Histopathologie der Haut
Autoren
C. Garbe, H. Kerl und L. Cerroni

Melanozytäre Nävi und Melanom

Melanozyten sind Pigment-bildende Zellen, die sich ganz überwiegend im Stratum basale der Epidermis finden. Hier ist jede 5. – 10. Zelle ein Melanozyt, der bei UV-Anregung über dendritische Fortsätze Melanin-Pigment an die umliegenden Keratinozyten abgibt. Weiterhin finden sich Melanozyten in der Uvea, im Innenohr, in den Meningen und den Schleimhäuten, wo auch Melanome entstehen können. Das Gesamtvolumen des melanozytären Systems beträgt ca. 2cm3 (ein Stück Würfelzucker). Gutartige melanozytäre Nävi und bösartige Melanome stellen Neubildungen dar, die von den Melanozyten ausgehen. Im Vergleich zum Volumen des melanozytären Systems sind sie sehr häufig. Kongenitale melanozytäre Nävi sind entweder bei Geburt vorhanden oder manifestieren sich tardiv überwiegend im ersten Lebensjahrzehnt. Erworbene melanozytäre Nävi entwickeln sich neu vor allem in den ersten zwei Lebensjahrzehnten. Das dermatologische Spektrum melanozytärer Nävi ist variantenreich und in diesem Kapitel werden mehr als 30 Subtypen melanozytärer Nävi dargestellt. Unter ihnen befinden sich die Melanomsimulatoren, deren Abgrenzung zum b­sartigen Melanom eine der größten Anforderungen der Dermatopathologie darstellt. Zu diesen gehören Spitz-Nävi und Varianten, dysplastische Nävi, Rezidiv-Nävi, akrale und genitale Nävi, Halo-Nävi, atypische blaue Nävi, „deep penetrating“, Nävi, kombinierte Nävi, Nävi bei Neugeborenen und „ancient-Nðvi“. Melanome können sich ab dem 14. Lebensjahr mit einem medianen Alter von 55 – 60 Jahren entwickeln, in seltenen Ausnahmen auch bereits in der Kindheit. Sie werden zu den bösartigsten Malignomen gezählt, weil sich Metastasierung bereits von kleinem Tumorvolumen aus entwickeln kann. Mehr als 20 Varianten des Melanoms werden in diesem Kapitel beschrieben. Am häufigsten sind das superfiziell spreitende Melanom, gefolgt vom nodulären Melanom, dem Lentigo maligna-Melanom, dem akral-lentiginösen Melanom und dem desmoplastischen Melanom. Während diese klassischen und häufigen Melanom-Subtypen recht sicher diagnostiziert werden können, ist die Abgrenzung seltener Subtypen von melanozytären Nävi sehr schwierig. Zu diesen schwer einzuordnenden Subtypen gehören das spitzoide Melanom, das nävoide Melanom und das genestete Melanom. Insbesondere für das spitzoide Melanom kann die Anwendung molekular-genetischer Verfahren wie der komparativen genomischen Hybridisierung die diagnostische Einordnung verbessern.

Melanozytäre Nävi

(ICD-O 8720/0)
Melanozytäre Nävi werden als gutartige Proliferationen der Melanozyten definiert. Sie können in der Epidermis lokalisiert sein ( junktionaler melanozytärer Nävus) oder in der Dermis (intradermaler melanozytärer Nävus) oder sowohl in der Epidermis als auch in der Dermis vorkommen (Compound-Nävus). Melanozytäre Nävi werden in kongenitale melanozytäre Nävi und erworbene melanozytäre Nävi unterteilt. Kongenitale melanozytäre Nävi, die bereits bei Neugeborenen beobachtet werden, sind sehr selten (1 von 100–200 Neugeborenen), während erworbene melanozytäre Nävi sehr häufig sind (durchschnittlich 30 bei deutschen Erwachsenen) und damit die häufigsten gutartigen Neubildungen der Haut darstellen.
Was die Histogenese betrifft, wurde 1893 von Unna die Abtropfungstheorie in den Vordergrund gestellt, die eine Enstehung der Nävi in der Epidermis mit späterem Abtropfen in die Dermis annimmt. Erworbene melanozytäre entstehen in der Regel durch Proliferation von Melanozyten in der Junktionszone und gehen mit Nestbildung einher, es entsteht dabei eine Hyperpigmentierung (Junktionsnävus). Später lösen sich epidermale Nester aus dem Verbund mit Keratinozyten und tropfen in die Dermis ab, sie verlieren dabei die Fähigkeit zur Pigmentsynthese (Compoundnävus). In der weiteren Entwicklung erlischt die junktionale Aktivität und der Compoundnävus geht in einen dermalen Nävus über. Dermale Nävi verlieren im Verlauf ihre Pigmentierung. Da die Melanozyten von der Neuralleiste abstammen und in die Haut einwandern, können auch Nävi auf dem Weg der Einwanderung durch eine aufsteigende Bewegung entstehen, so z. B. bei kongenitalen Nävi oder bei blauen Nävi. Nävuszellen und Melanozyten repräsentieren identische Zellpopulationen. Wir verwenden in diesem Beitrag ausschließlich die Bezeichnung Melanozyten.
Die Biologie der Entwicklung melanozytärer Nävi ist bisher nur unzureichend aufgeklärt. Aktivierende Mutationen in NRAS (kongenitale melanozytäre Nävi), HRAS (Spitz-Nävi), BRAF (gewöhnliche erworbene melanozytäre Nävi) und GNAQ (blaue melanozytäre Nävi) wurden in benignen Nävi identifiziert. Jede dieser Mutationen ist in der Lage, den MAP-Kinase-Weg zu aktivieren und damit melanozytäre Proliferationen auszulösen, sowie mit einer Vielzahl von verschiedenen Signalmolekülen in anderen Signaltransduktionswegen zu interagieren. Nach einer Proliferationsperiode von 1–2 Jahren kommt es zu einem Wachstumsarrest, der durch Seneszenz-Mechanismen ausgelöst wird. Charakteristischerweise induzieren aktivierte Onkogene wie NRAS und BRAF die Seneszenz. Melanozytäre Nävi persistieren dann über Jahrzehnte ohne weiteres Wachstum.
Die Zahl der melanozytären Nävi bei einer Person und das Vorkommen atypischer melanozytärer Nävi sind die wichtigsten Risikoindikatoren für die Entstehung maligner Melanome. Nur ca. 25–30 % der kutanen Melanome entstehen auf präexistenten melanozytären Nävi, und sind dann zumeist auch histopathologisch noch als Nävuszellformationen erkennbar. Der größere Teil der kutanen Melanome entsteht de novo auf normaler Haut. Die melanozytäre Proliferation wird in der Regel durch aktivierende Mutationen ausgelöst, die meist zu einer Aktivierung des MAP-Kinase-Signalweges führen. Etwa bei 70 % der erworbenen melanozytären Nävi liegen Mutationen im BRAF Molekül vor, während bei kongenitalen Nävi vor allen NRAS Mutationen gefunden werden. Die BRAF V600 Mutationen bei erworbenen melanozytären Nävi werden wahrscheinlich durch UV-Strahlung ausgelöst, der genaue Mechanismus ist unbekannt. Ihr späterer Übergang in ein Melanom ist äußerst selten, sie sind daher nicht als Melanom-Präkursoren anzusehen. Vielmehr sind sie Ausdruck des Mutationsstatus im melanozytären System, und damit ein Indikator für das spätere Melanomrisiko. Erworbene melanozytäre Nävi entwickeln sich zu mehr als 90 % in den ersten zwei Lebensdekaden, Melanome in einem mittleren Alter von 50–60 Jahren. Bei Melanomen tragen etwa 40–50 % der Tumoren die BRAF Mutation, andere den MAP-Kinase-Signalweg aktivierenden Mutationen haben hier eine geringere Bedeutung.

Kongenitaler melanozytärer Nävus

(ICD-O 8761/0, groß: 8761/1)
Definition und klinisches Bild
Als kongenitale melanozytäre Nävi werden melanozytäre Tumoren, die bei der Geburt oder in den ersten Lebenswochen vorhanden sind, definiert; ein großer Anteil entwickelt sich jedoch in der ersten Lebensdekade oder sogar später (tardive kongenitale Nävi). Wahrscheinlich entstehen kongenitale melanozytäre Nävi primär aus dermalen, bei der Geburt bereits angelegten Zellverbänden, die sekundär in die Epidermis einwandern. Klinisch durch Pigmentierung erkennbar werden diese tardiven Nävi erst später durch die Ausbildung junktionaler Zellnester. Entsprechend der Größe können kleine (<1,5 cm im Durchmesser), mittelgroße (1,5–20 cm im Durchmesser) und große (>20 cm im Durchmesser) kongenitale melanozytäre Nävi unterschieden werden.
Kleine kongenitale melanozytäre Nävi sind meist relativ scharf begrenzte, runde oder ovale, makulöse bzw. papulöse Pigmentläsionen mit uniformer Pigmentierung und glatter Oberfläche. Kleine kongenitale melanozytäre Nävi sind relativ häufig (~1:10–20).
Große und mittelgroße kongenitale melanozytäre Nävi variieren beträchtlich in ihrer Ausdehnung (sog. Riesennävi, „bathing suit nevus“) und zeigen meist eine grobe, unregelmäßige Oberfläche, Hypertrichose (Tierfellnävus) und eine verstärkte Pigmentierung mit verschiedenen Braunschattierungen und Schwarztönen. Die kongenitalen Riesennävi treten etwa in einer Häufigkeit von 1:20.000 auf.
Kongenitale melanozytäre Nävi können in einem kleinen Prozentsatz als Melanom-Vorläufer angesehen werden. Das Lebenszeitrisiko der Entwicklung eines Melanoms bei Patienten mit kongenitalen melanozytären Nävi kann nicht exakt angegeben werden. Literaturangaben zeigen, dass das Lebenszeitrisiko zur Entwicklung eines Melanoms bei Patienten mit großen kongenitalen melanozytären Nävi mit 5–15 % geschätzt wird.
Histologisch zeigen 20–30 % der Melanome eine Assoziation mit einem melanozytären Nävus – darunter findet man etwa 60 % erworbene Nävi und 40 % kleine kongenitale melanozytäre Nävi. Dies weist darauf hin, dass die kleinen kongenitalen Nävi als Melanom-Vorläufer offenbar eine besondere Bedeutung aufweisen.
Histologie
Man unterscheidet einen
  • superfiziellen Typ des kongenitalen melanozytären Nävus und einen
  • „tiefen“ Typ des kongenitalen melanozytären Nävus.
Die superfizielle Variante (Übersicht „Histopathologische Kriterien kongenitaler melanozytärer Nävi“; Abb. 1), die sehr oft beobachtet wird, ist durch eine bandförmige, fleckförmige und/oder diffuse Verteilung der Melanozyten in der oberen Dermis charakterisiert. Häufig findet man eine Ausbreitung monomorpher Melanozyten einzeln und in Strängen zwischen den Kollagenfasern im oberen Stratum reticulare („splaying of melanocytes between collagen bundles“). Zytomorphologisch ähnliche Melanozyten sind besonders auch um epitheliale Strukturen der Hautanhangsgebilde sowie um Blutgefäße und Nervenbündel lokalisiert. Manchmal sind Melanozyten in Nervenfaszikeln und in den Haarbalgmuskeln ebenso wie in Blutgefäßen und Lymphgefäßen nachweisbar. Beim Compound-Typ dieses superfiziellen kongenitalen melanozytären Nävus sieht man regelmäßige Nester von Melanozyten in der Epidermis, an der dermo-epidermalen Junktionszone sowie entlang der Infundibula und der ekkrinen Drüsengänge.
Das charakteristische Bild des „tiefen“ Typs des kongenitalen melanozytären Nävus (Abb. 2) ist durch ein dichtes diffuses Infiltrat monomorpher Melanozyten im Bereich der gesamten retikulären Dermis bis in die Subkutis reichend gekennzeichnet; manchmal sind auch Faszien und die Skelettmuskulatur mit einbezogen. Die in der Tiefe nachweisbaren Melanozyten zeigen nicht selten eine neuroide Differenzierung. Häufig findet man unter der Epidermis eine bandförmige Anordnung der Melanozyten. Melanozytennester können auch an der dermo-epidermalen Junktionszone und entlang der epithelialen Adnexstrukturen sowie um Gefäße und Nerven nachweisbar sein.
Histopathologische Kriterien kongenitaler melanozytärer Nävi
1.
Oberflächlicher Typ
  • Besonders periadnexielle und angiozentrische Anordnung der Melanozyten
  • Diffuse Verteilung der Melanozyten zwischen den Kollagenfasern im oberen Anteil des Stratum reticulare
 
2.
Tiefer Typ
  • Melanozyten in der oberen Dermis in bandförmiger Anordnung
  • Diffuse Verteilung der Melanozyten im unteren Anteil der retikulären Dermis und in der Subkutis (und tiefer)
  • Assoziation der Melanozyten mit Anhangsgebilden, Gefäßen und Nerven
 
Klinische Varianten
Nävus spilus (Kiebitzei-Nävus, „speckled lentiginous nevus“): Es handelt sich um eine Sonderform eines kongenitalen melanozytären Nävus. Man findet ein großflächiges, hellbraunes Areal (ähnlich einem Café-au-lait-Fleck) mit zahlreichen gesprenkelten, stecknadelkopfgroßen, dunklen Pigmentierungen. Der Durchmesser beträgt etwa 3–10 cm. In sehr seltenen Fällen können sich auf dem Boden von Nävi spili Melanome entwickeln. Histologisch zeigt der hellbraune Fleck das Bild der Lentigo simplex mit dünnen, verlängerten Reteleisten, der Proliferation einzelner Melanozyten in der Basalschicht und epidermaler Hyperpigmentierung. Die kleinen dunklen Flecken und Papeln entsprechen einem Junktionsnävus mit kleinen Melanozytennestern an der Basalzone. Manchmal werden auch Melanozyten im Stratum papillare beobachtet.

Gewöhnlicher erworbener melanozytärer Nävus

(ICD-O 8720/0)
Definition und klinisches Bild
Es handelt sich um benigne Proliferationen der Melanozyten, die sich schubweise während der Kindheit, in der Pubertät und seltener auch im Erwachsenenalter am gesamten Integument entwickeln. Im Durchschnitt findet man bei jüngeren Erwachsenen etwa 20–40 melanozytäre Nävi. Man unterscheidet erworbene melanozytäre Nävi vom Junktions-Typ oder Compound-Typ sowie dermale melanozytäre Nävi.
In der älteren Literatur wird zum Teil der Begriff Nävuszellnävus (Muttermal aus Muttermalzellen) verwendet. Heute wird die Bezeichnung melanozytärer Nävus – ebenso wie der Begriff Melanozyten anstelle von Nävuszellen – bevorzugt, da sie die Gewebsherkunft korrekt bezeichnen.
Am Beginn steht die Entwicklung einer Lentigo simplex, die mit zunehmendem Wachstum in einen Junktionsnävus übergeht. In dieser Phase tritt meist eine verstärkte Hyperpigmentierung der Läsion auf. Im weiteren Verlauf gelangen die Melanozytennester von der Junktionszone in die obere Dermis und es kommt zur Ausbildung eines Nävus mit junktionalen und dermalen Anteilen, der dann als Compound-Nävus bezeichnet wird. Die in die Dermis eintretenden Melanozytenformationen verlieren nicht selten die Fähigkeit zur Pigmentbildung und zeigen eine Verkleinerung der Kerne in der mittleren und tieferen Dermis („Reifung“). Ultrastrukturell erkennt man einen Verlust von Melanosomen. Immunhistologisch findet man bei Anwendung melanosomaler Marker, wie z. B. HMB-45 (gp100), eher negative Resultate. Im Laufe der weiteren Entwicklung (meist im Erwachsenenalter) geht der Nävus vollständig in einen dermalen Nävus über.
Das klinische Bild ist variabel und vom Evolutionsstadium abhängig. Charakteristisch sind 3 mm (Lentigo simplex) bis 6 mm (Junktionsnävus) große, runde oder ovale, eher scharf begrenzte, flache Läsionen mit homogenem hell- bis dunkelbraunem oder schwarzem Farbton. Compound-Nävi entsprechen Papeln und kleinen Knötchen, die nicht selten eine dunkel pigmentierte, papillomatöse Oberfläche (Nävus pigmentosus et papillomatosus) zeigen.
Dermale melanozytäre Nävi sind durch meist hellbraune bis hautfarbene Knötchen charakterisiert. Im Alter bilden sich die melanozytären Nävi zurück und es resultieren dann hautfarbene manchmal gestielte Knötchen.
Histologie
Bei der Lentigo simplex (Vorläufer des Junktionsnävus) sieht man dünne, verlängerte Reteleisten, eine epidermale Hyperpigmentierung und eine Vermehrung der Melanozyten, die in Einzelformationen in der Basalzone vorliegen. Das Stratum papillare zeigt nicht selten ein oberflächliches, perivaskuläres, entzündliches Infiltrat und vereinzelt Melanophagen. Der Nachweis von kleinen Melanozytennestern in der Basalzone erlaubt die Diagnose eines melanozytären Junktionsnävus. Man spricht von einem Melanozytennest, wenn mehr als drei Melanozyten in einer Ansammlung („cluster“) vorliegen.
Beim erworbenen melanozytären Nävus vom Junktions-Typ findet sich histologisch eine Vermehrung der Melanozyten in Einzelformationen und Nestern an der Junktionszone sowie eine basale Hyperpigmentierung (Abb. 3; Übersicht „Histopathologische Kriterien des erworbenen melanozytären Compound-Nävus“). Die Nester zeigen eine regelmäßige Größe und Form und sind scharf von den umliegenden Keratinozyten abgegrenzt. Die Spitzen der Reteleisten sind ihre bevorzugte Lokalisation. Die Melanozyten weisen monomorphe Kerne auf. Ein lymphohistiozytäres Infiltrat ist manchmal nachweisbar, gelegentlich findet man einige Melanophagen.
Beim erworbenen melanozytären Nävus vom Compound-Typ findet man Melanozyten in Einzelformationen und Nestern sowohl an der Junktionszone als auch in der Dermis. Manchmal überragt die junktionale Komponente des Nävus die dermale Komponente lateral um einige Reteleisten. Die histologischen Kriterien des erworbenen Compound-Nävus sind im Detail in der Übersicht dargestellt.
Histopathologische Kriterien des erworbenen melanozytären Compound-Nävus
  • Symmetrischer, scharf begrenzter, melanozytärer Tumor
  • Reifung der Melanozyten in der Dermis
  • Melanozyten, einzeln und in Nestern, an der dermo-epidermalen Junktionszone, jedoch nicht in höheren Epidermislagen
  • Melanozytennester zeigen einheitliche Form und Größe
  • In Nestern angeordnete Melanozyten weisen Kohäsion auf
  • Melanozytennester in der Epidermis überwiegen im Vergleich zu Einzelzellformationen
  • Melanozyten in Einzelzellformationen in der Epidermis zeigen gleiche Abstände voneinander
  • Veränderungen in den Adnexstrukturen sind ähnlich wie die epidermalen Veränderungen
  • Monomorphe Melanozyten
  • Fehlen von Mitosen
  • Fehlen nekrotischer Melanozyten
Beim dermalen melanozytären Nävus (auch Nävus Unna genannt) sieht man Melanozyten in Nestern und Strängen in der Dermis, die weit in das Stratum reticulare hineinreichen (Abb. 4a). Die Melanozyten bilden oft „pseudovaskuläre“ Strukturen (Abb. 4b). Mehrkernige Melanozyten sind oft vorhanden.
Bei langem Bestehen findet man in erworbenen, melanozytären Nävi „Altersveränderungen“, wie neuroide Differenzierung mit Formationen, die Meissner-Körperchen ähneln, Fettgewebsmetaplasie mit Adipozyten, vermischt mit dem dermalen melanozytären Nävus, und schließlich Melanozytenformationen im Bereich eines fibrotischen sklerosierten Bindegewebes mit Anklängen an ein Dermatofibrom.

Hypermelanotischer Nävus (Nävoide Lentigo)

(ICD-O 8720/0)
Als hypermelanotische Nävi werden kleine, hyperpigmentierte Junktionsnävi bezeichnet, die klinisch am ehesten als Melanom eingeordnet werden, histologisch aber immer eindeutig einem stark pigmentierten Junktionsnävus mit Pigmentausschleusung in das Stratum corneum zugeordnet werden können. Dieser Tumor, der zuletzt unter dem Titel hypermelanotischer Nävus charakterisiert wurde, ist zuvor unter anderen Bezeichnungen beschrieben worden. Synonyme sind: nävoide Lentigo (Gartmann), „new melanocytic nevus of midlife“ (Clark) oder Jentigo (Junktionsnävus und Lentigo; Ackerman ). Sie stellen eine Variante gewöhnlicher erworbener Nävi dar.
Klinisch handelt es sich um symmetrische, meist 2–3 mm durchmessende flache Pigmentläsionen mit schwarzer Pigmentierung. Auflichtmikroskopisch sieht man wegen der starken Pigmentierung keine typischen Zeichen melanozytärer Läsionen. Ein Stripping des Stratum corneum mit Tesafilm macht meist ein Pigmentnetzwerk sichtbar. Vielfach sind diese Läsionen in den letzten Monaten neu aufgetreten und führen zur Verunsicherung bei Patienten und Ärzten, so dass eine Exzision vorgenommen wird.
Histologische Kriterien des hypermelanotischen Nävus
  • Kleine, symmetrische, scharf begrenzte Läsionen
  • Ausgeprägte Pigmentierung der Epidermis mit verlängerten Reteleisten, Melanin im Stratum corneum („pigmentierte Parakeratose“)
  • Melanozyten in Einzelformationen und kleinen Nestern an der dermo-epidermalen Junktionszone
  • Im Stratum papillare ein lymphoidzelliges Infiltrat mit Melanophagen
Ein wichtiges Kriterium ist die Pigmentierung des Stratum corneum. Melaninpigment durchsetzt das gesamte Stratum corneum in körnigen Ablagerungen (Abb. 5).

Dysplastischer melanozytärer Nävus (Clark's Nävus)

(ICD-O 8727/0)
Es handelt sich um erworbene atypische melanozytäre Proliferationen, die wahrscheinlich eine proliferative Phase im Lebenszyklus eines gewöhnlichen erworbenen Nävus sind. Genetische Faktoren und die Einwirkung von UV-Strahlen sind offenbar von großer Bedeutung. Dysplastische melanozytäre Nävi werden heute nicht mehr als eine eigenständige Entität, sondern als eine Variante der gewöhnlichen erworbenen Nävi angesehen. Klinisch und histologisch kann in manchen Fällen die Abgrenzung gegenüber Melanomen schwierig sein.
Größere und atypische melanozytäre Nävi wurden ursprünglich im Jahr 1978 von Clark und Mitarbeitern bei Patienten mit familiären Melanomen als „B-K-mole-Syndrom“ (Anfangsbuchstaben der Patientennahmen) beschrieben, und später wurden solche atypischen Nävi auch bei sporadischen Melanomen gefunden – Elder und Clark prägten dafür den Begriff „dysplastische Nävi“. Sie betrachteten diese als Vorläuferläsionen und notwendiges Durchgangsstadium zum Melanom. Diese Sicht ist heute nicht mehr haltbar: ca. 2/3 aller Melanome entstehen de novo, und 1/3 auf präexistenten Nävi, diese müssen nicht dem dysplastischen Typ entsprechen.
Klinisch handelt es sich um atypische melanozytäre Nävi, die in der Regel drei der folgenden fünf Kriterien erfüllen sollen: Asymmetrie, Begrenzung unregelmäßig, Begrenzung unscharf, Durchmesser >5 mm, und Vorhandensein einer makulösen Komponente. Diese atypischen Nävi sind Risikoindikatoren für die Entwicklung von Melanomen, bei Auftreten von 5 oder mehr dieser atypischen Nävi ist das Melanomrisiko etwa um einen Faktor 6 erhöht. Bei diesen Patienten findet man einzelne oder mehrere, manchmal auch über hundert Läsionen. Bevorzugte Lokalisationen sind die obere Rückenregion, Arme, Gesäß, Brust und Kopfhaut. Gesichtsbeteiligung wird sehr selten beobachtet. Heute wissen wir aber, dass die dysplastischen Nävi den häufigsten melanozytären Nävus-Typ im Exzsionsgut histopathologischer Einsendungen darstellen.
Histologisch lassen sich dysplastische melanozytäre Junktions-Nävi und dysplastische melanozytäre Compound-Nävi unterscheiden.
Beim dysplastischen Nävus vom Junktions-Typ findet man in unregelmäßigen Abständen einzeln oder in kleinen Nestern angeordnete Melanozyten an der Junktionszone, gelegentlich suprabasal in der hyperplastischen Epidermis, selten jedoch in den höheren Schichten. Die Melanozyten finden sich nicht nur an den Spitzen der verlängerten Reteleisten, sondern auch seitlich. Die Nester neigen zu Konfluenz und Brückenbildung. Charakteristisch sind spindelige oder epitheloide Melanozyten mit staubfeinem Pigment, die stellenweise Atypiezeichen, wie unregelmäßige hyperchromatische Kerne, aufweisen.
Beim Compound-Typ des dysplastischen Nävus überragt der junktionale Anteil seitlich die dermale Komponente (sog. Schulter). Die Melanozyten in der oberen Dermis zeigen meist Reifung. Zusätzlich findet man Stromaveränderungen, wie konzentrische und lamelläre Fibroplasie und lymphoidzellige Infiltrate mit Melanophagen (Abb. 6 und 7).
Besonders in kleinen melanozytären Nävi (<5 mm im Durchmesser) können die angeführten histologischen Kriterien beobachtet werden; dies spricht dafür dass diese histologischen Merkmale vor allem in der Wachstumsphase melanozytärer Nävi auftreten.
Eine besondere Variante des dysplastischen Nävus ist durch eine dermale Sklerosierung im Zentrum der Läsion gekennzeichnet (Abb. 8). Das klinische Bild zeigt Züge des „eclipse-Nävus“. Diese melanozytäre Proliferationen, die insbesondere am Rücken erwachsener Patienten beobachtet werden, wurden auch als „nevus with regression-like fibrosis“ und „sclerosing nevus with pseudomelanomatous features“ bezeichnet.

Blauer Nävus

(ICD-O 8780/0, zellreich 8790/0)
Definition und klinisches Bild
Blaue Nävi sind gutartige melanozytäre Tumoren, die sich aus pigmentierten dendritischen, spindelzelligen und/oder epitheloiden, überwiegend dermalen Melanozyten zusammensetzen. Wahrscheinlich handelt es sich bei den meisten Formen um kongenitale Nävi mit verzögerter Manifestation im Kindes- oder Erwachsenenalter (tardive kongenitale blaue Nävi). Die blauen Nävi entstehen in der Dermis und nicht im Bereich der Junktionszone.
Blaue Nävi sind klinisch halbkugelige, derbe, glatte Knötchen oder Knoten von blaugrauer bis blauschwarzer Farbe. Auch Maculae und Plaques werden beobachtet. Bevorzugte Lokalisationen sind das Gesicht, das Capillitium, die distalen Extremitäten und die Gesäßregion.
Zumeist findet man einzeln stehende Läsionen; eine gruppierte Anordnung („agminate type“) oder eruptiv auftretende, multiple oder disseminierte blaue Nävi werden sehr selten beobachtet.
Lymphknotenbefall bei blauen Nävi
Bei blauen Nävi wird gelegentlich das Phänomen beobachtet, dass sich melanozytäre Zellen in den Lymphknoten absiedeln. Dies ist besonders bei den zellreichen blauen Nävi der Fall. Die Lymphknoten können dann eine massive Invasion pigmentierter Zellen zeigen. Wird als primärer Tumor ein zellulärer blauer Nävus ohne Verdacht auf das Vorliegen eines Melanoms diagnostiziert, so sind diese Lymphknotenabsiedelungen pigmentierter Zellen als „Pseudometastasen“ zu bewerten. Es wurden auch blaue Nävi in Lymphknoten ohne Hautbeteiligung beobachtet. Im Rahmen der histologischen Untersuchungen axillärer Lymphknoten bei Mamma-Karzinomen konnten mehrfach pigmentierte Zellen mit den typischen immunhistologischen und ultrastrukturellen Merkmalen für Melanozyten festgestellt werden.
Histologie
Die histologische Einteilung ergibt 2 Kategorien:
  • einfacher blauer Nävus
  • zellulärer blauer Nävus
Der einfache blaue Nävus ist durch eine Proliferation länglicher, bipolarer, spindeliger bzw. dendritischer Melanozyten, die reichlich Melanin enthalten, charakterisiert. Die Melanozyten können in Einzelformationen zwischen den Kollagenfasern der oberen und mittleren Dermis, häufiger jedoch in Gruppen welliger Faszikel, die parallel zur Epidermis arrangiert sind, angeordnet sein. Nicht selten sind auch die tiefere Dermis und das subkutane Fett mitbeteiligt. Die dermo-epidermale Junktionszone wird ausgespart. Melanophagen zwischen den dendritischen Melanozyten und eine meist ausgeprägte Fibrose mit sklerotischen Kollagenfasern gelangen außerdem nicht selten zur Ansicht (Abb. 9; Übersicht „Histopathologische Kriterien des blauen Nävus“).
Beim zellreichen blauen Nävus findet man nicht nur eine Proliferation von pigmentierten spindelzelligen/dendritischen Melanozyten, sondern zusätzlich auch Ansammlungen großer, runder bis ovaler Melanozyten mit einem breiten, blassen Zytoplasma, welches spärlich Melanin oder gar kein Melanin enthält. Melanophagen sind häufig vorhanden.
Beim Neuronävus Masson handelt es sich klinisch um insbesondere in der Gesäßregion lokalisierte blaue Knoten und Tumoren. Histologisch sieht man vertikal orientierte, bis in die tiefe Dermis bzw. Subkutis reichende Knoten, die aus Nestern und Faszikeln von Melanozyten mit ovalen Kernen und reichlich Zytoplasma sowie dendritischen Melanozyten in der Umgebung bestehen. Die ovalen Melanozyten zeigen nur einen geringen Melaningehalt im Vergleich zu den dendritischen Zellen (Abb. 10).
Bestimmte histopathologische Kennzeichen favorisieren die kongenitale Abstammung der blauen Nävi. Die Melanozyten sind nicht selten angiozentrisch und periadnexiell angeordnet und finden sich zwischen Kollagenbündeln in der retikulären Dermis. In manchen Fällen beobachtet man eine Beteiligung des Fettgewebes. (Siehe auch Abschn. 16).
Histopathologische Kriterien des blauen Nävus
1.
Einfacher blauer Nävus
  • Dendritische Melanozyten und/oder pigmentierte spindelige bzw. ovale Zellen
  • In Einzelformationen und in Gruppen welliger Faszikel angeordnet
  • Tiefe Dermis und subkutanes Fett sind selten mitbeteiligt
  • Fibroplasie oft vorhanden
 
2.
Zellreicher blauer Nävus
  • Dendritische Melanozyten und/oder spindelige bzw. ovale Zellen
  • Multifokales (solitäre Einheiten und Knäuel) oder bulbiformes Muster
  • Zusätzlich größere, ovale Zellelemente mit geringer oder fehlender Pigmentierung
  • Mit oder ohne Fibroplasie
 
Varianten des Krankheitsbildes
Kombinierter („combined“) blauer Nävus
Klinisch finden sich die Charakteristika des blauen Nävus. Manchmal sieht man einen schwarzen Fleck oder eine schwarze Papel in einem bräunlich gefärbten Nävus. Histologisch handelt es sich um gutartige melanozytäre Proliferationen mit zwei oder mehreren Melanozytenpopulationen. Das typische Bild ist durch einen blauen Nävus in der Dermis in Kombination mit einem „gewöhnlichen“ melanozytären Nävus, der regelmäßige Nester an der Junktionszone aufweist, gekennzeichnet. Melanophagen sind meist vorhanden. Ein anderes Beispiel eines kombinierten blauen Nävus ist die Kombination eines blauen Nävus mit einem Spitz-Nävus. Man sprich auch vom BLITZ-Nävus („blue nevus“ und Spitz-Nävus). Man findet große, polygonale und epitheloide Melanozyten mit mäßiggradigem Pleomorphismus und hyperchromatischen Kernen, die mit stark pigmentierten, dendritischen und spindeligen Melanozyten und Melanophagen untermischt sind. Diese Tumoren könnten natürlich auch als „combined Spitz-Nävi“ bezeichnet werden. (Abschn. 11)
Blauer Nävus vom Compound-Typ
Diese von H. Kamino beschriebene Variante des blauen Nävus zeigt die typischen Züge eines blauen Nävus in der Dermis in Assoziation mit einer junktionalen, dendritischen Komponente (Abb. 11). Im Gegensatz zum kombinierten blauen Nävus findet man jedoch keine Melanozytennester an der Junktionszone.
Epitheloider blauer Nävus
Man sieht polygonale, mehr oder weniger pigmentierte Zellen mit epitheloiden Zügen, die in Einzelformationen, in Reihen und manchmal in Faszikeln zwischen den Kollagenfasern angeordnet sind; spindelige und dendritische Zellen werden auch beobachtet (Abb. 12). Es finden sich enge Beziehungen zum pigmentierten Spitz-Nävus. Kongenitale Formen und Manifestationen im Kindesalter kommen bevorzugt vor. Epitheloide blaue Nävi werden insbesondere beim Carney-Komplex beobachtet, der durch Lentigines und blaue Nävi, Myxome (Herz, Haut), endokrine Tumoren und Schwannome charakterisiert ist.

Dermale Melanozytose (Mongolenfleck)

(ICD-O 8728/0)
Als Mongolenflecke werden graublaue, makulöse Läsionen vorwiegend in der Sakroiliakalregion bezeichnet. Die Flecken, die insbesondere in der asiatischen Bevölkerung vorkommen, sind angeboren und bilden sich oftmals noch in der Kindheit zurück. Es wird angenommen, dass hier melanozytäre Zellen während der embryonalen Einwanderung aus dem Neuroektoderm in die Epidermis in der Dermis liegenbleiben und so pigmentierte, dermale Zellverbände entstehen. Die Entwicklung maligner Melanome auf dem Boden eines Mongolenfleckes wurde bisher nicht beschrieben.
Histologisch finden sich verstreut liegende, pigmentierte Melanozyten mit dendritischer Morphologie, die die retikuläre Dermis in der Tiefe durchsetzen.

Nävus Ota (Nävus fuscocoeruleus ophthalmo-maxillaris)

(ICD-O 8728/0)
Der Nävus Ota, der auch vor allem bei Asiaten beobachtet wird, zeigt eine einseitige blauschwarze Pigmentierung im Versorgungsbereich des ersten und zweiten Trigeminusastes. Die Konjunktiva und die Iris können mit betroffen sein. Die Entstehung intrakranialer leptomeningealer Melanome in Assoziation mit einem Nävus Ota wurde beschrieben. Selten wird die Entwicklung eines Melanoms auf einem Nävus Ota beobachtet.
Histologisch finden sich verstreut liegende, pigmentierte Melanozyten mit prominenten Dendriten in der oberen Dermis (Abb. 13). Manchmal sieht man eine Aggregation dieser Zellen um Talgdrüsen, Schweißdrüsen und Blutgefäße. Eine Fibrose fehlt und Melanophagen kommen nur selten vor. Die Dichte der Melanozyten ist größer als beim Mongolenfleck.

Nävus Ito (Nävus fuscocoeruleus deltoideo-acrominalis)

(ICD-O 8728/0)
Der Nävus Ito stellt eine einseitig grauschwarze Pigmentierung im Schulter- und oberen Brustbereich dar, die ebenfalls vorwiegend bei Asiaten vorkommt.
Die Histologie des Nävus Ito entspricht einem blauen Nävus. Beim Nävus Ito wurden wenige Fälle der malignen Transformation beschrieben.

Pseudomelanome (Melanom-Simulatoren)

Die meisten Melanome der Haut können aufgrund ihrer klinischen und histologischen Charakteristika einwandfrei diagnostiziert werden. Nicht selten findet man jedoch besondere Fälle melanozytärer Tumoren, die Schwierigkeiten hinsichtlich der biologischen Beurteilung und histologischen Differenzialdiagnose bereiten. Dies betrifft einerseits Melanome, die histologisch zahlreiche Kriterien eines melanozytären Nävus, insbesondere eines Spitz-Nävus zeigen oder andererseits gutartige melanozytäre Nävi, die ein Melanom imitieren (sog. Pseudomelanome).
Pseudomelanome werden als gutartige melanozytäre Proliferationen (Nävi) definiert, die klinisch und/oder histologisch Melanome imitieren. Die Kenntnis der in der Übersicht dargestellten Varianten gutartiger melanozytärer Nävi ist von besonderer praktischer Bedeutung, um die therapeutischen Konsequenzen der Fehldiagnose eines Melanoms zu vermeiden.
Varianten der Pseudomelanome (Melanom-Simulatoren)
  • Spitz-Nävi und Varianten
  • Dysplastische Nävi (Clark-Nävus)
  • Rezidiv-Nävi nach unvollständiger Exzision
  • Akrale Nävi mit palmar-plantarer Lokalisation
  • Genitale Nävi
  • Halo-Nävus
  • Atypische blaue Nävi
  • „Deep penetrating“-Nävus
  • Kombinierte („combined“) Nävi – Nävi mit verschiedenen Zellpopulationen
  • Nävi bei Neugeborenen
  • „Ancient nevus“

Spitz-Nävus

(ICD-O 8770/0) Synonyme: nevus of large spindle- and/or epithelioid cells, juveniles Melanom
Definition und klinisches Bild
Dieser Tumor wurde nach der amerikanischen Pathologin Sophie Spitz benannt. Es handelt sich um meist rasch wachsende, gutartige, überwiegend bei Kindern und Jugendlichen, seltener bei Erwachsenen beobachtete melanozytäre Nävi (80 % der Patienten sind <20 Jahre alt). Die bevorzugte Lokalisation ist das Gesicht. Es gibt zahlreiche klinische Bilder des Spitz-Nävus. Am häufigsten findet man solitäre, halbkugelige Knötchen oder Knoten mit glatter Oberfläche und hellroter bis brauner Farbe. Die Spitz-Nävi beim Erwachsenen sind meist dunkler pigmentiert und zeigen bräunliche bis schwarze Papeln, Knötchen und Knoten. Kongenitale Spitz-Nävi werden gelegentlich beobachtet (Beispiel: „agminated“-Typ des Spitz-Nävus). Die histopathologische Unterscheidung zwischen Spitz-Nävi und Melanomen gehört in manchen Fällen zu den schwierigsten Gebieten in der Dermatopathologie.
Neue Daten haben gezeigt, dass unterschiedliche genetische Aberrationen (Gewinne, Verluste, Translokationen) bei verschieden Varianten der Spitz-Nävi vorliegen. Es wird vermutet, dass „Spitz-Nävi“ eine heterogene Gruppe melanozytärer Läsionen darstellen.
Histologische Klassifikation der Spitz-Nävi
  • Junktional (pagetoid)
  • Compound
  • Dermal (häufig Desmoplasie)
  • Atypischer Spitz-Nävus/Tumor
  • Kombinierter Spitz-Nävus
  • Pigmentierter Spitz-Nävus (einschl. pigmentierter Spindelzelltumor Reed)
  • Rezidiv-Spitz-Nävus
  • Halo-Spitz
  • Granulomatös
  • Plexiform
  • Tubulär
Histologie
Die Tumoren sind meist symmetrisch und zeigen eine scharfe Begrenzung. Zytomorphologisch sieht man runde, ovale, spindelige oder polygonale Zellen mit großen Kernen, deutlichen Nukleoli und einem breiten Zytoplasmasaum. Daneben beobachtet man zahlreiche Riesenzellen, die z. T. auch mehrkernig sind. Dendritische Melanozyten findet man besonders in Spitz-Nävi bei Schwarzen und Asiaten. Die Melanozyten zeigen eine Anordnung in Nestern und Bündeln überwiegend an der dermo-epidermalen Junktionszone; solitäre Melanozyten in höheren Epidermislagen sind vereinzelt nachweisbar. Die Nester zeigen häufig eine vertikale Orientierung. Weitere Kriterien sind der Nachweis von „Kamino-bodies“ (eosinophile Globuli, die aus Anteilen der Basalmembran und Laminin, Kollagen IV und VII bestehen) sowie epidermale Hyperplasie und Spaltbildung zwischen Melanozytennestern und umgebenden Keratinozyten der Epidermis. Ein wichtiges diagnostisches Merkmal des Spitz-Nävus ist die Reifung der Melanozyten, d. h. es zeigen sich größere Zellen an der Junktionszone und in der oberen Dermis und kleinere Zellen an der Basis der Läsion. Gleichzeitig findet sich eine Abnahme der Nestgröße von der Junktionszone zur Tiefe hin, wo sich vermehrt auch Einzelzellelemente finden. Mitosen (proliferierende Spitz-Nävi) können in den oberen Anteilen des Tumors beobachtet werden.
Histopathologische Kriterien des Spitz-Nävus vom Compound-Typ (Abb. 14 und 15)
  • Symmetrie und scharfe Begrenzung
  • Melanozyten in der Epidermis und Dermis, vorwiegend in Nestern (z. T. regelmäßig und vertikal zur Oberfläche) angeordnet, bevorzugt an der dermo-epidermalen Junktionszone; Melanozytennester überwiegen im Vergleich zu einzelnen Melanozyten in der Epidermis
  • Fokale Reifung der Melanozyten in der Dermis (Größenabnahme in der Tiefe)
  • Melanozytennester sind an der Tumorbasis kleiner als in höheren Regionen, weniger Pigment an der Basis als an der Oberfläche
  • Zytomorphologische Charakteristika: Melanozyten zeigen große Kerne mit ovalen, runden oder polygonalen Formen und ein breites Zytoplasma, mehrkernige Riesenzellen
  • Hyperkeratose, Hypergranulose und unregelmäßige, epidermale Hyperplasie
  • „Kamino-bodies“ in der Epidermis
  • Spaltbildung zwischen länglichen Melanozytennestern und epidermalen Keratinozyten
  • Perivaskuläre lymphoidzellige Infiltrate nicht nur an der Basis, keine Zeichen der Regression
  • Mitosen an der Basis ungewöhnlich
Differenzialdiagnosen
Für die Diagnose Spitz-Nävus sind neben der Architektur des Tumors vor allem die zytomorphologischen Charakteristika der Melanozyten, die große Kerne, ein breites Zytoplasma und Riesenzellen (z. T. auch mehrkernig) aufweisen, wichtig. Auch die „Kamino-bodies“ sind von Bedeutung; allerdings werden sie auch beim Melanom beobachtet. Weiterhin ist die Reifung der Melanozyten mit progressivem Absteigen in die Dermis bedeutsam. Die Melanozyten in der Epidermis sind überwiegend in Nestern und eher selten in Einzelformationen angeordnet. Mitosen werden auch bei schnell wachsenden Spitz-Nävi beobachtet, allerdings sind die Mitosen eher an der Junktionszone bzw. in der oberen Dermis lokalisiert.
Das Melanom ist vor allem durch Zellrasen („sheets“) von Melanozyten in der Dermis charakterisiert. An der Tumorbasis findet man eine erhöhte Zelldichte und Mitosen. Ein wichtiger Hinweis für die Diagnose eines Melanoms ist auch der Nachweis einer aktinischen Elastose (Übersicht „Differenzialdiagnose: Spitz-Nävus (Compound-Typ) vs. Melanom mit Zügen des Spitz-Nävus“).
Differenzialdiagnose: Spitz-Nävus (Compound-Typ) vs. Melanom mit Zügen des Spitz-Nävus
  • Spitz-Nävus (Compound-Typ)
    • Polygonale Zellen mit großen Kernen und breitem Zytoplasma, Riesenzellen
    • Kaminobodies
    • Reifung (oft nur fokal)
  • Melanom
    • Zellrasen von Melanozyten (sheets) in der Dermis
    • Keine Reifung
    • Atypische Mitosen, Mitosen an der Basis
    • Zelluläre Dichte an der Basis
    • Aktinische Elastose
Der junktionale Typ des Spitz-Nävus zeigt dieselben Veränderungen wie der Compound-Typ; die dermalen Veränderungen fehlen allerdings. Für die frühen Stadien des Spitz-Nävus wurden folgende Synonyme verwendet: junktionaler Spitz-Nävus, pagetoider Spitz-Nävus, superfizieller Spitz-Nävus, spitzoide Lentigo und „Baby-Spitz-Nävus“. Diese Läsionen sind meist unter 3 mm im Durchmesser groß und entsprechen rötlich-braunen Maculae, die bevorzugt am Oberschenkel jüngerer Frauen vorkommen.
Wichtig ist die Unterscheidung eines frühen junktionalen Spitz-Nävus (Abb. 16) von einem frühen Stadium eines „Melanoma in situ“ (Übersicht „Differenzialdiagnose: Spitz-Nävus (Junktionstyp) vs. Melanoma in situ“). Beim junktionalen Spitz-Nävus findet man eine symmetrische, scharf umschriebene, melanozytäre Proliferation mit einzelnen Melanozyten und nur wenigen Nestern an der Junktionszone. Die Melanozyten zeigen die typischen zytomorphologischen Charakteristika des Spitz-Nävus. Das „Melanoma in situ“ dagegen hat eher einen größeren Durchmesser und man findet eine unregelmäßige Verteilung der Melanozyten in der Epidermis. Die Kerne dieser Melanozyten sind eher pleomorph. In der Umgebung ist häufig aktinische Elastose nachweisbar.
Differenzialdiagnose: Spitz-Nävus (Junktionstyp) vs. Melanoma in situ
  • Spitz-Nävus (Junktionstyp)
    • Kleine Läsion (<3 mm) ohne wesentliche laterale Ausbreitung
    • Melanozyten zeigen zytomorphologische Charakteristika des Spitz-Nävus und sind monomorph
    • 2- und mehrkernige Zellen manchmal vorhanden
    • Melanozyten in Einzelformationen und einigen Nestern, überwiegend an der Junktionszone angeordnet
    • Spaltbildung
  • Melanoma in situ
    • Breite Läsion (>5 mm)
    • Atypische Melanozyten in Einzelformationen zeigen unregelmäßige Verteilung und laterale Ausbreitung
    • Melanozytennester selten vorhanden
    • Pleomorphe Kerne
    • Aktinische Elastose
Dermale Spitz-Nävi zeigen eine auf die Dermis beschränkte Proliferation von Melanozyten, welche die zytomorphologischen Charakteristika des Spitz-Nävus aufweisen. Desmoplasie ist häufig nachweisbar (desmoplastischer Spitz-Nävus; Abb. 17).
Die Bezeichnung „atypischer“ Spitz-Nävus/Tumor wurde für Spitz-Nävi gewählt, deren Abgrenzung vom Melanom besondere Schwierigkeiten bereitet. Die Tumoren werden bevorzugt im Kindes- und Jugendalter, manchmal aber auch bei Erwachsenen beobachtet. Das klinische Bild ist meist nicht eindeutig; in der Differenzialdiagnose wird jedoch häufig die Diagnose Melanom erwähnt.
Histologisch sieht man meist ein noduläres Muster, eine scharfe Begrenzung und meist Asymmetrie. Typisch sind bis in die Subkutis reichende, oft bulbiforme Knoten. Die Tumorzellen zeigen keine Reifung, Mitosen werden nur selten beobachtet (Abb. 18). Wichtig ist die differenzialdiagnostische Abgrenzung vom Melanom in der Kindheit (Übersicht „Differenzialdiagnose: „atypischer“ Spitz-Nävus/Tumor vs. Melanom“).
Differenzialdiagnose: „atypischer“ Spitz-Nävus/Tumor vs. Melanom
  • Atypischer Spitz-Nävus/Tumor
    • Asymmetrie, jedoch oft scharfe Begrenzung
    • Große, häufig bis in die Subkutis reichende Knoten
    • Vereinzelt Mitosen
    • Zytomorphologische Charakteristika spitzoider Melanozyten
  • Melanom
    • Asymmetrie, unscharfe Begrenzung
    • „Sheets“ von Melanozyten in der Dermis
    • Mitosen in der Tiefe
    • Pleomorphe Tumorzellen
    • Feine Pigmentierung der Melanozyten an der Basis
    • Verlust der zellulären Kohäsion
Die meisten Spitz-Nävi zeigen charakteristische Kriterien und eine richtige Diagnose kann mit ziemlich großer Sicherheit gestellt werden. Allerdings zeigt die Gruppe der hier diskutierten atypischen Spitz-Nävi / Tumoren besondere diagnostische Probleme bei unklarer Prognose. Diese Läsionen wurden auch als „melanocytic tumor of uncertain malignant potential – MELTUMP“ bezeichnet.
Varianten des Krankheitsbildes
Der „Combined Spitz-Nävus“ ist ein eher bei jüngeren Patienten beobachteter Spitz-Nävus, der mit verschiedenen anderen melanozytären Nävi assoziiert ist. Das klinische Bild ist meist nicht eindeutig und häufig werden folgende Einsendediagnosen übermittelt: ungewöhnlicher Nävus, Spitz-Nävus, Dermatofibrom oder Melanom.
Histologisch sind diese Tumoren meist asymmetrisch, jedoch scharf begrenzt (Übersicht). Das Hauptkriterium ist der Nachweis von Zellen eines typischen Spitz-Nävus und am Rand, an der Basis, über dem Spitz-Nävus oder untermischt mit den Zellen des Spitz-Nävus, Melanozyten eines kongenitalen bzw. erworbenen melanozytären Nävus, eines dysplastischen Nävus oder eines blauen Nävus (Abb. 19).
Histopathologische Kriterien des „combined“ Spitz-Nävus
  • Scharfe Begrenzung
  • Oft Asymmetrie
  • 2 Zellpopulationen: große Zellen des Spitz-Nävus und kleine runde/ovale oder dendritische Melanozyten
Der wichtigste Vertreter der pigmentierten Spitz-Nävi ist der pigmentierte Spindelzelltumor (Reed), der besonders bei jüngeren Frauen am Oberschenkel beobachtet wird. Charakteristisch sind scharf begrenzte, dunkelschwarze Papeln, Plaques oder Knoten. Der Tumor kann als pigmentierte, spindelzellige Variante eines Spitz-Nävus klassifiziert werden.
Histologisch sieht man einen symmetrischen, scharf begrenzten Tumor mit epidermaler Hyperplasie, der aus stark pigmentierten, uniformen, spindeligen Zellen zusammengesetzt ist. Epitheloide Zellen werden meist auch beobachtet. Die Proliferation der spindeligen Zellen, die überwiegend in Nestern arrangiert sind, findet sich insbesondere an der dermo-epidermalen Junktionszone und im Stratum papillare (Abb. 20). Für den Dermatopathologen ist es wichtig, pigmentierte Spitz-Nävi von Melanomen abzugrenzen.
Ein weiterer Typ des pigmentierten Spitz-Nävus ist der pigmentierte Epitheloidzell-Nävus, bei dem Nester, die aus großen, pigmentierten, epitheloiden Zellen bestehen, an der Junktionszone und in der Dermis vorliegen. Untermischt finden sich häufig dendritische Zellen und Melanophagen.
Beim „granulomatösenSpitz-Nävus sind in der Dermis scharf begrenzte Melanozytennester mit Lymphozytensäumen zu sehen. Bei Übersichtsvergrößerung hat man den Eindruck einer sarkoiden Reaktion. Auch zeigen die epitheloiden Melanozyten Anklänge an Epitheloidzellen.
Beim plexiformen Spitz-Nävus ist eine plexiforme Anordnung der spindeligen Zellen und der Epitheloidzellen in der Dermis charakteristisch. Darunter versteht man eine geflechtartige Anordnung, einem Plexus gleichend. Die Lobuli sind von komprimiertem Bindegewebe umgeben.
Der Rezidiv-Spitz-Nävus weist Narbengewebe auf und einen melanozytären Tumor mit den charakteristischen Kriterien des Spitz-Nävus. Die Abgrenzung gegen ein Melanom kann extrem schwierig sein. Bei der endgültigen Beurteilung sollte auch das Schnittpräparat der ersten Exzision zur Verfügung stehen.
Der Halo-Spitz-Nävus zeigt klinisch meist keinen sichtbaren Halo. Histologisch sieht man dichte lymphoidzellige Infiltrate, untermischt mit Melanozytennestern. Diese Halo-Reaktion wird besonders beim combined-Typ des Spitz-Nävus beobachtet.
Beim Tubulärer Spitz-Nävus ist das histologische Bild durch tubuläre Strukturen gekennzeichnet, die von den epitheloiden Zellen gebildet werden.

Rezidiv-Nävus

(ICD-O 8720/0)
Definition und klinisches Bild
Nach unvollständiger Entfernung (nach „shaving“-Biopsie, Elektrokoagulation oder Lasertherapie) melanozytärer Nävi beobachtet man nicht selten Rezidive, die klinisch und/oder histologisch mit einem Melanom verwechselt werden können. Das klinische Bild ist durch meist flache, runde oder längliche, asymmetrische, unregelmäßig – oft bizarr – begrenzte Läsionen mit verschiedenen braunen bis schwarzen Farbtönen gekennzeichnet. Das Muster ist homogen oder gescheckt. Meist ist eine aus dem vorher durchgeführten chirurgischen Eingriff resultierende Narbe erkennbar.
Histologie
Histologisch sieht man 3 Zonen: intraepidermale Veränderungen, die als Melanom fehlinterpretiert werden können. An der dermo-epidermalen Junktionszone sind in unregelmäßiger Anordnung Melanozytennester nachweisbar, die in Größe und Form variieren und die eine Neigung zur Konfluenz aufweisen. Stellenweise beobachtet man eine Ausbreitung der Melanozyten in Einzelformationen und in Nestern in höheren Epidermislagen und entlang der epithelialen Adnexstrukturen. Atypische Melanozyten sind auch zu sehen. Charakteristisch ist der Nachweis von fibrotischem Narbengewebe (zweite Zone) mit daruntergelegenen Resten der intradermalen Komponente des ursprünglichen melanozytären Nävus (dritte Zone) (Abb. 21). Die intraepidermale Melanozytenproliferation zeigt keine die Narbe überschreitende Ausbreitung. Für die exakte Diagnose eines Rezidiv-Nävus ist es unbedingt notwendig, die Originalschnitte vom ersten operativen Eingriff anzufordern. Die Differenzialdiagnose betrifft das Rezidiv eines Melanoms.
Histopathologische Kriterien des Rezidiv-Nävus
  • 3 Zonen
    • Intraepidermal Nester und Melanozyten in Einzelformationen
    • Fibrose (Narbe)
    • Residuen des ursprünglichen melanozytären Nävus an der Basis

Akraler melanozytärer Nävus

(ICD-O 8720/0)
Definition und klinisches Bild
Melanozytäre Nävi im palmaren und plantaren Bereich sind klinisch oft schwierig von einem Melanom abzugrenzen. Man findet hellbraun- bis dunkelbraun pigmentierte, eher unscharf begrenzte Flecke (Junktionsnävus) oder Papeln (Compound-Nävus). Die Entartungsgefahr des palmo-plantaren akralen melanozytären Nävus ist im Vergleich zu gewöhnlichen melanozytären Nävi am übrigen Integument nicht vergrößert. Es besteht daher im Allgemeinen keine Indikation zur Exzision, wenn kein Verdacht auf ein Melanom vorliegt.
Histologie
Histologisch findet man einen melanozytären Nävus vom Junktions- oder Compound-Typ. Im Vordergrund steht eine Proliferation von Melanozyten in Einzelformationen und in kleinen Nestern im Bereich der gesamten, verbreiterten Epidermis mit dem Nachweis von Melanozyten im Stratum corneum (Abb. 22). Typisch ist hier die vertikale, säulenförmige Anordnung der Melanozyten und des Melanins bei Fehlen von größeren Melaninglobuli. Von LeBoit wurde der Begriff „MANIAC“ geprägt (= „melanocytic acral nevus with intraepidermal ascent of cells“). Die meist in Nestern in der Dermis verteilten Melanozyten zeigen Reifung. Die Übersicht zeigt eine Zusammenfassung der Kriterien des akralen Compound-Nävus.
Histopathologische Kriterien des akralen Compound-Nävus
  • Symmetrie und meist scharfe laterale Begrenzung
  • Melanozyten in Nestern (rund, regelmäßig) und Einzelformationen insbesondere an der Junktionszone, fokal auch suprabasal, Nester überwiegen
  • Melanin und Melanozyten im Stratum corneum in vertikaler, säulenförmiger Anordnung
  • Fehlen atypischer Melanozyten, keine Mitosen
  • Reifung

Genitaler melanozytärer Nävus

(ICD-O 8720/0)
Definition und klinisches Bild
Bei Mädchen und jüngeren Frauen findet man im Genitalbereich (meist Labia minora und majora) immer wieder ungewöhnliche melanozytäre Nävi, die diagnostische Fallstricke darstellen. Klinisch zeigen diese Läsionen häufig eine sehr dunkle Pigmentierung und diagnostisch werden nicht selten Melanome in Betracht gezogen.
Histologie
Es handelt sich um einen junktionalen melanozytären Nävus oder einen Compound-Nävus (Abb. 23). Es ist schwierig, die intraepidermalen Veränderungen von einem „melanoma in situ“ zu differenzieren. Im Gegensatz zum Melanom sieht man jedoch eher scharf umschriebene, melanozytäre Proliferationen mit Nestern von Melanozyten, die insbesondere an der dermo-epidermalen Junktionszone lokalisiert sind. Einzelformationen von Melanozyten in suprabasaler Anordnung werden nur gelegentlich beobachtet. Die Melanozytennester variieren in Größe und Form, zeigen eine unregelmäßige Anordnung, Konfluenz und überwiegen im Vergleich zu Melanozyten in Einzelformationen. Die Melanozyten haben meist große Kerne und ein breites Zytoplasma mit staubigem Melanin (pagetoide Zellen).
Atypische Melanozyten sind selten. Wichtig ist der Nachweis von Nävuszellen in der Dermis, die das Phänomen der Reifung zeigen. Die histologische Beurteilung melanozytärer Nävi im Vulvabereich muss mit besonderer Sorgfalt durchgeführt werden.
Histopathologische Kriterien genitaler Nävi
  • Junktionaler melanozytärer Nävus oder Compound-Nävus
  • Scharfe Begrenzung, Asymmetrie ist möglich
  • Typischer Nävus in der Dermis, Reifung
  • Unregelmäßige Melanozytennester mit Konfluenzneigung an der Junktionszone
  • Melanozytennester überwiegen im Vergleich zu Melanozyten in Einzelformationen
  • Pagetoide Melanozyten
  • Selten atypische Melanozyten
  • Dermale lymphoidzellige Infiltrate und manchmal Fibroplasie
Zum Spektrum der atypischen melanozytären Nävi vom genitalen Typ gehören auch melanozytäre Nävi des Penis und Skrotums und der intertriginösen Zonen (wie Axilla, Perianalregion, Mamilla und Nabel). Alle oben angeführten Kriterien können für die histologische Diagnose dieser Nävi angewendet werden.
Varianten
Eine besondere diagnostische Herausforderung stellen genitale melanozytäre Nävi in Kombination mit einem Lichen sclerosus dar. Hier ist die Gefahr für die fälschliche Diagnose eines Melanoms besonders groß.
In diesen Läsionen findet sich ein lichenoides lymphozytäres Infiltrat, oft begleitet von Pigmentinkontinenz und einer fibrosierten papillären Dermis, in der z. T. konfluierende, scharf begrenzte melanozytäre Nester liegen. Weiterhin sieht man häufig eine pagetoide Durchwanderung melanozytärer Elemente durch die Epidermis. Es ergibt sich das Bild eines regressiven Melanoms. Der wichtigste Schlüssel für die Abgrenzung gegenüber einem Melanom sind die typischen Veränderungen des Lichen sclerosus, die über die Pigmentläsion hinausreichen.
Differenzialdiagnosen
Die Differenzialdiagnose der genitalen Nävi betrifft nicht nur das maligne Melanom, sondern auch die Melanose der Genitalregion (genitale Lentigo). Klinisch beobachtet man flache, meist asymmetrische, mehr oder weniger scharf begrenzte Pigmentflecke. Das histologische Bild ist durch eine basale Hyperpigmentierung (Abb. 24) und nicht selten eine Vermehrung von Melanozyten an der dermo-epidermalen Junktionszone gekennzeichnet. Immer wieder sind auch dendritische Melanozyten nachweisbar. Atypische Kerne liegen nicht vor und die Melanozyten an der Junktionszone weisen gleiche Abstände voneinander auf. Vergleichbare histologische Bilder zeigen auch die Schleimhautpigmentierungen der Lippen (labiale Lentigo, melanotischer Lippenfleck).

Halo-Nävus (Sutton-Nävus, Leucoderma acquisitum centrifugum)

(ICD-O 8723/0)
Definition und klinisches Bild
Das klinische Bild ist durch einen melanozytären Nävus im Zentrum mit einem Vitiligo-artigen, weißen Randsaum gekennzeichnet. Nicht selten wird (als Folge einer immunologischen Reaktion) eine komplette Regression des Nävus beobachtet und es bleibt ein weißer Fleck zurück. Etwa 20 % aller Personen mit Halo-Nävi haben eine Vitiligo. Bei der Diagnose Halo-Nävus handelt es sich um eine klinische Diagnose.
Histologie
Man findet meist einen Compound-Nävus. Charakteristisch ist ein symmetrisches, dichtes, meist bandförmiges lymphoidzelliges Infiltrat im Bereich des verbreiterten Stratum papillare (Abb. 25). Bei stärkerer Vergrößerung erkennt man die Melanozytennester an der Junktionszone und im Stratum papillare. Mäßige Atypiezeichen der Melanozytenkerne sind vorhanden. Die Reifung ist charakteristisch.
Am Rand des Nävus, in der depigmentierten Zone, fehlen die Melanozyten in der Epidermis. Bei kompletter Regression eines Halo-Nävus beobachtet man eine Fibrose des Stratum papillare, Teleangiektasien, fleckförmige lymphoide Infiltrate und einige Melanophagen. Vereinzelt sind jedoch noch Melanozyten nachweisbar. Das entzündliche Infiltrat besteht hauptsächlich aus T-Lymphozyten.
Histopathologische Kriterien des Halo-Nävus
  • Architektur eines Junktions- oder Compound-Nävus
  • Bandförmiges, dichtes, symmetrisch arrangiertes, lymphoidzelliges Infiltrat im verbreiterten Stratum papillare
  • Melanozyten in Einzelformationen und Nestern im lymphoidzelligen Infiltrat
  • Geringgradige Kernatypien
Varianten des Krankheitsbildes
Eine Variante des Halo-Nävus ist der sog. Halo-Spitz-Nävus, bei dem im lymphoidzelligen Infiltrat Nester bzw. Einzelzellen eines Spitz-Nävus nachweisbar sind (siehe Abschn. 11). Dichte lymphoidzellige Infiltrate („Halo-Reaktion“) können bei allen Typen der Nävi beobachtet werden.
Viele Halo-Nävi repräsentieren wahrscheinlich dysplastische Nävi. Die Differenzialdiagnose betrifft vor allem das Melanom mit Regression.

Atypischer blauer Nävus

(ICD-O 8790/0)
Definition und klinisches Bild
Klinisch beobachtet man langsam wachsende, blauschwarze Knoten. Der Verlauf ist meist gutartig. Für diese Tumoren wurde den Begriff „pigmented epithelioid melanocytoma“ vorgeschlagen.
Histologie
Das histologische Bild zeigt häufig ein multilobuläres Muster mit dichten Arealen spindeliger oder epitheloider Zellen mit breitem blassen Zytoplasma sowie dendritische Zellen (Abb. 26). Die Tumorzellen sind in Bündeln, Faszikeln und Nestern angeordnet. Pleomorphe Zellkerne und vereinzelt Mitosen werden gelegentlich beobachtet. Melanophagen sind in großer Zahl vorhanden. Eine intraepidermale Komponente fehlt nicht selten. Die Tumorzellen infiltrieren das subkutane Fett und bilden hier meist bulbiforme Knoten. Die Beurteilung ist oft sehr schwierig und es wurde auch die Bezeichnung „MELTUMP“ (= „melanocytic tumors of uncertain malignant potential“) vorgeschlagen. Selten werden Metastasen in den regionalen Lymphknoten beobachtet.
Differenzialdiagnosen
Die Differenzialdiagnose dieser atypischen blauen Nävi betrifft den „deep penetrating nevus“, den pigmentierten Spitz-Nävus, den „combined blue nevus“ und insbesondere auch das melanophagische Melanom, „animal type“.

„Deep penetrating nevus“

(ICD-O 8790/0)
Definition und klinisches Bild
Das klinische Bild ist durch blaue bis blauschwarze Papeln und Knoten charakterisiert. Bevorzugte Lokalisationen sind die Kopf-/Halsregion bzw. die Schultergegend und die oberen Extremitäten.
Histologie
Histologisch findet man einen eher asymmetrischen, keilförmigen Tumor mit einer Infiltration der Dermis, insbesondere des Stratum reticulare und auch der Subkutis. Im Vordergrund steht ein faszikulär-plexiformes Muster mit einer Proliferation spindeliger und/oder epitheloider Zellen mit länglichen oder ovalen Kernen und granulärer Pigmentierung (Abb. 27). Dendritische Zellen stehen nicht im Vordergrund. Eine variable Anzahl von Melanophagen ist nachweisbar. Die Tumorzellen zeigen eine mäßige Atypie, vereinzelt sind Mitosen nachweisbar. Charakteristisch ist auch eine perineurale Anordnung bzw. eine Infiltration der Haarbalgmuskeln. An der Junktionszone können kleine Melanozytennester nachweisbar sein.
Differenzialdiagnosen
Die Differenzialdiagnose des deep penetrating nevus, der auch als plexiformer Spindelzell-Nävus bezeichnet wurde, betrifft den pigmentierten Spitz-Nävus und den blauen Nävus. Es bestehen Überlappungen mit dem Bild des atypischen blauen Nävus; in einigen Fällen ist eine eindeutige Unterscheidung nicht möglich. Wichtig ist die Abgrenzung vom Melanom.

Kombinierter („combined“) Nävus (Nävus mit verschiedenen Zellpopulationen)

(ICD-O 8790/0)
Kombinierte („combined“) Nävi sind gutartige Melanozytenproliferationen mit zwei oder mehreren distinkten Melanozytenpopulationen. Als typische Beispiele sind der kombinierte blaue Nävus oder der kombinierte Spitz-Nävus (Abschn. 11 Spitz-Nävus und Varianten) zu nennen.
Zu den combined Nävi gehören auch melanozytäre Nävi mit fokaler (meist exzentrischer) Pigmentierung und melanozytäre Nävi mit fokaler atypischer epitheloidzelliger Komponente („klonale Nävi“) (Abb. 28). Bei letzteren findet man einen gewöhnlichen Nävus mit typischen kleinen Melanozyten und zusätzlich eine pigmentierte Zone in der oberflächlichen Dermis, die aus epitheloiden Zellen bzw. pagetoiden Zellen besteht.
Auch der Ballonzell-Nävus kann hier angeführt werden. Meist liegt ein Compound-Nävus mit symmetrischer Architektur und scharfer Begrenzung vor. Im oberen Anteil der Dermis und an der Junktionszone sind kleine, runde Melanozyten nachweisbar. Ein großer Anteil des Tumors zeigt Ballonzellen mit kleinen Kernen ohne Atypien und mit einem breiten hellen Zytoplasma (Abb. 29).
Zusammenfassend zeigen kombinierte melanozytäre Nävi verschiedene melanozytäre Zellkomponenten mit verschiedenen Möglichkeiten, wie die Kombination von typischen kleinen Melanozytenpopulationen mit dendritischen Zellen, epitheloiden/pagetoiden Zellen oder Spitz-Nävuszellen.

Melanozytäre Nävi bei Neugeborenen (Kongenitale Pseudomelanome)

(ICD-O 8720/0)
Definition und klinisches Bild
Kleine, kongenitale melanozytäre Nävi, die kurz nach der Geburt oder in den ersten Lebensjahren exzidiert werden, können histologisch als Melanome fehlinterpretiert werden. Klinisch findet man meist runde bis ovale, makulöse, bräunliche, manchmal unregelmäßig konfigurierte Pigmentläsionen. Im Zentrum oder am Rand kann eine schwarze Papel beobachtet werden.
Histologie
Histologisch erkennt man einen symmetrischen und scharf begrenzten, melanozytären Tumor. An der Junktionszone, aber auch in der höheren Epidermis finden sich Melanozytennester in variabler Größe und Form, die eine Tendenz zur Konfluenz aufweisen. Auch einzelne Melanozyten sind in allen Epidermislagen vorhanden. Eine Vermehrung der Melanozyten liegt auch in den Adnexstrukturen, insbesondere entlang der Haarfollikel vor. Die Melanozytenkerne zeigen nur gelegentlich Atypien. Das Problem liegt in der Abgrenzung der epidermalen Veränderungen von einem „melanoma in situ“. In der Dermis ist das Bild des kongenitalen Nävus vom superfiziellen Typ – charakterisiert durch kleine Melanozyten, die in Nestern, Strängen und Einzelformationen zwischen den Kollagenfasern angeordnet sind – nachweisbar (Abb. 30).
Histopathologische Kriterien der kleinen kongenitalen Nävi bei Neugeborenen
  • Symmetrie und scharfe, laterale Begrenzung der intraepidermalen Melanozytenkomponente
  • Intraepidermale Melanozytennester zeigen einheitliche Form und Größe
  • Pagetoide Zellen mit eher monomorphen, runden Kernen. Atypien selten.
  • Melanozyten in der Dermis zeigen charakteristisches Muster des superfiziellen kongenitalen melanozytären Nävus
Varianten des Krankheitsbildes
Proliferierende dermale Knoten („proliferative nodule“) in kongenitalen melanozytären Nävi: Es handelt sich meist um kongenitale Riesennävi, die flache oder knotige, dunkel pigmentierte Läsionen im Bereich großer, bräunlicher, stark behaarter Areale aufweisen.
Histologisch sieht man 2 Komponenten (Abb. 31):
1.
Die charakteristischen Züge eines kongenitalen melanozytären Nävus mit kleinen Melanozyten im Bereich der gesamten Dermis, oft bis in die Subkutis reichend (tiefer Typ des kongenitalen melanozytären Nävus).
 
2.
Im Bereich der dunkel pigmentierten Knoten findet man in der Dermis dichte, zellreiche Ansammlungen mittelgroßer bis großer, stark pigmentierter, epitheloider und/oder spindelzelliger Melanozyten mit hyperchromatischen Kernen und deutlichen Nukleoli. Die Mitoserate ist gesteigert, Nekrosezonen fehlen. Die knotigen, zellreichen Areale vermischen sich mit den Zellen des kongenitalen Nävus vom tiefen Typ (Übersicht).
 
Histopathologische Kriterien des proliferierenden dermalen Knotens („proliferative nodule“) in kongenitalen melanozytären Nävi
  • Meist kongenitale Riesennävi mit typischem Muster des kongenitalen Nävus vom tiefen Typ
  • Kleine Melanozyten
  • Knotige Areale in der Dermis mit ausgeprägter zellulärer Dichte; kohäsive, mittelgroße bis große, pigmentierte, epitheloide und/oder spindelige Zellen
  • Mitosen und atypische Mitosen, keine Nekrosezonen
  • Kleine Melanozyten vermischen sich mit größeren Zellen
Viele dieser Fälle wurden früher als Melanome bei Neugeborenen bzw. bei Kleinkindern bezeichnet. Bei den seltenen Melanomen in kongenitalen Riesennäv i findet man meist große, dermale Knoten mit ausgeprägter zellulärer Atypie, zahlreichen Mitosen, Ulzeration und Nekrosen.
Epitheloider melanozytärer Nävus des Kleinkindes: Bei dieser Variante beobachtet man bei Kleinkindern solitäre Knoten oder dunkel pigmentierte Papeln, häufig in Assoziation mit großen, kongenitalen melanozytären Nävi. Histologisch sind Nester epitheloider und spindeliger Zellen mit grobkörniger Pigmentierung an der Junktionszone und in der Dermis nachweisbar; manchmal findet man auch Mitosen.

Ancient Nävus (pleomorphe, melanozytäre Nävi mit degenerativen Veränderungen)

(ICD-O 8720/0)
Definition und klinisches Bild
„Ancient“ Nävi werden vor allem bei älteren Patienten im Gesicht beobachtet. Man findet hautfarbene oder bläulich-rote Knötchen bzw. Knoten, die zahlreiche histologische Kriterien mit dem „ancient“ Schwannom teilen.
Histopathologische Kriterien des „ancient“ Nävus (Abb. 32)
  • Exo-/endophytischer, dermaler, melanozytärer Tumor
  • Zwei Melanozytenpopulationen: konfluierte Nester großer Zellen mit atypischen Kernen und manchmal Mitosen sowie kleine, nävoide Zellen, die in den Randzonen (meist an der Basis) nachweisbar sind
  • Manchmal sind Komponenten eines blauen Nävus oder eines Spitz-Nävus nachweisbar
  • Degenerative Veränderungen mit wandverdickten Gefäßen, Hämorrhagien, Fibrose und myxoiden Arealen
  • Keine epidermale Beteiligung
Differenzialdiagnosen
Dieser gutartige, atypische melanozytäre Nävus wird häufig als dermales Melanom im Bereich eines präexistenten, melanozytären Nävus fehlinterpretiert. Dermale Melanome im Bereich eines Nävus sind extrem selten. Sie zeigen knotige Areale mit ausgeprägten melanozytären Atypien und zahlreiche Mitosen insbesondere in den unteren Abschnitten des Tumors, die beim „ancient nevus“ fehlen (dermales Melanom).

Andere Varianten melanozytärer Nävi und melanozytäre Hyperplasien

Melanozytäre Nävi und UV-Bestrahlung
Klinisch zeigen melanozytäre Nävi nach intensiver UV-Bestrahlung eine ausgeprägte Pigmentierung und ein unregelmäßiges Pigmentmuster. Histologisch sind die intraepidermalen Veränderungen schwierig von einem „melanoma in situ“ abzugrenzen. Man findet eine symmetrische Läsion mit Hyperplasie der Epidermis, Parakeratose mit Serumeinschlüssen und vor allem basal Melanozyten in Nestern und Einzelformationen. Meist sind auch größere Melanozyten in höheren Epidermislagen nachweisbar. Auffällige Zellatypien fehlen allerdings. Im Stratum papillare ist eine lymphoidzellige Stromareaktion nachweisbar. Ähnliche histologische Veränderungen werden auch bei melanozytären Nävi nach mechanischer Irritation beobachtet (Abb. 33).
Melanozytäre Nävi und Schwangerschaft
Bei Schwangeren wird manchmal bei den verschiedenen Typen melanozytärer Nävi eine Größenzunahme und verstärkte Pigmentierung beobachtet. Histologisch ist eine Hyperpigmentierung der Melanozyten nachweisbar; auch Atypiezeichen gelangen manchmal auch zur Ansicht. Während der Schwangerschaft kommt es zu einer vermehrten Expression von Östrogen-Rezeptor beta, und über diesen wird eine Aktivierung von Melanozyten bei den in der Schwangerschaft erhöhten Östrogenspiegeln beobachtet. Bei vorhandenen Atypien ist eine erhöhte Expression von Östrogen-Rezeptor beta vorhanden.
Melanozytäre Nävi mit Verlust von BAP1 („Wiesner-Nävus“)
Melanozytäre Tumoren gekennzeichnet durch den Expressionsverlust des BAP1-Tumorsuppressorgens wurden auch als „Wiesner-Nävi“ oder „BAPome“ bezeichnet. Diese Neoplasien können sowohl sporadisch als auch im Rahmen eines autosomal-dominant vererbten Syndroms mit multiplen Läsionen auftreten. Histologisch zeigt der Wiesner-Nävus dermale melanozytäre Zellkomplexe aus epitheloiden und nävoiden Melanozyten, manchmal mit Zügen eines kombinierten Nävus (Abb. 34). Früher wurden diese Läsionen der Gruppe der Spitz-Nävi zugeordnet.
Epidermale melanozytäre Hyperplasie in sonnengeschädigter Haut
Bei Personen mit extrem sonnengeschädigter Haut findet man histologisch eine Vermehrung der Melanozyten im Stratum basale. Diese sind abstandsgleich lokalisiert, zeigen allerdings auch zytologisch mäßige Atypien mit großen, unregelmäßig geformten Kernen und einem breiten Zytoplasma (Abb. 35). Eine ausgeprägte aktinische Elastose ist immer nachweisbar. Es besteht die Möglichkeit der Verwechslung mit einem frühen „melanoma in situ“. Kriterien für ein „melanoma in situ“ sind die ungleichmäßigen Abstände der Melanozyten voneinander (mit unregelmäßiger Verteilung in den höheren Epidermislagen) und das Vorliegen von Melanozytennestern, die in sonnengeschädigter Haut allein fehlen.
Epidermale melanozytäre Hyperplasie bei dermalen Nävi und fibrösen Nasenpapeln
Über den charakteristischen dermalen Veränderungen einer fibrösen Nasenpapel findet man häufig in der Epidermis und insbesondere im infundibulären Epithel eine auffällige Vermehrung der basalen Melanozyten. Diese sind vergrößert, zeigen jedoch monomorphe Kerne. Ein ähnliches Bild einer melanozytären Hyperplasie mit gelegentlichem Nachweis von Atypien wird auch in der Epidermis über intradermalen Nävi beobachtet.
Retikuläre Lentigo
Die retikuläre Lentigo ist eine gutartige Pigmentläsion, welche überwiegend am Rücken und an den Schultern bei Erwachsenen vorkommt und klinisch ähnliche Merkmale wie ein „melanoma in situ“ aufweist. Synonyme Bezeichnungen für die retikuläre Lentigo sind: „ink spot lentigo“ und „reticulated black solar lentigo“. Die retikuläre Lentigo ist keine Variante der Lentigo solaris, wie in der Publikation von Bolognia angenommen wird. Histologisch findet man eine scharf begrenzte, deutlich ausgeprägte, basale Pigmentierung der Epidermis, die im Bereich der verlängerten oder verbreiterten Reteleisten, verstärkt vorliegt. Die suprapapillären Epidermisanteile sind nur gering pigmentiert. Im Vergleich zur umgebenden, unpigmentierten Epidermis liegt eine mäßige Vermehrung der Melanozyten, die keine Atypien zeigen, vor. Manchmal sieht man Melanozyten mit deutlich verlängerten Dendriten. Im Stratum papillare sind Melanophagen nachweisbar (Abb. 36). Melanotische Flecke der Akren, die labiale Lentigo und die genitale Melanose weisen ähnliche histopathologische Veränderungen wie die retikuläre Lentigo auf (Abschn. 14).

Melanom

(ICD-O 8720/3)
Definition und Klinik
Das maligne Melanom wird als bösartiger Tumor der Melanozyten (pigmentbildende Zellen der Epidermis) definiert. Es gehört heute zu den häufigen malignen Tumoren. Die höchste Rate in der Welt findet sich in Australien. Im deutschsprachigen Bereich kann die Gesamthäufigkeit des Melanoms mit etwa 20 pro 100.000 Einwohner und Jahr angegeben werden. Die meisten Melanome manifestieren sich zwischen dem 40. und 70. Lebensjahr. Bei Kindern werden Melanome außerordentlich selten beobachtet. Die 5-Jahres-Überlebensrate beim Melanom liegt heute über 85 %.
Der Großteil der Melanome entwickelt sich primär in der Haut (über 90 %), weil die Melanozyten überwiegend in der Basalzellreihe der Epidermis lokalisiert sind. Darüber hinaus werden Melanozyten auch z. T. an den Schleimhäuten gefunden sowie in Organen, die entwicklungsgeschichtlich mit dem Neuroektoderm in Verbindung stehen. Dazu gehören insbesondere die Retina des Auges, das Innenohr, das Cerebrum und die Leptomeningen. Schließlich können versprengte Melanozyten nahezu in allen Organen vorkommen. Entsprechend findet sich daher auch eine extrakutane Entstehung von melanozytären Nävi und von Melanomen sehr selten.
Klinisch entspricht in den frühen Stadien jedes primäre Hautmelanom („melanoma in situ“) einem asymmetrischen, unscharf begrenzten Fleck mit Farbnuancierungen von hellbraun bis dunkelbraun oder schwarz. Die Größenzunahme erfolgt zunächst durch horizontales Wachstum. Nach einer variablen Zeitperiode findet man eine mäßig palpable Elevation und die Tendenz zu vertikalem Wachstum. Knotige Melanome werden leider in den frühen Stadien nur selten erkannt.
Folgende Warnzeichen (ABCD-Regel) sind für ein frühes Melanom typisch:
  • A = Asymmetrie
  • B = Begrenzung unregelmäßig, nicht selten unscharf
  • C = Colorit, verschiedene Farbtöne
  • D = Durchmesser >5 mm
Der Verdacht auf ein Melanom besteht bei pigmentierten Läsionen, die an Größe zugenommen haben; auch Veränderungen am Rand des Tumors und an der Oberfläche, wie Schuppung, Rötung, Erosion und Blutung, sowie subjektive Symptome (Juckreiz) sind zu beachten. Besonders wichtig sind eine unregelmäßige Begrenzung und Änderungen in der Farbe, wie dunkle Pigmentierung oder Farbverlust (weiße Areale).
Die 4 wichtigsten klinischen Typen des Melanoms sind:
1.
„superficial spreading“ (oberflächlich-spreitendes)-Melanom
 
2.
knotiges (noduläres) Melanom
 
3.
Lentigo maligna-Melanom (vorwiegend im Gesicht)
 
4.
akral-lentiginöses Melanom
 
Klinische Kriterien zur Diagnose des Melanoms
  • Frühstadien
    • Asymmetrischer, unscharf und unregelmäßig begrenzter Fleck
    • Variables Pigmentmuster mit verschiedenen Farbnuancen
    • Durchmesser > 5 mm
  • Fortgeschrittene Melanome
    • Exophytischer Knoten (dunkelbraun bis schwarz, blau-rot)
    • Flacher, bräunlich-schwarzer, unscharfer Rand
    • Entzündung, Ulzeration, Blutung
    • Weiße Areale (Regression)
    • Schon länger vorher bestehendes Muttermal
Histologie
Nachdem die atypischen Melanozyten von der Epidermis in die Dermis gelangen, liegt ein invasives Melanom mit der Potenz zur Metastasierung vor.
Die histologische Diagnose (und Differenzialdiagnose) des Melanoms der Haut gehört zu den schwierigsten Problemen in der Dermatopathologie. Es gibt immer wieder Läsionen, bei denen eine eindeutige Entscheidung nicht möglich ist. Dazu gehören z. B. bestimmte Varianten der atypischen Spitz-Nävi und der atypischen blauen Nävi. Manchmal gelingt es auch nicht, einen dysplastischen Nävus vom Compound-Typ mit ausgeprägter melanozytärer Atypie von einem Melanom zu unterscheiden. Für eine exakte Diagnose sind zuverlässige und reproduzierbare Kriterien notwendig.
Melanome sind histologisch im Allgemeinen durch Asymmetrie und eine unscharfe Begrenzung gekennzeichnet. Laterale unscharfe Begrenzung bedeutet, dass atypische Melanozyten in Einzelformationen an der Junktionszone (oder suprabasal) über das letzte erkennbare Melanozytennest in der Epidermis hinaus angeordnet sind. Charakteristisch ist die fehlende Reifung der dermalen Tumorzellen, d. h. die Melanozyten in der Dermis zeigen auch in der Tiefe noch größere Zellelemente mit Atypien. Im Gegensatz dazu findet man bei melanozytären Nävi eine Ausreifung, die durch kleiner werden der melanozytären Zellen zur Tumorbasis hin charakterisiert ist. Die dermalen Tumorzellformationen zeigen Nester und Bündel mit „sheets“ (Anordnung in kohäsiven Schichtverbänden) von Melanozyten. Die Beziehung zum Stroma geht dadurch verloren. In den basalen, in Strängen vorliegenden Tumorzellanteilen werden Mitosen nachgewiesen.
In der Epidermis zeigen die Melanozytennester ungleichmäßige Abstände voneinander, die Nester variieren in Form und Größe, häufig sind die Nester nicht scharf begrenzt und zeigen die Tendenz zur Konfluenz. Die Melanozyten finden sich in Nestern und Einzelformationen in allen Epidermislagen (pagetoide Durchwanderung). Die Melanozyten in manchen Nestern weisen fehlende Kohäsivität auf. Ein wichtiger Befund ist auch das Überwiegen intraepidermaler atypischer Melanozyten in Einzelformationen im Vergleich zu den Nestern.
Zytomorphologisch findet man beim Melanom ein großes Spektrum verschiedener Zelltypen, die meist atypische Kerne aufweisen (Abb. 37).
Histologische Kriterien zur Melanomdiagnose (Nach Ackerman)
  • Muster
    • Asymmetrie des Tumors
    • Unscharfe Begrenzung der lateralen intraepidermalen melanozytären Komponente; Silhouette der Tumorbasis uneben
    • Einzelformationen von Melanozyten überwiegen fokal oft im Vergleich zu Melanozytennestern in der Epidermis
    • Intraepidermale Melanozytennester zeigen ungleichmäßige Abstände voneinander
    • Melanozytennester in der Epidermis und Dermis variieren in Form und Größe und zeigen Konfluenzneigung („sheets“ von Melanozyten in der Dermis)
    • Melanozyten – einzeln und in Nestern – häufig in allen Epidermisschichten nachweisbar („scatter of melanocytes“)
    • Melanozytenausbreitung entlang der epithelialen Adnexstrukturen
    • Fehlende Reifung der Tumorzellen in der tieferen Dermis
    • Nester an der Basis oft größer als Nester an der Oberfläche
  • Zytomorphologie
    • Atypische Melanozyten
    • Mitosen in Melanozyten, insbesondere an der Tumorbasis
    • Nekrotische Melanozyten
  • Weitere wichtige Kriterien
    • Zeichen aktinischer Elastose
    • Regressionsphänomene, wie lymphoidzelliges Infiltrat, Fibrose und/oder Melanose mit Verbreiterung des Stratum papillare
    • Unregelmäßige, fleckförmige Verteilung des Melanins im Tumor. Melaninanhäufung an der Basis.
    • Nachweis von Plasmazellen
    • Melanozyten mit pagetoider Morphologie
Die klassischen histologischen Subtypen des Melanoms: SSM, NM, LMM, ALM
Ende der 60er-Jahre wurden von Clark und Mitarbeitern Kriterien für die Unterscheidung verschiedener klinisch-histologischer Subtypen des Melanoms entwickelt und folgende 4 Haupttypen herausgestellt: das superfiziell spreitende Melanom, das noduläre Melanom, das Lentigo-maligna-Melanom und das akral-lentiginöse Melanom. Tabelle 1 zeigt die Häufigkeit klinisch-histologische Subtypen kutaner Melanome.
Tab. 1
Klinisch-histologische Subtypen kutaner maligner Melanome im deutschsprachigen Raum. Nach Daten des Zentralregisters Melanom (n = 30.015)
Typ
Abkürzung
Prozentualer Anteil
Medianes Alter
Superfiziell spreitendes Melanom
SSM
57,4 %
51 Jahre
Noduläres Melanom
NM
21,4 %
56 Jahre
Lentigo-maligna-Melanom
LMM
8,8 %
68 Jahre
Akral-lentiginöses Melanom
ALM
4,0 %
63 Jahre
Nicht klassifizierbares Melanom
UCM
3,5 %
54 Jahre
Sonstige
 
4,9 %
54 Jahre

Bestimmung der maximalen Tumordicke (Breslow)

Als wichtigstes histologisch-prognostisches Hauptkriterium hat sich die Bestimmung der maximalen Tumordicke nach Breslow herausgestellt; diese wird mit einem Messokular am HE-Schnitt mikroskopisch auf 1/100 mm ausgemessen. Dabei wird die zur Hautoberfläche vertikale Distanz zwischen Stratum granulosum und den am tiefsten eingedrungenen Tumorzellen bestimmt. Als „Cut off-Punkte“ werden heute <=1 mm, 1,01–2 mm, 2,01–4 mm und >4 mm angegeben.
Beim Melanom beobachtet man sehr häufig eine Proliferation atypischer Melanozyten in den epithelialen Adnexstrukturen. Die Melanozyten in den Adnexstrukturen sollten nicht mit gemessen werden. Es ist auch nicht zu empfehlen, tiefer gelegene Melanozytennester in unmittelbarer Nachbarschaft von Adnexstrukturen bei der Bestimmung der Tumordicke mit einzubeziehen, weil es sich hier wahrscheinlich um Tumorzellen in der Adventitia der Hautanhangsgebilde handelt.
Bei ulzerierten Melanomen erfolgt die Messung vom Ulcusbereich, in dem Tumorzellen nachweisbar sind, und nicht vom superfiziellen Schorf- oder Fibrinareal. Dies bedeutet, dass nur die Tumorzellen und nicht das nekrotische Gewebe gemessen wird.
Bei Neurotropismus, z. B. im Falle eines desmoplastischen Melanoms, sollte der am tiefsten betroffene Nerv in die Messung mit einbezogen werden.
Besonders wichtig und schwierig ist die Anwendung der Breslow-Methode bei einer Regression. In diesem Fall sollten nur die eindeutig nachweisbaren malignen Tumorzellkomplexe erfasst werden. Regression ist ein Phänomen mit Beteiligung zytotoxischer Lymphozyten, welches den superfiziellen vaskulären Plexus, ein verdicktes Stratum papillare und die Epidermis betrifft. Morphologisch erkennt man eine Kombination von Fibrose und Melanose. Die Fibrose ist durch ein verbreitertes Stratum papillare gekennzeichnet. Melanose bedeutet ein dichtes Band von Melanophagen im Stratum papillare. Die darüber liegende Epidermis zeigt meist eine Verdünnung. In seltenen Fällen sind alle Melanomzellen in der Epidermis und im Stratum papillare zerstört und man findet Fibrose und eine bandförmige Melanose (Abb. 33). Hier spricht man von kompletter Regression des Melanoms. Ähnliche Veränderungen können bei der Lichen planus-artigen Keratose beobachtet werden. Manchmal sind die neoplastischen Melanozyten in einem umschriebenen Bereich der papillären Dermis und der Epidermis vorhanden. Dies wird als fokale Regression bezeichnet. Eine partielle Regression liegt vor, wenn die Tumorzellen teilweise in der papillären Dermis und in der Epidermis oder total im Stratum papillare und nicht in der Epidermis fehlen.

Bestimmung des Invasionslevels (Clark)

Als Invasionslevel nach Clark wird die maximale Eindringtiefe des Tumors bezeichnet, die anhand der anatomischen Strukturen der Haut beschrieben wird. Der Invasionslevel korreliert ebenso wie die Tumordicke sehr gut mit der Prognose, ist allerdings nicht mehr Bestandteil der aktuellen Melanom-Klassifikation von 2009. Eine Erwähnung im Befund erfolgt heute nur mehr in Ausnahmefällen (s. Abschn. 22.4). Folgende Invasionslevel werden unterschieden:
  • Invasionslevel I: der Tumor ist rein intraepidermal (Melanoma in situ)
  • Invasionslevel II: Tumorzellen dringen vereinzelt in die papilläre Dermis ein
  • Invasionslevel III: Tumorzellen füllen das Stratum papillare vollständig aus und erreichen das Stratum reticulare
  • Invasionslevel IV: der Tumor dringt in das Stratum reticulare ein
  • Invasionslevel V: der Tumor dringt in die Subkutis ein
Wir möchten hier feststellen, dass die Bestimmung des Invasionslevels nach Clark problematisch ist. In manchen Studien ergab sich eine Interobserver-Korrelation von nur 60 % bei Anwendung dieser Methode.

Immunhistologie

Die immunhistologische Untersuchung melanozytärer Hauttumoren stellt eine wichtige Ergänzung der histologischen Diagnostik dar und kann heute an formalinfixiertem und paraffineingebettetem Gewebematerial durchgeführt werden. Die Anwendung immunhistologischer Marker (z. B. HMB-45) erlaubt allerdings keine Unterscheidung zwischen Melanomen und melanozytären Nävi.
Der wichtigste Marker ist derzeit der monoklonale Antikörper Melan A, der melanozytäre Zellen mit einer hohen Sensitivität anfärbt (>90 %). Weiter wird der monoklonale Antikörper HMB-45 eingesetzt, der eine antigene Determinante eines melanosomalen Proteins erkennt (gp 100, kodiert durch das Gen pMel 17). Dasselbe Protein wird ebenfalls angefärbt von den monoklonalen Antikörpern HMB-50 und NKI-beteb. Die Färbungen mit HMB-45 haben eine relativ hohe Spezifität und sind etwa bei 90 % aller Tumoren in Tumoranteilen positiv, bei melanozytären Nävi werden die dermalen Anteile mit dem Verlust von Melanosomen negativ. Ein anderer, für die Diagnostik melanozytärer Tumoren benutzter Antikörper ist gegen das Protein S-100 gerichtet. Die Sensitivität für die Färbung mit Protein S-100 ist z. T. größer als die mit HMB-45, dagegen ist die Spezifität wesentlich geringer. Neben Melanozyten färben sich auch Langerhans-Zellen, ekkrine und apokrine Schweißdrüsenzellen, Nerven, Muskeln, Schwann’sche Zellen, Chondrozyten u. a. mit Antikörpern gegen Protein S-100 an. Wenn die genannten Standardmarker für melanozytäre Zellen negativ sind, kann die Färbung mit Antikörpern gegen MITF und SOX 10 hilfreich sein, die als Ausweichmarker für eine melanozytäre Differenzierung bei Tumoren mit einer Tendenz zur Entdifferenzierung gelten.
Hilfreich für die Melanomdiagnose können Proliferationsmarker wie MIB-1 sein, der das Proliferationsantigen Ki-67 auf Paraffinschnitten anfärbt, und der Mitosemarker Phosphohiston H3, der ebenfalls paraffingängig ist.
In den letzten Jahren wurde oft versucht, anhand unterschiedlicher Antikörper eine Differenzierung zwischen Melanom und Melanom-Simulatoren zu erreichen. Trotz zahlreicher Publikationen und Anwendung mehrerer Marker (z. B. p16, p21 usw.) muss man leider feststellen, dass eine solche Differenzierung immunhistochemisch nicht eindeutig erfolgen kann.
Mit Hilfe der Immunhistochemie können die in der Übersicht angeführten und bei Melanomen auftretenden Probleme einer Klärung zugeführt werden.
Bedeutung der Immunhistologie für die Melanom-Diagnose
  • Diagnose undifferenzierter und spindelzelliger Melanome (z. B. desmoplastisch-neurotropes Melanom, amelanotisches Melanom)
  • Bestimmung der Tumordicke bei fokaler Invasion (z. B. oberflächliches Melanom) oder bei Regression; Identifizierung neoplastischer Zellen in entzündlichen Infiltraten
  • Nachweis von Mikrometastasen in Lymphknoten
  • Untersuchung von Differenzierungs-, Progressions- und Proliferationsmarkern
  • Nachweis von Mitosen
Undifferenzierte, pleomorphe oder spindelzellige maligne Hauttumoren können in vielen Fällen mit der konventionellen lichtmikroskopischen Untersuchung einem bestimmten Zelltyp nicht näher zugeordnet werden. Mittels immunhistochemischer Färbetechniken unter Anwendung von Antikörpern wie z. B. Protein S-100, Melan-A, HMB-45 und MITF, welche bei melanozytären Läsionen exprimiert werden, lässt sich die Diagnose eines Melanoms mit großer Sicherheit stellen bzw. ausschließen.
Mit den Antikörpern S-100, Melan-A und HMB-45 lässt sich auch eine Verbesserung der Bestimmung der größten vertikalen Tumordicke (Breslow-Index) erreichen (z. B. beim desmoplastischen Melanom oder bei Vorliegen einer ausgeprägten lymphoidzelligen Stromareaktion).
Mittels des anti-Phosphohiston-H3-Antikörpers können Mitosen angefärbt werden, die zur Klassifikation des Melanoms nach der AJCC-Klassifikation 2009 bei dünnen Melanomen herangezogen werden. Allerdings wurde die Klassifikation mittels Bestimmung von Mitosen am HE Schnitt entwickelt, und mit Hilfe des anti-Phosphohiston-H3-Antikörpers werden 2–3fach mehr Mitosen erkannt als am HE-Schnitt allein – insofern kann seine Anwendung zu einer falschen Einordnung in die TNM-Klassifikation führen.
Die Anwendung immunhistochemischer Methoden hat heute auch zum Nachweis von Mikrometastasen in „sentinel-Lymphknoten“ eine entscheidende Bedeutung erlangt.
Leider gibt es keine melanomspezifischen Antikörper, die mit Sicherheit die Differenzierung zwischen benignen und malignen melanozytären Tumoren erlauben.

Histologischer Befundbericht bei Melanomdiagnose

Ein histologischer Befund mit der Diagnose Melanom sollte folgende Daten beinhalten
  • Diagnose (in-situ, invasiv)
  • Tumordicke (Breslow)
  • Ulzeration
  • Mitosen pro mm2
  • Histologischer Subtyp
  • Invasionslevel (Clark) (nur wenn die Mitosenrate nicht beurteilt werden kann)
  • Zelltyp (verschiedene Zellpopulationen?)
  • Regression, Tumor-infiltrierende Lymphozyten (TIL), Vorhandensein von Plasmazellen, NeoVaskularisation
  • Gefäßinvasion, mikroskopische Satelliten
  • assoziierter präexistenter Nävus (Typ)
  • Ränder (Entfernung im Gesunden?)
Von manchen Autoren (siehe WHO Melanoma Program Publications No. 5) wird auch der Beurteilung der horizontalen („radial“) und vertikalen Wachstumsphase besondere Bedeutung zugesprochen.

Wächterlymphknotenbiopsie (WLKB) – Sentinel Lymph Node Biopsy (SLNB)

Die Wächterlymphknotenbiopsie wurde in den 1990er-Jahren in die Melanomchirurgie eingeführt und löste die zuvor teilweise angewandte elektive komplette Lymphadenektomie ab. Das Ziel ist die Exzision des oder der (zumeist 1–3) ersten drainierenden Lymphknoten, in die der Lymphabfluss vom Tumor führt, und die damit als erste lymphogene Tumorabsiedlungen aufnehmen. Da 70 % aller Tumorabsiedlungen beim kutanen Melanom primär lymphogen erfolgen, und die Tumorzellen zur Zeit der primären Exzision des Melanoms bereits im Lymphknoten abgesiedelt sind, hat der Nachweis von Tumorzellen in der WLKB eine hohe prognostische Bedeutung. Deswegen wurde die positive WLKB seit 2000 zur Unterscheidung der Stadien I + II sowie IIIA + IIIB (Letzteres bei Nachweis von Mikrometastasierung) herangezogen. Positivität wird bereits bei Nachweis einer Tumorzelle diagnostiziert.
Für die Aufarbeitung des WLK gibt es keine allgemein anerkannten Regeln. Zunehmender Konsens besteht darüber, dass mehrere Schnittebenen aufgearbeitet werden sollen, und eine untere Zahl von 6 Ebenen wurde empfohlen. Von anderen Experten wurden bis zu 20 Schnittebenen empfohlen. Weiterhin besteht Konsens darüber, dass neben den HE-Färbungen auch immunhistologische Färbungen herangezogen werden sollen, zumeist werden die Marker Melan-A (auch bei subkapsulären Nävi positiv) und HMB-45 (bei subkapsulären Nävi negativ) verwendet.
Es wurden verschiedene prognostische Klassifikationen entwickelt, um eine Charakterisierung des Tumorvolumens und/oder der Tumorinvasion prognostisch einzuteilen. Die wichtigsten dieser Klassifikationen sind:
  • Die Starz-Klassifikation
  • Die Rotterdam-Klassifikation
  • Die quantitative Bestimmung der Tumorzellzahl
Die Starz-Klassifkation beruht auf 2 Kriterien: 1. der Zahl der befallenen Lymphknoten, und 2. der zentripetalen Tiefe der Tumorinvasion. Letztere wird von unterhalb der Lymphknotenkapsel bis zur tiefsten Tumorformation analog zu Breslow’s Tumordicke ausgemessen.
Die Rotterdam-Klassifikation beruht auf dem Durchmesser der größten Tumorformation im WLK, und teilt diese in <0,1 mm, 0,1–1,0 mm und >1,0 mm Tumorausdehnung ein.
Die quantitative Bestimmung der Tumorzellzahl beruht auf zytologischen Untersuchungen, die an einer Zellsuspension mittels Immunzytologie vorgenommen wird. Eine WLK-Hälfte wird mechanisch zu einer Einzelzellsuspension dissoziiert, auf Objektträger aufgebracht und fixiert und anschließend mittels HMB-45 gefärbt. Die Zahl der Tumorzellen wird pro 1 Mio. LK-Zellen bestimmt. Dieses Verfahren führt in Kombination mit Breslow’s Tumordicke zu einer sehr exakten Prognose Schätzung.

Klassifikation und Stadieneinteilung beim Melanom

Die Klassifikation und Stadieneinteilung des Melanoms wurde zuletzt 2009 revidiert, die folgenden Tabellen zeigen die derzeit gültige Einteilung. Die Einordnung in das korrekte Tumorstadium ist die wichtigste Information für die Prognose des Patienten und für Therapieentscheidungen.
  • T-Klassifikation des Primärtumors beim Melanom Tab. 2
    Tab. 2
    T-Klassifikation des Primärtumors beim Melanom
    T-Klassifikation
    Tumordicke
    Weitere prognostische Parameter
    Tis
     
    Melanoma in situ, keine Tumorinvasion
    Tx
    Keine Angabe
    Stadium nicht bestimmbara
    T1
    < = 1,0 mm
    a: ohne Ulzeration, Mitosen < 1/mm2
    b: mit Ulzeration oder Mitoserate/mm2 ≥ 1b
    T2
    1,01-2,0 mm
    a: ohne Ulzeration
    b: mit Ulzeration
    T3
    2,01-4,0 mm
    a: ohne Ulzeration
    b: mit Ulzeration
    T4
    >4,0 mm
    a: ohne Ulzeration
    b: mit Ulzeration
    a Fehlen einer Bestimmung der Tumordicke und/oder Ulzeration oder unbekannter Primärtumor; b Die Bestimmung der Mitoserate erfolgt am HE-Schnitt
  • N-Klassifikation der regionären Lymphknoten beim Melanom Tab. 3
    Tab. 3
    N-Klassifikation der regionären Lymphknoten beim Melanom
    N-Klassifikation
    Zahl metastatisch befallener Lymphknoten (LK)
    Ausmaß der Lymphknotenmetastasierung
    N1
    1 LK
    a: nur mikroskopische Metastase(n) (klinisch okkult)a
    b: nur makroskopische Metastase(n) (klinisch nachweisbar)
    N2
    2–3 LK
    a: nur mikroskopisch nodale Metastase(n)a
    b: nur makroskopische nodale Metastase(n)
    c: Satellit(en) oder In-transit-Metastase(n) ohne regionäre Lymphknotenmetastasen
    N3
    >4 LK, oder verbackene Lymphknoten oder Satelliten oder In-transit-Metastasen mit regionärer Lymphknotenbeteiligung
     
    a Der Nachweis einer Mikrometastasierung ist in der neuen AJCC-Klassifikation jetzt auch das Auffinden einer einzelnen Zelle, die immunhistochemisch positiv reagiert. Diese Fälle sollten extra gekennzeichnet werden
  • M-Klassifikation der Fernmetastasen beim Melanom Tab. 4
    Tab. 4
    M-Klassifikation der Fernmetastasen beim Melanom
    M-Klassifikation
    Art der Fernmetastasierung
    LDH
    M1a
    Metastasen in Haut, Subkutis oder Lymphknoten jenseits der regionären Lymphknoten
    Normal
    M1b
    Lungenmetastase(n)
    Normal
    M1c
    Fernmetastase(n) anderer Lokalisation oder
    Normal
    Fernmetastase(n) jeder Lokalisation mit erhöhten Serumwerten der Lactatdehydrogenase (LDH)
    Erhöht
    Zu der Klassifikation M1a werden auch die iliakalen Lymphknoten gezählt
  • Stadieneinteilung des Melanoms Tab. 5
    Tab. 5
    Stadieneinteilung des Melanoms
    Stadium
    Primärtumor (pT)
    Regionäre Lymphknotenmetastasen (N)
    Fernmetastasen (M)
    0
    In-situ-Tumoren
    Keine
    Keine
    IA
    <1,0 mm, keine Ulzeration
    Keine
    Keine
    IB
    <1,0 mm mit Ulzeration oder Mitoserate/mm2 ≥ 1
    Keine
    Keine
    1,01–2,0 mm, keine Ulzeration
    Keine
    Keine
    IIA
    1,01–2,0 mm mit Ulzeration
    Keine
    Keine
    2,01–4,0 mm, keine Ulzeration
    Keine
    Keine
    IIB
    2,01–4,0 mm mit Ulzeration
    Keine
    Keine
    >4,0 mm, keine Ulzeration
    Keine
    Keine
    IIC
    >4,0 mm mit Ulzeration
    Keine
    Keine
    IIIA
    Jede Tumordicke, keine Ulzeration
    Mikroskopische Metastasen (klinisch okkult) in bis zu 3 Lymphknoten
    Keine
    IIIB
    Jede Tumordicke mit Ulzeration
    Mikroskopische Metastasen (klinisch okkult) in bis zu 3 Lymphknoten
    Keine
    Jede Tumordicke, keine Ulzeration
    Bis zu drei makroskopische nodale Metastasen
    Keine
    Jede Tumordicke, keine Ulzeration
    Keine, aber Satelliten- und/ oder In-transit-Metastasen
    Keine
    IIIC
    Jede Tumordicke mit Ulzeration
    Bis zu drei makroskopische nodale Metastasen oder Satellit(en) oder In-transit-Metastase(n) ohne regionäre Lymphknotenmetastasen
    Keine
    Jede Tumordicke ± Ulzeration
    Vier oder mehr makroskopische nodale Metastasen oder verbackene Lymphknoten oder Satelliten und/oder In-transit-Metastasen mit regionären Lymphknotenmetastasen
    Keine
    IV
      
    Fernmetastasen

Molekulare Biologie des Melanoms und molekulare Diagnostik

Die moderne Onkogenetik hat unser Verständnis des Melanoms in den letzten Jahren wesentlich gewandelt. Wir sehen das Melanom heute als eine komplexe Krebserkrankung mit mehreren molekulargenetisch definierten Entitäten auf der Grundlage aktivierender Mutationen von Signaltransduktionsmolekülen. Daher gehört die Mutationsdiagnostik heute beim metastasierten Melanom zur Standarddiagnostik. Die molekulargenetische Klassifikation des Melanoms ermöglicht den gezielten Einsatz sogenannter targeted therapies, die sich gezielt gegen bestimmte mutierte Signalmoleküle richten. Inhibitoren von BRAF und MEK wurden bereits für die Melanomtherapie zugelassen, und cKIT- Inhibitoren wurden erfolgreich bei Vorliegen der cKIT-Mutation eingesetzt. Ein Grundverständnis für die molekularen Veränderungen beim Melanom gewinnt daher rasch an Bedeutung für die tägliche Praxis der Melanombehandlung.
Veränderungen des Genoms führen zur Entstehung von Krebserkrankungen. Initial kommt es zu einzelnen Mutationen, die das Zellwachstum beschleunigen. In der Folge resultiert eine Reihe weiterer Fehler im Genom mit dem Ergebnis einer zunehmenden genetischen Instabilität. Dabei erwirbt der Krebs wichtige Eigenschaften, die charakteristisch für solide Tumoren sind. Dazu zählt, dass sich das Wachstum von der Stimulierung durch Wachstumsfaktoren und von der Inhibition durch wachstumshemmende Faktoren entkoppelt, die Fähigkeit zur Invasion und Metastasierung, ein unbegrenztes replikatives Potential, die Induktion von Angiogenese und das Ausschalten der Apoptose. Die Aktivierung von Onkogenen und Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen kann durch eine Vielzahl verschiedener Mechanismen erfolgen, wie z. B. Punktmutationen, Translokationen, Deletionen, Duplikationen, Amplifikationen und epigenetische Effekte wie Promotormethylierung. Diese Mutationen betreffen überwiegend Signalwege, die bereits in Ursprungszellen des Krebses aktiv waren. Mutationen in zentralen Signalwegen der Ursprungszelle des Krebses sind dabei für die maligne Transformation entscheidend. Im Folgenden werden die Signalwege, die beim Melanom besondere Bedeutung haben mit ihren häufigsten Aberrationen und möglichen Ansatzpunkten für gezielte Therapien dargestellt.
MAP-Kinase-Signalweg
Der MAP-Kinase-Signalweg regelt unter physiologischen Bedingungen Zellwachstum, -proliferation und -migration. Physiologisches MAP-Kinase-Signaling: Die Signalkaskade wird durch transmembranöse Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTK) initiiert und dient der Signalvermittlung von der Zellmembran in den Zellkern. Nach der Ligandenbindung dimerisieren die Rezeptoren und werden durch Autophosphorylierung ihrer Tyrosinreste an der intrazellulären Rezeptordomäne aktiviert. Die phosphorylisierten Tyrosinreste fungieren als Bindungsstellen für die Adapterproteine, die dann weitere Signalmoleküle, einschließlich der NRAS, BRAF, MEK und ERK-Kinasen aktivieren. Phospho-ERK transloziert in den Zellkern und aktiviert Zyklin D1 (CCND1), das wiederum CDK4/6 bindet. Der Zyklin D1-CDK4/6-Komplex phosphoryliert das Retinoblastoma-Protein (RB1). In Ruhe bindet RB1 den Transkriptionsfaktor E2F und inaktiviert ihn dadurch. Die Phosphorylierung von RB1 führt zur Dissoziierung des E2F-Komplexes. Freies E2F wirkt als Transkriptionsfaktor für eine Reihe von Genen, die unter anderem für die Zellproliferation und den Zellmetabolismus verantwortlich sind. Um ein zelluläres Gleichgewicht zu gewährleisten, existieren Inhibitoren des MAPK-Signalweges. Zum Beispiel kontrolliert p16 durch Bindung an CDK4/6 die Bildung des Zyklin-D1-CDK4/6-Komplexes und somit die Aktivierung von RB1. Der Signalweg wird durch weitere negative Modulatoren wie Erbin, Sprouty, SPRED und RKIP inaktiviert. In allen Körperzellen sind die Signalwege stark untereinander vernetzt. Insbesondere NRAS aktiviert zum Beispiel auch PI3K (siehe unten). ERK verknüpft ebenfalls diverse Signalkaskaden und aktiviert den für Melanozyten wichtigen Mikroophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktor (MITF) und den PI3K-Signalweg.
Die häufigsten somatischen Mutationen in Melanomen betreffen mit 50–60 % das BRAF-Gen. Überwiegend kommt es zu einem Aminosäurenaustausch von Valin (V) durch Glutamat (E) in Position 600 des Proteins (V600E). V600E-mutiertes BRAF weist eine konstitutiv erhöhte Kinaseaktivität auf und aktiviert ERK. Dadurch werden die Melanomzellen von Wachstumsfaktoren unabhängig. Interessanterweise finden sich BRAF-Mutationen ganz überwiegend in Melanomen, die durch intermittierende Sonneneinstrahlung hervorgerufen werden, nicht hingegen in Tumoren, die durch chronische Sonnenbelastung entstehen. Bei Vorliegen der BRAF-Mutation können BRAF- und MEK-Inhibitoren eingesetzt werden. Weiterhin finden sich beim Melanom ca. 15 % Mutationen im NRAS-Gen. Diese hohe Rate aktivierender Mutationen verdeutlicht die Schlüsselrolle des MAP-Kinase-Signalwegs in der Melanomgenese. Mutationstestungen für die Gene BRAF und NRAS gehören heute zum Standard beim metastasierten Melanom. Ein weiterer, in diesem Signalweg häufig durch Mutation oder Amplifikation pathologisch aktivierter Wachstumsfaktorrezeptor ist der cKIT-Rezeptor, der bei akralen und mukosalen Melanomen und bei Melanomen der chronisch lichtexponierten Haut alteriert sein kann. Bei diesen Subklassen des Melanoms sollte bei Metastasierung das cKIT-Gen auf Mutationen getestet werden.
PI3K/AKT-Signalweg
Der Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K) Signalweg reguliert Zellüberleben, -proliferation, -wachstum und -mortalität. Physiologisches PI3K-Signaling: Die PI3K wird ebenfalls durch Rezeptor-Tyrosin-Kinasen und NRAS aktiviert. PI3K phosphoryliert Phosphatidylinositol zu Phosphatidylinositol-Triphosphat, das dann AKT aktiviert. Dieser Weg wird über die Dephosphorylierung von AKT durch PTEN (Phosphatase und Tensinhomolog) inhibiert. Phospo-AKT wirkt antiapoptotisch durch die Phosphorylierung von Bad, steigert die Überlebensfähigkeit der Zelle durch die Aktivierung des Transkriptionsfaktors FOXO1 und die Transkription von Überlebensgenen, aktiviert den Zellzyklus durch die Inhibierung der Glykogen-Synthase-Kinase 3 (GSK-3) und beschleunigt das Zellwachstum und hemmt die Apoptose über mTOR, S6K und NFκβ.
Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) ist ein zentraler Aktivator der Transkription von Genen, die Zellwachstum und -proliferation steuern. Phosphoryliertes AKT hemmt den tuberöse Sklerose Komplex (TSC1 und TSC2) und hebt damit dessen hemmenden Einfluss auf mTOR auf.
PI3K-Signaling beim Melanom: Bei einem hohen Prozentsatz der Melanome wird der PI3K-Signalweg durch heute bekannte Mechanismen aktiviert. Dies geschieht durch inaktivierende Mutationen oder Deletion von PTEN, durch aktivierende Mutationen von NRAS oder durch Überexpression von AKT. Der Verlust des Tumorsuppressors PTEN resultiert in einer Aktivierung von AKT, was wiederum zu gesteigerter mTOR-Aktivierung führt. Weiterhin zeigt sich ein niedriger Level an Proteasomen in den Melanomzellen. Proteasomen sind Multienzymkomplexe, die wichtige Zell-Zyklus und Apoptose regulierende Proteine abbauen. Eine niedrige Konzentration von Proteasomen führt zur Akkumulation von Proteinen wie NFκβ und dadurch zum Melanomprogress. Targeted therapies – gezielte Inhibition des PI3K-Signalweges: Molekulare Therapien zur Inhibition von PI3K, AKT und mTOR befinden sich in Entwicklung.
MITF-Signalweg
Der transmembranöse G-Protein-gekoppelte Rezeptor MC1R stimuliert über eine Signalkaskade den Transkriptionsfaktor MITF, der für Melanozyten und insbesondere die Pigmentbildung zentrale Bedeutung hat. Physiologisches Signaling: α-MSH und das verwandte Hormon ACTH sind die wichtigsten Agonisten für den MC1R. Nach der Ligandenbindung an den MC1R, wird die Adenylylzyklase aktiviert und der intrazelluläre cAMP-Spiegel steigt. Dessen Bindung an die Proteinkinase A bewirkt schließlich die Phosphorylierung des Transkriptionsfaktors CREB (cAMP responsive element binding). Phosphoryliertes CREB aktiviert die Expression von MITF. MITF fungiert als ein zentraler Transkriptionsfaktor und reguliert die Expression von Enzymen und Differenzierungsfaktoren des Pigmentsystems. Dazu zählen unter anderem Enzyme wie die Tyrosinase. Weitere MITF-Transkriptionsziele sind CDK, c-Met, p16, p21, MC1R sowie HIF1α. MITF wird zusätzlich durch den MAP-Kinase-Weg und den PI3K-Signalweg reguliert.
HC1R Signaling beim Melanom: Der MC1R-Signalweg führt zur Eumelaninproduktion in Melanozyten. Natürlich vorkommende Varianten des MC1R-Gens (Single Nucleotide Polymorphismen, SNPs) führen zu einem partiellen oder vollständigen Verlust der Signaltransduktion und klinisch zu heller Haut und roten Haare. Dieser Phänotyp weist auf Grund der fehlenden Pigmentierung eine signifikant höhere Melanominzidenz auf. Bei Trägern von Varianten des MC1R treten stark gehäuft BRAF-mutierte Melanome, nicht aber NRAS-mutierte Melanome auf, was die komplexen Interaktionen der Signalwege verdeutlicht.
WNT-Signalkaskade
Die WNT-Signalkaskade ist für zahlreiche Zellprozesse wie Zelldifferenzierung, -migration und -proliferation von Bedeutung. Physiologisches Signaling: Die große Familie der sezernierten Wnt-Signalproteine wird von Frizzled-Rezeptoren (FZ) auf der Zellmembran gebunden. Die Signalkaskade führt zur Stabilisierung von ß-Catenin und zur Transkription von Zielgenen. Ist kein Wnt-Ligand an FZ-Rezeptoren gebunden, wird ß-Catenin durch einen Multiproteinkomplex, bestehend aus APC (adenomatosis polyposis coli), AXIN, Casein Kinase 1 (CK1) und Glykogensynthase-Kinase 3 (GSK3) gebunden, phosphoryliert und abgebaut. Bindet jedoch WNT an FZ und bildet mit LRP5/6 (LDL receptor related protein 5/6) einen Komplex an der Zellmembran, kommt es über eine Aktivierung von Dishevelled (DSH) einerseits zur Inhibition von GSK3, andererseits zur Bindung von Axin an LRP5/6 und schließlich zur Auflösung des Abbaukomplexes. ß-Catenin akkumuliert nun im Zellkern und fungiert dort als Koaktivator von DNA-gebundenen Transkriptionsfaktoren der TCF- (T-cell factor) und LEF- (lymphoid en-hancer-binding protein) Familie. Ohne Bindung an ß-Catenin wirkt TCF/LEF als transkriptioneller Repressor. Unter physiologischen Bedingungen kann der Signalweg durch zahlreiche natürliche Antagonisten gehemmt werden.
ß-Catenin Signaling beim Melanom: In Melanomzelllinien wurden Mutationen des ß-Cateningens sowie verändertes APC gefunden. Durch Aminosäurensubstitution (Ser37->Phe37) kommt es zur Stabilisierung des ß-Catenins. Dies führt zur Entstehung des konstitutiven ß-Catenin-LEF-1-Komplexes, was wiederum zur malignen Transformation der Zelle führt. Das mutierte ß-Catenin fungiert als Melanom-spezifisches Antigen. Die Mutation tritt bei Melanomen allerdings nur selten auf. Targeted therapies: Die gezielten Therapien gegen veränderte Komponenten des WNT-Signalweges befinden sich erst in der Entwicklungsphase.
Welche Patienten sollen auf Mutationen getestet werden?
Die Mutationstestung sollte bei allen Patienten mit nichtresektablen Tumoren vor Einleitung einer medikamentösen Therapie durchgeführt werden. Dies betrifft vor allem Patienten im klinischen Stadium der Fernmetastasierung. Bei etwa 80 % aller Melanompatienten entwickelt sich keine Fernmetastasierung, sodass hier die Testung keine therapeutischen Konsequenzen hat. Wegen des hohen Rezidivrisikos soll eine Testung bereits im Stadium klinisch manifester Haut- und/oder Lymphknotenmetastasierung (Stadium IIIB/C) vorgenommen werden.
Das am besten geeignete Tumormaterial für die Testungen stellt Gewebe aus möglichst aktuell entnommenen Metastasen dar. Für die Testung kann auch formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes Tumormaterial (FFPE) aus Lymphknoten-Metastasen, das zu einem früheren Zeitpunkt entnommen wurde oder Gewebe aus dem Primärtumor verwendet werden. Bisherige Erfahrungen zeigen, dass die Mutationen über verschiedene Progressionsstadien weitestgehend erhalten bleiben.
Der Standard der Mutationstestung umfasst heute die Testung des BRAF- und NRAS-Gens. Bei Patienten mit akralen und mukosalen Melanomen sollte zusätzlich das cKIT-Gen getestet werden.
Verfahren zur Mutationsanalyse
Die Mutationsanalyse wird zumeist mittels Sequenzierung nach Amplifikation des zu untersuchenden Genabschnitts mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) durchgeführt. Als grundsätzlich geeignet haben sich die Sanger- und die Pyro-Sequenzierung erwiesen. Vorteil dieser offenen Methoden (Sanger- und Pyro-Sequenz) ist, dass prinzipiell alle Mutationen – also auch die selteneren V600R- und V600K-Mutationen – im amplifizierten Abschnitt detektiert werden und dass die Qualität der Sequenzierungsdaten visuell sicher erfasst werden kann. Der Nachteil der Sanger-Methode ist, dass Mutationen nicht mehr sicher diagnostiziert werden, wenn weniger als 20 % der untersuchten Zellen Tumorzellen sind. Durch die morphologische Gewebekontrolle mit einer Anreicherung der Tumorzellen mittels manueller Mikrodissektion („tumor cell enrichment“) wird diese Einschränkung ausgeglichen.
Komparative genomische Hybridisierung (Comparative Genomic Hybridization, CGH)
Die komparative genomische Hybridisierung (Comparative Genomic Hybridization, CGH) ist eine diagnostische Methode, die zur Dignitätsdiagnose bei unklaren melanozytären Tumoren beitragen kann. Maligne Tumoren zeichnen sich durch genetische Instabilität und klonale Proliferation der am besten wachsenden Tumorzellen aus. Beim malignen Melanom zeigen sich erhebliche strukturelle und quantitative chromosomale Aberrationen, die mittels CGH nachgewiesen werden können. Diese diagnostische Methode kann im Gegensatz zu Karyogrammen auch an routinefixiertem Gewebe eingesetzt werden. Bei der Array-CGH werden mit unterschiedlichen Fluorochromen markierte Tumor-DNA des Patienten und Referenz-DNA eines gesunden Spenders auf einen Array hybridisiert, der über das gesamte menschliche Genom verteilte DNA-Sonden erfasst. Die Arrayelemente lassen sich anhand ihrer Sequenz exakt ihrer chromosomalen Lokalisation zuordnen. Während der Hybridisierung binden Tumor- und Referenz-DNA an die korrespondierenden Oligonukleotide auf dem Array. Hat der Tumor eine erhöhte Kopienzahl in einer bestimmten Region, so wird das Verhältnis von Tumor- zu Referenz-Fluoreszenz-Intensität größer als eins und man bezeichnet dies als Amplifikationen. Hat der Tumor hingegen eine oder beide Kopien der entsprechenden genomischen Region verloren, so wird das Verhältnis von Tumor- zu Referenz-Fluoreszenz-Intensität kleiner als eins und man bezeichnet dies als eine Deletion. Genomische Analysen mittels komparativer Genomischer Hybridisierung (CGH) haben gezeigt, dass sich eindeutige Melanome hinsichtlich ihrer chromosomalen Aberrationen deutlich von eindeutigen melanozytären Nävi unterscheiden. Während Melanome zahlreiche chromosomale Aberrationen aufweisen, haben Nävi in der Regel keine Aberrationen. Eine Ausnahme bilden Spitz-Nävi, die zusätzliche Kopien von Chromosom 11p aufweisen können, die wiederum bei Melanomen typischerweise nicht beobachtet werden. Inwieweit die Dignität nicht-eindeutiger bzw. ambivalenter melanozytärer Tumoren durch diese Methode geklärt werden kann, bleibt in weiteren Verlaufsstudien zu klären.

Melanoma in situ

(ICD-O 8720/2)
Ein Teil der Melanome beginnt an der dermo-epidermalen Junktionszone. Solange die Proliferation atypischer Melanozyten auf die Epidermis beschränkt bleibt, spricht man vom „melanoma in situ“ (Abb. 38 und 39).
Die Entwicklung des Melanoms beginnt mit einer Vermehrung von Melanozyten in den basalen Epidermislagen (melanozytäre Hyperplasie). Im weiteren Verlauf breiten sich die Melanozyten teils einzeln, teils in Nestern, entlang der dermo-epidermalen Junktionszone und schließlich in allen Epidermislagen einschließlich der Hornschicht aus. Die Melanozyten zeigen Atypien mit Variationen der Zellgröße, hyperchromatische Kerne, deutliche Nukleoli, eine Zunahme des Kern-/Zytoplasmaverhältnisses und eine Vermehrung atypischer Mitosen.
Histologische Kriterien des Melanoma in situ“
  • Unscharfe Begrenzung der lateralen melanozytären Komponente
  • Vermehrung atypischer Melanozyten in der Epidermis
  • Einzelformationen von Melanozyten überwiegen fokal oft im Vergleich zu Melanozytennestern in der Epidermis
  • Intraepidermale Melanozyten und Melanozytennester zeigen ungleichmäßige Abstände voneinander
  • Melanozyten sind – einzeln und in Nestern – häufig in allen Epidermisschichten nachweisbar (pagetoides Muster, „scatter of melanocytes“, „buck-shot pattern“ = Schrotschuss-artiges Bild)
  • Melanozyten mit atypischen (pleomorphen) Kernen; breites Zytoplasma
  • Aktinische Elastose im Stratum papillare

Superfiziell spreitendes Melanom

(ICD-O 8743/3)
Das superfiziell spreitende Melanom ist eine makulöse Pigmentläsion die teilweise exzentrische papulöse Anteile aufweisen kann. Superfiziell spreitende Melanome zeigen klinisch eine asymmetrische Konfiguration. Charakteristisch ist eine scharfe, aber unregelmäßige Begrenzung. Es kommen verschiedene Farbtöne in der Läsion vor, wobei schwarzbraune und rötliche bis graue Farbtöne besonders auf den Malignitätsverdacht hinweisen. Rötliche, hautfarbene und graue Farbtöne sind charakteristisch für Regressionszonen, die beim oberflächlich spreitenden Melanom recht häufig vorkommen.
Histologisch ist das wichtigste Zeichen eine intraepidermale Proliferation atypischer Melanozyten, die als Einzelzellelemente und in Nestern die Epidermis in allen Ebenen durchsetzen. Die Verteilung der Melanozyten innerhalb der Epidermis ist Schrotschuss-artig (pagetoid). Es findet sich eine Asymmetrie der gesamten Läsion, die insbesondere durch die Anordnung der dermalen Anteile deutlich wird (Abb. 40). Häufig wachsen dermale Zellformationen einseitig betont innerhalb der Läsion.
Weiterhin tragen zum Teil Regressionszonen in der Läsion zu dem asymmetrischen Gesamterscheinungsbild bei. Der Tumor ist zur Seite hin unscharf begrenzt. Eine dermale Komponente besteht vorwiegend aus kohäsiven Zellformationen (sheets), die in Nestern oder Bündeln arrangiert sind. Kohäsive Zellformationen werden auch in den unteren Anteilen der Läsion beobachtet. Zur Tiefe hin können sich allerdings auch Einzelzellelemente ablösen. Charakteristisch ist die fehlende Ausreifung dermaler Zellformationen zur Tiefe hin.

Noduläres Melanom

(ICD-O 8721/3)
Als noduläre Melanome werden Tumoren bezeichnet, die primär ein vertikales Wachstum zeigen. Sie beginnen mit der Ausbildung einer flachen oder stärker prominenten Papel und gehen in der weiteren Entwicklung in ein Knötchen über. Klinisch imponieren sie exophytisch. Unter den nodulären Melanomen finden sich gehäuft auch solche, die amelanotisch sind. Das noduläre Melanom erfüllt vielfach nicht die Kriterien der ABCD-Regel und wird am häufigsten klinisch fehldiagnostiziert. Es ist umstritten, ob noduläre Melanome tatsächlich einen eigenständigen Subtyp des Melanoms darstellen. Es ist durchaus denkbar, dass noduläre Melanome auf dem Boden der übrigen 3 häufigen Subtypen wachsen, also sich aus superfiziell spreitenden Melanomen, Lentigo-maligna-Melanomen und aus akral-lentiginösen Melanomen entwickeln können.
Histologisch charakteristisch für noduläre Melanome ist, dass sie keine seitliche intraepidermale Komponente aufweisen, bzw. dass diese 3 Reteleisten nicht überschreitet. Der Tumor ist meist von einer verschmälerten Epidermis bedeckt; eine Ulzeration ist nicht selten (Abb. 41). Eine pagetoide Durchwanderung kann bei manchen Tumoren vorhanden sein, bei anderen fehlt sie.
Die Diagnose des nodulären Melanoms wird anhand der dermalen Tumorzellformationen gestellt. Diese bestehen meist aus epitheloiden runden bis ovalen Zellen, die vergrößert sind und ein helles oder von staubförmigem Pigment durchsetztes Zytoplasma zeigen. Charakteristisch ist die fehlende Ausreifung der Zellen zur Tiefe hin, die an Größe nicht abnehmen und bis zur Tiefe hin pigmentiert bleiben können. Neben den epitheloiden Zellmorphen kommen spindelförmige Zellmorphen und manchmal auch ballonzellartige Elemente vor. Ein charakteristisches Merkmal ist das Vorkommen verschiedener Zellmorphen in einem Tumor (Wachstum verschiedener Zellklone). Charakteristisch ist, dass bei nodulären Melanomen atypische Mitosen auch in den tieferen dermalen Tumoranteilen gefunden werden. Die Tumoren und vor allem auch die umliegende Dermis sind verstärkt vaskularisiert. Eine Tumorulzeration findet sich häufig.

Lentigo maligna-Melanom

(ICD-O 8742/3)
Lentigo maligna Melanome an sonnenexponierter Haut findet man insbesondere bei älteren Patienten. Die frühen, nicht-invasiven Stadien („melanoma in situ) sind durch flache Läsionen mit unregelmäßiger, unscharfer Begrenzung und unterschiedlichen Brauntönen mit manchmal maschig-retikulärem Aspekt oder schwarzen Flecken gekennzeichnet. Nach meist vielen Jahren entwickeln sich Papeln und knotige Anteile. Dysplastische Nävi sind im Gesicht extrem selten; die Differenzialdiagnose betrifft daher bei Pigmentläsionen im Gesicht in erster Linie die Lentigo senilis – Verruca seborrhoica bzw. eine pigmentierte aktinische Keratose oder ein Melanom.
Das histologische Bild ist durch eine Vermehrung atypischer Melanozyten, vor allem an der Junktionszone in Einzelformationen und Nestern gekennzeichnet. Einzelne atypische Melanozyten können auch in höheren Epidermislagen nachgewiesen werden. Wichtig ist auch die Beteiligung der Adnexstrukturen, insbesondere im Bereich der Haarfollikel (Abb. 42). Die Epidermis ist meist atrophisch und im Stratum papillare sieht man aktinische Elastose. Die Tumorzellen bestehen aus spindeligen und epitheloiden Melanozyten, gelegentlich auch aus dendritischen Zellen.

Akral-lentiginöses Melanom

(ICD-O 8744/3)
Im palmo-plantaren und subungualen Bereich beobachtet man eine spezielle Form der Melanome. Das klinische Bild des akral-lentiginösen Melanoms zeigt viele Facetten. Ganz besonderer Wert ist auf die Erkennung der Frühveränderungen zu legen, die gewöhnlich durch kleine, unscheinbare braune bis schwarzbraune Lentigo-artige Flecke gekennzeichnet sind. Mit der Größenzunahme finden sich viele Charakteristika des Lentigo maligna-Melanoms oder des „superficial spreading“-Melanoms. Ulzerierte Knoten werden häufig in späteren Stadien beobachtet. Subunguale Melanome beginnen als braune bzw. schwarz gesprenkelte Flecke oder streifige Pigmentierungen des Nagelbettes (Melanonychie). Die Pigmentierung kann auf die Umgebung übergreifen (Hutchinson-Zeichen). Fortgeschrittene Fälle zeigen eine Entzündung und Knoten mit Destruktion der Nagelplatte.
Histopathologische Kriterien des Akral-lentiginöses Melanoms (Abb. 43)
  • Unregelmäßige Hyperplasie der Epidermis mit ausgeprägter Hyperkeratose
  • Proliferation atypischer Melanozyten (manchmal mit z. T. bizarren, langen dendritischen Fortsätzen) im Bereich der dermo-epidermalen Junktionszone
  • Unscharfe laterale Begrenzung der intraepidermalen Melanozytenkomplexe
  • Atypische Melanozyten, einzeln und in Nestern, in allen Epidermislagen, insbesondere auch im Stratum corneum; hier findet man eine diffuse Verteilung des Melanins und der Melanozyten, die z. T. in Klumpen angeordnet sind (Differenzialdiagnose siehe akraler Nävus)
  • Dermale Tumorzellen sind häufig vom spindelzelligen oder epitheloidzelligen Typ
  • Lymphoidzelliges Infiltrat, untermischt mit Melanophagen in der Dermis
Subunguale Melanome zeigen klinisch nicht selten das Bild einer Melanonychia striata longitutinalis mit Entwicklung eines braunen bis braunschwarzen subungualen Nagelstreifens. Histologisch findet man eine Vermehrung atypischer Melanozyten, die z. T. dendritischen Melanozyten entsprechen, in Nestern und solitären Einheiten im Bereich des Epithels der Nagelmatrix (Abb. 44).

Melanom mit vollständiger Regression

(ICD-O 8723/3)
In seltenen Fällen sind alle Melanomzellen in der Epidermis und in der Dermis zerstört (komplette Regression). Histologisch findet man dermale Fibrosierung und eine bandförmige Melanose (Abb. 45). Melanozyten können weder morphologisch noch immunhistochemisch nachgewiesen werden.
Selten findet man eine sog. noduläre Melanose (vor allem bei vollständig regressiven Melanommetastasen). Vollständig regressive Melanome sollten von regressiven melanozytären Nävi und Lichen-planus-artigen Keratosen unterschieden werden. Die folgenden histopathologischen Kriterien weisen auf eine vollständige Melanom-Regression hin.
Histopathologische Kriterien für ein Melanom mit vollständiger Regression
  • Breite Läsion (>1 cm)
  • Asymmetrische Verteilung des Pigmentes mit fibrotischen Arealen ohne Melanophagen
  • Dichtes, bandförmiges Infiltrat aus Melanophagen im Bereich einer verbreiteten, fibrotischen papillären Dermis
  • Aktinische Elastose (kann auch bei Lichen-planus-artigen Keratosen vorliegen)

Nävoides Melanom

(ICD-O 8720/3)
Das klinische Bild des nävoiden Melanoms zeigt in vielen Fällen die charakteristischen Kriterien eines konventionellen Melanoms. Allerdings beobachtet man immer wieder schnell wachsende, hellbräunliche Knötchen und Knoten, bei denen die klassischen Melanomkriterien fehlen. Der erste Eindruck ergibt histologisch (Abb. 46 und 47) nicht selten das Bild eines gutartigen melanozytären Nävus und größte Vorsicht ist notwendig. Beim nävoiden Melanom – „small-cell-type“ findet man einen Tumor, bestehend aus kleinen Melanozyten (Nävuszellen), die in Nestern bei oft organoider Konfiguration angeordnet sind. Insbesondere in der Tiefe an der Tumorbasis sieht man große, in der Form variable, unregelmäßig begrenzte Melanozytennester. Diese zeigen kleine, z. T. pleomorphe, hyperchromatische Kerne.
Bedeutsam ist der Nachweis von Mitosen an der Basis. Besonders wichtig ist die Inspektion der Junktionszone und der Epidermis. Intraepidermale Beteiligung mit Proliferation atypischer Melanozyten und pagetoider intraepidermaler Ausbreitung ist oft nur fokal nachweisbar. Tabelle 6 zeigt eine detaillierte Zusammenstellung der Differenzialdiagnose nävoides Melanom, „small-cell-type“ vs. melanozytärer Nävus.
Tab. 6
Differenzialdiagnose nävoides Melanom („small-cell-type“) vs. melanozytärer (Compound)-Nävus
Nävoides Melanom
Melanozytärer (Compound)-Nävus
Große, in der Form variable, unregelmäßig begrenzte Nester an der Basis
Kleine, uniforme Nester mit glatter Begrenzung an der Basis
Kontinuität mit darüberliegenden Melanozyten
Fehlende Verbindung mit höherliegenden Melanozyten
Keine Reifung
Reifung
Kleine (z. T. pleomorphe) Melanozyten mit hyperchromatischen Kernen und deutlichen Nukleolen; Zytoplasma manchmal erkennbar
Monomorphe Kerne
Gelegentlich Mitosen
Keine Mitosen
Nekrotische Melanozyten
Keine nekrotischen Melanozyten
Fehlen einer angiozentrischen periadnexiellen Anordnung der Melanozyten
Gelegentlich angiozentrisches, periadnexielles („kongenitales“) Muster
Pigment (fokal) an der Basis
Kein Pigment an der Basis
„Beziehung“ zum Stroma „verloren“
„Beziehung“ zum Stroma (Kollagen) erhalten
Zum Spektrum des nävoiden Melanoms gehören auch die von Reed beschriebenen „minimal-deviation-Melanome“. Wir vermeiden den Ausdruck „minimal deviation-Melanom“ ebenso wie die Bezeichnung „borderline-Melanom“, weil diese Begriffe zeigen, dass man die Diagnose nicht kennt. Für den histologischen Bericht verwenden wir bei unklarer Diagnose die Bezeichnung atypische melanozytäre Proliferation und führen weiter aus, dass wir z. B. ein Melanom aufgrund der Mitosen an der Basis, des Vorliegens von sheets (der zellulären Dichte) in der Dermis und der fehlenden Reifung favorisieren.
Eine lentiginöse Melanom-Variante im Bereich sonnengeschädigter Haut wird als „lentiginöses“ Melanom bezeichnet (Abb. 48). Die histologische Abgrenzung von gutartigen melanozytären Nävi ist schwierig und oft ohne Korrelation mit dem klinischen Bild nicht möglich.

Spitzoides Melanom (Melanom mit Zügen eine Spitz Nävus)

(ICD-O 8770/3)
Das klinische Bild zeigt in vielen Fällen die Charakteristika eines Melanoms oder eines Spitz-Nävus. Häufig sind jedoch bereits die klinischen Kriterien nicht eindeutig und das Alter des Patienten ist von Bedeutung.
Histologisch sieht man in der Übersichtsvergrößerung die Architektur eines Spitz-Nävus. Erst nach genauer Inspektion erkennt man Nester von Melanozyten mit Konfluenzneigung insbesondere in der Dermis (sheets von Melanozyten), eine fehlende Reifung und häufig gelingt auch der Nachweis von Mitosen an der Basis (Abb. 49). Die Tumoren sind meist scharf begrenzt und zeigen die bei den Spitz-Nävi beobachtete Epidermishyperplasie. Bezüglich der Differenzialdiagnose sei auf Abschn. 11, Spitz-Nävus verwiesen.
Histopathologische Kriterien des Melanoms mit Zügen des Spitz-Nävus
  • Eher asymmetrischer, meist scharf begrenzter Tumor
  • Epidermishyperplasie
  • Intraepidermal häufig pagetoides Muster. Kamino-„bodies“ gelegentlich
  • Sheets neoplastischer Melanozyten in der Dermis. Konfluenz der Melanozytennester
  • Atypische Melanozyten mit zytomorphologischen Charakteristika des Spitz-Nävus
  • Fehlende Reifung
  • Mitosen an der Basis
  • Aktinische Elastose
  • Alter des Patienten!

Desmoplastisches Melanom

(ICD-O 8745/3)
Die Diagnose des desmoplastischen Melanoms kann meist nur histologisch gestellt werden. Das klinische Bild zeigt entweder eine pigmentierte Läsion oder häufig ein erythematöses oder Fibromähnliches Knötchen oder einen Knoten ohne die typischen Merkmale des Melanoms. Desmoplastische Melanome werden zumeist in der Kopf-Hals-Region (Gesicht) gefunden. Nicht selten erfolgt die richtige Diagnose erst, wenn ein Rezidiv des primären Melanoms aufgetreten ist. Unbedingt notwendig ist eine tiefe Exzision, weil die Tumoranteile in der Regel im tieferen Corium bzw. in der Subkutis liegen.
Histologisch charakteristisch sind melanozytäre Zellformationen, die aus Faszikeln und Knoten spindeliger Zellen, die zwischen den Kollagenfasern liegen, aufgebaut sind. Die Melanozyten ähneln z. T. Fibroblasten mit gewellter oder spindeliger Struktur. Immer wieder erkennt man aber größere atypische Kerne und z. T. auch Pigmentierung. Gelegentlich sind auch Mitosen nachweisbar. Charakteristische Merkmale sind Fibroplasie, Muzinablagerung und eine verstärkte Vaskularisierung des Tumors. In der Epidermis findet man gelegentlich die Kriterien eines „melanoma in situ“.
Desmoplastische Melanome zeigen eine Affinität zu dermalen Nerven und die Melanozyten infiltrieren die Nerven bzw. folgen deren Verlauf (Neurotropismus). Man spricht dann vom desmoplastisch-neurotropen Melanom (Übersicht, Abb. 50). Um die Diagnose zu sichern, werden immunhistologische Färbungen mit Antikörpern gegen Protein S-100 oder SOX10 durchgeführt. Melan-A, Tyrosinase und HMB-45 sind dagegen im desmoplastischen Anteil negativ. Melan A hilft jedoch, eine Melanoma-in-situ-Komponente seitlich oder über dem desmoplastischen Melanom aufzufinden. Neben Fibroplasie und Neurotropismus stellt das Vorliegen perivaskulärer, fleckförmiger, lymphoidzelliger Infiltrate in der tieferen Dermis einen wichtigen Befund dar. Neurotrope Melanome müssen von Melanomen mit neuroider Differenzierung abgegrenzt werden.
Histopathologische Kriterien des desmoplastischen Melanoms
  • Dermale und subkutane Knoten und Faszikel von spindeligen Zellen zwischen Kollagenfasern
  • An Fibroblasten erinnernde Zellen mit atypischen Kernen
  • Keine Pigmentierung in den tieferen (desmoplastischen) Anteilen
  • Ausgeprägte Fibroplasie und Muzinablagerung
  • Häufig Neurotropismus
  • Perivaskuläre, fleckförmige, lymphoidzellige Infiltrate in der Dermis
  • Epidermaler Tumoranteil zeigt nicht selten das Bild eines „melanoma in situ“ (Melan A)
  • S100 Positivität intensiv und durchgängig, Melan A und HMB 45 negativ

„Nested melanoma of the elderly“ (genestetes Melanom)

(ICD-O 8720/3)
Das genestete Melanom weist ungewöhnlich bizarre, große junktionale Nester auf und tritt bei älteren Patienten mit chronisch sonnengeschädigter Haut auf. Diese Läsionen wurden wahrscheinlich in der Vergangenheit oft als junktionale melanozytäre Nävi diagnostiziert, dieser neue Melanom-Subtyp wurde erst vor Kurzem beschrieben. Das Hauptmerkmal ist eine umfangreiche horizontale Ausbreitung von gut genesteten Melanozyten in einem flachen melanozytären Tumor, der bei älteren Patienten auftritt.
Das genestete Melanom erscheint klinisch als flache, asymmetrisch geformte Läsion mit unregelmäßiger Pigmentierung, 5–10 mm im Durchmesser messend, auf stark sonnengeschädigter Haut. Klinisch besteht oft höchster Verdacht auf ein Melanom. Das besondere Merkmal dieses Melanom-Subtyps ist es, dass das histopathologische Bild nicht gut mit den allgemeinen Kriterien für Melanome vereinbar ist. Vielmehr werden große und unregelmäßig melanozytäre Nester entlang der dermoepidermalen Junktion gefunden, die dem typischen Bild eines Junktionsnävus ähnelt (Abb. 51). Es gibt auch nur geringe zytologische Atypien und in einigen Läsionen gibt es nur wenige oder gar keine melanozytären Zellen, die die Epidermis pagetoid durchwandern. Das histopathologische Bild simuliert einen gutartigen Junktionsnävus während der Kindheit und Jugend.
Die typischen histopathologischen Merkmale des Melanoms wie Dominanz von Einzelzellen über melanozytäre Nester, die pagetoide Durchwanderung von Melanozyten durch die gesamte Epidermis und der Kern-Polymorphismus mit Zellatypien fehlen beim genesteten Melanom. Die wichtigsten Kriterien für diese Melanomdiagnose sind große, bizarre junktionale Nester bei adulten Patienten nach der Adoleszenz, die auf Grund ihres fortgeschrittenen Alters keine junktional aktiven Nävi mehr entwickeln sollten. Solare Elastose ist ebenfalls ein Hinweis auf diesen Melanom-Typ.
In der Beurteilung von pigmentierten Läsionen ist das Alter des Trägers eine notwendige Information, um eine korrekte Diagnose im Hinblick auf Malignität stellen zu können. Wachsende Nävuszellnävi bei Kindern ähneln in vielen Merkmalen den typischen Charakteristika von Melanomen bei Erwachsenen, so die Dominanz von Einzelzellen und pagetoide Durchwanderung durch die Epidermis. Auch zytologische Atypien können in wachsenden Nävi bei Kindern vorhanden sein. Auf der anderen Seite gibt die Entwicklung einer wachsenden genesteten melanozytären Läsion im Alter nach der Adoleszenz einen wichtigen Hinweis auf das Wachsen eines Melanoms. In der Regel treten diese Melanome nach dem 50. Lebensjahr auf.

Ballonzell-Melanom

(ICD-O 8722/3)
Ballonzell-Melanome sind sehr selten und können nur histologisch diagnostiziert werden. Die Tumoren weisen klinisch die klassischen Merkmale maligner Melanome auf. Auch die Prognose ist mit diesen vergleichbar.
Histologisch charakteristisch sind ballonartig aufgetriebene Zellen mit vakuolisiertem oder feingranulärem Zytoplasma. Im Unterschied zum Ballonzell-Nävus finden sich pleomorphe hyperchromatische Kerne und Mitosen. Es können auch mehrkernige Ballon-Riesenzellen vorhanden sein. Die Epidermis ist meist mitbeteiligt und ein pagetoides Muster kann beobachtet werden.

Melanophagen-Variante des Melanoms (animal type)

(ICD-O 8720/3)
Dieser seltene Melanomtyp wurde auch als „animal type“ des Melanoms, „dendritic pigmented melanophagic melanoma“ oder „malignant melanoma with prominent pigment synthesis“ bezeichnet.
Das klinische Bild zeigt blauschwarze Plaques oder Knoten am Capillitium, Rücken oder an den unteren Extremitäten.
Histologisch hat man den Eindruck, dass der Tumor in der Dermis nur aus diffusen oder knotigen Melanophagenansammlungen zusammengesetzt ist (Abb. 52). Bei genauerer Analyse erkennt man jedoch, dass neben den Melanophagen auch große pigmentierte epitheloide Melanozyten mit deutlichen Nukleolen vorliegen. Gelegentlich findet man Mitosen. Eine epidermale Komponente kann nachweisbar sein.
Die Differenzialdiagnose betrifft Melanommetastasen, ein Melanom in Assoziation mit einem blauen Nävus und die noduläre Melanose bei kompletter Regression eines Melanoms.
Die Bezeichnung „animal type“ des Melanoms wurde gewählt, weil ähnliche morphologische Veränderungen bei Pferden oder in experimentell induzierten Tiermelanomen beobachtet werden können.

Melanom in Assoziation mit einem blauen Nävus (maligner blauer Nävus)

(ICD-O 8780/3)
Klinisch findet man meist langsam wachsende, blaue bis blauschwarze Knoten mit einem Durchmesser >2 cm. Bevorzugte Lokalisationen sind der behaarte Kopf und die Sakralregion. Die Prognose ist ungünstig.
Das histologische Bild dieses sehr seltenen Tumors ist durch Knoten in der Dermis, die bis in die Subkutis reichen, gekennzeichnet. Zytomorphologisch überwiegen stark pigmentierte, spindelige Zellen mit pleomorphen Kernen. Meist sind zahlreiche Melanophagen vorhanden. Mitosen, insbesondere atypische Mitosen und Tumornekrose sind zu sehen. Für die Diagnose wichtig ist der Nachweis eines gutartigen blauen Nävus mit dendritischen Zellen (selten liegt ein zellulärer blauer Nävus vor) in der Umgebung des malignen Tumorknotens (Abb. 53). Die Epidermis ist meist nicht beteiligt.
Die Differenzialdiagnose betrifft Melanommetastasen, die noduläre Melanose bei kompletter Regression eines Melanoms und das „melanophagic“ („animal type“)-Melanom.

Kutanes Klarzellsarkom (Melanom der Weichteile)

(ICD-O 9044/3)
Das Klarzellsarkom von Haut, Sehnen und Aponeurosen wird auch als das maligne Melanom der Weichteile bezeichnet. Es stammt von Zellen der Neuralleiste ab und zeigt eine melanozytäre Differenzierung. Es besitzt zumeist Melanosomen und kann Pigment synthetisieren. Immunhistochemische Studien zeigen in den meisten Fällen, dass die Tumorzellen mit HMB-45, mit Melan-A und mit Antikörpern gegen Protein S100 angefärbt werden. Interessanterweise wurden auch beim Klarzellsarkom wirksame Treibermutationen wie die BRAF V600E und die cKIT-Mutation gefunden, möglicherweise in seltenen Fällen. Auf der anderen Seite zeigen die meisten Fälle eine reziproke zytogenetische Translokation t (12; 22) (q13; q12), die eine einzigartige chimäre Fusion des EWSR1/ATF1 Gentranskripts bewirkt; diese wurde bisher beim malignen Melanom nicht beschrieben. Insofern ist eine eindeutige Zuordnung dieser Entität bisher schwierig. Es bleibt abzuwarten, ob das Melanom der Weichteile auf die neuen Therapieoptionen beim metastasierten Melanom ansprechen wird.
Gegenwärtig wird das Klarzellsarkom von Haut, Sehnen und Aponeurosen in der Pathologie den Sarkomen zugerechnet und ist im Kapitel Kutane Sarkome Abschn. 6.8 beschrieben.

Weitere Melanom-Varianten

Das Melanom zeigt viele klinisch-pathologische Varianten. Einige davon sind durch klinische Charakteristika, andere durch variable histologische Muster und/oder zytomorphologische Züge gekennzeichnet. Klinische Melanom-Varianten sind z. B. das amelanotische Melanom, die Schleimhautmelanome, das verruköse Melanom (zeigt histologisch eine ausgeprägte pseudokarzinomatöse Epidermishyperplasie) oder das „entzündliche“ Melanom.
Melanome im Kindesalter sind klinisch und histologisch oft schwierig zu erkennen, weil nicht so selten Züge eines Spitz-Nävus oder eines atypischen blauen Nävus vorliegen. Im Allgemeinen gelten dieselben diagnostischen Kriterien wie beim Melanom der Erwachsenen.
Hier werden die wichtigsten histologischen Melanom-Varianten dargestellt.
Melanom mit Knochenbildung (osteogenes Melanom)
Es handelt sich um Melanome, bei denen die Melanomzellen eine mesenchymale Differenzierung in Richtung Knochen- bzw. Chondroblasten aufweisen. Bevorzugte Lokalisation ist der Palmoplantarbereich bzw. die Subungualregion.
Myxoides Melanom
Hier findet man alle klinischen und histologischen Charakteristika des klassischen Melanoms. Auffallend ist die Proliferation spindelzelliger oder polygonaler atypischer Melanozyten in einem ausgeprägten myxoiden Stroma.
Siegelringzell-Melanom
In Melanommetastasen und seltener in Primärtumoren können Siegelringzellen beobachtet werden. Im Vordergrund stehen große Zellen mit breitem vakuolisiertem Zytoplasma und exzentrisch lokalisierten, hyperchromatischen Kernen.
Das Melanom mit „rhabdoiderDifferenzierung wird auch insbesondere in Metastasen beobachtet.
Dermales Melanom
Meist findet man in der Dermis im Hintergrund eines gutartigen melanozytären Nävus größere Knoten epitheloider Zellen mit pleomorphen Kernen. Wichtig ist der Nachweis zahlreicher Mitosen. Es ist notwendig, Serienschnitte durchzuführen, um eine epidermale Beteiligung auszuschließen. Die Differenzialdiagnose betrifft den „ancient nevus“ (Abschn. 20). Die dermalen Melanome wurden auch dem Spektrum des „minimal deviation“-Melanoms zugeordnet.
Polypoides Melanom
Das polypoide Melanom stellt sowohl eine klinische wie auch eine histologische Melanom-Variante dar. Man findet einen blumenkohlartig gestielten, ulzerierten, exophytischen Tumor, dessen größter Anteil oberhalb der Epidermis lokalisiert ist. Die Knoten sind meist amelanotisch und finden sich häufig am Rücken. Die epitheloiden und spindeligen Tumorzellen zeigen meist extrem ausgeprägte Atypiezeichen (Abb. 54). An der Basis gelangen dilatierte Gefäße und lymphoidzellige Infiltrate zur Ansicht.
Follikuläres Melanom
Selten kann ein Melanom eine ausgedehnte Beteiligung eines oder mehrerer (2 bis 3) Haarfollikel zeigen. Es ist noch unklar, ob die Ursprungszellen des follikulären Melanoms aus dem Haarfollikel entstehen. Die Messung der Tumordicke ist in diesen Fällen unklar, da tiefe melanozytäre Zellkomplexe noch in der adventiellen Dermis liegen können.
Bullöses Melanom
Das Vorliegen intraepidermaler oder subepidermaler Blasen wurde selten beim Melanom beobachtet (insbesondere im Bereich akraler Haut). Die Blasen entstehen meist aufgrund der fehlenden Kohäsion der Melanozyten in Assoziation mit Reibungseffekten. Die Diagnose ist in diesen Fällen in der Regel nicht schwierig; die Messung der maximalen Tumordicke (Breslow-Index) ist allerdings wegen der Blasenbildung kontrovers. Es wurde empfohlen, die Dicke der Blase aus der gesamten Dicke zu subtrahieren; genaue statistische Daten über mehreren Patienten liegen allerdings nicht vor.

Hautmetastasen des Melanoms

(ICD-O 8720/3)
Das Melanom kann sowohl primär lymphogen als auch primär hämatogen metastasieren. Etwa 2/3 aller Erstmetastasierungen sind zunächst auf das regionäre Lymphabflussgebiet beschränkt.
Melanommetastasen werden klinisch in Satellitenmetastasen (2–5 cm um den Primärtumor), In-Transit-Metastasen (5 cm vom Primärtumor entfernt, zwischen Primärtumor und regionalem Lymphknoten), regionäre Lymphknotenmetastasen und Fernmetastasen unterteilt. Letztere entwickeln sich am häufigsten in der Lunge, der Leber, im Gehirn und an der Haut sowie fernen Lymphknotengruppen.
Histologisch findet man meist Knoten melanozytärer Zellformationen in der Kutis und/oder Subkutis, die in Nestern, Strängen oder Faszikeln angeordnet sind. Die Grenzen zur Umgebung sind meist unscharf mit infiltrativ wachsenden, kleineren Zellverbänden. Zytomorphologisch überwiegen epitheloide oder spindelförmige Zellen mit großen, atypischen, pleomorphen Kernen und prominenten Nukleoli. Mitosen gelangen immer wieder zur Ansicht. Findet man pigmentierte Zellen, so kann die Diagnose relativ leicht gestellt werden. Bei kompletter Regression findet man aus Melanophagen zusammengesetzte Knoten („nodular melanosis“). Amelanotische Tumorzellen können mit immunhistologischen Färbungen (S-100, HMB-45) diagnostiziert werden.
Mit neoplastischen Melanozyten angefüllte dilatierte Lymphgefäße in der Dermis entsprechen klinisch dem inflammatorischen Typ des Melanoms, welches als „melanoma erysipelatoides“ (vergleichbar mit dem „carcinoma erysipelatoides“ beim Mamma-Karzinom) bezeichnet wird.
Gelegentlich findet man epidermotrope Melanommetastasen, die von multiplen Primärtumoren abgegrenzt werden müssen. Bei epidermotropen Melanommetastasen reicht der intradermale Anteil des Tumors meist über die intraepidermale Komponente hinaus. Im Gegensatz dazu ist bei primären Melanomen der dermale Anteil des Tumors meist kleiner als die intraepidermale Melanozytenproliferation. Außerdem beobachtet man bei epidermotropen Melanommetastasen eher das Fehlen atypischer Melanozyten in Einzelformationen an der dermo-epidermalen Junktion. Der Nachweis neoplastischer Melanozyten in vaskulären Lumina sichert die Diagnose.

Melanome mit unbekanntem Primärtumor

(ICD-O 8720/3)
Ungefähr 90 % aller Melanome entstehen an der Haut. Von den übrigen entwickelt sich ein Großteil im Auge oder an den Schleimhäuten. Bei rund 2–3 % der Patienten mit metastasierendem Melanom lässt sich kein Primärtumor an der Haut nachweisen. Meist findet man Lymphknotenmetastasen oder subkutane Metastasen bei Überwiegen des männlichen Geschlechtes. Vermutlich liegt bei diesen Patienten eine spontane Regression des Primärtumors an der Haut vor. Auch die primäre Entstehung eines Melanoms im Lymphknoten wird diskutiert.
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