Nicht infektiöse granulomatöse Dermatitis

Das Granuloma anulare ist eine gutartige entzündliche Dermatose unklarer Ursache, die sich typischerweise als Herd mit ringförmig angeordneten Papeln manifestiert. Die Erkrankung ist relativ häufig und kommt meist bei Kindern oder jüngeren Erwachsenen vor. Frauen erkranken etwa doppelt so häufig wie Männer. Prädilektionsstellen sind Finger-, Hand- und Fußrücken, oft auch die Haut über größeren Gelenken. Der einzelne Herd beginnt mit gruppierten Papeln, die eine zentrifugale Ausbreitung zeigen. Der rötliche Randwall ist derb aufgeworfen und weist keine epidermalen Veränderungen auf. Das Zentrum ist meist hautfarben und etwas eingesunken. Multiple Herde sind nicht selten, in der Regel sind die Veränderungen asymptomatisch. Seltener wird eine disseminierte exanthematische Manifestationsform beobachtet (Dabski und Winkelmann 1989). Meist bilden sich die Hautveränderungen im Verlaufe von Monaten bis wenigen Jahren zurück.

Die Ätiopathogenese der Erkrankung ist unklar. Diskutiert wird eine Vielzahl von Ursachen, unter anderem Fettstoffwechselstörungen oder, vor allem bei der disseminierten Form, insulinpflichtiger Diabetes mellitus (Magro et al. 1996). Traumatisierungen verschiedenster Art wurden als mögliche auslösende Ursachen beschrieben. Ob die granulomatöse Reaktion beim Granuloma anulare primär einer Bindewebsveränderung/-degeneration (sowohl Kollagen als auch elastische Fasern) folgt, ist nicht sicher geklärt. Auch infektiöse Auslöser werden immer wieder diskutiert.

Unter einer unauffälligen Epidermis finden sich im Korium Infiltrate aus Makrophagen oder Epitheloidzellen. Diese sind entweder klassischerweise als Palisadengranulom (Abb. 1a) angeordnet oder zeigen eine interstitielle Verteilung (Abb. 1b) ohne erkennbare Organisation. Im Zentrum der Palisadengranulome liegt ein zellarmes Areal mit degeneriertem Bindegewebe (Nekrobiose).

Zu der Degeneration des Bindegewebes tragen verschiedene vermehrt exprimierte Matrix-Metalloproteinasen bei. Als wichtiges differenzialdiagnostisches Kriterium zeigt das Granuloma anulare nahezu obligat Ablagerungen von basophilem Muzinmaterial, welches in einer Färbung mit kolloidalem Eisen oder Alcianblau deutlicher hervorgehoben werden kann (Abb. 2; Dabski und Winkelmann 1989; Lynch und Barrett 2004a). Nicht selten finden sich im Zentrum des Palisadengranuloms Kernfragmente. Assoziierte vaskulopathische Veränderungen (v. a. leukozytoklastische Vaskulitis) wurden gelegentlich beschrieben, gelten jedoch keinesfalls als typisch. Das Granuloma anulare wird zu den „blauen“ Palisadengranulomen („collagenolytic granuloma“), die bereits in der Übersicht der HE-Färbung durch Muzinablagerungen und Kernstaub einen bläulichen Aspekt zeigen (Lynch und Barrett 2004a).

Im Randwall des Palisadengranuloms finden sich Makrophagen und Epitheloidzellen sowie in geringerer Anzahl mehrkernige Riesenzellen. Das Bindegewebe zwischen den Palisadengranulomen ist relativ unauffällig. Das elastische Fasergerüst ist meist wenig verändert, kann aber rarifiziert sein (Günes et al. 2009). Die perivaskulär gelegenen Infiltrate bestehen aus Lymphozyten, Makrophagen und nicht selten eosinophilen Granulozyten. Dabei kann das Infiltrat sehr dicht sein und einen pseudolymphomatösen Aspekt bieten (Cota et al. 2012). Die Übergänge vom klassischen Palisadengranulom zu dem interstiellen Typ des Granuloma anulare sind fließend. Gelegentlich zeigen sich sehr diskrete Befunde mit einer interstitiellen Zellvermehrung aus Makrophagen („busy dermis“), interstitieller Muzinvermehrung und weitgehend fehlender Degeneration des Kollagens.

Perforierendes Granuloma anulare : Es handelt sich klinisch um genabelte, zentral ulzerierte Papeln in umschriebener, gelegentlich aber auch disseminierter Verteilung (Samlaska et al. 1992). Histologisch findet sich eine transepidermale Elimination von degeneriertem Bindegewebe. Die Epidermis des Ulkusrandes ist akanthotisch.

Subkutanes Granuloma anulare (Felner et al. 1997): Das subkutane Granuloma anulare tritt gehäuft bei Kindern auf. Die im Zentrum des Palisadengranuloms liegende Zone mit degeneriertem Bindegewebe erscheint homogener und ist von einem meist sehr breiten granulomatösen Saum umgegeben. Es tritt häufiger assoziiert mit einer dermalen Manifestation auf. Bei rein subkutaner Lokalisation ist die differenzialdiagnostische Abgrenzung zu Rheumaknoten schwierig.

Aktinisches Granulom / anuläres elastolytisches Riesenzellgranulom : Die Eigenständigkeit dieses granulomatösen Krankheitsbildes wird diskutiert (Limas 2004; Ragaz und Ackerman 1979). Bei klinischer Lokalisation in lichtexponierten Arealen sollen aktinisch alterierte elastische Fasern zu einer autoimmunologischen Reaktion führen. Histologisch fällt ein kompletter Verlust der elastischen Fasern mit Elastophagozytose auf (Abb. 3). Eine Palisadenformation mit „Nekrobiose“ ist nicht typisch. Da die Elastophagozytose eine variabel auftretende Veränderung bei verschiedensten granulomatösen Erkrankungen ist und im klassischen Granuloma anulare die elastischen Fasern in ihrer Quantität außerordentlich variieren können, liegt mit dem aktinischen Granulom eher ein dem Granuloma anulare zugehöriges Krankheitsbild mit Lokalisation in lichtexponierten Arealen vor, bei dem nicht die Degeneration des Kollagens sondern eher eine Veränderung der elastischen Fasern im Vordergrund stehen (O´Brien und Regan 1999).

Rheumaknoten: Der Rheumaknoten muss vom subkutanen Granuloma anulare abgegrenzt werden. Rheumaknoten treten in etwa 20 % der Fälle von rheumatoider Arthritis in Gelenknähe auf. Die Größe der einzelnen Knoten kann erheblich variieren. Histologisch zeigen Rheumaknoten in der Regel keine Muzinablagerungen, aber riesenzellreiche Palisadengranulome mit elongierten Makrophagen im Randwall mit einer umliegenden Fibrosierung. Die zentralen Nekroseareale sind bei Rheumaknoten durch prominente Fibrinablagerungen stärker eosinophil (Abschn. 4).

Epitheloides Sarkom: Auch wenn das epitheloide Sarkom ein seltener Tumor ist, sollte an diese Diagnose bei unklaren interstitiellen epitheloiden Infiltraten gedacht werden. Die Tumorzellen des epitheloiden Sarkoms sind oval bis polygonal mit pleomorphen Kernen und eosinophilem Zytoplasma, die palisadenartig um zentrale Fibrose- bzw. Nekrosezonen angeordnet sind (Abb. 4). Mitosen sind häufiger zu beobachten. Die Immunhistologie erlaubt eine Unterscheidung, da epitheloide Sarkome typischerweise positiv für Zytokeratin sind.

Die Necrobiosis lipoidica ist eine granulomatöse Erkrankung, bei der unterschiedlich häufig über eine Assoziation mit einem Diabetes mellitus berichtet wird (11–65 % der Erkrankten; O’Toole et al. 1999). Dabei ist anzumerken, dass jedoch weniger als 1 % aller Diabetiker an einer Necrobiosis lipoidica erkranken. Dabei erkranken Frauen etwa 3-mal häufiger als Männer. Klinisch manifestiert sich die Erkrankung typischerweise mit prätibialen, in der Regel bilateralen, indurierten, im Randbereich eher lividen, zentral gelblich glänzenden Plaques mit Teleangiektasien. Es zeigt sich eine randwärtige Vergrößerung der Herde meist ohne subjektive Beschwerden. Ulzeration, oft nach Traumatisierung, ist nicht selten. Im Bereich der Plaques können eine Alopezie, Hyp- oder Anästhesie sowie eine Hypohidrose auftreten. Einzelne Fälle der Entstehung eines spinozellulären Karzinoms bei langjähriger Bestandsdauer sind beschrieben (Beljaards et al. 1990). Als weitere Lokalisationen sind Kopf- und Gesichtsbereich, die Finger und die Unterarme zu nennen. Hier finden sich häufiger papulöse, gelegentlich ringförmige, an Granuloma anulare oder anuläre Sarkoidose erinnernde Hautveränderungen.

Die Pathogenese ist trotz der bekannten Assoziation zum Diabetes mellitus unklar (Reid et al. 2013). Auftreten, Ausprägung und Verlauf der Erkrankung korreliert nicht mit der Blutzuckereinstellung bei Diabetes. Eine Mikroangiopathie mit Okklusion der Gefäße durch abnormale Plättchenfunktion und auch eine Immunkomplexvaskulitis wurden als ursächliche Faktoren diskutiert. Andere Theorien favorisieren Kollagenveränderungen mit einer durch die Hyperglykämie initiierten vermehrten Kollagenquervernetzung als entscheidenden pathogenetischen Faktor.

Die Epidermis ist normal, atrophisch, hyperplastisch mit Hyperkeratose oder bei Ulzeration fehlend. Oft die gesamte Dicke des Koriums betreffend finden sich in horizontaler Ausrichtung mehr lineare als ringförmige Zonen mit Degeneration des Bindegewebes (Nekrobiose) und granulomatösen Infiltraten, „Sandwich-artig“ alternierend. Die Areale mit Degeneration des Bindegewebes sind zellarm und erscheinen fibrosiert (Abb. 5a). Die elastischen Fasern sind rarifiziert. Häufiger beobachtet man Fibrin-, aber kaum Muzinablagerungen („rotes“ Granulom; Lynch und Barrett 2004b). Im Gefriermaterial lassen sich extrazellulär abgelagerte Lipide nachweisen (namensgebend für die Erkrankung). Die Ausprägung des entzündlichen Infiltrates variiert deutlich. Epitheloidzellen und Riesenzellen vom Langhans- oder Fremdkörpertyp sind zahlreich zu finden (Abb. 5b). Perivaskulär zeigen sich gemischtzellige Infiltrate mit Lymphozyten und Plasmazellen. In etwa 10 % der Fälle beobachtet man Lymphfollikel. Nicht selten sind zumindest die oberflächlichen Anteile des subkutanen Fettgewebes mit Verbreiterung der Septen betroffen. Die Gefäßwände sind stellenweise verdickt mit Nachweis von PAS-positiven Material, die Lumina sind z. T. okkludiert.

Granulomatosis disciformis Miescher : Die Eigenständigkeit dieses Krankheitsbildes wird kontrovers diskutiert (Almond-Roesler et al. 1998), mehrheitlich wird eine Zugehörigkeit zur Necrobiosis lipoidica angenommen. Eine Assoziation mit Diabetes mellitus ist hier selten. Häufige Lokalisationen sind Gesicht und Hals. Makroskopisch finden sich bräunliche, vielfach anuläre Herde, die an eine zirzinäre Sarkoidose oder ein Granuloma anulare erinnern. Histologisch ist das Krankheitsbild durch ein weitgehendes Fehlen von Necrobiosearealen und durch zahlreiche Riesenzellen gekennzeichnet.

Granuloma anulare: siehe Diskussion der Differenzialdiagnosen, Abschn. 1

Nekrobiotisches Xanthogranulom: Beim nekrobiotischen Xanthogranulom sind die degenerierten Bindegewebszonen größer und flächiger, die Palisadengranulome reichen tiefer und enthalten neben epitheloiden auch fettspeichernde, schaumige Makrophagen und Riesenzellen (teils Typ Touton, teils prominente bizarre Kerne). Im Spätstadium sind Cholesterinspalten typisch. Lymphfollikel kommen vor. Laborchemisch lässt sich in der Regel eine Paraproteinämie nachweisen (Abschn. 3).

Sarkoidose: Die Sarkoidose zeigt keine Degeneration des Bindegewebes, dafür „nacktzellige“ Granulome, die epitheloidzellreich sind, aber weniger Riesenzellen aufweisen (Abschn. 7).

Beim nekrobiotischen Xanthogranulom handelt es sich um eine seltene Systemerkrankung, bei der eine Paraproteinämie zum Teil in Assoziation mit Plasmozytom oder lymphoproliferativen Erkrankungen besteht. Hautveränderungen finden sich vor allem im Gesicht, dort typischweise periokulär, am Hals, Thorax und Schultergürtelbereich (Kossard und Winkelmann 1980). Es entwickeln sich einzelne Knoten oder indurierte gelbliche, stellenweise auch bräunlich-rote Plaques, die ulzerieren können. Die interne Beteiligung betrifft vor allem das Auge, das Herz, die quergestreifte Muskulatur und die Milz.

In einer verbreiterten Dermis finden sich große flächige Areale mit degeneriertem Kollagen „Nekrobiose“, welche von epitheloidzelligen oder schaumigen Makrophagen und Riesenzellen palisadenartig umlagert werden (Finan und Winkelmann 1987; Wood et al. 2009). Die Riesenzellen sind teils vom Fremdkörper-Typ, teils zeigen sie unterschiedlich ausgeprägte Fettspeicherung (Touton-Typ) oder prominente und bizarre Kerne. Extrazellulär gelegen in den Arealen mit Kollagendegeneration können sich in späteren Stadien Cholesterinspalten entwickeln (Abb. 6). Das subkutane Fettgewebe ist häufig mitbeteiligt, hier können ausgedehnte Nekrosezonen auftreten. Lymphfollikel werden häufig beobachtet. Im Begleitinfiltrat finden sich vermehrt Plasmazellen. Varianten ohne „Nekrobiose“ und stärkerer interstitieller granulomatöser Entzündung sind beschrieben (Ziemer et al. 2012).

Necrobiosis lipoidica: siehe Diskussion der Differenzialdiagnose, Abschn. 2.

Rheumaknoten treten in bis zu 20 % der Fälle von rheumatoider Arthritis in verschiedensten Organen auf. In der Haut findet man Rheumaknoten häufig im Bereich der Ellenbogen und Unterarme sowie seltener im Bereich der Hände und Ohren (Kerl 1972; Patterson 1988). Pathogenetisch wird eine traumatisch induzierte Akkumulation von Rheumafaktor bzw. sich daraus bildende Immunkomplexe im Gewebe diskutiert, die zu einer Makrophagenaktivierung und granulomatösen Gewebeantwort führen. Klinisch präsentieren sich harte, hautfarbene, nicht schmerzhafte Knoten. Selten kommt es zur Ulzeration oder Perforation. Über das Auftreten von „Rheumaknoten“ wurde auch in Assoziation mit einem systemischen Lupus erythematodes berichtet.

In den tieferen Schichten des Koriums und im angrenzenden subkutanen Fettgewebe zeigen sich landkartenförmige Areale mit einer relativ homogen eosinophil imponierenden Degeneration des Kollagens und Fibrinablagerungen (fibrinoide Nekrose; Holund und Clemmensen 1984); vielfach zentral gelegene Kerntrümmer, gelegentlich Kalkmaterial und Lipide. Im Rand findet sich ein palisadenartig angeordnetes Infiltrat aus Makrophagen und Riesenzellen (Abb.  7 ).

Subkutanes Granuloma anulare (Patterson 1988): Die Abgrenzung des subkutan gelegenen Granuloma anulare vom Rheumaknoten kann schwierig sein. Beim Granuloma anulare findet man im Gegensatz zum Rheumaknoten in der Regel Muzin. Bei den als „pseudorheumatoide Knoten“ bezeichneten Veränderungen handelt es sich vermutlich um die subkutane Variante des Granuloma anulare.

Unter dem oben genannten Begriff und der Vielzahl der Synonyma sind Reaktionsmuster beschrieben, die klinisch wie auch histologisch variabel ausfallen können. Als auslösende Ursache gelten Erkrankungen mit Autoimmungenese und Immunkomplexbildung wie rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes oder lymphoproliferative Erkrankungen (Wilmoth und Perniciaro 1996). Klinisch liegen hautfarbene oder rötliche Knötchen vor, z. T. werden strang- oder Plaque-förmige Veränderungen beschrieben („rope sign“; Gottlieb et al. 1995). Es können aber auch flächige livide Erytheme dominieren. Die Papeln oder kleineren Knoten können genabelt erscheinen, Ulzeration kommt vor. Fasst man die genannten Krankheitsbezeichnungen zu einer Reaktionsform zusammen, wäre zu diskutieren, ob die rheumatoide neutrophile Dermatitis und der Rheumaknoten Endpunkte dieses Reaktionsspektrums darstellen.

Das histopathologische Bild (Abb. 8) ist abhängig von der Akuität und Ausprägung der jeweiligen Veränderung. Während in frühen Herden diffuse interstitielle Infiltrate mit neutrophilen Granulozyten mit Kerntrümmern und fokaler basophiler Degeneration des Bindegewebes im Vordergrund stehen, zeigen voll entwickelte oder ältere Herde weniger neutrophile Granulozyten, dafür mehr CD68+ Makrophagen, die degeneriertes Kollagen umlagern („floating sign“; Chu et al. 1994; Peroni et al. 2012). Muzin ist nicht sicher nachweisbar. Meist ist die mittlere und tiefere Dermis betroffen, eine epidermale Beteiligung ist die Ausnahme. Das Erkrankungsspektrum ist unserer Meinung nach mit der Bezeichnung „palisaded neutrophilic and granulomatous dermatitis of immune complex disease“ am besten beschrieben.

Rheumatoide neutrophile Dermatitis: Möglicherweise handelt es sich um eine verwandte Reaktionsform. Klinisch und histologisch erinnert die rheumatoide neutrophile Dermatitis an ein Sweet-Syndrom (Kap. Dermal entzündliche Dermatosen). Es finden sich keine vaskulitischen Veränderungen und keine granulomatösen Infiltrate oder Palisadengranulome.

Granulomatöse Verlaufsformen einer Arzneireaktion sind selten. Die interstitielle granulomatöse Arzneireaktion ist gekennzeichnet durch solitäre oder mehrere wenige rötliche Plaques, anulär oder unregelmäßig konfiguriert (Magro et al. 1998).

Bei der interstitiellen granulomatösen Arzneireaktion findet sich eine Beteiligung der Epidermis mit Epidermotropismus von Lymphozyten, welche in der Basalzellschicht aufgereiht sind oder die suprabasalen Schichten der Epidermis ohne wesentliche begleitende Spongiose durchdringen („lymphozytärer Epidermotropismus“). Lymphozyten mit pleomorphen und hyperchromatischen Kernstrukturen können beobachtet werden. Interstitiell zeigen sich Makrophagen mit Riesenzellen. Degeneration des Bindegewebes, Elastophagozytose und auch Muzinablagerungen kommen vor.

Die Sarkoidose ist eine systemische granulomatöse Erkrankung, die am häufigsten die Lunge, Lymphknoten, die Haut und das Auge betrifft. Die Angaben über die Häufigkeit von spezifischen Hautveränderungen sind sehr unterschiedlich, reichen aber bis zu 50 % (Veien et al. 1987). Die Ätiopathogenese ist bislang ungeklärt. Die Erkrankung wird als Immunantwort auf ein bislang nicht identifiziertes Agens in genetisch prädisponierten Individuen verstanden. Dafür sprechen eine HLA-Assoziation, die familiäre Häufung und erhebliche ethnische und geografische Unterschiede in der Erkrankungshäufigkeit. Genetische Untersuchungen konnten Veränderungen im Butyrophilin-like 2 (BTNL-2) Gen auf Chromosom 6p21 zeigen, welches in der T-Zell-Regulation von Bedeutung ist (Valentonyte et al. 2005).

Immunologisch findet sich eine gestörte zellmediierte Immunantwort (negativer Tuberkulintest) mit einer Lymphopenie in der Zirkulation und einer sekundären B-Zell-Stimulation. Bei der Granulombildung hingegen sind die CD4+ Lymphozyten maßgeblich beteiligt. Aktivierte T-Zell interagieren über Ausschüttung von co-stimulatorischen Mediatoren mit Makrophagen und bewirken im Rahmen einer Th1-Antwort (IL-2, IFN γ) ihre Aktivierung, Stimulation und deren Transformation zu Riesenzellen. Die widersprüchliche immunologische Aktivität im Krankheitsherd im Vergleich zur herabgesetzten übrigen Immunlage hat man als Immunparadoxon bezeichnet.

Als Krankheitstrigger oder auch mögliche auslösende Agentien werden, wie auch bei anderen granulomatösen Dermatosen, immer wieder Erreger genannt, v. a. Mykobakterien, Propionibakterien oder Borrelien. Interessant ist sicher die Hypothese, dass exogene Substanzen durch Strukturähnlichkeit zu körpereigenen Proteinen („molecular mimicry“ s. o.) krankheitsinduzierende Autoimmunphänomene verursachen können (Tchernev et al. 2012).

Vom klinischen Erscheinungsbild werden im Wesentlichen die kleinfleckig-disseminierten Formen von der großknotigen Form abgegrenzt (Samtsov 1992). Bei der kleinfleckigen Form finden sich makulo-papulöse oder kleinknotige rötliche Effloreszenzen, die unter Glasspateldruck eine braun-gelbliche Farbe annehmen („Benignes Miliarlupoid“). Prädilektionsstellen sind Gesicht und Streckseiten der Extremitäten. Die großknotige Form zeigt wenige große, farblich mehr blaurote, derbe Knoten bevorzugt im Gesicht, die klinisch Ähnlichkeit zu Pernionen aufweisen („Lupus pernio“). Seltenere klinische Varianten sind die zirzinäre Sarkoidose und die Sarkoidose mit Ulzeration. Bei der Narbensarkoidose bildet sich innerhalb einer seit Jahren bestehenden, seltener einer frischen Narbe ein bräunlich-rotes Infiltrat (Walsh et al. 1993).

Ein Erythema nodosum entwickelt sich in etwa 30 % der Fälle von akuter/subakuter Sarkoidose. Als Löfgren-Syndrom bezeichnet man eine akute fieberhafte Verlaufsform mit bihilärer Lymphadenopathie, Erythema nodosum und Gelenkbeteiligung. Das Heerfordt-Syndrom ist gekennzeichnet durch eine granulomatöse Uveitis mit Beteiligung der Speicheldrüsen und fakultativer Fazialisparese.

Die histopathologischen Veränderungen der Sarkoidose sind in den diversen Organen und auch bei verschiedenen klinischen Formen sehr ähnlich. Die befallene Haut zeigt im oberen oder im gesamten Korium unterschiedlich große knotige epitheloidzellige Granulome („sarkoide Granulome“) mit Epitheloidzellen, einzelnen Riesenzellen vom Langhanstyp, die von nur wenigen Lymphozyten umlagert werden („nacktzellige Granulome“) (Abb. 9). Eine diskrete zentrale Nekrosezone kann vorkommen, ist aber im Vergleich zu den Veränderungen bei Tuberkulose eher selten (Miida und Ito 2010). Die Granulome zeigen keine Zuordnung zu Adnexstrukturen, Gefäßen oder Nerven. Die einzelnen Riesenzellen können Asteroidkörperchen oder Schaumann-Körper enthalten. Bei den Asteroidkörperchen handelt es sich um sternförmige, eosinophile Strukturen, die phagozytiertem Kollagen oder aggregierten Intermediärfilamenten entsprechen sollen. Schaumann-Körper sind rundlich-ovale, konzentrische basophile Verkalkungen. Beide Strukturen sind nicht spezifisch für die Diagnose einer Sarkoidose.

Bei subkutaner Lokalisation der Entzündungsreaktion unterscheidet sich das histologische Bild geringfügig von den dermalen Veränderungen. Die subkutane Sarkoidose ist gekennzeichnet durch eine stärkere Entzündungsreaktion. Die Granulome sind mehr tuberkuloid, d. h. sie zeigen eine größere Anzahl von Riesenzellen und häufiger eine zentrale Nekrose.

Die Entwicklung einer Sarkoidose in einer vorbestehenden Narbe sei an dieser Stelle gesondert aufgeführt, da eine Abgrenzung von einer sarkoiden Fremdkörperreaktion bei Nachweis von Fremdkörpermaterial ohne klinische Zusatzinformationen praktisch nicht möglich ist.

Sarkoide Fremdkörperreaktion: Der Nachweis des Fremdkörpers erfolgt konventionell lichtmikroskopisch oder polarisationsoptisch, entscheidend ist der klinische Befund (Abschn. 11).

Sonstige: Granuloma anulare (Abschn. 1) und orofaziale Granulomatose (Abschn. 8) sind abzugrenzen.

Die orofaziale Granulomatose manifestiert sich meist mit diffuser Schwellung und Induration der Lippen (Cheilitis granulomatosa), aber auch anderer Areale im Gesicht wie Wangen (Pareiitis) oder Stirn (Metopitis; Rogers 1996). Besteht neben der Cheilitis granulomatosa eine Fazialisparese und Lingua plicata, liegt das Melkersson-Rosenthal-Syndrom vor (Greene und Rogers 1989). Die Ursache der anfänglich schubweise, später persistierenden hochchronisch verlaufenden Erkrankung ist unbekannt. Assoziiert kann ein Morbus Crohn bestehen, weshalb auch ein pathophysiologischer Zusammenhang diskutiert wird.

Es finden sich kleine, nicht-verkäsende sarkoide (d. h. epitheloidzellige) Granulome, ein deutliches Ödem mit erweiterten Lymphgefäßen und interstitiell und perivaskulär gelegene lymphozytäre Infiltrate mit Plasmazellen (Abb. 10). Granulomatöse Infiltrate werden auch intravasal innerhalb der Lymphgefäße beobachtet, was das klinische Bild mit einer zum Teil erheblichen Schwellung erklären könnte (González-Garcia et al. 2011). Trotz eindeutigen klinischen Befunds gelingt der histologische Nachweis der Granulome nicht immer, vor allem in den Frühstadien. Der Umstand, dass die lymphozytären Infiltrate neben und nicht um die ganze Zirkumferenz der Gefäße liegen („azentrische Gefäße“), kann ein Hinweis auf das Vorliegen einer orofazialen Granulomatose sein. In späteren Stadien fibrosiert das Lymphödem, was die Persistenz der Schwellung erklärt.

Relativ häufig ist beim Morbus Crohn die Perianalhaut per continuitatem beteiligt, selten hingegen ist eine Manifestation des Morbus Crohn an Haut, die nicht unmittelbar mit den Veränderungen am Darm in Verbindung steht („metastastischer Morbus Crohn“). Klinisch ist das Erscheinungsbild vielfältig mit rötlich-violetten Papeln, Plaques und Knoten, stellenweise Ulzera. Weitere kutane Erscheinungsbilder des Morbus Crohn an der Haut sind das Erythema nodosum und das Pyoderma gangraenosum.

Bei einer Beteiligung der Haut per continuitatem findet sich eine suppurative granulomatöse Entzündungsreaktion. Das histologische Bild der „metastatischen“ Herde ist dagegen durch eine granulomatöse sarkoide oder diffuse Entzündungsreaktion der Dermis und des angrenzenden subkutanen Fettgewebes gekennzeichnet (Emanuel und Phelps 2008; Hackzell-Bradley et al. 1996). Oft sind die Veränderungen ulzeriert. Typischerweise zeigen sich perivaskulär granulomatöse Infiltrate, die als granulomatöse (Peri-)Vaskulitis angesprochen werden können. Riesenzellen vom Langhans- oder Fremdkörpertyp sind meist zahlreich, häufig werden Eosinophile im Infiltrat beobachtet. Palisadengranulombildung mit Degeneration des Bindegewebes kommt vor. Bei papulo-vesikulösen Effloreszenzen kann histologisch eine suppurative Follikulitis beobachtet werden.

Die Rosazea ist eine häufige Erkrankung unklarer Genese mit nahezu ausschließlicher Lokalisation an der Gesichtshaut mit zentrofazialer Betonung (Helm et al. 1991). Ähnlich der Acne vulgaris ist die Zielstruktur der Erkrankung der Talgdrüsenfollikel. Ätiopathogenetisch werden eine chronische Lichtschädigung und eine verstärkte Matrix-Metalloproteinase (MMP)-Expression für die granulomatöse Verlaufsform verantwortlich gemacht (Jang et al. 2011). Klinisch finden sich Erytheme mit Teleangiektasien, im weiteren Verlauf Papeln, Pusteln und Knoten. Manche Patienten entwickeln bräunlich-rote Papeln, die in der Diaskopie einen typischen granulomatösen Aspekt vermitteln („lupoides Infiltrat“). Die Übergänge zur lupoiden (Rosazea-artigen) perioralen Dermatitis sind fließend. Der Lupus miliaris disseminatus faciei wird heute als klinische Sonderform der lupoiden Rosazea angesehen.

Mit perifollikulärer und auch perivaskulärer Betonung zeigen sich fleckförmig dichte lymphozytäre Infiltrate mit unterschiedlich ausgeprägter granulomatöser Note (Sánchez et al. 2008). Epitheloidzellige Granulome sind meist umlagert von einem dichten Lymphozyteninfiltrat (Abb. 11). Entzündungszellen durchdringen stellenweise das Follikelepithel. Bei ausgeprägten Veränderungen findet sich eine zentrale Nekrose im Bereich der Granulome. Riesenzellen kommen vor. Die Epidermis weist oft keine nennenswerten Veränderungen auf. Oberflächlich gelagerte dilatierte Gefäße werden beobachtet (Teleangiektasien). Häufig enthalten die dilatierten Follikelostien Anschnitte von Demodex folliculorum.

Bei den Fremdkörpergranulomen handelt es sich um eine sehr heterogene Gruppe. Unterschieden werden kann zwischen einer granulomatösen Entzündungsreaktion auf körpereigenes und auf körperfremdes Material sowie zwischen allergischen und nicht allergischen Reaktionsformen. Das klinische und histologische Bild ist abhängig vom auslösenden Agens, der Akuität und Intensität der Entzündungsreaktion und der immunologischen Reaktionslage.

Als körpereigene Substanz ist Keratin der häufigste Auslöser von Fremdkörpergranulomen. Das Keratin in Form von Hornzellen oder Haarfragmenten gelangt nach Ruptur eines Haarfollikels oder einer Epithelzyste, seltener durch traumatische Epithelversprengung ins Korium oder das angrenzende Fettgewebe und löst dort obligat eine granulomatöse Entzündung aus. Andere endogene Substanzen können nach Ablagerung in der Haut ebenfalls eine granulomatöse Reaktion nach sich ziehen (Urate, Oxalate, Kalk).

Als körperfremde Materialen, die freiwillig appliziert oder unfreiwillig die Haut penetrieren und zu nicht allergische Fremdkörpergranulome führen, sind bedeutend: Nahtmaterial, Materialien für plastisch-chirurgisch-ästhetische Behandlunge (Filler) sowie organische Materialen wie Holz, Tier- oder Pflanzenstachel.

Fremdkörperreaktionen auf dem Boden einer allergischen Reaktion treten auf bei Tätowierfarbstoffen, Zirconium (Deodorant), Zink und Aluminium (Zusatzstoffe für die subkutane Injektion von Insulin und Impfstoffen) (Bagwan et al. 2007; Jordaan und Sandler 1989; Morales-Callaghan et al. 2006; Morgan 1995; Mowry et al. 1991; Requena et al. 2012; Shinohara et al. 2012; Sweeney et al. 2013). Eine allergische Genese im Sinne einer Typ-IV-Reaktion nach einer Fillersubstanzapplikation wird diskutiert, lässt sich aber nur vereinzelt beweisen. Auch können Verunreinigungen der Substanzen ursächlich eine Rolle spielen.

Exogenes Material, welches im Rahmen einer Schmucktätowierung oder beim „permanent make-up“ in die Haut eingebracht wird, kann eine Vielzahl von dermatologischen Problemen verursachen (Requena et al. 2012). Verschiedenste Tätowierfarbstoffe können allergische, auch granulomatöse Reaktionen auslösen. Das häufig ursächliche quecksilberhaltige Zinnober als roter Farbstoff wird heute nur noch selten verwendet. Eine allergische Reaktion kann unter Umständen durch einen Epikutantest bestätigt werden.

Auffüllmaterialen (Filler) zur kosmetischen Faltenkorrektur oder anderweitiger Defektkorrektur werden in der ästhetischen Medizin zunehmend eingesetzt, die Palette der verwendeten Substanzen ist groß (Requena et al. 2001). Klinisch kann die Unterscheidung einer „echten“ Fremdkörperreaktion von Implantationsknötchen schwierig sein. Die Knötchen entstehen entweder durch eine primär zu große Injektionsmenge oder eine Dislokation des Materials z. B. durch Muskelkontraktionen. Das Risiko von granulomatösen Reaktionen hängt von der chemischen Beschaffenheit, der Größe und der Oberfläche der injizierten Partikel ab. Verunreinigungen des Materials können ebenfalls zu entzündlichen Reaktionen führen. Zu unterscheiden sind schnell resorbierbare und langsam resorbierbare Substanzen sowie Materialien, die dauerhaft in der Haut verbleiben. Eine Übersicht der Fillersubstanzen und der resultierenden histologischen Bilder sind in Tab. 1 zusammengefasst.

Fremdkörpergranulome sind histologisch sehr variabel. So werden suppurative, sarkoide, tuberkuloide Bilder, aber auch Palisadengranulome beobachtet. Bei Verdacht auf einen durch einen inkorporierten Fremdkörper ausgelösten Prozess sollte in der konventionellen Mikroskopie und unter polarisiertem Licht nach Fremdmaterial gesucht werden, häufig ist es in den Riesenzellen zu finden.

Sarkoidose/Narbensarkoidose: Eine sichere Abgrenzung einer sarkoiden Fremdkörperreaktion von einer Sarkoidose ist nicht immer möglich. Schwierig und zum Teil kontrovers diskutiert ist die Unterscheidung der Sarkoidose mit Nachweis von doppeltbrechendem Fremdmaterial von sarkoiden Fremdkörpergranulomen z. B. durch Silikate.