Verfasst von: J. Brasch, J. Grabbe und M. Tronnier
Mastzellen stammen von CD34+ hämatopoetischen Knochenmarkszellen ab, exprimieren den Tyrosinkinase-Rezeptor KIT (CD 117) und den hochaffinen IgE-Rezeptor Rezeptor FcεRI und sind prall mit Granula gefüllt, die reichlich Entzündungsfaktoren enthalten. Im Gewebe sind die konstitutiv vorhandenen Bindegewebs- und Schleimhautmastzellen unterscheidbar. Die Mastzelldichte im Gewebe kann durch Neoplasien und entzündliche oder aktivierende Prozesse erhöht sein. Bei systemischen Mastzellvermehrungen spielt häufig eine aktivierende KIT-Mutation (meist D816V) eine Rolle. Einen definierten Grenzwert der physiologischen Mastzelldichte gibt es nicht. Der histologische Nachweis von Mastzellen beruht auf ihren speziellen Färbeeigenschaften: metachromatische Granula in der Toluidinblau- und Giemsafärbung, positive Reaktion in der ASD-Chloracetatesterasefärbung, Immunfärbungen für Tryptase, Chymase, CD 117 und IgE-Rezeptor. Elektronenmikroskopisch können die Bindegewebs- und Schleimhautmastzellen differenziert werden. Die häufigsten Formen der Mastozytosen betreffen die Haut, bei Kindern vor allem als isolierte Mastozytome, bei Erwachsenen eher als Urticaria pigmentosa oder Teleangiectasia macularis eruptiva perstans. Diffuse kutane Mastozytosen, systemische Formen oder maligne Mastozytosen sind dagegen sehr viel seltener. Vor einer Biopsie sollten mastzelldegranulierende Einwirkungen wie mechanische Reizung oder direkte Infiltration mit Lokalanaesthetika, die die Detektion der Mastzellen erschweren können, vermieden werden. In der Biopsie zeigt sich eine erhöhte Mastzelldichte. Je nach Art der Mastozytose können die Mastzellen dabei unterschiedlich geformt und im Gewebe verteilt sein und es können weitere Veränderungen wie pseudoepitheliomatöse Hyperplasie, Akanthose, Hyperpigmentierung, Angieektasien, Ödem, Blasenbildung, Fibrose, Infiltrate aus Melanophagen, eosinophilen und neutrophilen Granulozyten oder Lymphozyten beobachtet werden. Der histologische Befund sollte in Zusammenschau mit der Klinik interpretiert werden.
Mastzellen stammen von CD34+ hämatopoetischen Knochenmarkszellen ab, die als Vorläuferzellen ins periphere Blut gelangen. Dort sind diese Progenitorzellen allerdings kaum nachweisbar, da sie sehr rasch ins Gewebe wandern. Sie exprimieren den Tyrosinkinase-Rezeptor KIT (CD 117). Der Ligand für KIT ist der Stammzellfaktor SCF, der bei der normalen Zelldifferenzierung die Reifung der hämatopoetischen Progenitorzellen zu Mastzellen stimuliert. Reife Mastzellen exprimieren weiterhin KIT und auch den hochaffinen IgE-Rezeptor FcɛRI. Bei Patienten mit Mastozytose liegt eine SCF-unabhängige Entwicklung, Proliferation und Akkumulation von Mastzellen vor. Im Gewebe werden lokalisationsabhängig 2 phänotypisch unterschiedliche Mastzellpopulationen gebildet:
Bindegewebsmastzellen (CTMCs, meist perivaskulär oder perineural lokalisiert, nicht T-Zell-abhängig) und
Schleimhautmastzellen (MMCs, in Mukosa von Bronchial- oder Darmschleimhaut lokalisiert, T-Zell-abhängig).
Mastzellen können nach Stimulation per Degranulation sofort eine Fülle von präformierten Faktoren (Histamin, Heparin, Proteasen u. a.) freisetzen und des Weiteren Lipidmediatoren (Leukotriene), Zytokine (TNFα. IL-1 etc.), Chemokine (IL-8, RANTES u. a.) und Wachstumsfaktoren (SCF, M-CSF u. a.) induzieren und damit lokale und systemische entzündliche bis zu anaphylaktischen Reaktionen auslösen. Der Gehalt an Proteasen ist in den CTMCs und MMCs unterschiedlich.
Mastzellen gehören zur konstitutiven Zellpopulation der Haut. Ihre Dichte im Gewebe ist lokalisationsabhängig und es gibt keinen eindeutigen Grenzwert für eine pathologisch erhöhte Mastzelldichte. Eine erhöhte Dichte kann in der Haut sowohl bei physiologischen Reaktionen wie der Wundheilung als auch bei pathologischen Veränderungen im Rahmen von entzündlichen Erkrankungen (bullöses Pemphigoid, Morphea, Urtikaria-Erkrankungen) oder Tumoren auftreten. Abzugrenzen von solchen Zuständen sind genuine Vermehrungen dieser Zellen, die eigentlichen Mastozytosen. Sie stellen eine klinisch heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, die sich ausschließlich an der Haut oder zusätzlich an anderen Organen manifestieren, aber auch rein extrakutane Formen einschließen (Übersicht: „Klassifikation der Mastozytosen“). Größere kompakte Aggregationen von Mastzellen mit aktivierender KIT-Mutation und Expression von CD 25 (Interleukin-2 Rezeptor) weisen auf eine Mastozytose hin. Der häufige Befall der Haut in ca. 80 % aller Mastozytosen spiegelt die Tatsache wider, dass Mastzellen bevorzugt an den Grenzflächen des Organismus zur Umwelt, d. h. Haut, Gastrointestinaltrakt und Lunge, zu finden sind. Traditionell werden nach klinischen Gesichtspunkten dabei folgende Formen unterschieden: Mastozytom (einzeln/multipel), Urticaria pigmentosa (makulopapulöse kutane Mastozytose), Teleangiektasia macularis eruptiva perstans (TMEP) und diffuse kutane Mastozytose. Die Histologie dieser Formen wird daher separat besprochen.
Klassifikation der Mastozytosen (nach Valent 2013)
Mastozytose mit assoziierter klonaler hämatologischer nicht Mastzell-Erkrankung
Aggressive systemische Mastozytose
Myelomastozytäre Leukämie
Mastzell-Leukämie
Mastzellsarkom
Extrakutanes Mastozytom
Der histologische Nachweis von Mastzellen in der Haut beruht vorwiegend auf ihren speziellen Färbeeigenschaften: metachromatische Darstellung der Granula z. B. mit Toluidinblau oder in der Giemsa-Färbung, positive Reaktionen in der ASD-Chloracetatesterase-Färbung (Leder-Färbung) und fluoreszenzmikroskopisch mit Avidin-FITC. Außerdem können die beiden Mastzellproteasen Tryptase und Chymase histochemisch und immunhistologisch dargestellt werden. Auch die Aminocaproat-Esterase ist ein sensitiver Mastzellmarker, jedoch muss für ihren Nachweis das Gewebe speziell aufgearbeitet werden. Elektronenmikroskopisch beruht die Identifizierung von Mastzellen wesentlich auf dem Nachweis der typischen Granula, die wie der Proteasengehalt der Zellen eine organabhängige kristalline Binnenstruktur erkennen lassen: Die in der Haut dominierenden Tryptase-/Chymase-positiven Zellen zeigen ein gitterartiges Muster in ihren Granula, während bei den nur Tryptase enthaltenden Mastzellen (z. B. in der Lunge und Darmmukosa) rollenartige Strukturen vorherrschen. Sensitiv ist auch der Nachweis von Mastzellen mit monoklonalen Antikörpern gegen den hochaffinen IgE-Rezeptor (FcɛRI) und den SCF-Rezeptor KIT (CD 117); in beiden Fällen ist die Reaktion jedoch nicht spezifisch, da der FcɛRI auch auf Langerhans- und dermalen dendritischen Zellen zu finden ist und CD 117 auch von Melanozyten exprimiert wird. Nach einer starken Degranulation kann die färberische Detektion der Mastzellen erschwert sein.
Die Ätiologie und Pathogenese der Mastozytosen ist wahrscheinlich nicht einheitlich. Eine aktivierende KIT-Mutation lässt sich bei den systemischen Formen fast immer nachweisen. Bei Erwachsenen mit Mastozytose (auch der Haut) liegt in über 90 % im Knochenmark eine aktivierende Punktmutation im katalytischen Zentrum von KIT vor (ganz überwiegend D816V), auch bei indolenten Formen. Bei Kindern mit kutanen Mastozytosen wurden KIT-Mutationen dagegen in den kutanen Mastzellen seltener nachgewiesen (neben D816V auch viele andere Mutationen); dennoch deuten jüngere Daten darauf hin, dass auch bei Kindern eine klonale Mastzellexpansion mit Knochenmarkbeteiligung keine Ausnahme ist. Sekundäre stimulierende Kofaktoren wie weitere Mutationen und Aktivierungsmechanismen, zum Beispiel bei hämatologischen Erkrankungen, können zu einer Progredienz der Mastozytose führen und haben Einfluss auf das Krankheitsbild.
Mastozytosen sind mit geschätzten 5–10 neuen Fällen pro Jahr und Million Menschen sehr selten. Die häufigste Form der Mastozytosen ist die sporadische kutane Manifestation bei Kindern (Mastozytome oder Urticaria pigmentosa) mit sehr guter Prognose. Familiäre Formen kommen extrem selten vor. Etwa zwei Drittel der Mastozytosen manifestieren sich in den ersten Lebensjahren, während das Auftreten im Erwachsenenalter seltener ist. Ähnlich variabel wie ihr klinisches Bild ist das biologische Verhalten der Mastozytosen. Ihre Manifestation zeigt eine typische Abhängigkeit vom Alter des Patienten: solitäre Mastozytome und die diffuse Mastozytose treten bei Kindern auf, die seltene Teleangiectasia macularis eruptiva perstans ist eine Erkrankung des Erwachsenen, während die Urticaria pigmentosa in beiden Altersgruppen zu finden ist. Mastozytosen des Kindesalters bilden sich in vielen Fällen spontan bis zur Pubertät zurück, während die Erwachsenen-Formen meist stationär oder progredient verlaufen. Eine schlechte Prognose zeigen die Mastzellsarkome und mit hämatologischen Erkrankungen assoziierten Mastozytosen bis hin zur rasch letal verlaufenden Mastzellleukämie.
Mastozytom
(ICD-O: 9740/1)
Definition und klinisches Bild
Die fast ausschließlich bei Kindern auftretenden Mastozytome machen ca. 10 % aller Mastozytosen aus. Sie kommen solitär und nur sehr selten auch multipel vor. Bei den meisten Formen disseminierter Mastzelltumoren dürfte es sich eher um besondere Manifestationen im Rahmen einer Urticaria pigmentosa oder einer diffusen kutanen Mastozytose handeln. Die flachen Plaques oder Knoten von meist rot-brauner Farbe bevorzugen die Extremitäten, besonders Unterarme und Handgelenk, sind manchmal schon bei der Geburt vorhanden und bilden sich fast immer innerhalb einiger Jahre spontan vollständig oder zumindest weitgehend zurück. Maligne Entartungen wurden bislang nicht beobachtet. Eine mechanische Irritation, z. B. durch Reiben, löst eine lokale Quaddelbildung, selten in den ersten Lebensjahren auch das Entstehen von Blasen aus.
Histologie
Die bedeckende Epidermis ist bis auf eine leichte Hyperpigmentierung in der Regel unauffällig. Eine begleitende pseudoepitheliomatöse Hyperplasie ist vereinzelt beschrieben. Intradermal findet sich eine dichte, tumorartige Ansammlung von Mastzellen, die bis in die Subkutis hineinreichen kann (Abb. 1).
Abb. 1
Mastozytom. Dichte Ansammlung von Mastzellen in der Dermis
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Die Zellen bilden neben soliden Aggregaten auch strangartige Strukturen aus oder orientieren sich in Gruppen um die Blutgefäße. Anders als bei den normalen, polymorphen Hautmastzellen, die rund, länglich oder spindelig erscheinen, herrschen monomorphe ovale oder polygonale Formen mit einem ausgeprägten Zytoplasmasaum vor (Abb. 2).
Abb. 2
Mastozytom. Rundliche und polygonale Zellen mit ausgeprägtem, blass eosinophilem, teils granulösem Zytoplasmasaum, auffallend einige eosinophile Granulozyten
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Dieser stellt sich in der HE-Färbung schwach eosinophil dar, die ovalen Kerne sind relativ einheitlich in Größe und Kontur, Nukleoli fehlen. Mit der Toluidinblaulösung und in der Chloracetatesterasefärbung bzw. mit der Färbung auf CD117 (Abb. 3) kommen die Mastzellinfiltrate gut zur Darstellung. Das Färbeverhalten der Mastozytomzellen entspricht im Übrigen weitgehend dem normaler Hautmastzellen, wobei sie in der Peripherie der Aggregate Chymase-negativ sein können und nur im Zentrum der Tumore die für die Haut typischen Tryptase-/Chymase-positiven Zellen zu finden sind. Im Falle einer Irritation durch Blasenbildung liegt die Kontinuitätstrennung entsprechend dem durch die Mastzelldegranulation entstandenen dermalen Ödem subepidermal. Mechanische Reizung kann auch dazu führen, dass durch Freisetzung chemotaktischer Faktoren Eosinophile in unterschiedlicher Dichte den Mastzellaggregaten beigemengt sind (Übersicht: „Histopathologische Kriterien des Mastozytoms“). Eine Fibrose und fokale nekrobiotische Veränderungen können auftreten.
Intradermal dichte Ansammlungen monomorpher ovaler oder polygonaler Zellen mit breitem Zytoplasmasaum
Typisches Färbeverhalten der Tumorzellen (Toluidinblau, Giemsa: Metachromasie der zytoplasmatischen Granula; Chloracetatesterase und Tryptase: positive Reaktion)
Eosinophileninfiltrate
Differenzialdiagnose
Die differenzialdiagnostische Abgrenzung gegen eine Langhans-Zell-Histiozytose, juvenile Xanthogranulome, melanozytäre Nävi und Lymphome gelingt durch das typische histochemische und immunhistologische Färbeverhalten der Mastzellen. Eine intraepidermale Einwanderung der Tumorzellen wie bei den Langhans-Zell-Histiozytosen kommt bei Mastozytosen nicht vor. Dermale melanozytäre Nävi sind durch Nestbildung und Melaninproduktion zu unterscheiden.
Urticaria pigmentosa
(ICD-O: 9740/1)
Definition und klinisches Bild
Diese häufigste Mastozytose kommt sowohl im Kindes- als auch Erwachsenenalter vor und zeigt eine große klinische Vielfalt: Typisch sind monomorphe multiple, meist zentimetergroße rötlich-braune Flecken oder Papeln, die disseminiert an allen Regionen des Körpers einschließlich der Schleimhäute auftreten können. Varianten sind großflächig konfluierende makulöse Veränderungen oder selten zusätzlich knotige Herde ähnlich solitären Mastozytomen. Bevorzugt finden sich die Effloreszenzen am Stamm, während Hand- und Fußflächen, Gesicht und behaarter Kopf oft ausgespart bleiben. Begleitend können Teleangiektasien und Petechien innerhalb der Flecken und auch in deren Umgebung auftreten. Ähnlich wie bei Mastozytomen kann es im Kindesalter auch zu Blasenbildung kommen. Familiäre Formen kommen vor.
Histologie
Histologisches Korrelat (Übersicht: Histopathologische Kriterien der Urticaria pigmentosa ) des bräunlichen Farbtons der Einzelherde sind eine basale Hyperpigmentierung der Epidermis, manchmal auch einzelne Melanophagen im oberen Korium (Abb. 4). Die Genese dieser Melaninvermehrung ist noch unklar, möglicherweise spielt die lokale Dysregulation des SCF eine Rolle, der auch das Wachstum von Melanozyten und besonders die Melanogenese stimuliert. Gelegentlich liegt eine mäßige epidermale Akanthose vor, in Ausnahmefällen kann sie sich bis zu einer verrukösen Verbreiterung über einem Urticaria pigmentosa-Herd steigern.
Abb. 4
Urticaria pigmentosa. Ansammlungen polygonaler und spindeliger Mastzellen untermischt mit vereinzelten eosinophilen Granulozyten in der papillären Dermis, beachte die epidermale Hyperpigmentierung
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Histopathologische Kriterien der Urticaria pigmentosa
Basale Hyperpigmentierung der Epidermis
Im oberen Korium perivaskulär und interstitiell epitheloide oder spindelige Mastzellen
Gelegentlich mononukleäre Infiltratzellen sowie Vermehrung von Neutrophilen und Eosinophilen
Anders als beim Mastozytom mit tumorartigen Aggregaten kuboidaler Zellen finden sich in makulösen und papulösen Herden der Urticaria pigmentosa bandartig, aber unregelmäßig verteilte Zellen mit epitheloiden, gelegentlich auch spindeligen oder verzweigten Formen und ovalen Kernen. Die Zellen liegen in den oberen Anteilen der retikulären Dermis und orientieren sich um die Gefäße des oberflächlichen Plexus und die Adnexstrukturen. In Einzelfällen können die Infiltrate bis in die Subkutis reichen. In geringerer Dichte findet man die Mastzellen auch diffus eingestreut zwischen den Kollagenfaserbündeln gelegen. Größere plaqueartige oder nodöse Herde bei Kindern entsprechen histologisch dem Bild eines soliden Mastozytoms: Dichte Infiltrate liegen als vertikal orientierte Zellstränge oder -haufen in der papillären und retikulären Dermis. Die Zellen sind überwiegend kuboidal, in der Peripherie aber auch spindelförmig oder verzweigt. Mitosen sind nur sehr selten nachweisbar.
In der normalen HE-Färbung können Mastzellen dem Nachweis entgehen, so dass vor allem diskrete Mastzellvermehrungen nur über die o. g. histochemischen und immunhistologischen Verfahren sicher zu bestimmen sind. Daher sind bei entsprechendem klinischem oder histologischem Verdacht zusätzlich solche Spezialfärbungen durchzuführen (Abb. 5).
Abb. 5
Urticaria pigmentosa. NaSDCl-positive Zellen
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Es herrscht kein Konsensus, welche Dichte von Mastzellen besonders bei flachen, makulösen Veränderungen die sichere Diagnose einer Mastozytose erlaubt. Die Zahl von Mastzellen in gesunder Haut ist von verschiedenen Faktoren, u. a. der Körperregion und dem Alter sowie der Aufbereitung des Gewebes abhängig. Aus diesem Grunde können definitive Zahlen nicht angegeben werden: Das eindeutige Vorherrschen von Mastzellen in einem dermalen mononukleären Infiltrat spricht jedoch für die Diagnose einer Urticaria pigmentosa. Zytologisch, histochemisch und immunhistologisch unterscheiden sich Mastzellen einer Urticaria pigmentosa nicht von normalen Hautmastzellen: Es herrscht wie in gesunder Haut der Tryptase-/Chymase-positive Phänotyp vor. Ultrastrukturell zeigen sich bei kutanen Mastozytosen jedoch einige Unterschiede gegenüber normalen Mastzellen: eine Vermehrung von Mikrovilli, weniger und kleinere Granula, selten Riesengranula sowie gelappte Kerne und prominente Nukleoli. Immunhistologisch erlaubt der Nachweis einer CD-25-Expression im Gewebe in der Regel die Unterscheidung zwischen einer „echten“ Mastozytose und einer reaktiven Mastzellvermehrung. Im Übrigen ist die Dichte dermaler Mastzellen auch in klinisch nicht befallener Haut von Urticaria-pigmentosa-Patienten gegenüber gesunden Kontrollpersonen erhöht.
Wie beim Mastozytom kann eine Irritation durch Aktivierung der Mastzellen zur Infiltration des Gewebes mit Neutrophilen und Eosinophilen führen. Da der sichere Nachweis von Mastzellen mit histochemischen Methoden an die Darstellung der Mastzellgranula gebunden ist, wird empfohlen, vor der Biopsie eine mechanische Traumatisierung und die direkte Infiltration des Herdes mit einem Lokalanästhetikum zu vermeiden. Signifikante Unterschiede der Zahl nachweisbarer Mastzellen zwischen urtikariellen und nicht-urtikariellen Läsionen einer Mastozytose konnten jedoch nicht gefunden werden.
Differenzialdiagnosen
Wichtig ist, bei wenig ausgeprägtem klinischen Bild und geringer perivaskulärer Zellvermehrung an die Möglichkeit einer Mastozytose zu denken. Beim Nachweis einer erhöhten Mastzelldichte in der Haut sind reaktive oder begleitende Mastzellvermehrungen bei entzündlichen und Tumorerkrankungen (s. o.) abzugrenzen. Die Diagnose einer Mastozytose ist dann zu stellen, wenn die Zellen den vorherrschenden Anteil des dermalen Infiltrates bilden.
Im Falle bullöser Hautveränderungen müssen die verschiedenen blasenbildenden Erkrankungen, besonders des Kindesalters, berücksichtigt werden: Hereditäre Epidermolysen, bullöses Erythema multiforme, IgA-lineare Dermatose, Pemphigus neonatorum, Incontinentia pigmenti, bullöse Impetigo contagiosa und SSS-Syndrom.
Diese seltene, für das Erwachsenenalter typische Mastozytose ist fast immer auf die Haut beschränkt. In der aktuellen WHO-Klassifikation wird sie nicht als eigenständige Unterform geführt. Die nicht juckenden Hautveränderungen bestehen aus unscharf begrenzten, braunroten, einige Millimeter durchmessenden Flecken mit den namensgebenden charakteristischen Teleangiektasien. Diese lassen sich zuverlässig dermatoskopisch nachweisen. Die Verteilung ist meist symmetrisch stammbetont, jedoch sind in Ausnahmefällen auch umschriebene und unilaterale Muster beobachtet worden. Reiben kann zu ödematöser Schwellung führen, jedoch ist ein typisches Darier’sches Zeichen meist nicht auslösbar. Gelegentlich treten diese Hautveränderungen gemeinsam mit denen einer Urticaria pigmentosa auf. Vereinzelt wurden auch eine TMEP bei Kindern, Koinzidenzen von TMEP mit malignen Erkrankungen und ein familiäres Vorkommen der TMEP beschrieben.
Histologie
Die Teleangiectasia macularis eruptiva perstans zeigt von allen Mastozytosen die am geringsten ausgeprägten histologischen Veränderungen: um unterschiedlich erweiterte Kapillaren und Venolen des oberflächlichen Gefäßplexus liegen locker gruppiert Mastzellen in oft nur wenig erhöhter Dichte (Abb. 6). Morphologisch unterscheiden sie sich nicht von normalen Hautmastzellen, meist sind sie spindelförmig. c-KIT-Mutationen sind in einzelnen Fällen nachgewiesen worden. Zusätzlich können perivaskulär und interstitiell schüttere lymphozytäre Infiltrate vorhanden sein, Eosinophile fehlen oft. Eine basale Hyperpigmentierung der Epidermis und Melanophagen sind fakultativ.
Abb. 6
Teleangiectasia eruptiva macularis perstans. Locker gruppierte Mastzellen zwischen erweiterten Kapillaren und Venolen des oberflächlichen Gefäßplexus
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Diffuse kutane Mastozytose
(ICD-O: 9740/1)
Definition und klinisches Bild
Diese ebenfalls seltene Krankheitsform manifestiert sich meist in den ersten 3 Lebensjahren, macht aber nur einen geringen Prozentsatz der kindlichen kutanen Mastozytosen aus. Juckreiz und Blasenbildungen sind in den ersten Lebensjahren dominant, die Blasen können groß und hämorrhagisch werden. Ausgeprägte Blasenbildung in der Neugeborenenzeit kann das erste Symptom sein. Spätere Erscheinungsbilder reichen von weitgehend unauffälliger Haut über generalisierte braun-gelbliche Färbung bis hin zur Erythrodermie. Diffuse Ödeme mit Orangenhautaspekt, Verdickung, Lichenifikation und Induration oder xanthomartige disseminierte Papeln können vor allem bei längerem Verlauf auftreten. Bei ausgeprägter früher Blasenbildung besteht offenbar eine geringere Tendenz zur spontanen Besserung als bei den anderen Varianten, die eher dem Verlauf der anderen Mastozytosen des Kindesalters folgen. Wegen der hohen Mastzellzahl sind die durch Degranulation der Zellen ausgelösten Symptome oft schwer, anaphylaktische Reaktionen kommen vor. Eine systemische Beteiligung ist häufig. Jüngere Untersuchungen deuten darauf hin, dass klonale Mastzellveränderungen mit c-KIT-Mutationen häufig sind. Familiäres Vorkommen wurde beobachtet.
Histologie
Bei bullösen Läsionen sind die Blasen subepidermal lokalisiert und können eosinophile Granulozyten, Mastzellen und auch einige neutrophile Granulozyten enthalten. Das angrenzende Bindegewebe ist ödematös aufgelockert und enthält lockere Mastzellinfiltrate in der Dermis, dazu kann es eine Fibrose aufweisen. Bei xanthomatösen Formen liegen die Mastzellen eher in der tieferen Dermis. Neben Eosinophilen und Lymphozyten werden hier gelegentlich auch Schaumzellen beobachtet. Zytologisch entsprechen die Mastzellen weitgehend normalen Hautmastzellen.
Systemische Mastozytosen
(ICD-O: 9741/3)
Definition und klinisches Bild
Systemische Mastozytosen werden durch klonale Mastzellproliferationen verursacht. Knochenmark und innere Organe sind in unterschiedlichem Ausmaß betroffen. Verschiedene Formen werden unterschieden (Übersicht „Klassifikation der Mastozytosen“). Die klinische Symptomatik wird durch die von den Mastzellen freigesetzten Mediatoren geprägt: Flush, Kopfschmerz, Schwindel, Kollaps, abdominelle Krämpfe, Diarrhöen, Anaphylaxie, Knochenschmerzen u. a. An der Haut kann eine systemische Mastozytose Juckreiz, Urtikaria und einen urtikariellen Dermographismus verursachen. Spezifische Mastzellinfiltration der Haut im Rahmen einer systemischen Mastozytose entsprechen meist dem Bild einer Urticaria pigmentosa, aber es kann jede andere Form der kutanen Mastzellinfiltration auftreten.
Histologie
Histologisch sind die Veränderungen in der Haut von denen einer rein kutanen Mastozytose im Sinne einer Urticaria pigmentosa bzw. eines Mastozytoms, einer TMEP etc. nicht zu unterscheiden; das gleiche gilt für das zytologische Bild der Mastzellen. Ultrastrukturell zeigen sich meist ähnliche Unterschiede zu normalen Hautmastzellen wie bei Urticaria pigmentosa. Befallenes Knochenmark enthält unregelmäßig verteilte Ansammlungen von Mastzellen in einem im Gegensatz zum myelofibrotischen Syndrom gefäßarmen fibrotischem Stroma. In anderen Fällen herrscht eine diffuse Vermehrung von Mastzellen vor, die normalerweise weniger als 1 % aller Knochenmarkszellen ausmachen. Bei fokalen Mastzellaggregaten und einer begleitenden Fibrose können Mastozytosen des Knochenmarks in Ausstrichpräparaten übersehen werden, so dass die Entnahme einer Knochenstanze anzustreben ist. Im Gegensatz zu normalen Mastzellen im Knochenmark sind die Zellen bei systemischer Mastozytose CD2-, CD25- und CD35-positiv. Bei Erwachsenen mit systemischer Mastozytose zeigen auch die Mastzellen der Hautläsionen regelmäßig die KIT D816V-Mutation.
Maligne Mastozytosen
(ICD-O: 9741/3)
Definition und klinisches Bild
Die Bezeichnung „maligne Mastozytose“ wird nicht einheitlich verwendet: Da systemische Mastozytosen auch durchaus günstig verlaufen können, werden hier in Abgrenzung zu den indolenten systemischen Erkrankungen diejenigen Formen zusammengefasst, die eine schlechtere Prognose aufweisen: Mastozytosen mit hämatologischer Begleiterkrankung, aggressive Mastozytosen, die Mastzellleukämie und das extrem seltene Mastzellsarkom (Übersicht „Klassifikation der Mastozytosen“). Eine progressive Proliferation atypischer Mastzellen führt zur Vergrößerung der betroffenen Organe, wie etwa einer Hepatosplenomegalie. Das Knochenmark ist meist infiltriert; periphere Mastzellleukose, Leukozytose, Anämie und Thrombopenie sind abhängig von der Form der Erkrankung und ihrem Stadium. Ganz überwiegend findet sich bei den Mastzellen die KIT-Mutation D816V, hinzu kommen weitere aktivierende molekulare Defekte wie RAS- and TET2-Mutationen.
Histologie
In den meisten Fällen maligner Mastozytosen zeigen sich pathologische Veränderungen im Knochenmark, wobei besonders die immunhistochemische Darstellung der Mastzell-Tryptase ein verlässlicher Marker ist. Die Erkrankung kann in eine akute myeloische, meist myeloblastische oder myelomonozytäre Leukämie münden und seltener auch in eine Mastzellleukämie übergehen. Letztere kann aber auch de novo ohne vorausgegangene systemische Mastozytose entstehen. Bei Mastzellleukämien können Mastzellen die dominierende neoplastische Zellpopulation im Blut darstellen, aber auch andere maligne myeloische Zellen mit verschiedenen Differenzierungsmustern können vorhanden sein, was auf eine neoplastische Transformation in einer multipotenten Stammzelle hindeutet. Mastzellsarkome sind extrem seltene umschrieben sarkomatöse Vermehrungen atypischer Mastzellen im Weichteilgewebe. Fälle mit einer vorbestehenden Urticaria pigmentosa sind bekannt.
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