Histopathologie der Haut
Autoren
M. Tronnier

Nicht infektiöse granulomatöse Dermatitis

Die granulomatösen Dermatosen entsprechen einem entzündlichen Reaktionsmuster der Haut auf unterschiedliche Reize. Sie werden verstanden als Hypersensitivitätsreaktion auf ein nur langsam zu eliminierendes intra- oder extrazellulär lokalisiertes Agens. Eine granulomatöse Entzündung ist durch Makrophagen, Epitheloidzellen und Riesenzellen charakterisiert. Als auslösende Ursache einer nicht erreger-bedingten granulomatösen Reaktion kommen körpereigenes Material, exogene Materialien und autoimmunologische Mechanismen in Betracht. Dabei können gleichartige histologische Veränderungen durch unterschiedliche Ursachen entstehen; andererseits aber kann eine auslösende Ursache auch zu unterschiedlichen histologischen Bildern führen. Um zu einer spezifischen Diagnose zu gelangen, ist daher die klinisch-pathologische Korrelation von besonderer Bedeutung. Die folgende Übersicht fasst die wichtigsten nicht infektiösen granulomatösen Erkrankungen der Haut zusammen sowie die granulomatösen Erkrankungen, die häufiger eine Hautbeteiligung zeigen.
Die granulomatösen Dermatosen entsprechen einem entzündlichen Reaktionsmuster der Haut auf unterschiedliche Reize. Sie werden verstanden als Hypersensitivitätsreaktion auf ein nur langsam zu eliminierendes intra- oder extrazellulär lokalisiertes Agens. Eine granulomatöse Entzündung ist durch Makrophagen, Epitheloidzellen und Riesenzellen charakterisiert. Bei den Epitheloidzellen handelt es sich um dichtstehende Makrophagen, was ein Epithel-ähnliches Bild auslöst. Dabei können gleichartige histologische Veränderungen durch unterschiedliche Ursachen entstehen; andererseits aber kann eine auslösende Ursache auch zu unterschiedlichen histologischen Bildern führen. Um zu einer spezifischen Diagnose zu gelangen, ist daher die klinisch-pathologische Korrelation von besonderer Bedeutung (Raninowitz und Zaim 1996). Die folgende Übersicht fasst die wichtigsten nicht infektiösen granulomatösen Erkrankungen der Haut zusammen sowie die granulomatösen Erkrankungen, die häufiger eine Hautbeteiligung zeigen.
Nicht erregerbedingte granulomatöse Erkrankungen der Haut
  • Obligat granulomatöse Erkrankungen der Haut
  • – Orofaziale Granulomatose
  • Obligat granulomatöse Systemerkrankungen mit Hautbeteiligung
  • – Nekrobiotisches Xanthogranulom
  • Granulomatöse Hautbeteiligung bei nicht granulomatöser Systemerkrankung
  • – Rheumaknoten
  • – Interstitielle granulomatöse Dermatitis bei autoimmunologischen Erkrankungen
  • Gicht
  • Granulomatöse Sonderformen von primär nicht granulomatösen Erkrankungen
    • – Granulomatöse Rosacea
    • – Granulomatöse Arzneireaktion
  • Fremdkörpergranulome
    • – Fremdkörperreaktion auf körpereigenes Material
    • – Fremdkörperreaktion auf körperfremdes Material
Die Mechanismen der Granulombildung sind vor allem bei den erregerbedingten Dermatosen relativ gut verstanden. Bei Infektionen gilt eine granulomatöse Reaktion als ein Stadium der zunehmenden Eliminierung eines Erregers, sie ist in der Regel daher meist histologisch erregerarm. Bei Erkrankungen wie der Sarkoidose scheint weiterhin eine genetische Prädisposition in Kombination mit einem unbekannten Agens zur Ausbildung der Granulome wichtig zu sein. Diskutiert wird weiterhin, ob Autoimmunphänomene ausgelöst durch ein sogenanntes molekulares Mimikry (Agens ähnelt körpereigenen Strukturen) in der Pathogenese beteiligt sind (Tchernev et al. 2012). Direkte Homologien in Sinne überlappender DNA-Sequenzen sind hierbei wohl weniger von Bedeutung als vielmehr Strukturähnlichkeiten der Proteine exogener Agentien und körpereigener Proteine (Ali et al. 2010).
Die granulomatöse Entzündung beginnt mit einer nicht spezifischen Entzündung und endet in der Regel mit einer Fibrose. Der jeweilig individuellen Immunitätslage entsprechend ist das klinische wie auch das histologische Bild der Immunantwort auf den Erreger oder ein anderes Agens abhängig vom Zytokinsekretionsmuster der T-Lymphozyten, die ortsständig oligoklonal proliferieren. Bei Dominanz der Lymphozyten vom Typ Th1 zeigt sich eher eine hypererge granulomatös sarkoid/tuberkuloide Gewebereaktion, während bei einem Überwiegen von Th2-Lymphozyten die Fähigkeit eingeschränkt ist, eine granulomatöse Abwehr zu induzieren (anerge Reaktion). Bei einigen Infektionserkrankungen kann sich das komplette Spektrum der Immunreaktionen zwischen Anergie und Hyperergie mit variablem klinischem und histologischem Befund manifestieren (z. B. Lepra).
Die Granulombildung erfolgt nach T-Zell-Stimulation durch Aggregation von aktivierten Makrophagen mit Maturation zu Epitheloidzellen und mehrkernigen Riesenzellen, die eine relative Immobilisation und Proliferationshemmung mit Modifikation der adhäsiven Eigenschaften der Zellen beinhaltet (Agostini et al. 1998; Bergeron et al. 1997). In verschiedenen Studien wurde korrelierend zum Ausmaß der granulomatösen Gewebereaktion eine erhöhte intraläsionale Expression von Matrix Metalloproteinasen gefunden (z. B. MMP 9, 12; Vaaloma et al. 1999) Bei der Elimination von Erregern in Epitheloidzellen und Riesenzellen scheinen Stickoxide (NO) eine wichtige Rolle zu spielen (Facchetti et al. 1999).
Histologisch lassen sich 4 Haupttypen von Granulomen unterscheiden (Übersicht), die aber nicht spezifisch für eine bestimmte Grunderkrankungen sind. Die sarkoidalen Granulome zeigen eine umschriebene Ansammlung von Makrophagen mit nur geringer Beimengung von Lymphozyten („nackte Granulome“). Lassen sich in sarkoidalen Granulomen Fremdköper nachweisen, spricht man auch von sarkoidalen Fremdkörpergranulomen. Das exogene, seltener auch endogene Material kann polarisieren und von mehrkernigen Riesenzellen umgeben sein. Fremdkörper im Granulomen schließen aber eine Sarkoidose nicht aus (sarkoidale Fremdkörperreaktion). Die tuberkuloiden Granulome weisen zentral im Granulom Nekrosen auf und enthalten mehr Lymphozyten. Die suppurativen Granulome enthalten neben Makrophagen auch neutrophile Granulozyten. Beim Palisadengranulom umsäumen die Makrophagen die Areale mit degeneriertem Bindegewebe.
4 Hauptformen von Granulomen
1.
Palisadengranulome
 
2.
Sarkoidale Granulome
 
3.
Tuberkuloide Granulome
 
4.
Suppurative Granulome
  • Rupturierte Zyste
  • Acne inversa
  • Fremdkörpergranulom.
  • Artefakte
  • Infektionen (bakteriell, mykotisch, parasitär)
 

Granuloma anulare

Definition und klinisches Bild
Das Granuloma anulare ist eine gutartige entzündliche Dermatose unklarer Ursache, die sich typischerweise als Herd mit ringförmig angeordneten Papeln manifestiert. Die Erkrankung ist relativ häufig und kommt meist bei Kindern oder jüngeren Erwachsenen vor. Frauen erkranken etwa doppelt so häufig wie Männer. Prädilektionsstellen sind Finger-, Hand- und Fußrücken, oft auch die Haut über größeren Gelenken. Der einzelne Herd beginnt mit gruppierten Papeln, die eine zentrifugale Ausbreitung zeigen. Der rötliche Randwall ist derb aufgeworfen und weist keine epidermalen Veränderungen auf. Das Zentrum ist meist hautfarben und etwas eingesunken. Multiple Herde sind nicht selten, in der Regel sind die Veränderungen asymptomatisch. Seltener wird eine disseminierte exanthematische Manifestationsform beobachtet (Dabski und Winkelmann 1989). Meist bilden sich die Hautveränderungen im Verlaufe von Monaten bis wenigen Jahren zurück.
Die Ätiopathogenese der Erkrankung ist unklar. Diskutiert wird eine Vielzahl von Ursachen, unter anderem Fettstoffwechselstörungen oder, vor allem bei der disseminierten Form, insulinpflichtiger Diabetes mellitus (Magro et al. 1996). Traumatisierungen verschiedenster Art wurden als mögliche auslösende Ursachen beschrieben. Ob die granulomatöse Reaktion beim Granuloma anulare primär einer Bindewebsveränderung/-degeneration (sowohl Kollagen als auch elastische Fasern) folgt, ist nicht sicher geklärt. Auch infektiöse Auslöser werden immer wieder diskutiert.
Histologie
Unter einer unauffälligen Epidermis finden sich im Korium Infiltrate aus Makrophagen oder Epitheloidzellen. Diese sind entweder klassischerweise als Palisadengranulom (Abb. 1a) angeordnet oder zeigen eine interstitielle Verteilung (Abb. 1b) ohne erkennbare Organisation. Im Zentrum der Palisadengranulome liegt ein zellarmes Areal mit degeneriertem Bindegewebe (Nekrobiose).
Zu der Degeneration des Bindegewebes tragen verschiedene vermehrt exprimierte Matrix-Metalloproteinasen bei. Als wichtiges differenzialdiagnostisches Kriterium zeigt das Granuloma anulare nahezu obligat Ablagerungen von basophilem Muzinmaterial, welches in einer Färbung mit kolloidalem Eisen oder Alcianblau deutlicher hervorgehoben werden kann (Abb. 2; Dabski und Winkelmann 1989; Lynch und Barrett 2004a). Nicht selten finden sich im Zentrum des Palisadengranuloms Kernfragmente. Assoziierte vaskulopathische Veränderungen (v. a. leukozytoklastische Vaskulitis) wurden gelegentlich beschrieben, gelten jedoch keinesfalls als typisch. Das Granuloma anulare wird zu den „blauen“ Palisadengranulomen („collagenolytic granuloma“), die bereits in der Übersicht der HE-Färbung durch Muzinablagerungen und Kernstaub einen bläulichen Aspekt zeigen (Lynch und Barrett 2004a).
Im Randwall des Palisadengranuloms finden sich Makrophagen und Epitheloidzellen sowie in geringerer Anzahl mehrkernige Riesenzellen. Das Bindegewebe zwischen den Palisadengranulomen ist relativ unauffällig. Das elastische Fasergerüst ist meist wenig verändert, kann aber rarifiziert sein (Günes et al. 2009). Die perivaskulär gelegenen Infiltrate bestehen aus Lymphozyten, Makrophagen und nicht selten eosinophilen Granulozyten. Dabei kann das Infiltrat sehr dicht sein und einen pseudolymphomatösen Aspekt bieten (Cota et al. 2012). Die Übergänge vom klassischen Palisadengranulom zu dem interstiellen Typ des Granuloma anulare sind fließend. Gelegentlich zeigen sich sehr diskrete Befunde mit einer interstitiellen Zellvermehrung aus Makrophagen („busy dermis“), interstitieller Muzinvermehrung und weitgehend fehlender Degeneration des Kollagens.
Histopathologische Kriterien des Granuloma anulare
  • Unauffällige Epidermis
  • Palisadengranulom mit Makrophagen (bzw. Epitheloidzellen) und wenigen Riesenzellen
  • Zentrale Degeneration des Kollagens (Nekrobiose)
  • Muzinablagerungen
  • Eosinophile Granulozyten im Infiltrat
Varianten des Krankheitsbildes
Perforierendes Granuloma anulare : Es handelt sich klinisch um genabelte, zentral ulzerierte Papeln in umschriebener, gelegentlich aber auch disseminierter Verteilung (Samlaska et al. 1992). Histologisch findet sich eine transepidermale Elimination von degeneriertem Bindegewebe. Die Epidermis des Ulkusrandes ist akanthotisch.
Subkutanes Granuloma anulare (Felner et al. 1997): Das subkutane Granuloma anulare tritt gehäuft bei Kindern auf. Die im Zentrum des Palisadengranuloms liegende Zone mit degeneriertem Bindegewebe erscheint homogener und ist von einem meist sehr breiten granulomatösen Saum umgegeben. Es tritt häufiger assoziiert mit einer dermalen Manifestation auf. Bei rein subkutaner Lokalisation ist die differenzialdiagnostische Abgrenzung zu Rheumaknoten schwierig.
Aktinisches Granulom / anuläres elastolytisches Riesenzellgranulom : Die Eigenständigkeit dieses granulomatösen Krankheitsbildes wird diskutiert (Limas 2004; Ragaz und Ackerman 1979). Bei klinischer Lokalisation in lichtexponierten Arealen sollen aktinisch alterierte elastische Fasern zu einer autoimmunologischen Reaktion führen. Histologisch fällt ein kompletter Verlust der elastischen Fasern mit Elastophagozytose auf (Abb. 3). Eine Palisadenformation mit „Nekrobiose“ ist nicht typisch. Da die Elastophagozytose eine variabel auftretende Veränderung bei verschiedensten granulomatösen Erkrankungen ist und im klassischen Granuloma anulare die elastischen Fasern in ihrer Quantität außerordentlich variieren können, liegt mit dem aktinischen Granulom eher ein dem Granuloma anulare zugehöriges Krankheitsbild mit Lokalisation in lichtexponierten Arealen vor, bei dem nicht die Degeneration des Kollagens sondern eher eine Veränderung der elastischen Fasern im Vordergrund stehen (O´Brien und Regan 1999).
Differenzialdiagnosen
Necrobiosis lipoidica: Klinisch sind beide Erkrankungen leicht zu differenzieren, histologisch kann die Unterscheidung schwierig sein. Ein schichtweiser, horizontaler Befall der gesamten Dermis mit Nekrobiose des Bindegewebes, Verlust der elastischen Fasern und Fibrose zwischen den eher linear angeordneten Makrophagen mit vermehrten Riesenzellen und Plasmazellen im Infiltrat favorisieren die Diagnose einer Necrobiosis lipoidica („rotes“ Granulom). Im Unterschied dazu dominieren beim Granuloma anulare fokale Degenerationen des Bindegewebes mit Muzinvermehrung ohne wesentlichen Verlust elastischer Fasern mit typischen Palisadengranulomen („blaues Granulom“).
Rheumaknoten: Der Rheumaknoten muss vom subkutanen Granuloma anulare abgegrenzt werden. Rheumaknoten treten in etwa 20 % der Fälle von rheumatoider Arthritis in Gelenknähe auf. Die Größe der einzelnen Knoten kann erheblich variieren. Histologisch zeigen Rheumaknoten in der Regel keine Muzinablagerungen, aber riesenzellreiche Palisadengranulome mit elongierten Makrophagen im Randwall mit einer umliegenden Fibrosierung. Die zentralen Nekroseareale sind bei Rheumaknoten durch prominente Fibrinablagerungen stärker eosinophil (Abschn. 4).
T-Zell-Lymphome: Die granulomatösen Formen des T-Zell-Lymphoms sind bei der interstitiellen Form des Granuloma anulare, vor allem bei diskreter interstitieller Zellvermehrung, differenzialdiagnostisch zu berücksichtigen. Meist zeigen die T-Zell-Lymphome zumindest fokal einen Epidermotropismus. Immunhistologie und molekulare Diagnostik helfen weiter.
Epitheloides Sarkom: Auch wenn das epitheloide Sarkom ein seltener Tumor ist, sollte an diese Diagnose bei unklaren interstitiellen epitheloiden Infiltraten gedacht werden. Die Tumorzellen des epitheloiden Sarkoms sind oval bis polygonal mit pleomorphen Kernen und eosinophilem Zytoplasma, die palisadenartig um zentrale Fibrose- bzw. Nekrosezonen angeordnet sind (Abb. 4). Mitosen sind häufiger zu beobachten. Die Immunhistologie erlaubt eine Unterscheidung, da epitheloide Sarkome typischerweise positiv für Zytokeratin sind.

Necrobiosis lipoidica

Definition und klinisches Bild
Die Necrobiosis lipoidica ist eine granulomatöse Erkrankung, bei der unterschiedlich häufig über eine Assoziation mit einem Diabetes mellitus berichtet wird (11–65 % der Erkrankten; O’Toole et al. 1999). Dabei ist anzumerken, dass jedoch weniger als 1 % aller Diabetiker an einer Necrobiosis lipoidica erkranken. Dabei erkranken Frauen etwa 3-mal häufiger als Männer. Klinisch manifestiert sich die Erkrankung typischerweise mit prätibialen, in der Regel bilateralen, indurierten, im Randbereich eher lividen, zentral gelblich glänzenden Plaques mit Teleangiektasien. Es zeigt sich eine randwärtige Vergrößerung der Herde meist ohne subjektive Beschwerden. Ulzeration, oft nach Traumatisierung, ist nicht selten. Im Bereich der Plaques können eine Alopezie, Hyp- oder Anästhesie sowie eine Hypohidrose auftreten. Einzelne Fälle der Entstehung eines spinozellulären Karzinoms bei langjähriger Bestandsdauer sind beschrieben (Beljaards et al. 1990). Als weitere Lokalisationen sind Kopf- und Gesichtsbereich, die Finger und die Unterarme zu nennen. Hier finden sich häufiger papulöse, gelegentlich ringförmige, an Granuloma anulare oder anuläre Sarkoidose erinnernde Hautveränderungen.
Die Pathogenese ist trotz der bekannten Assoziation zum Diabetes mellitus unklar (Reid et al. 2013). Auftreten, Ausprägung und Verlauf der Erkrankung korreliert nicht mit der Blutzuckereinstellung bei Diabetes. Eine Mikroangiopathie mit Okklusion der Gefäße durch abnormale Plättchenfunktion und auch eine Immunkomplexvaskulitis wurden als ursächliche Faktoren diskutiert. Andere Theorien favorisieren Kollagenveränderungen mit einer durch die Hyperglykämie initiierten vermehrten Kollagenquervernetzung als entscheidenden pathogenetischen Faktor.
Histologie
Die Epidermis ist normal, atrophisch, hyperplastisch mit Hyperkeratose oder bei Ulzeration fehlend. Oft die gesamte Dicke des Koriums betreffend finden sich in horizontaler Ausrichtung mehr lineare als ringförmige Zonen mit Degeneration des Bindegewebes (Nekrobiose) und granulomatösen Infiltraten, „Sandwich-artig“ alternierend. Die Areale mit Degeneration des Bindegewebes sind zellarm und erscheinen fibrosiert (Abb. 5a). Die elastischen Fasern sind rarifiziert. Häufiger beobachtet man Fibrin-, aber kaum Muzinablagerungen („rotes“ Granulom; Lynch und Barrett 2004b). Im Gefriermaterial lassen sich extrazellulär abgelagerte Lipide nachweisen (namensgebend für die Erkrankung). Die Ausprägung des entzündlichen Infiltrates variiert deutlich. Epitheloidzellen und Riesenzellen vom Langhans- oder Fremdkörpertyp sind zahlreich zu finden (Abb. 5b). Perivaskulär zeigen sich gemischtzellige Infiltrate mit Lymphozyten und Plasmazellen. In etwa 10 % der Fälle beobachtet man Lymphfollikel. Nicht selten sind zumindest die oberflächlichen Anteile des subkutanen Fettgewebes mit Verbreiterung der Septen betroffen. Die Gefäßwände sind stellenweise verdickt mit Nachweis von PAS-positiven Material, die Lumina sind z. T. okkludiert.
Histopathologische Kriterien der Necrobiosis lipoidica
  • Oft horizontal ausgerichtete Zonen von degeneriertem Bindegewebe
  • Interstitiell gemischtzellige Infiltrate mit Riesenzellen
  • Lipidablagerungen im Gefriermaterial
  • Rarifizierung der elastischen Fasern, kaum Muzin
Variante des Krankheitsbildes
Granulomatosis disciformis Miescher : Die Eigenständigkeit dieses Krankheitsbildes wird kontrovers diskutiert (Almond-Roesler et al. 1998), mehrheitlich wird eine Zugehörigkeit zur Necrobiosis lipoidica angenommen. Eine Assoziation mit Diabetes mellitus ist hier selten. Häufige Lokalisationen sind Gesicht und Hals. Makroskopisch finden sich bräunliche, vielfach anuläre Herde, die an eine zirzinäre Sarkoidose oder ein Granuloma anulare erinnern. Histologisch ist das Krankheitsbild durch ein weitgehendes Fehlen von Necrobiosearealen und durch zahlreiche Riesenzellen gekennzeichnet.
Differenzialdiagnosen
Granuloma anulare: siehe Diskussion der Differenzialdiagnosen, Abschn. 1
Nekrobiotisches Xanthogranulom: Beim nekrobiotischen Xanthogranulom sind die degenerierten Bindegewebszonen größer und flächiger, die Palisadengranulome reichen tiefer und enthalten neben epitheloiden auch fettspeichernde, schaumige Makrophagen und Riesenzellen (teils Typ Touton, teils prominente bizarre Kerne). Im Spätstadium sind Cholesterinspalten typisch. Lymphfollikel kommen vor. Laborchemisch lässt sich in der Regel eine Paraproteinämie nachweisen (Abschn. 3).
Sarkoidose: Die Sarkoidose zeigt keine Degeneration des Bindegewebes, dafür „nacktzellige“ Granulome, die epitheloidzellreich sind, aber weniger Riesenzellen aufweisen (Abschn. 7).

Nekrobiotisches Xanthogranulom

Synonym: Nekrobiotisches Xanthogranulom mit Paraproteinämie
Definition und klinisches Bild
Beim nekrobiotischen Xanthogranulom handelt es sich um eine seltene Systemerkrankung, bei der eine Paraproteinämie zum Teil in Assoziation mit Plasmozytom oder lymphoproliferativen Erkrankungen besteht. Hautveränderungen finden sich vor allem im Gesicht, dort typischweise periokulär, am Hals, Thorax und Schultergürtelbereich (Kossard und Winkelmann 1980). Es entwickeln sich einzelne Knoten oder indurierte gelbliche, stellenweise auch bräunlich-rote Plaques, die ulzerieren können. Die interne Beteiligung betrifft vor allem das Auge, das Herz, die quergestreifte Muskulatur und die Milz.
Histologie
In einer verbreiterten Dermis finden sich große flächige Areale mit degeneriertem Kollagen „Nekrobiose“, welche von epitheloidzelligen oder schaumigen Makrophagen und Riesenzellen palisadenartig umlagert werden (Finan und Winkelmann 1987; Wood et al. 2009). Die Riesenzellen sind teils vom Fremdkörper-Typ, teils zeigen sie unterschiedlich ausgeprägte Fettspeicherung (Touton-Typ) oder prominente und bizarre Kerne. Extrazellulär gelegen in den Arealen mit Kollagendegeneration können sich in späteren Stadien Cholesterinspalten entwickeln (Abb. 6). Das subkutane Fettgewebe ist häufig mitbeteiligt, hier können ausgedehnte Nekrosezonen auftreten. Lymphfollikel werden häufig beobachtet. Im Begleitinfiltrat finden sich vermehrt Plasmazellen. Varianten ohne „Nekrobiose“ und stärkerer interstitieller granulomatöser Entzündung sind beschrieben (Ziemer et al. 2012).
Histopathologische Kriterien des Nekrobiotischen Xanthogranuloms
  • Große flächige Degeneration des Kollagens im Korium
  • Palisadenartige Infiltrate aus epitheloidzelligen und schaumigen Makrophagen
  • Riesenzellen vom Touton- und Fremdkörpertyp, Plasmazellen
  • Cholesterinspalten
  • Lymphfollikel
Differenzialdiagnose
Necrobiosis lipoidica: siehe Diskussion der Differenzialdiagnose, Abschn. 2.

Rheumaknoten

Synonym: Nodulus rheumatosus, Rheumatismus nodosus, rheumatoide Knoten
Definition und klinisches Bild
Rheumaknoten treten in bis zu 20 % der Fälle von rheumatoider Arthritis in verschiedensten Organen auf. In der Haut findet man Rheumaknoten häufig im Bereich der Ellenbogen und Unterarme sowie seltener im Bereich der Hände und Ohren (Kerl 1972; Patterson 1988). Pathogenetisch wird eine traumatisch induzierte Akkumulation von Rheumafaktor bzw. sich daraus bildende Immunkomplexe im Gewebe diskutiert, die zu einer Makrophagenaktivierung und granulomatösen Gewebeantwort führen. Klinisch präsentieren sich harte, hautfarbene, nicht schmerzhafte Knoten. Selten kommt es zur Ulzeration oder Perforation. Über das Auftreten von „Rheumaknoten“ wurde auch in Assoziation mit einem systemischen Lupus erythematodes berichtet.
Histologie
In den tieferen Schichten des Koriums und im angrenzenden subkutanen Fettgewebe zeigen sich landkartenförmige Areale mit einer relativ homogen eosinophil imponierenden Degeneration des Kollagens und Fibrinablagerungen (fibrinoide Nekrose; Holund und Clemmensen 1984); vielfach zentral gelegene Kerntrümmer, gelegentlich Kalkmaterial und Lipide. Im Rand findet sich ein palisadenartig angeordnetes Infiltrat aus Makrophagen und Riesenzellen (Abb.  7 ).
Histopathologische Kriterien des Rheumaknotens
  • Flächige, homogen eosinophile Degeneration des Kollagens
  • Kerntrümmer
  • Fibrinablagerungen
  • Fehlendes Muzin
  • Palisadenartig angeordnete Makrophagen und Riesenzellen
Differenzialdiagnosen
Subkutanes Granuloma anulare (Patterson 1988): Die Abgrenzung des subkutan gelegenen Granuloma anulare vom Rheumaknoten kann schwierig sein. Beim Granuloma anulare findet man im Gegensatz zum Rheumaknoten in der Regel Muzin. Bei den als „pseudorheumatoide Knoten“ bezeichneten Veränderungen handelt es sich vermutlich um die subkutane Variante des Granuloma anulare.
Rheumatische Knoten: Es handelt um Knoten, die im Rahmen eines rheumatische Fiebers in ähnlichen Lokalisationen wie die Rheumaknoten auftreten, sich im Gegensatz zu diesen aber recht schnell zurückbilden können. Histologisch zeigt sich eine vergleichsweise stärker exsudative Entzündungsreaktion, bei fibrinoider Nekrose kann das histologische Bild ähnlich dem des Rheumaknotens ausfallen.

Interstitielle granulomatöse Dermatitis mit Arthritis

Synonyme: Churg-Strauss granuloma, cutaneous extravascular necrotizing granuloma, Winkelmann granuloma, rheumatoid papules, superficial ulcerating rheumatoid necrobiosis, palisated neutrophilic and granulomatous dermatitis of immune complex disease
Definition und klinisches Bild
Unter dem oben genannten Begriff und der Vielzahl der Synonyma sind Reaktionsmuster beschrieben, die klinisch wie auch histologisch variabel ausfallen können. Als auslösende Ursache gelten Erkrankungen mit Autoimmungenese und Immunkomplexbildung wie rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes oder lymphoproliferative Erkrankungen (Wilmoth und Perniciaro 1996). Klinisch liegen hautfarbene oder rötliche Knötchen vor, z. T. werden strang- oder Plaque-förmige Veränderungen beschrieben („rope sign“; Gottlieb et al. 1995). Es können aber auch flächige livide Erytheme dominieren. Die Papeln oder kleineren Knoten können genabelt erscheinen, Ulzeration kommt vor. Fasst man die genannten Krankheitsbezeichnungen zu einer Reaktionsform zusammen, wäre zu diskutieren, ob die rheumatoide neutrophile Dermatitis und der Rheumaknoten Endpunkte dieses Reaktionsspektrums darstellen.
Histologie
Das histopathologische Bild (Abb. 8) ist abhängig von der Akuität und Ausprägung der jeweiligen Veränderung. Während in frühen Herden diffuse interstitielle Infiltrate mit neutrophilen Granulozyten mit Kerntrümmern und fokaler basophiler Degeneration des Bindegewebes im Vordergrund stehen, zeigen voll entwickelte oder ältere Herde weniger neutrophile Granulozyten, dafür mehr CD68+ Makrophagen, die degeneriertes Kollagen umlagern („floating sign“; Chu et al. 1994; Peroni et al. 2012). Muzin ist nicht sicher nachweisbar. Meist ist die mittlere und tiefere Dermis betroffen, eine epidermale Beteiligung ist die Ausnahme. Das Erkrankungsspektrum ist unserer Meinung nach mit der Bezeichnung „palisaded neutrophilic and granulomatous dermatitis of immune complex disease“ am besten beschrieben.
Differenzialdiagnosen
Rheumatoide neutrophile Dermatitis: Möglicherweise handelt es sich um eine verwandte Reaktionsform. Klinisch und histologisch erinnert die rheumatoide neutrophile Dermatitis an ein Sweet-Syndrom (Kap. Dermal entzündliche Dermatosen). Es finden sich keine vaskulitischen Veränderungen und keine granulomatösen Infiltrate oder Palisadengranulome.
Granuloma anulare: Die älteren Herde einer interstitiellen granulomatösen Dermatitis mit Arthritis, insbesondere die Form, die klinisch kutan-subkutane strangförmige Knotenbildung zeigt, sind von einem Granuloma anulare abzugrenzen. Dieses zeigt weniger eosinophile und neutrophile Granulozyten und Fibrinablagerungen, dagegen mehr Muzin und liegt meist etwas oberflächlicher innerhalb des Koriums.

Interstitielle granulomatöse Arzneireaktion

Definition und klinisches Bild
Granulomatöse Verlaufsformen einer Arzneireaktion sind selten. Die interstitielle granulomatöse Arzneireaktion ist gekennzeichnet durch solitäre oder mehrere wenige rötliche Plaques, anulär oder unregelmäßig konfiguriert (Magro et al. 1998).
Histologie
Bei der interstitiellen granulomatösen Arzneireaktion findet sich eine Beteiligung der Epidermis mit Epidermotropismus von Lymphozyten, welche in der Basalzellschicht aufgereiht sind oder die suprabasalen Schichten der Epidermis ohne wesentliche begleitende Spongiose durchdringen („lymphozytärer Epidermotropismus“). Lymphozyten mit pleomorphen und hyperchromatischen Kernstrukturen können beobachtet werden. Interstitiell zeigen sich Makrophagen mit Riesenzellen. Degeneration des Bindegewebes, Elastophagozytose und auch Muzinablagerungen kommen vor.
Differenzialdiagnosen
T-Zell-Lymphom (granulomatöse Mycosis fungoides; granulomatous slack skin): Die Unterscheidung ist histologisch schwierig, im Vergleich zur granulomatösen Arzneireaktion sind deutlichere Atypiezeichen der Lymphozyten zu erwarten. Eine molekulare Diagnostik kann hilfreich sein.
Granuloma anulare: Unklar ist, ob nicht auch Fälle von Granuloma anulare arzneimittelinduziert sein können. Klinisch und histologisch ist eine sichere Abgrenzung nicht immer möglich.

Sarkoidose

Synonym: Morbus (Besnier-)Boeck (-Schaumann)
Definition und klinisches Bild
Die Sarkoidose ist eine systemische granulomatöse Erkrankung, die am häufigsten die Lunge, Lymphknoten, die Haut und das Auge betrifft. Die Angaben über die Häufigkeit von spezifischen Hautveränderungen sind sehr unterschiedlich, reichen aber bis zu 50 % (Veien et al. 1987). Die Ätiopathogenese ist bislang ungeklärt. Die Erkrankung wird als Immunantwort auf ein bislang nicht identifiziertes Agens in genetisch prädisponierten Individuen verstanden. Dafür sprechen eine HLA-Assoziation, die familiäre Häufung und erhebliche ethnische und geografische Unterschiede in der Erkrankungshäufigkeit. Genetische Untersuchungen konnten Veränderungen im Butyrophilin-like 2 (BTNL-2) Gen auf Chromosom 6p21 zeigen, welches in der T-Zell-Regulation von Bedeutung ist (Valentonyte et al. 2005).
Immunologisch findet sich eine gestörte zellmediierte Immunantwort (negativer Tuberkulintest) mit einer Lymphopenie in der Zirkulation und einer sekundären B-Zell-Stimulation. Bei der Granulombildung hingegen sind die CD4+ Lymphozyten maßgeblich beteiligt. Aktivierte T-Zell interagieren über Ausschüttung von co-stimulatorischen Mediatoren mit Makrophagen und bewirken im Rahmen einer Th1-Antwort (IL-2, IFN γ) ihre Aktivierung, Stimulation und deren Transformation zu Riesenzellen. Die widersprüchliche immunologische Aktivität im Krankheitsherd im Vergleich zur herabgesetzten übrigen Immunlage hat man als Immunparadoxon bezeichnet.
Als Krankheitstrigger oder auch mögliche auslösende Agentien werden, wie auch bei anderen granulomatösen Dermatosen, immer wieder Erreger genannt, v. a. Mykobakterien, Propionibakterien oder Borrelien. Interessant ist sicher die Hypothese, dass exogene Substanzen durch Strukturähnlichkeit zu körpereigenen Proteinen („molecular mimicry“ s. o.) krankheitsinduzierende Autoimmunphänomene verursachen können (Tchernev et al. 2012).
Vom klinischen Erscheinungsbild werden im Wesentlichen die kleinfleckig-disseminierten Formen von der großknotigen Form abgegrenzt (Samtsov 1992). Bei der kleinfleckigen Form finden sich makulo-papulöse oder kleinknotige rötliche Effloreszenzen, die unter Glasspateldruck eine braun-gelbliche Farbe annehmen („Benignes Miliarlupoid“). Prädilektionsstellen sind Gesicht und Streckseiten der Extremitäten. Die großknotige Form zeigt wenige große, farblich mehr blaurote, derbe Knoten bevorzugt im Gesicht, die klinisch Ähnlichkeit zu Pernionen aufweisen („Lupus pernio“). Seltenere klinische Varianten sind die zirzinäre Sarkoidose und die Sarkoidose mit Ulzeration. Bei der Narbensarkoidose bildet sich innerhalb einer seit Jahren bestehenden, seltener einer frischen Narbe ein bräunlich-rotes Infiltrat (Walsh et al. 1993).
Ein Erythema nodosum entwickelt sich in etwa 30 % der Fälle von akuter/subakuter Sarkoidose. Als Löfgren-Syndrom bezeichnet man eine akute fieberhafte Verlaufsform mit bihilärer Lymphadenopathie, Erythema nodosum und Gelenkbeteiligung. Das Heerfordt-Syndrom ist gekennzeichnet durch eine granulomatöse Uveitis mit Beteiligung der Speicheldrüsen und fakultativer Fazialisparese.
Histologie
Die histopathologischen Veränderungen der Sarkoidose sind in den diversen Organen und auch bei verschiedenen klinischen Formen sehr ähnlich. Die befallene Haut zeigt im oberen oder im gesamten Korium unterschiedlich große knotige epitheloidzellige Granulome („sarkoide Granulome“) mit Epitheloidzellen, einzelnen Riesenzellen vom Langhanstyp, die von nur wenigen Lymphozyten umlagert werden („nacktzellige Granulome“) (Abb. 9). Eine diskrete zentrale Nekrosezone kann vorkommen, ist aber im Vergleich zu den Veränderungen bei Tuberkulose eher selten (Miida und Ito 2010). Die Granulome zeigen keine Zuordnung zu Adnexstrukturen, Gefäßen oder Nerven. Die einzelnen Riesenzellen können Asteroidkörperchen oder Schaumann-Körper enthalten. Bei den Asteroidkörperchen handelt es sich um sternförmige, eosinophile Strukturen, die phagozytiertem Kollagen oder aggregierten Intermediärfilamenten entsprechen sollen. Schaumann-Körper sind rundlich-ovale, konzentrische basophile Verkalkungen. Beide Strukturen sind nicht spezifisch für die Diagnose einer Sarkoidose.
Bei subkutaner Lokalisation der Entzündungsreaktion unterscheidet sich das histologische Bild geringfügig von den dermalen Veränderungen. Die subkutane Sarkoidose ist gekennzeichnet durch eine stärkere Entzündungsreaktion. Die Granulome sind mehr tuberkuloid, d. h. sie zeigen eine größere Anzahl von Riesenzellen und häufiger eine zentrale Nekrose.
Histopathologische Kriterien der Sarkoidose
  • Im Korium multinodale epitheloidzellige Infiltrate
  • Wenige Lymphozyten („nacktzellige Granulome“)
  • Wenige Riesenzellen
  • Asteroid- und Schaumann-Körperchen (nicht spezifisch)
Varianten des Krankheitsbildes
Narbensarkoidose
Die Entwicklung einer Sarkoidose in einer vorbestehenden Narbe sei an dieser Stelle gesondert aufgeführt, da eine Abgrenzung von einer sarkoiden Fremdkörperreaktion bei Nachweis von Fremdkörpermaterial ohne klinische Zusatzinformationen praktisch nicht möglich ist.
Differenzialdiagnose
Sarkoide Fremdkörperreaktion: Der Nachweis des Fremdkörpers erfolgt konventionell lichtmikroskopisch oder polarisationsoptisch, entscheidend ist der klinische Befund (Abschn. 11).
Mykobakteriosen: Bei der Tuberkulose zeigen sich eine zentrale Nekrose, mehr Riesenzellen und Lymphozyten (tuberkuloide Granulome); bei der lepromatösen Lepra finden sich mehr diffuse Infiltrate mit schaumigen Makrophagen; für die tuberkuloide Lepra sind tuberkuloide Granulome charakteristisch, die oft auch die Nerven umlagern.
Sonstige: Granuloma anulare (Abschn. 1) und orofaziale Granulomatose (Abschn. 8) sind abzugrenzen.

Orofaziale Granulomatose

Definition und klinisches Bild
Die orofaziale Granulomatose manifestiert sich meist mit diffuser Schwellung und Induration der Lippen (Cheilitis granulomatosa), aber auch anderer Areale im Gesicht wie Wangen (Pareiitis) oder Stirn (Metopitis; Rogers 1996). Besteht neben der Cheilitis granulomatosa eine Fazialisparese und Lingua plicata, liegt das Melkersson-Rosenthal-Syndrom vor (Greene und Rogers 1989). Die Ursache der anfänglich schubweise, später persistierenden hochchronisch verlaufenden Erkrankung ist unbekannt. Assoziiert kann ein Morbus Crohn bestehen, weshalb auch ein pathophysiologischer Zusammenhang diskutiert wird.
Histologie
Es finden sich kleine, nicht-verkäsende sarkoide (d. h. epitheloidzellige) Granulome, ein deutliches Ödem mit erweiterten Lymphgefäßen und interstitiell und perivaskulär gelegene lymphozytäre Infiltrate mit Plasmazellen (Abb. 10). Granulomatöse Infiltrate werden auch intravasal innerhalb der Lymphgefäße beobachtet, was das klinische Bild mit einer zum Teil erheblichen Schwellung erklären könnte (González-Garcia et al. 2011). Trotz eindeutigen klinischen Befunds gelingt der histologische Nachweis der Granulome nicht immer, vor allem in den Frühstadien. Der Umstand, dass die lymphozytären Infiltrate neben und nicht um die ganze Zirkumferenz der Gefäße liegen („azentrische Gefäße“), kann ein Hinweis auf das Vorliegen einer orofazialen Granulomatose sein. In späteren Stadien fibrosiert das Lymphödem, was die Persistenz der Schwellung erklärt.
Differenzialdiagnosen
Morbus Crohn: Eine sarkoidal-granulomatöse Variante des kutanen Morbus Crohn lässt sich histologisch nicht ausschließen, hier ist der klinische Kontext entscheidend.
Sarkoidose: Neben den granulomatösen Infiltraten zeigen sich bei der orofazialen Granulomatose dichtere Lymphozyteninfiltrate.

Morbus Crohn der Haut

Definition und klinisches Bild
Relativ häufig ist beim Morbus Crohn die Perianalhaut per continuitatem beteiligt, selten hingegen ist eine Manifestation des Morbus Crohn an Haut, die nicht unmittelbar mit den Veränderungen am Darm in Verbindung steht („metastastischer Morbus Crohn“). Klinisch ist das Erscheinungsbild vielfältig mit rötlich-violetten Papeln, Plaques und Knoten, stellenweise Ulzera. Weitere kutane Erscheinungsbilder des Morbus Crohn an der Haut sind das Erythema nodosum und das Pyoderma gangraenosum.
Histologie
Bei einer Beteiligung der Haut per continuitatem findet sich eine suppurative granulomatöse Entzündungsreaktion. Das histologische Bild der „metastatischen“ Herde ist dagegen durch eine granulomatöse sarkoide oder diffuse Entzündungsreaktion der Dermis und des angrenzenden subkutanen Fettgewebes gekennzeichnet (Emanuel und Phelps 2008; Hackzell-Bradley et al. 1996). Oft sind die Veränderungen ulzeriert. Typischerweise zeigen sich perivaskulär granulomatöse Infiltrate, die als granulomatöse (Peri-)Vaskulitis angesprochen werden können. Riesenzellen vom Langhans- oder Fremdkörpertyp sind meist zahlreich, häufig werden Eosinophile im Infiltrat beobachtet. Palisadengranulombildung mit Degeneration des Bindegewebes kommt vor. Bei papulo-vesikulösen Effloreszenzen kann histologisch eine suppurative Follikulitis beobachtet werden.
Differenzialdiagnose
Sarkoidose: Beim Morbus Crohn zeigen sich mehr Riesenzellen, vaskuläre Veränderungen und gelegentlich eine Degeneration des Bindegewebes. Der klinische Befund ist entscheidend.
Fremdkörperreaktion: Beim mikroskopischen Fremdkörpernachweis gelingt eine einfache Differenzierung, sonst hilft meist der klinische Befund (Fremdkörperreaktion ist meist ein solitärer Herd).

Granulomatöse Rosazea

Synonym: lupoide Rosazea
Definition und klinisches Bild
Die Rosazea ist eine häufige Erkrankung unklarer Genese mit nahezu ausschließlicher Lokalisation an der Gesichtshaut mit zentrofazialer Betonung (Helm et al. 1991). Ähnlich der Acne vulgaris ist die Zielstruktur der Erkrankung der Talgdrüsenfollikel. Ätiopathogenetisch werden eine chronische Lichtschädigung und eine verstärkte Matrix-Metalloproteinase (MMP)-Expression für die granulomatöse Verlaufsform verantwortlich gemacht (Jang et al. 2011). Klinisch finden sich Erytheme mit Teleangiektasien, im weiteren Verlauf Papeln, Pusteln und Knoten. Manche Patienten entwickeln bräunlich-rote Papeln, die in der Diaskopie einen typischen granulomatösen Aspekt vermitteln („lupoides Infiltrat“). Die Übergänge zur lupoiden (Rosazea-artigen) perioralen Dermatitis sind fließend. Der Lupus miliaris disseminatus faciei wird heute als klinische Sonderform der lupoiden Rosazea angesehen.
Histologie
Mit perifollikulärer und auch perivaskulärer Betonung zeigen sich fleckförmig dichte lymphozytäre Infiltrate mit unterschiedlich ausgeprägter granulomatöser Note (Sánchez et al. 2008). Epitheloidzellige Granulome sind meist umlagert von einem dichten Lymphozyteninfiltrat (Abb. 11). Entzündungszellen durchdringen stellenweise das Follikelepithel. Bei ausgeprägten Veränderungen findet sich eine zentrale Nekrose im Bereich der Granulome. Riesenzellen kommen vor. Die Epidermis weist oft keine nennenswerten Veränderungen auf. Oberflächlich gelagerte dilatierte Gefäße werden beobachtet (Teleangiektasien). Häufig enthalten die dilatierten Follikelostien Anschnitte von Demodex folliculorum.
Differenzialdiagnose
Lupoide periorale Dermatitis: Bei dieser mehr subakut verlaufenden Erkrankung, welche dem Formenkreis der Rosazea angehört, findet sich histologisch neben z. T. ähnlich ausgeprägten granulomatösen Infiltraten häufiger eine Beteiligung der Epidermis und der epidermisnahen Anteile des Follikels mit Hyperplasie, Parakeratose und Spongiose.

Fremdkörpergranulome

Definition und klinisches Bild
Bei den Fremdkörpergranulomen handelt es sich um eine sehr heterogene Gruppe. Unterschieden werden kann zwischen einer granulomatösen Entzündungsreaktion auf körpereigenes und auf körperfremdes Material sowie zwischen allergischen und nicht allergischen Reaktionsformen. Das klinische und histologische Bild ist abhängig vom auslösenden Agens, der Akuität und Intensität der Entzündungsreaktion und der immunologischen Reaktionslage.
Als körpereigene Substanz ist Keratin der häufigste Auslöser von Fremdkörpergranulomen. Das Keratin in Form von Hornzellen oder Haarfragmenten gelangt nach Ruptur eines Haarfollikels oder einer Epithelzyste, seltener durch traumatische Epithelversprengung ins Korium oder das angrenzende Fettgewebe und löst dort obligat eine granulomatöse Entzündung aus. Andere endogene Substanzen können nach Ablagerung in der Haut ebenfalls eine granulomatöse Reaktion nach sich ziehen (Urate, Oxalate, Kalk).
Als körperfremde Materialen, die freiwillig appliziert oder unfreiwillig die Haut penetrieren und zu nicht allergische Fremdkörpergranulome führen, sind bedeutend: Nahtmaterial, Materialien für plastisch-chirurgisch-ästhetische Behandlunge (Filler) sowie organische Materialen wie Holz, Tier- oder Pflanzenstachel.
Fremdkörperreaktionen auf dem Boden einer allergischen Reaktion treten auf bei Tätowierfarbstoffen, Zirconium (Deodorant), Zink und Aluminium (Zusatzstoffe für die subkutane Injektion von Insulin und Impfstoffen) (Bagwan et al. 2007; Jordaan und Sandler 1989; Morales-Callaghan et al. 2006; Morgan 1995; Mowry et al. 1991; Requena et al. 2012; Shinohara et al. 2012; Sweeney et al. 2013). Eine allergische Genese im Sinne einer Typ-IV-Reaktion nach einer Fillersubstanzapplikation wird diskutiert, lässt sich aber nur vereinzelt beweisen. Auch können Verunreinigungen der Substanzen ursächlich eine Rolle spielen.
Exogenes Material, welches im Rahmen einer Schmucktätowierung oder beim „permanent make-up“ in die Haut eingebracht wird, kann eine Vielzahl von dermatologischen Problemen verursachen (Requena et al. 2012). Verschiedenste Tätowierfarbstoffe können allergische, auch granulomatöse Reaktionen auslösen. Das häufig ursächliche quecksilberhaltige Zinnober als roter Farbstoff wird heute nur noch selten verwendet. Eine allergische Reaktion kann unter Umständen durch einen Epikutantest bestätigt werden.
Auffüllmaterialen (Filler) zur kosmetischen Faltenkorrektur oder anderweitiger Defektkorrektur werden in der ästhetischen Medizin zunehmend eingesetzt, die Palette der verwendeten Substanzen ist groß (Requena et al. 2001). Klinisch kann die Unterscheidung einer „echten“ Fremdkörperreaktion von Implantationsknötchen schwierig sein. Die Knötchen entstehen entweder durch eine primär zu große Injektionsmenge oder eine Dislokation des Materials z. B. durch Muskelkontraktionen. Das Risiko von granulomatösen Reaktionen hängt von der chemischen Beschaffenheit, der Größe und der Oberfläche der injizierten Partikel ab. Verunreinigungen des Materials können ebenfalls zu entzündlichen Reaktionen führen. Zu unterscheiden sind schnell resorbierbare und langsam resorbierbare Substanzen sowie Materialien, die dauerhaft in der Haut verbleiben. Eine Übersicht der Fillersubstanzen und der resultierenden histologischen Bilder sind in Tab. 1 zusammengefasst.
Tab. 1
Auswahl verwendeter Fillersubstanzen (nach Requena et al. 2001 und Lemperle et al. 2009)
 
Substanz
Handelsname
Mikroskopisches Bild des Füllmaterials
Schnell resorbierbar (Monate)
Rinderkollagen
Zyderm, Zyplast
Blass eosinophil, plumpes Fasermaterial, nicht podb*
Humanes Kollagen
Autologen, Cymetra
Normales Kollagen mit Lichtbrechung
Hyaluronsäure
Restylane, Hylaform
Größere „Seen“ von amorphen Material, nicht podb*
Polysaccharid-Alginat
Novabel (Moulonguet et al. 2011)
Bläuliche Partikel mit ungleichmäßiger Oberfläche
Langsam resorbierbar (Jahre)
Dextran-Mikroshären + Hyaluronsäure
Matridex (Massone et al. 2009), Reviderm intra
Bläulich rundliche Partikel und bizarr konfiguriertes faserartiges Material, nicht podb*
Poly-L-Milchsäure + Karboxymethyl-Zellulose + Mannitol
Sculptra, New Fill
Rundlich-ovale Partikel, podb*
Kalziumhydroxylapatit + Karboxymethyl- Zellulose + Glyzerin
Radiance, Radiesse
Unregelmäßig geformte bläuliche Partikel (25–45 μm), nicht podb*
Permanent
Paraffin
 
Lobuläre Pannikulitis, „Schweizer-Käse-Muster“, nicht podb*
Silikon Öl/Gel
Silikon 1000, Silskin
Rundliche größenvariable Vakuolen, schaumige Makrophagen, nicht podb*
Silikon-Elastomer + Polyvinylpyrrolidon
Bioplastique
„Popcorn-artige“ Partikel, nicht podb*
Polymethylmethacrylat-Mikroshären + Rinderkollagen
Artecoll, Arteplast, Artefill
Gleichförmige rundliche Partikel (30–40 μm), nicht podb*
Hydroxyethylmethacrylat/Ethylmethacrylat Fragmente + Hyaluronsäure
Dermalive, Dermadeep
Polygonale blass eosinophile durchscheinende Partikel, nicht podb*
Polyacrylamid Hydrogel
Aquamid, OutLine, Kosmogel
Basophiles multivaskuoläres Material, nicht podb*
Polyalkylimid-Gel
Bio-Alcamid
Basophiles granuläres Material, nicht podb*
*podb – polarisationsoptisch doppeltbrechend
Histologie
Fremdkörpergranulome sind histologisch sehr variabel. So werden suppurative, sarkoide, tuberkuloide Bilder, aber auch Palisadengranulome beobachtet. Bei Verdacht auf einen durch einen inkorporierten Fremdkörper ausgelösten Prozess sollte in der konventionellen Mikroskopie und unter polarisiertem Licht nach Fremdmaterial gesucht werden, häufig ist es in den Riesenzellen zu finden.
Körpereigenes Material : Die Ruptur von Epithelzysten (Epidermalzysten/Infundibulumzysten und Trichilemmalzysten) oder Follikelepithel bei Follikulitiden führt zu Implantation von Hornzellfragmenten und Haarschaftanteilen in das Korium. Initial wird das Fremdkörpermaterial von neutrophilen Granulozyten umlagert. Meist ist diese suppurative Phase von Ödem und Erythrozytenextravasaten begleitet. Später zeigt sich ein zunehmend granulomatöses Infiltrat mit zahlreichen Riesenzellen vom Fremdkörpertyp. Reste einer Zystenwand lassen sich jetzt meist nicht mehr finden. Die Hornzellfragmente sind vielfach in Riesenzellen inkoporiert. In späteren Stadien zeigt sich eine Fibrose mit Fibroblasten- und Gefäßvermehrung. Ablagerungsdermatosen mit begleitender (granulomatöser) Entzündung werden in Kap. Ablagerungsdermatosen besprochen.
Exogenes Material – Tätowierung/permanent make-up: Allergische Reaktionen auf Tätowierungsfarbstoffe sind nicht selten. Pathogenetisch wird eine allergische Reaktion vom verzögerten Typ (Typ IV) diskutiert. Oft finden sich bei mehreren Farben entzündliche Veränderungen nur bei einem der Farbtöne (Morales-Callaghan et al. 2006). Diese Reaktionen können histologisch pseudolymphomatös oder granulomatös imponieren und zeigen dann ein sarkoides oder auch granuloma-anulare-artiges Bild (Shinohara et al. 2012). Eine perforierende granulomatöse Reaktion im Tätowierungsareal ist ebenfalls beschrieben (Sweeney et al. 2013). Selten entwickelt sich auch eine Sarkoidose im Tätowierungsareal (Abb. 12) Das exogene Pigment kann histologisch problemlos in Makrophagen oder auch frei im Gewebe liegend identifiziert werden.
Exogenes Material – Fillermaterialen : Grundsätzlich ist immer nach einer Injektion von Fremdmaterial eine Einwanderung von mononukleären Zellen, eventuell auch mit Umkapselung des Fremdmaterials, zu erwarten. Erst eine solche Reaktion führt zu dem temporären oder dauerhaften kosmetischen Erfolg. Daher ist histologisch die Beurteilung, ab wann von einer pathologischen Reaktion gesprochen werden kann, nicht immer einfach. Es werden histologisch verschiedene Granulommuster unterschieden: zystisch, ödematös und sklerosierend (Lemperle et al. 2009; Requena et al. 2001).
Zystische Granulome entstehen nach intradermaler Injektion von Hyaluronsäure oder Kollagenen. Klinisch schmerzhaft, entzündlich und fluktuierend zeigen sich histologisch größere „Seen“ des injizierten Materials mit umliegender makrophagen- und riesenzellreicher Fremdkörperreaktion, weshalb auch von „Palisadengranulomen“, kollagenolytischer oder nekrobiotischer Granulombildung gesprochen wird.
Ödematöse Granulome entstehen oft erst Jahre nach einer Injektion und sind klinisch gekennzeichnet von einer weichen erythematösen Schwellung. Histologisch stehen neben der ödematösen Auflockerung vor allem Lymphozyten und Makrophagen, weniger Riesenzellen, im Vordergrund. Diese Reaktionen werden nach Silikon- oder Acrylamidinjektionen beobachtet.
Sklerosierende Granulome nach der Implantation von beispielweise Paraffin (Abb. 13), Silikon, Bioplastique (Abb. 14) und Artecoll zeigen das „Schweizer-Käse-Muster“: dicht nebeneinanderliegende rundliche Hohlräume, welche die jeweilige Substanz beherbergen und von einer fibrosierenden Entzündungsreaktion mit Makrophagen und Riesenzellen vom Fremdkörpertyp umgeben sind. Eine bindegewebige Umkapselung liegt in Regel nicht vor. Das Paraffinom des Penis wurde auch als sklerosierendes Lipogranulom bezeichnet.
Differenzialdiagnose
Sarkoidose/Narbensarkoidose: Eine sichere Abgrenzung einer sarkoiden Fremdkörperreaktion von einer Sarkoidose ist nicht immer möglich. Schwierig und zum Teil kontrovers diskutiert ist die Unterscheidung der Sarkoidose mit Nachweis von doppeltbrechendem Fremdmaterial von sarkoiden Fremdkörpergranulomen z. B. durch Silikate.
Literatur
Agostini C, Basso U, Semenzato G (1998) Cells and molecules involved in the development of sarcoid granuloma. J Clin Immunol 18:184–192CrossRefPubMed
Ali MM, Atwan AA, Gonzalez ML (2010) Cutaneous sarcoidosis: updates in the pathogenesis. J Eur Acad Dermatol Venereol 24:747–755CrossRefPubMed
Almond-Roesler B, Ramaker J, Dippel E, Blume-Peytavi U, Goerdt S (1998) Granulomatosis disciformis Miescher. Hautarzt 49:228–230CrossRefPubMed
Bagwan IN, Walker M, Theaker JM (2007) Granuloma annulare-like tattoo reaction. J Cutan Pathol 34:804–805CrossRefPubMed
Beljaards RC, Groen J, Starink TM (1990) Bilateral squamous cell carcinomas arising in long-standing necrobiosis lipoidica. Dermatologica 180:96–98CrossRefPubMed
Bergeron A, Bonay M, Kambouchner M, Lecossier D, Riquet M, Soler P, Hance A, Tazi A (1997) Cytokine patterns in tuberculous and sarcoid granulomas. Correlations with histopathologic features of the granulomatous response. J Immunol 159:3034–3043PubMed
Chu P, Connolly MK, LeBoit PE (1994) The histopathologic spectrum of palisaded neutrophilic and granulomatous dermatitis in patients with collagen vascular disease. Arch Dermatol 130:1278–1283CrossRefPubMed
Cota C, Ferrara G, Cerroni L (2012) Granuloma annulare with prominent lymphoid infiltrates („pseudolymphomatous“ granuloma annulare). Am J Dermatopathol 34:259–262CrossRefPubMed
Dabski K, Winkelmann RK (1989) Generalized granuloma annulare: histopathology and immunopathology. J Am Acad Dermatol 20:28–39CrossRefPubMed
Emanuel PO, Phelps RG (2008) Metastatic Crohn’s disease: a histopathologic study of 12 cases. J Cutan Pathol 35:457–461CrossRefPubMed
Facchetti F, Vermi W, Fiorentini S, Chilosa M, Caruso A, Duse M, Notarangelo LD, Badolato R (1999) Expression of inducible nitric oxide synthase in human granulomas and histiocytic reactions. Am J Pathol 154:145–152PubMedCentralCrossRefPubMed
Felner EI, Steinberg JB, Weinberg AG (1997) Subcutaneous granuloma annulare: a review of 47 cases. Pediatrics 100:965–967CrossRefPubMed
Finan MC, Winkelmann RK (1987) Histopathology of necrobiotic xanthogranuloma with paraproteinemia. J Cutan Pathol 14:92–99CrossRefPubMed
González-Garcia C, Aguayo-Leiva I, Pian H, Fernández-Guarino M, Jaén-Olasolo P (2011) Intralymphatic granumalomas as a pathogenic factor in cheilitis granulomatosa/Melkersson-Rosenthal syndrome: report of a case with immunohistochemical and molecular studies. Am J Dermatopathol 33:594–598CrossRefPubMed
Gottlieb GJ, Duve RS, Ackerman AB (1995) Interstitial granulomatous dermatitis with cutaneous cords and arthritis: linear subcutaneous bands in rheumatoid arthritis revisited. Dermatopathol Pract Concept 1:3–6
Greene RM, Rogers RS (1989) Melkersson-Rosenthal syndrome: a review of 36 patients. J Am Acad Dermatol 21:1263–1270CrossRefPubMed
Günes P, Göktay F, Mansur AT, Köker F, Erfan G (2009) Collagen-elastic tissue changes and vascular involvement in granuloma anulare: a review of 35 cases. J Cutan Pathol 36:838–844CrossRefPubMed
Hackzell-Bradley M, Hedblad MA, Stephansson EA (1996) Metastatic Crohn’s disease. Arch Dermatol 132:928–932CrossRefPubMed
Helm KF, Menz J, Gibson LE, Dicken CH (1991) A clinical and histopathologic study of granulomatous rosacea. J Am Acad Dermatol 25:1038–1043CrossRefPubMed
Holund B, Clemmensen I (1984) Rheumatoid nodules. A light microscopical study with special reference to fibrin and fibronectin. Histochemistry 80:463–467CrossRefPubMed
Jang YH, Sim JH, Kang HY, Kim YC, Lee ES (2011) Immunohistochemical expression of matrix metalloproteinases in the granulomatous rosacea compared with the non-granulomatous rosacea. J Eur Acad Dermatol Venereol 25:544–548CrossRefPubMed
Jordaan HF, Sandler M (1989) Zinc-induced granuloma – a unique complication of insulin therapy. Clin Exp Dermatol 14:227–229CrossRefPubMed
Kerl H (1972) Knotige rheumatische Hautmanifestationen und ihre Differentialdiagnose. Z Hautkr 47:193–208
Kossard S, Winkelmann RK (1980) Necrobiotic xanthogranuloma with paraproteinemia. J Am Acad Dermatol 3:257–270CrossRefPubMed
Lemperle G, Gauthier-Hazan N, Wolters M, Eisemann-Klein M, Zimmermann U, Duffy DM (2009) Foreign body granulomas after all injectable dermal fillers: Part I. Possible causes. Plast Reconstr Surg 123:1842–1863CrossRefPubMed
Limas C (2004) The spectrum of primary cutaneous elastolytic granulomas and their distinction from granuloma annulare: a clinicopathological analysis. Histopathology 44:277–282CrossRefPubMed
Lynch JM, Barrett TL (2004a) Collagenolytic (necrobiotic) granulomas: part 1 – the „blue“ granulomas. J Cutan Pathol 31:353–361CrossRefPubMed
Lynch JM, Barrett TL (2004b) Collagenolytic (necrobiotic) granulomas: part II – the „red“ granulomas. J Cutan Pathol 31:409–418CrossRefPubMed
Magro CM, Crowson AN, Regauer S (1996) Granuloma annulare and necrobiosis lipoidica tissue reactions as a manifestation of systemic disease. Hum Pathol 27:50–56CrossRefPubMed
Magro CM, Crowson AN, Schapiro BL (1998) The interstitial granulomatous drug reaction: a distinctive clinical and pathological entitiy. J Cutan Pathol 25:72–77CrossRefPubMed
Massone C, Horn M, Kerl H, Ambros-Rudolph CM, Brunasso AMG, Cerroni L (2009) Foreign body granuloma due to Matridex injection for cosmetic purposes. Am J Dermatopathol 31:197–199CrossRefPubMed
Miida H, Ito M (2010) Tuberculoid granulomas in cutaneous sarcoidosis: a study of 49 cases. J Cutan Pathol 37:504–506CrossRefPubMed
Morales-Callaghan AM, Aguilar-Bernier M, Marinez-Garcia G, Miranda-Romero A (2006) Sarcoid granuloma on black tattoo. J Am Acad Dermatol 55:71–S73CrossRef
Morgan AM (1995) Localized reactions to injected therapeutic material. Part 1: medical agents. J Cutan Pathol 22:193–214; Part 2: surgical agents. J Cutan Pathol 22:289–303CrossRefPubMed
Moulonguet I, de Goursac C, Plantier F (2011) Granulomatous reaction after injection of a new resorbable filler Novabel. Am J Dermatopathol 33:710–711CrossRefPubMed
Mowry RG, Sams WM, Caulfield JB (1991) Cutaneous silica granuloma. Arch Dermatol 127:692–694CrossRefPubMed
O’Brien JP, Regan W (1999) Actinically degenerate elastic tissue is the likely antigenic basis of actinic granuloma of the skin and temporal arteritis. J Am Acad Dermatol 40:214–222CrossRefPubMed
O’Toole EA, Kennedy U, Nolan JJ, Young MM, Rogers S, Barnes L (1999) Necrobiosis lipoidica: only a minority of patients have diabetes mellitus. Br J Dermatol 140:283–286CrossRefPubMed
Patterson JW (1988) Rheumatoid nodule and subcutaneous granuloma annulare: a comparative histological study. Am J Dermatopathol 10:1–8CrossRefPubMed
Peroni A, Colato C, Schena D, Gisondi P, Girolomoni G (2012) Interstitial granulomatous dermatitis: a distinct entity with characteristic histological and clinical pattern. Br J Dermatol 166:775–783CrossRefPubMed
Rabinowitz LO, Zaim MT (1996) A clinicopathologic approach to granulomatous dermatoses. J Am Acad Dermatol 35:588–600CrossRefPubMed
Ragaz A, Ackerman AB (1979) Is actinic granuloma a specific condition? Am J Dermatopathol 1:43–50CrossRefPubMed
Reid SD, Ladizinski B, Lee K, Baibergenova A, Alavi A (2013) Update on necrobiosis lipoidica: a review of etiology, diagnosis, and treatment options. J Am Acad Dermatol 69:783–791CrossRefPubMed
Requena C, Izquierdo MJ, Navarro M, Martinez A, Vilata JJ, Botella R, Amorrortu J, Sabater V, Aliaga A, Requena L (2001) Adverse reactions to injectable aesthetic microimplants. Am J Dermatopathol 23:197–202CrossRefPubMed
Requena L, Cerroni L, Kutzner H (2012) Histopathologic patterns associated with external agents. Dermatol Clin 30:731–748CrossRefPubMed
Rogers RS (1996) Melkersson-Rosenthal syndrome and orofacial granulomatosis. Dermatol Clin 14:371–379CrossRefPubMed
Samlaska CP, Sandberg GD, Maggio KL, Sakas EL (1992) Generalized perforating granuloma annulare. J Am Acad Dermatol 27:319–322CrossRefPubMed
Samtsov AV (1992) Cutaneous sarcoidosis. Int J Dermatol 31:385–391CrossRefPubMed
Sánchez JL, Berlingeri-Ramos AC, Dueno DV (2008) Granulomatous rosacea. Am J Dermatopathol 30:6–9CrossRefPubMed
Shinohara MM, Nguyen J, Gardner J, Rosenbach M, Elenitsas R (2012) The histopathologic spectrum of decorative tattoo complications. J Cutan Pathol 39:1110–1118CrossRefPubMed
Sweeney SA, Hicks LD, Ranallo N, Snyder N, Soldano AC (2013) Perforating granulomatous dermatitis reaction to exogenous tattoo pigment: a case report and review of the literature. Am J Dermatopathol 35:754–756CrossRefPubMed
Tchernev G, Ananiev J, Cardoso JC, Wollina U, Verma SB, Patterson JW, Dourmishev LA, Tronnier M, Okamoto H, Mizuno K, Kanazawa N, Gulubova M, Manolova I, Salao C (2012) Sarcoidosis and molecular mimicry – important etiopathogenetic aspects: current state and future directions. Wien Klin Wochenschr 124:227–238CrossRefPubMed
Vaaloma M, Kariniemi AL, Shapiro SD, Saarialho-Kere U (1999) Enhanced expression of human metalloelastase (MMP-12) in cutaneous granulomas and macrophage migration. J Invest Dermatol 112:499–505CrossRef
Valentonyte R, Hampe J, Huse K, Rosenstiel P, Albrecht M, Stenzel A, Nagy M, Gaede KI, Franke A, Haesler R, Koch A, Lengauer T, Seegert D, Reiling N, Ehlers S, Schwinger E, Platzer M, Krawczak M, Müller-Quernheim J, Schürmann M, Schreiber S (2005) Sarcoidosis is associated with truncating splice site mutation in BTNL2. Nat Genet 37:357–364CrossRefPubMed
Veien NK, Stahl D, Brodthagen H (1987) Cutaneous sarcoidosis in caucasians. J Am Acad Dermatol 16:534–540CrossRefPubMed
Walsh NMG, Hanly JG, Tremaine R, Murray S (1993) Cutaneous sarcoidosis and foreign bodies. Am J Dermatopathol 15:203–207CrossRefPubMed
Wilmoth GJ, Perniciaro C (1996) Cutaneous extravascular necrotizing granuloma (Winkelmann granuloma): confirmation of the association with systemic disease. J Am Acad Dermatol 34:753–759CrossRefPubMed
Wood AJ, Wagner MV, Abbott JJ, Gibson LE (2009) Necrobiotic xanthogranuloma: a review of 17 cases with emphasis on clinical and pathologic correlation. Arch Dermatol 145:279–284CrossRefPubMed
Ziemer M, Norgauer J, Simon JC, Köhler MJ (2012) An unusual histologic variant of necrobiotic xanthogranuloma. Am J Dermatopathol 34:e22–e26