin und einem kaum abgrenzbaren Zytoplasmasaum (Abb. 45a, b). Intratumorale Erythrozyten-Extravasate sind ein charakteristisches Merkmal. Bei initialem Befall finden sich perivaskuläre Infiltrate im oberen und mittleren Korium, bei welchen die Tumorzellen einzeln oder in kleinen Gruppen vorliegen und kleine Lymphozyten beigemengt sind.

Die Tumorzellen sind durch eine Expression von CD4, CD56 und CD123 sowie weitere Marker plasmazytoider dendritischer Zellen wie CD2AP, BDCA-2, BCL11a charakterisiert (Abb. 45c), zeigen jedoch keine Expression von T- oder B-Zell-Markern. Inkomplette Phänotypen und eine Expression von CD3 sind jedoch beschrieben worden. Im Gegensatz zur akuten myeloischen Leukämie zeigt die BPDZN eine Expression von TCL-1. Es lässt sich kein klonales Rearrangement von TCR- oder IgH-Genen nachweisen, da es sich nicht um eine Neoplasie von Lymphozyten handelt. Genetische Analysen ergaben eine häufige Deletion in der Region 9p21.3 (CDKN2A/CDKN2B). Ein biallelischer Verlust des Locus 9p21.3 geht mit einer kürzeren Überlebenszeit einher.

Die kutane extramedulläre Hämatopoese wird durch das Vorhandensein von hämatopoetischen Zellen in der Haut definiert. Die kutane extramedulläre Hämatopoese kann im Rahmen verschiedener systemischer Erkrankungen als Ausdruck einer kompensatorischen Hämatopoese auftreten; z. B. bei Neugeborenen nach intrauterinen Virusinfektionen, hereditärer Sphärozytose und bei Erwachsenen im Rahmen eines myelodysplastischen Syndroms. Des weiteren wurde selten auch ein lokalisierter Typ von kutaner extramedullärer Hämatopoese bei verschiedenen Hauttumoren beobachtet, wie beispielsweise bei älteren Pilomatrixomen.

Bei Neugeborenen findet sich die kutane extramedulläre Hämatopoese meistens in Form generalisierter purpurischer bis bläulich makulo-papulöser Effloreszenzen (sogenannte blueberry-muffin babies), die nach intrauterinen Infektionen, wie z. B. der TORCH-Gruppe (Toxoplasmose, Röteln, Zytomegalie und Herpes simplex), auftreten. Bei Erwachsenen mit myelodysplastischem Syndrom ist die kutane extramedulläre Hämatopoese durch bläuliche Flecken, Papeln und Plaques gekennzeichnet.

Histologisch ist die kutane extramedulläre Hämatopoese durch das Vorliegen von Infiltraten in der Dermis oder Subkutis charakterisiert, die aus unreifen und reifen hämatopoetischen Zellen der granulozytären, megakaryozytären und erythropoetischen Reihe bestehen. Die myeloischen Zellen weisen meistens einen vesikulären Zellkern und manchmal ein granuläres Zytoplasma auf (Myeloblasten, Promyelozyten, Myelozyten, Metamyelozyten), es können jedoch auch einige polymorphkernige Leukozyten vorkommen. Megakaryozyten sind relativ große, irreguläre Zellen, die durch einen großen, eingebuchteten und gelappten, hyperchromatischen Kern gekennzeichnet sind. Für Erythroblasten ist ein dunkler, hyperchromatischer Kern und ein Hðmoglobin-haltiges, eosinophies Zytoplasma charakteristisch (Abb. 46).

Immunhistochemische Marker können zur Bestätigung des Vorliegens individueller Zelllinien der extramedullären Hämatopoese verwendet werden, jedoch kann bei unreifen Zellen die spezifische Färbung negativ sein. Hämatopoetische Zellen der myeloischen Reihe sind positiv auf Lysozym, Chloracetatesterase, Myeloperoxidase und Elastase; Megakaryozyten exprimieren Faktor VIII; Erythroblasten weisen oft eine Positivität für Glykophorin A auf.

Die Differenzialdiagnose umfasst bei Kindern z. B. petechiale Hämorrhagien im Rahmen einer Thrombozytopenie oder das Neuroblastom. Bei Erwachsenen müssen spezifische Hautinfiltrate bei myeloischen Leukämien, eine Vaskulitis, das Sweet-Syndrom und entzündliche Veränderungen im Rahmen bakterieller Infektionen in die Differenzialdiagnose mit einbezogen werden.