Histopathologie der Haut
Autoren
L. Requena und I. Fried

Pannikulitis

Pannikulitiden stellen eine heterogene Gruppe entzündlicher Erkrankungen des subkutanen Fettgewebes dar. Aufgrund begrenzter klinischer Reaktionsmuster der Haut bei Entzündungen der Subkutis, zeigt sich oft ein ähnliches klinisches Bild, meist gekennzeichnet durch erythematöse Knoten vorwiegend an den unteren Extremitäten. Nur unter Einbezug der histopathologischen Beurteilung gelingt die richtige Zuordnung der jeweiligen Pannikulitis. Allerdings gestaltet sich die korrekte Einordnung als herausfordernde Aufgabe, da Pannikulitden im Verlauf der Erkrankung unterschiedliche histologische Merkmale zeigen und eine adäquate klinisch-pathologische Korrelation oft nicht durchgeführt werden kann. Histopathologisch kann Abhängig von der Verteilung des entzündlichen Infiltrates zwischen einer vorwiegend septalen und einer vorwiegend lobulären Pannikulitis unterschieden werden. Weitere Merkmale wie beispielsweise das Vorliegen einer Vaskulitis, die Zusammensetzung und Anordnung des entzündlichen Infiltrates, eine dermalen Beteiligung, sowie für eine Erkrankung typische Merkmale wie Miescher'sche Radiärknötchen, Geisterzellen oder nadel-förmige Spalten können zur richtigen Diagnose führen.
Heterogene entzündliche Erkrankungen des subkutanen Fettgewebes werden unter dem Begriff Pannikulitis zusammengefasst. Abhängig von der Verteilung des entzündlichen Infiltrates wird zwischen einer vorwiegend septalen und einer vorwiegend lobulären Pannikulitis unterschieden. Der Nachweis zusätzlicher histopathologischer Merkmale ermöglicht schließlich das Stellen einer spezifischen Diagnose in der Sprache der klinischen Dermatologie. Dieser Schritt beinhaltet die Beurteilung hinsichtlich des Vorliegens einer Vaskulitis inklusive Größe und Art des betroffenen Gefäßes. Im letzten diagnostischen Schritt muss die Zusammensetzung des septalen und/oder lobulären Entzündungsinfiltrates, die Art der Fettgewebsnekrose, und das Vorliegen ergänzender histopathologischer Merkmale beurteilt werden um schließlich eine spezifische Diagnose stellen zu können. Tabelle 1 zeigt die Klassifikation der Pannikulitis unter Berücksichtigung dieses diagnostischen Ansatzes.
Tab. 1
Klassifikation der Pannikulitis
Vorwiegend septale Pannikulitiden
Mit Vaskulitis
Ohne Vaskulitis
Venen: Thrombophlebitis migrans (superficial migratory thrombophlebitis)
Lymphozyten und Plasmazellen vorwiegend
- mit granulmatösem Infiltrat in den Septen: Necrobiosis lipoidica
- kein granulomatöses Infiltrat in den Septen: tiefe Morphea
Arterien: kutane Polyarteriitis nodosa
Histiozyten vorwiegend: (granulomatös)
- mit Muzin im Zentrum des Palisadengranuloms: subkutanes Granuloma anulare
- mit Fibrin im Zentrum des Palisadengranuloms: Rheumaknoten
- mit großen Arealen degeneratierten Kollagens, schaumigen Histiozyten und Cholesterin-Spalten: nekrobiotisches Xanthogranulom
- mit Muzin, Fibrin, oder degeneriertem Kollagen, aber mit Miescher'schen Radiärknötchen in den Septen: Erythema nodosum
Vorwiegend lobuläre Pannikulitis
Mit Vaskulitis
Ohne Vaskulitis
Kleine Gefäße: Venolen
- Erythema nodosum leprosum
- Erythema induratum Bazin
Wenige oder keine inflammatorischen Zellen
- Nekrose im Zentrum des Läppchens: sklerosierende Pannikulitis
- mit vaskulärer Kalzifikation: urämische kalzifizierende Arteriolopathie (Kalziphylaxie)
Große Gefäße: Arterien
- Erythema induratum Bazin
Lymphozyten vorwiegend
- mit superfiziellem und tiefem dermalen Infiltat: Kältepannikulitis
- mit Lymphfollikeln, Plasmazellen und Kernstaub von Lymphozyten: Lupus-Pannikulitis und Pannikulitis bei Dermatomyositis
 
Neutrophile vorwiegend
- ausgedehnte Fettgewebsnekrose mit Verseifung (Saponifikation) von Adipozyten: pankreatische Pannikulitis
- mit Neutrophilen zwischen Kollagenbündeln der tiefen retikulären Dermis: α1-Antitrypsin-Mangel assoziierte Pannikulitis
- mit Bakterien, Pilzen oder Protozoen: infektiöse Pannikulitis
- mit Fremdkörpern: faktitielle Pannikulitis
- neutrophile lobuläre Pannikulitis (subkutanes Sweet-Syndrom)
 
Histiozyten vorwiegend (granulomatös)
- keine Kristalle in Adiopzyten: subkutane Sarkoidose, traumatische Pannikulitis
- mit Kristallen in Histiozyten oder Adipozyten: subkutane Fettgewebsnekrose des Neugeborenen, poststeroidale Pannikulitis, Sclerema neonatorum, Gicht-Pannikulitis, mykotische Pannikulitis (Zygomykose, Mukormykose, Aspergillose)
 
- mit zytophagischen Histiozyten: histiozytäre zytophagische Pannikulitis und subkutanes Pannikulitis-artiges T-Zell-Lymphom*
- mit Sklerose der Septen: sklerosierende „postradiatio“ Pannikulitis
*Obwohl diese Erkrankung keine echte Pannikulitis sondern einen neoplastischen Prozess darstellt, wird diese Entität in die Klassifikation der Pannikulitiden inkludiert, weil die Erkrankung eine Pannikulitis sowohl klinisch als auch histopathologisch imitieren kann
Das subkutane Fettgewebe ist ein über den gesamten Körper verteiltes Gewebe, welches strukturell und funktionell einem eigenen Organ enspricht. Das Fettgewebe ist für die Thermoregulation, die Bereitstellung von Energie, die Isoloation und den Schutz vor Umwelteinflüssen essenziell. Physiologischerweise macht das Fettgewebe 10 % des Körpergewichtes aus. Die Subkutis besteht aus Adipozyten, welche Fettläppchen von ca. 1 cm Durchmesser ausbilden und Bindegewebssepten, die diese umfassen und abgrenzen. Jedes Läppchen kann in Mikroläppchen von 1 mm Durchmesser unterteilt werden. Jedes dieser Mikroläppchen stellt eine funktionelle Einheit des subkutanen Fettgewebes dar, die aus einer zentralen Arteriole mit angrenzenden Adipozyten, umgebenden Kapillaren und post-kapillären Venolen gebildet wird. Die Arterien und Venen der Subkutis verlaufen innerhalb der Septen. Jedes Fettläppchen wird von einer kleinen muskulären Arterie (250–500 μm Durchmesser) aus den Septen versorgt, deren Seitenäste, die Arteriolen (bis 100 μm Durchmesser), die individuellen Mikroläppchen versorgen. Die Seitenäste der Arteriolen wiederum bilden ein Netzwerk aus Kapillaren, das jeden einzelnen Adipozyten umfasst. Der Adipozyt stellt somit wahrscheinlich die am besten vaskulär versorgte Zelle des Körpers dar. Postkapilläre Venolen vereinen sich zu Venen, die entlang der Septen verlaufen. In jedem Mikroläppchen nimmt die Arteriole eine zentrale Position ein, während die Venole in der Peripherie verläuft.
Als Folge führt eine Beeinträchtigung der arteriellen Versorgung zu einer dramatischen Nekrose innerhalb des Fettläppchens (vorwiegend lobuläre Pannikulitis), wohingegen sich venöse Erkrankungen durch Veränderungen in den septalen und paraseptalen Geweben (vorwiegend septale Pannikulitis) auszeichnen. Diese spezielle Verteilung der Vaskularisation im sukutanen Gewebe erklärt, weshalb eine Vaskulitis der großen septalen Gefäße meist nur wenig Inflammation im Fettläppchen, eine Vaskulitis der kleinen lobulären Blutgefäße hingegen meist eine ausgedehnte Nekrose der zentrolobulären Adipozyten und eine starke Entzündungsreaktion verursacht.
Im Gegensatz zum dermalen Gefäßnetzwerk ist die Blutversorgung jedes subkutanen Mikroläppchens terminal, somit gibt es keine Verbindungen zwischen angrenzenden Mikroläppchen oder zwischen Dermis und Subkutis. Die Septen des subkutanen Fettgewebes beinhalten zusäztlich einen prominenten lymphatischen Plexus, welcher von der Dermis kommend die Subkutis durchquert, anfangs parallel zur Hautoberlfäche verläuft, dann vertikal durch die darunterliegende Fazie zieht und schließlich in die regionalen Lymphknoten drainiert. Die Bindegewebssepten, welche mit der darüberliegenden retikulären Dermis und der darunterliegenden Faszie verbunden sind, geben dem subkutanen Gewebe durch Kompartmentbildung Stabilität. Normale Septen sind nur 200–300 μm breit und aus kollagenen sowie dünnen elastischen und retkulären Fasern aufgebaut.
Die Dicke des subkutanen Fettgewebes variiert je nach Körperregion und ist in Arealen mit lockerer Haut, wie den Augenlidern und dem männlichen äußeren Genital, sehr schmal, an den Hüften und dem Gesäß jedoch breiter. Zusätzlich variiert die Fettverteilung je nach Geschlecht, wobei die verstärkte Fettschicht an Brust, Hüften, Schamregion und Oberschenkeln zu den weiblichen Konturen der Frau beiträgt. Es hat sich außerdem gezeigt, dass die metabolische Aktivität von Adipozyten innerhalb eines Individuums abhängig von der jeweiligen Körperregion variiert. Adipozyten stammen von mesenchymalen Stammzellen ab und repräsentieren ein spezialisiertes streng-reguliertes metabolisches Reservoir des Bindegewebes mit der Fähigkeit Fett zu synthetisieren und zu speichern. Reife Adipozyten sind relativ große Zellen mit einem Durchmesser von bis zu 100 μm, welche in Formalin-fixierten Hematoxylin-Eosin gefärbten Schnitten leere Zellen mit Siegelring-Morphologie darstellen. Dies lässt sich dadurch erklären, dass Lipide und Triglyzeride bei der Routineverarbeitung der Präparate aufgelöst werden und der flache spindelförmige Zellkern von der einzelnen großen intrazytoplasmatische Vakuole zur Seite gedrängt wird. Mittels Gefrierschnitten und Spezialfärbungen wie Oil Red O oder Sudan B kann der Fettinhalt im Zytoplasma eines reifen Adipozyten dargestellt werden.
Perivaskuläre Adipozyten besitzen zusätzlich eine endokrine Kapazität und können auf metabolische Reize reagieren sowie Signale über die angrenzenden Blutgefäße abgeben. Die Kommunikation zwischen perivaskulären Adipozyten und Blutgefäßen wird momentan intensiv untersucht, und es gibt Hinweise, dass das perivaskuläre Fettgewebe die vaskuläre Funktion durch verschiedene Mechanismen reguliert und somit eine wichtige Rolle bei der Inflammation und der Vasoreaktivität des subkutanen Gewebes spielt. Die Adipozyten interagieren auch mit dem Immunsysten. In normalem subkutanen Fettgewebe finden sich zwischen den Adipozyten T-Lymphozyten, die sich von jenen anderer Gewebe unterscheiden und zwischen verschiedenen Regionen des Körpers variieren. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass zytotoxische T-Lymphozyten der Ansammlung von Makrophagen bei Entzündungen im Fettläppchen vorausgehen. In vitro Ko-Kulturen konnten eine Interaktion von zytotoxischen T-Lymphozyten, Markophagen und Adipozyten aufzeigen, welche darauf hinweist, dass Adipozyten zytotoxische T-Lymphozyten aktivieren, was die Rekrutierung und Aktivierung von Makrophagen zur Folge hat. Zusätzlich trägt der inflammatorische Rezeptor CD40 auf humanen Adipozyten zur interzellulären Kommunikation zwischen Adipozyten und Lymphozyten bei. Ko-Kulturen von Adipozyten mit Lymphozyten haben außerdem eine Hochregulation proinflammatorischer Zytokine, inklusive IL-6, MCP-1, und PAI-1, jedoch eine Herabregulation von Leptin und Adiponektin gezeigt.
Immunhistochemisch exprimieren Adipozyten S-100 Protein, welches als Ring die Kontur der Zelle färbt, und Vimentin. Im Gegensatz zum Adipophilin-positiven multivakuolären Zytoplasma der Sebozyten und der schaumigen Histiozyten, ist die einzelne große zytoplasmatische Vakuole des Adipozyten Adipophilin-negativ.

Erythema nodosum

Definition und klinisches Bild
Das Erythema nodosum ist die häufigste Pannikulitis. Die Erkrankung zeigt meist einen akuten Beginn und einen selbst-limitierenden Verlauf. Klinisch kommt es zum plötzlichen Auftreten multipler erythematöser, derber, nicht-ulzerierender Knoten und Plaques, bevorzugt prätibial. Die Läsionen sind beidseitig, oft symmetrisch und zeigen eine Tendenz zur spontanen Regression, wobei sie ohne Ulzeration, Narbenbildung oder Atrophie abheilen. Rekurrente Verläufe sind häufig. Das Erythema nodosum stellt einen reaktiven kutanen Prozess mit multiplen Trigger-Faktoren dar. Hierzu zählen vor allem infektiöse und inflammatorische Erkrankungen, Malignome, Medikamente, bakterielle Infektionen, Sarkoidose, rheuamtologische Erkrankungen, entzündliche Darmerkrankungen, Drogen, Autoimmunerkrankungen und Schwangerschaft. Diese lange Liste an unzusammenhängenden Prozessen, die mit einem Erythema nodosum assoziiert sein können, impliziert, dass die Erkrankung ein kutaner reaktiver Prozess ist, wobei die Haut eine limitierte Reaktionsvielfalt auf unterschiedlichste Triggerfaktoren hat. Wahrscheinlich resultiert das Erythema nodosum aus Immunkomplex-Ablagerungen in und um Venen der Bindegewebssepten der Subkutis. Bestärkt wird diese Hypothese durch eine Studie, die bei Patienten mit Erythema nodosum zirkulierende Immunkomplexe, Komplement-Aktivierung und Immunglobulinen-Ablagerungen in den Blutgefäßen der Fettgewebssepten nachweisen konnte.
Das klinische Bild ist sehr charakteristisch und durch ein plötzliches Auftreten symmetrischer, bilateraler, derber, erythematöser, warmer Knoten und erhabener Plaques, meist an den Schienbeinen, Knöcheln oder den Knien gekennzeichnet. Selten sind auch andere Regionen, wie die Oberschenkel, die Streckseiten der Arme, der Nacken und sogar das Gesicht betroffen. Frühe Läsionen sind leicht erhaben und zeigen eine hellrote Farbe, die innerhalb weniger Tage in einen livid-roten oder violetten Farbton übergeht. In weiterer Folge flachen die Läsionen ab und imponieren schließlich gelblich oder grünlich ähnlich einem Hämatom, weshalb der Prozess auch klassischerweise „Erythema contusiforme“ genannt wurde. Die Knoten des Erythema nodosum ulzerieren nie und heilen ohne Narben oder Atrophien ab. Akute Schübe des Erythema nodosum gehen oft mit Fieber von 38–39 °C, Müdigkeit, Mattigkeit, Arthralgien, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Erbrechen, Husten oder Durchfall einher. Zusätzlich können episklerale Läsionen und Konjunktivitis phlyctaenulosa mit den kutanen Symptomen einhergehen. Selten kommt es zur einer Lymphadenopathie, Hepatomegalie, Splenogmegalie oder Pleuritis. Die Läsionen bestehen für 3–6 Wochen und heilen ohne Residuen ab. Rezidive der Erkankung sind häufig.
Die unter den Begriffen Erythema nodosum migrans, subakute noduläre migratorische Pannikulitis von Vilanova und Piñol sowie chronisches Erythema nodosum beschriebenen Erkrankungen stellen unserer Auffassung nach unterschiedliche Stadien eines Eryhtma nodosum, jedoch keine eigenständigen Entiäten dar. Eine bei Kindern vorkommende Variante des Erythema nodosum ist durch unilaterale erythematöse palmo-plantare Knoten gekennzeichnet, die nach physischer Belastung auftreten. Die Histopathologie der Läsionen zeigt die Merkmale des klassichen Erythema nodosum.
Histologische Differenzialdiagnose
Histopathologisch stellt das Erythema nodosum den Prototyp der vorwiegend septalen Pannikulitis ohne Vaskulitis dar. Die Bindegewebssepten der Subkutis imponieren ödematös, verdickt und infiltriert von Entzündungszellen, wobei vorwiegend die Grenzzone zwischen Septum und Fettläppchen betroffen ist. Typisch ist auch ein superfizielles und tiefes perivaskuläres vorwiegend lymphozytäres Entzündungsinfiltrat in der darübergelegenen Dermis. Wie auch andere Pannikulitiden ist auch das Erythema nodosum ein dynamischer Prozess, sodass die Zusammenstellung der septalen Entzündungszellen abhängig vom Alter der Läsion varriert. Frühe Läsionen, die unter 48 h bestehen, zeigen ein septales Ödem und Hämorrhagien mit zahlreiche Neutrophilen zwischen den Kollagenfasern. In manchen Fällen dehnt sich bei frühen Läsionen das Entzündungsinfiltrat bis an den Rand der Fettläppchen aus und umgibt ähnlich einem Spitzenmuster einzelne Adiopozyten, sodass der Prozess als vorwiegend lobuläre Pannikulitis fehlinterpretiert wird. Im Gegensatz zu einer echten lobulären Pannikulitis bei der sich nekrotische Adipozyten im Zentrum des Fettläppchens finden, ist dies beim Erythema nodosum jedoch nie der Fall. In seltenen Fällen sind bei frühen Läsionen zahlreiche Eosinophile vorhanden, die jedoch mit keinem ätiologischen Faktor korrelieren.
Ein histopatologisches Kennzeichen des Erythema nodosum sind die sogenannten Miescher’schen Radiärknötchen, die kleine, gut abgrenzbare knotige Aggregate kleiner Histiozyten um einen zentralen stern- oder bananenförmigen Spalt darstellen (Abb. 1). Die Natur des zentralen Spaltes ist nicht geklärt. Auch wenn einige Autoren diesen als zentralen Lymphspalt interpretieren, so konnten unsere immunhistochemischen und ultrastrukturellen Untersuchungen keine Endothel-Zell-Begrenzung des Spaltes nachweisen. In frühen Läsionen sind die Miescher’schen Radiärknötchen septal verteilt und von Neutrophilen umgeben. In älteren Knoten formen Histiozyten multinukleäre Riesenzellen, bei welchen sich zum Teil noch der sternförmige Restspalt des Miescher’schen Radiärknötchens im Zytoplasma findet. In manchen Fällen sind die Miescher’schen Radiärknötchen augenscheinlich, gelegentlich bedarf es jedoch Serienschnitten um diese zu detektieren. Unserer Erfahrung nach finden sich Miescher’sche Radiärknötchen fast ausnahmslos in allen Entwicklungsstadien des Erythema nodosum, wobei die gezielte sorfältige Suche beim Stellen der richtigen Diagnose helfen kann.
Ältere Läsionen des Erythema nodosum sind durch septale Fibrosierung und periseptales Granulationsgewebe geprägt, welches partiell das Fettläppchen durch ein Infiltrat aus Lymphozyten, Histiozyten und multinukleären Riesenzellen ersetzt (Abb. 2). Trotz dieses septalen fibrotischen Prozesses verläuft die Abheilung des Erythema nodosum erstaunlicherweise nach Wochen bis Monaten ad integrum. Eine Vaskulitis ist in keinem Stadium des Erythema nodosum zu finden. In späteren Stadien können jedoch lipomembranöse oder membranös-zystische Veränderungen und eine „verkapselte“ Fettgewebsnekrose („mobile encapsulated lipoma“) vorliegen.

Erythema induratum Bazin

Definition und klinisches Bild
Das Erythema induratum Bazin ist eine chronisch-rezidivierende Erkrankung mit subkutanen Knoten, welche sich vorwiegend dorsal an den Beinen erwachsener Frauen findet. Es ist unklar, ob das Erythema induratum Bazin und die Nodularvaskulitis zwei Synonyme ein und derselben Erkankung darstellen, oder ob sie tatsächlich zwei unterschiedlichen Entitäten entsprechen. In den letzten Jahren wurden das Erythema induratum Bazin und die Nodularvaskulitis jedoch von den meisten Autoren als dieselbe Entität angesehen und der Begriff Erythema induratum Bazin, als der von Bazin bei der Erstbeschreibung verwendete Begriff, bevorzugt. Das Erythema induratum Bazin ist, wie das Erythema nodosum auch, ein reaktiver Prozess, der mit vielen ätiologischen Faktoren zusammenhängt. Vor allem in geographischen Regionen wie Spanien oder anderen mediterranen Ländern kann einer der Faktoren Tuberkulose sein.
Schon seit der Erstbeschreibung des Erythema induratum Bazin stellt dessen Beziehung zu Mycobacterium tuberculosis eine kontrovers diskutierte Angelegenheit dar, insbesondere da die Kultivierung von Mykobakterien aus kutanen Läsionen nicht möglich ist. Der Zusammenhang basiert auf indirekt nachgewiesenen klinischen, epidemiologischen und therapeutischen Faktoren, wie der starken Hypersensitivitätsreaktion auf Tuberkulin, der zeitgleichen Präsenz von aktiven Tuberkuloseherden, der Koexistenz von Erythema induratum Bazin und anderen Tuberkuloiden, der häufig positiven Eigen- und Familienanamnese auf Tuberkulose und dem guten Ansprechen auf tuberkulostatische Medikamente. Diverse rezente Studien haben DNA von Mycobacterium tuberculosis mittels PCR in 25–77 % kutaner Läsion bei Erythema induratum Bazin nachweisen können, wodurch dessen pathogenetische Rolle unterstützt wird. Der Nachweis läsioneller mykobakterieller DNA bei negativen Kulturen ist ein Hinweis auf das Vorliegen einer Hypersensitivitätsreaktion auf Fragmente des Tuberkulosebazillus.
Klinisch präsentieren sich rezidivierende erythematöse, livide oder bräunlich-rote Plaques an den dorsalen Seiten der Beine. Die Infiltrate zeigen eine Tendenz zur Ulzeration mit Absonderung eines suppurativen Materials. Bei chronischen Läsionen findet sich eine oberflächliche Schuppung oder eine randständige Schuppenkrause um eine zentrale Kruste bzw. ein Ulcus. Obwohl nicht-ulzerierte Läsionen ohne Narbenbildung abheilen können, heilen ulzerierte Läsionen meist mit atrophen Narben ab, die retrospektiv eine Diagnosestellung im nicht-aktiven Stadium der Erkankung ermöglichen. Die meisten Läsionen heilen spontan innerhalb einiger Monate mit postläsionellen Hyperpigmentierungen ab. Neben den Waden, die am häufigsten betroffen sind, finden sich selten auch erythematöse Knoten und Plaques an den Oberschenkeln, den Fußrücken und selten den Armen und dem Gesicht. Die meisten der betroffenen Frauen sind adipös, mit starken, „fassartigen“ Unterschenkeln, welche häufig ein diffuses oft zyanotisches Erythem, Kutis-marmorata-artige Veränderungen und ein Erythem um dilatierte Follikelostia zeigen. Die Erkrankung verläuft typischerweise chronisch und rezidivierend. Die Patienten sind darüber hinaus gesund und Begleitsymptome wie Fieber, Mattigkeit oder Arthralgien, die bei Schüben des Erythema nodosum vorkommen, fehlen.
Histologische Differenzialdiagnose
Wie bei andere Pannikulitiden verändern sich die histopathologischen Merkmale des Erythema induratum Bazin in Abhängigkeit vom Alter der Läsion. Die Erkrankung stellt den Prototyp einer vorwiegend lobulären Pannikulitis mit Vaskulitis dar, wobei das histopathologische Bild und die Zusammensetzung des Infiltrates in den Fettläppchen stark vom Zeitpunkt der Biopsie abhängen. In frühen Stadien sind die Fettläppchen durchzogen von diskreten Ansammlungen aus Enzündungszellen, vorwiegend Neutrophilen. Es kann eine ausgedehnte Nekrose der Adipozyten im Fettläppchen vorliegen (Abb. 3). Die nekrotischen Adipozyten wiederum lösen eine Entzündungsreaktion durch Histiozyten aus, die Lipide phagozytieren und sich somit in Lipophagen umwandeln. In voll entwickelten Läsionen prägen epitheloide und schaumige Histiozyten, Fremdkörperriesenzellen vom Langhans Typ und Lymphozyten das granulomatöse Bild des inflammatorischen Infiltrates. Im Falle ausgeprägter vaskulärer Schädigung entstehen große verkäsende Nekroseareale und es finden sich alle histopathologischen Merkmale eines tuberkuloiden Granuloms. Färbungen für säurefeste Stäbchen, wie die Ziehl-Nielsen oder Fite Färbung, sowie immunhistochemische Färbungen auf Mykobakterien sind negativ. Die verkäsende Nekrose kann sich auf die darüberliegende Dermis ausdehnen und sekundär zur Ulzeration der Epidermis und zum Austritt verflüssigten nekrotischen Fetts führen. In der Literatur herrscht Uneinigkeit ob das Vorliegen einer Vaskulitis ein notwendiges histopathologisches Kriterium für das Stellen der Diagnose Erythema induratum Bazin darstellt. Auch bestehen verschiedene Meinungen bezüglich der Art des betroffenen Gefäßes. Wir haben kürzlich eine Studie an 101 Hautbiopsien von 86 Patienten mit der klinisch-pathologischen Diagnose Erythema induratum Bazin durchgeführt und konnten eine Vaskulitis in 90 % der Fälle nachweisen. Daher wird unserer Erfahrung nach Vaskulitis in der Mehrheit der Läsionen von Erythema induratum Bazin gefunden, wobei die Art, Lokalisation und Größe des betroffenen Gefäßes, gereiht von häufig zu weniger häufig, die folgende ist:
1.
kleine Venolen der Fettläppchen (46,5 % der Fälle);
 
2.
beides, große Venen der Bindegewebssepten und kleine Venolen der Fettläppchen (12,8 % der Fälle);
 
3.
ausschließlich große Venen der Bindegewebssepten (11,8 % der Fälle);
 
4.
große Venen und Arterien der Bindegewebssepten und kleine Venolen der Fettläppchen (9,9 % der Fälle) und
 
5.
große Venen und Arterien der Bindgewebssepten (8,9 % der Fälle).
 
Bei einigen klinisch-pathologisch eindeutigen Fällen von Erythema induratum Bazin finden sich allerdings trotz Serienschnitten keine Hinweise auf eine septale oder lobuläre Vaskulitis (9,9 % der Fälle). Daher, auch wenn eine Vaskulitis ein häufiges Merkmal darstellt, sollte diese nicht als Hauptkriterium für die histopathologische Diagnose eines Erythema induratum Bazin gelten.

Kutane Polyarteriitis nodosa

Definition und klinisches Bild
Polyarteriitis nodosa (PAN) ist ein Begriff der 3 verschiedene vaskulitische Erkrankungen benennt:
1.
Klassische oder systemische PAN, die eine Multisystemerkrankung mit einer Vaskulitis der mittelgroßen Arterien und Arteriolen der Niere, des Darms und selten des Herzens und der Lunge ist. Antineutrophile zytoplasmatische Antikörper mit perinukleärem Muster (pANCA) sind bei 10–20 % der Patienten positiv und nur 20–30 % zeigen kutane Läsionen mit nekrotisierender leukozytoklastischer Vaskulitis der kleinen Gefäße,
 
2.
Mikroskopische Polyarteriitis nodosa, auch mikroskopische Polyangiitis genannt, ist eine Vaskulitis der kleinen Gefäße der Haut, der Lunge und der Niere, mit Gromerulonephritis und häufiger postiven pANCAs als bei der klassischen PAN. Im Gegensatz zur klassischen PAN, sind Arterien und Arteriolen bei der mikroskopischen PAN nicht betroffen;
 
3.
Kutane PAN, eine Vaskulitis der Arterien und Arteriolen der Septen des subkutanen Gewebes mit wenig oder keinem Hinweis auf eine Systemerkrankung; das Serum von Patienten mit kutaner PAN ist üblicherweise im ELISA negativ für pANCA, jedoch waren 84 % der Patienten mittels indirekter Immunfluoreszenz pANCA-positiv. Serumlevels von Lysosomen-assoziierten Membranprotein-2 Antikörpern (anti-LAMP-2) waren bei p-ANCA positiven gegenüber p-ANCA negativen Patienten mit kutaner PAN signifikant erhöht, was auf eine Rolle von anti-LAMP-2 Antikörpern bei der Pathogenese der kutanen PAN hinweist.
 
Klinische Manifestationen der kutanen PAN beinhalten derbe subkutane Knoten, Livedo racemosa, kutane Ulzerationen und Nekrosen, meist an den unteren Extremitäten. Generell sind die Knoten der kutanen PAN kleiner als die anderer nodulärer Erkrankungen der unteren Extremitäten. Einige Patienten zeigen Läsionen von Atrophie blanche. Milde Allgemeinsymptome, wie niedriges Fieber, Arthralgien, Myalgien, Parästhesien, Müdigkeit und Mattigkeit können die kutanen Läsionen begleiten. Meist ist der Verlauf chronisch mit Remissionen und Rezidiven, allerdings ist die Progonse gut. Auch wenn sich die kutane PAN von der systemischen durch das Fehlen schwerer Organbeteiligungen unterscheidet, so können extrakutane Manifestationen bei einigen Patienten vorkommen. In seltenen Fällen zeigen Patienten mit kutaner PAN milde renale Beteiligung, serologische Hinweise auf Hepatitis-B- oder -C-Infektion, Kryoglobulinämie oder periphere Neuropathie. Kürzlich wurden die Begriffe makulöse lymphozytäre Arteriitis und „lymphocytic thrombophilic arteritis“ vorgeschlagen, um Patienten zu beschreiben, die makulöse anstelle von nodulären Läsionen, Livedo racemosa, lymphozytäre Arteriitis mit prominenten perivaskulären Fibrinmanschetten und einen gutartigen Verlauf zeigten. Wir glauben, dass die makulöse lymphozytäre Arteriitis in das Spektrum der kutanen PAN inkludiert werden könnte und dass das Vorliegen von Lymphozyten im Gegensatz zu Neutrophilen einem späteren Stadium der Erkrankung entsprechen könnte.
Histologische Differenzialdiagnose
Histopathologisch präsentieren die kutanen Läsionen eine Vaskulitis der septalen mittelgroßen Arterien und Arteriolen in der oberen Subkutis. Das betroffene Gefäß zeigt eine verdickte Wand und ein Entzündungsinfilrat mit variabler Zusammensetzung, abhängig vom Stadium der Läsion. In frühen Läsionen findet sich ein neutrophiles Infiltrat mit Leukozytoklasie in der Gefäßwand der betroffenen Arteriole und in einigen Fällen eine prominente eosinophile Komponente. Typischerweise zeigt die Intima der betroffenen Arterie einen eosinophilen Ring aus fibrinoider Nekrose mit schießscheibenartigem Bild des geschädigten Gefäßes (Abb. 4).
In älteren Läsionen dominieren Lymphozyten, die in weiterer Folge durch eine Fibrosierung der gesamten Gefäßwand mit Lumenobliteration abgelöst werden. Die direkte Immunfluoreszenz der kutanen Läsionen von PAN zeigt IgM und Komplement-Ablagerungen in der Wand des betroffenen Gefäßes bei völligem Fehlen von IgG.

Lupus-Pannikulitis

Definition und klinisches Bild
Die Lupus-Pannikulitis kann isoliert aber auch in Assoziiation mit einem diskoiden oder systemischen Lupus erythematodes auftreten. Die Erkrankung betrifft am häufigsten Frauen mittleren Alters kann jedoch bei beiden Geschlechtern sowie selten auch bei Kindern vorkommen. Einige der betroffenen Kinder zeigten zusätzlich eine Defizienz der Komplementfaktoren C2 und C4. Klinisch finden sich erythematöse, derbe, subkutane Knoten oder Plaques vor allem an der Kopfhaut, dem Gesicht, den Schultern, den lateralen Seiten der Arme sowie der Brust. Im Gegensatz zu anderen Formen der Pannikulitis finden sich bei der Lupus-Pannikulitis meist keine Läsionen an den unteren Extremitäten. Viele Patienten berichten über das Auftreten von Läsionen an Stellen von früheren Traumen, Injektionen und über die Verschlechterung von präexistenten Läsionen nach Biopsien. In manchen Fällen findet sich ein diskoider Lupus erythematodes mit Schuppung, follikulären Hyperkeratosen, poikilo-dermatischen Veränderungen sowie Ulzeration direkt über den subkutanen Knoten. Ein typisches Merkmal der Lupus-Pannikulitis ist die residuale Lipoatrophie bei Läsionen im Gesicht, den Schultern, den Armen und der Brust, welche auch retrospektiv die Diagnosestellung anhand von abgeheilten Läsionen ermöglicht. Grundsätzlich zeigen Patienten mit Lupus-Pannikulitis eine mildere Verlaufsform mit nur wenigen oder keinen systemischen Symptomen, es finden sich jedoch häufig destruierende kosmetische Defekte, vor allem im Gesicht und an den Armen.
Über das Auftreten von Lupus-Pannikulitis im Rahmen eines systemischen Lupus erythematodes wurde je nach Fallserie in 10–60 % der Fälle berichtet. Die meisten Patienten zeigen einen unauffälligen Laborbefund. Bei machen finden sich jedoch niedrige Titer von antinukleären Antikörpern sowie seltener Antikörper gegen Doppelstrang-DNA, extrahierbare nukläre Antigene (ENA) und ein positiver Rheumafaktor.
Histologische Differenzialdiagnose
Histopathologisch ist die Lupus-Pannikulitis eine vorwiegend lobuläre Pannikulitis. Die aktiven Läsionen zeigen eine überwiegend lymphozytäre Pannikulitis mit zahlreichen Plasmazellen. In älteren Herden findet sich eine hyaline Nekrose der Fettläppchen mit keinen oder nur wenigen Infiltraten, die eine diffuse eosinophile, glasige Degeneration vormaliger Adipozyten darstellt. Häufig sieht man am Rand der Fettläppchen Ansammlungen von Lymphozyten, welche teilweise Keimzentren ausbilden (Abb. 5). Diese Lymphfollikel, wenn auch typisch, sind keineswegs pathogonomisch für die Lupus-Pannikulitis, sondern finden sich auch bei tiefer Morphea, Erythema nodosum, Erythem induratum, Necrobiosis lipodica, Pannikulitis bei Dermatomyositis und nekrobiotischem Xanthogranulom.
Weitere histopathologische Merkmale sind Kalzifikationen, interstitielle Muzinablagerungen und Veränderungen eines diskoiden Lupus erythematodes in der darüber gelegenen Epidermis. Ein seltenes jedoch typisches Zeichen ist das Vorliegen von Kernstaub im Infiltrat. Eosinophile Granulozyten finden sich bei der Lupus-Pannikulitis üblicherweise nicht. Vergleichbar zu älteren Herden bei anderen lobulären Pannikulitiden zeigen auch die residualen Läsionen der Lupus-Pannikulitis lipomembranöse Veränderungen. Über das Vorliegen einer lymphozytären Vaskulitis wurde mit unterschiedlichen Häufigkeiten, über das eines diskoiden Lupus an der dermo-epidermalen Junktionszone in 20–75 % der Lupus Pannikulitiden berichtet. Die Veränderungen des diskoiden Lupus beinhalten eine epidermale Atrophie, follikuläre Keratosen, vakuoläre Veränderungen der Basalzellschicht der Epidermis sowie eine Verdickung der Basalmembran. Ergänzende Merkmale des diskoiden Lupus erythematodes sind interstitielle Muzinablagerungen, Teleangiektasien sowie oberflächliche und tiefe perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate. In chronischen Läsionen der Lupus-Pannikulitis finden sich häufig Verkalkungen in Form verkalkter elastischer Fasern oder als große Kalkmassen innerhalb der Läppchen und Septen.
Es existieren nur wenige Studien über Immunfluoreszenz-Untersuchungen bei Lupus-Pannikulitis. Der Lupus-Band-Test an der dermo-epidermalen Junktionszone ist oft positiv. Ergänzend findet man IgG-Ablagerungen an der Peripherie der Adiopzyten sowie um die Gefäße.
Immunhistochemische Untersuchungen haben gezeigt, dass das Infiltrat der Lupus-Pannikulitis vorwiegend aus T-Lymphozyten mit einem α/β-Immunphänotyp besteht, wobei CD4-positive- gegenüber CD8-positiven- Lymphozyten überwiegen. Kleine Ansammlungen von B Lymphozyten finden sich am Rand der lymphoiden Aggregate. Untersuchungen des T-Zell-Rezeptors (TCR)-γ Gen Rearrangements mit der Polymerase Kettenreaktion (PCR) haben in den meisten Fällen eine polyklonale Natur des Infiltrates gezeigt. Das Vorliegen von zytotoxischen CXCR3+ Lymphozyten in den Fettläppchen lässt auf eine Typ I Interferon Th1 gesteuerte Immunantwort bei Lupus-Pannikulitis schließen.
Differenzialdiagnosen
Die Pannikulitis im Rahmen der Dermatomyositis zeigt idente histopathologische Veränderungen zur Lupus-Pannikulitis. Histopathologische Differenzialdiagnosen zur Lupus-Pannikulitis sind die Kältepannikulitis, die subkutane Morphea, persistierende Knoten nach Aluminium-haltigen Impfungen, sowie Pannikulitiden an Injektionsstellen von Glatirameracetat und das subkutane pannikulitis-artige T-Zell-Lymphom. Bei der Kältepannikulitis fehlt die hyaline Nekrose der Fettläppchen. Zusätzlich zeigt die Erkankung im Vergleich zu Lupus-Pannikulitis einen akuteren und meist selbstlimitierenden Verlauf. Auch bei der subkutanen Morphea finden sich lymphoidzellige Infiltrate mit Keimzentren in den Bindegewebssepten, im Gegensatz zur Lupus-Pannikulitis jedoch nicht in den Fettläppchen. Persistierende Knoten nach Aluminium-haltigen Impfungen zeigen wie die Lupus-Pannikulitis eine hyaline Nekrose des Fettläppchens und lymphoidzellige Aggregate, jedoch kann die Diagnose bei Vorliegen von Histiozyten mit feiner basophiler Granula aus Aluminium und zahlreichen Eosinophilen vermutet werden. Viele Patienten, die täglich Injektionen von Glatirameracetat für Multiple Sklerose erhalten, entwickeln Pannikulitiden am Injektionsort. Die Läsionen zeigen eine vorwiegend lobuläre Pannikulitis mit Lipophagengranulomen aus Histiozyten, die Lipide aus nekrotischen Adipozyten absorbiert haben. Eingestreute Neutrophile und Eosinophile werden sowohl in den Septen als auch in den Fettläppchen beobachtet. Die Bindegewebssepten sind verbreitert und fibrosiert und zeigen viele Lymphfollikel mit Keimzentrumsformation. Immunhistochemisch zeigt das Entzündungsinfiltrat der Fettläppchen CD68-positive Histiozyten sowie suppressor/zytotoxische T-Lymphozyten. Im Gegensatz dazu bestehen die Lymphfollikel in den Septen und an der Grenze zwischen Septen und Fettläppchen meist aus B-Lymphozyten. Die Entstehung von Läsionen ausschließlich an früheren Injektionsorten schließt eine Lupus-Pannikulitis aus.
Die schwierigste Differenzialdiagnose der Lupus-Pannikulitis ist das subkutane pannikulitis-artige T-Zell-Lymphom (SPTCL) , wobei über Mischformen von Lupus profundus mit SPTCL berichtet wurde. Das SPTCL ist ein spezielles meist CD8+ α/β T-Zell-Lymphom des subkutanen Fettgewebes ohne epidmerale und/oder dermale Beteiligung, welches einen pannikulitischen Prozess imitiert. In allen Fällen von SPTCL sind pleomorph-kernige Lymphozyten mit zytotoxischem T-Zell Immunophänotyp (CD3/CD8/betaF1) im subkutanen Fettgewebe wegweisend. Ergänzend finden sich in den meisten Fällen eine hohe Proliferationsrate und ein monoklonales TCR-γ-Gen-Rearrangement. Besonders hilfreiche Merkmale um die Lupus-Pannikulitis vom SPTCL abzugrenzen sind eine epidermale Beteilgung, ein oberflächliches und tiefes perivaskuläres lymphozytäres Infiltrat in der Dermis, Lymphfollikel mit Keimzentren, ein gemischtes Entzündungsinfiltrat mit vielen Plasmazellen, Cluster von B Lymphzyten, Cluster von CD123+ plasmazytoiden dentritischen Zellen, ein niedriger Proliferationsindex der Lymphozyten und ein polyklonales TCR-γ-Rearrangement.

Subkutane Fettgewebsnekrose des Neugeborenen

Definition und klinisches Bild
Die subkutane Fettgewebsnekrose des Neugeborenen ist eine seltene Pannikulitis, welche üblicherweise in den ersten 2–3 Lebenwochen bei reifen Neugeborenen auftritt. Die Pathogenese der Erkrankung ist unbekannt. In vielen Fällen wird über perinatale Komplikationen wie Rhesusfaktor-Inkompatibilität, Mekoniumaspiration, Nabelschnurvorfall, Placenta praevia, Geburtsasphyxie, kongenitale Herzfehler, intestinale Perforationen, Hypothermie, Sepsis, Anämie, Geburtstrauma, Schwangerschaftsdiabetes, Präeklampsie und mütterlichen Drogenabusus berichtet. Ein weiterer wichtiger prädisponierender Faktor könnte die individuelle subkutane Fettgewebszusammensetzung des Neugeborenen mit einer relativ hohen Konzentration gesättitger im Vergleich zu ungesättigten Fettsäuren darstellen, wodurch der Schmelzpunkt des neonatalen Fetts erhöht ist und eine höhere Neigung zur Auskristtalisierung bei kalten Temperaturen vorliegt, die zur Nekrose der Adipozyten führt. Ungefähr 25 % der Babies mit subkutaner Fettgewebsnekrose des Neugeborenen zeigen eine Hyperkalzämie unklarer Genese, die bei ausgedehnten Läsionen und Stammbeteiligung häufiger vorkommt.
Klinisch finden sich multiple indurierte, glatte, subkutane, symmetrisch verteilte Knoten oder Plaques mit erythematöser bis bläulich-livider Farbe. Die häufigsten Lokalisationen sind die Schultern und das Gesäß, aber über Läsionen im Gesicht, an den Oberschenkeln, dem Rücken und den distalen unteren Extremitäten wurde berichtet. Der vordere Stamm ist meist ausgespart und die Knoten sind gegen die Unterlage verschieblich. Selten können die Knoten ulzerieren, was die Absonderung einer öligen Substanz und die Abheilung mit atrophen Narben zur Folge hat. Durch Konfluenz der Knoten entstehen extensive, erythematöse, indurierte Plaques. Die meisten Kinder sind bei Auftreten der Knoten anderweitig gesund, wobei 25 % eine Hyperkalzämie entwickeln. Die Hyperkalzämie bleibt meist bis einige Woche nach Abheilung der subkutanen Läsionen bestehen, sodass eine Überwachung des Kalziumspiegels und der Ausschluss endokrinologischer Erkrankungen notwendig ist. Weitere beschriebene Laborauffälligkeiten sind eine transiente Thrombozytopenie, eine Hypoglykämie durch maternalen Diabetes und eine Hypertriglyzeridämie. Die Thrombozytopenie scheint durch verstärkten Abbau bedingt, da durchgeführte Knochenmarksuntersuchungen unauffällig sind und das Abklingen des entzündlichen Prozesses zur Normalisierung der Thromboyztenzahlen führt. Sehr selten verläuft die Erkrankung letal, vorwiegend wenn das viszerale Fett betroffen ist. Eine Nephrokalzinose kann Jahre nach Abheilung der Hautknoten fortbestehen und stellt eine Spätkomplikation der subkutanen Fettgewebsnekrose des Neugeborenen dar.
Histologische Differenzialdiagnose
Histopathologisch ist die subkutane Fettgewebsnekrose des Neugeborenen eine vorwiegend lobuläre Pannikulitis mit dichten inflammatorischen Infiltraten aus Lymphozyten, Histiozyten, Lipophagen und multinukleären Riesenzellen, sowie in manchen Fällen eingestreuten Eosinophilen innerhalb des Fettläppchens. Viele Adipozyten werden durch Zellen mit feinem eosinophilen granulären Zytoplasma und doppelbrechenden nadelförmigen radiär-angeordneten Spalten ersetzt, die Triglyzerid-Kristallisierungen innerhalb des Adipozyten darstellen und sich mit Oil Red O färben. Vereinzelt können polarisationsoptisch refraktile krisalline Spalten auch im Zytoplasma von multinukleären Riesenzellen gefunden werden (Abb. 6). Manche multinukleären Riesenzellen enthalten eine intrazytoplasmatische eosinophile Granula, welche vermutlich von degranulierten Eosinophilen stammt. Die nadelförmigen radiär-angeordneten Spalten in Adipozyten wurden auch bei Autopsieuntersuchungen von viszeralem Fettgewebe gefunden.

Sclerema neonatorum

Definition und klinisches Bild
Sclerema neonatorum ist extrem selten und tritt fast immer in der ersten Lebenswoche auf, wobei Berichte über ein späteres Auftreten bei Frühgeborenen mit niedrigem Geburstgewicht vorliegen. In den meisten Fällen stellt das Sclerema neonatorum eine gravierende Erkrankung dar, die mit einer Mortalität von bis zu 75 % assoziiert ist. Allerdings stammen derartige Berichte vorwiegend aus der Vergangenheit, und die Erkrankung ist heute, vermutlich bedingt durch bessere neonatale Versorgung, sehr selten. Frühgeburt und Plazentainsuffizienz wurden als pathogenetische Faktoren postuliert. Neugeborene mit Sclerema neonatorum sind immer in schlechtem Allgemeinzustand, leiden an Sepsis bzw. anderen disseminierten Infektionen, an einer angeborenen Herzkrankheit, Pneumonie, Diarrhoe, Dehydratation, intestinaler Obstruktion oder anderen kongenitalen Fehlbildungen.
Klinisch imponieren Neugeborene mit Sclerema neonatorum von Beginn der Erkrankung an schwer krank und entwickeln innerhalb der ersten Lebenstage generalisierte derbe Indurationen der Haut. Der Prozess beginnt meist am Gesäß und den Oberschenkeln und breitet sich dann rasch auf die gesamte Hautoberfläche unter Aussparung der Handflächen, Fußsohlen und Genitalien aus. Die betroffene Haut ist von harter Konsistenz, nicht eindrückbar, kalt und von gelblich-weißlichem, oft auch fleckig purpur-farbenem Kolorit. Immobilität und ein masken-artiger Gesichtsausdruck sind die Folge. Die Prognose ist meist schlecht und fast alle Patienten versterben innerhalb weniger Tage. Sollten sie jedoch überleben, heilt die Haut ohne Residuen und ohne Kalzifikationen ab.
Histologische Diagnose
Vom histologischen Standpunkt aus ist bei geringer Vergrößerung eine starke Diskrepanz zwischen ausgedehnter subkutaner Fettgewebs-Destruktion und dem spärlichen Entzündungsinfiltrat auffällig. Der Großteil der Fettläppen ist durch amphophilen granulären Detritus ersetzt und zelluläre Strukturen von Adipozyten sind nicht mehr erkenntlich. Interessanterweise findet sich trotz der ausgedehnten Fettgewebsnekrose kaum oder kein inflammatorisches Infiltrat. Das typischste histologische Merkmal sind radiär angeordnete, nadel-förmige Spalten (polarisationsoptisch nachweisbar) im Inneren von Adipozyten und selten auch in multinukeären Riesenzellen, welche die kristallisierten Lipiden der Adipozyten entsprechen.
Differenzialdiagnose
Die wichtigste Differenzialdiagnose des Sclerema neonatorum ist die subkutane Fettgewebsnekrose des Neugeborenen, weil beide charakteristische klinisch-pathologische Prozesse mit sehr unterschiedlicher Prognose darstellen. In den meisten Fällen ist die Diagnose eindeutig, da die subkutane Fettgewebsnekrose des Neugeborenen nicht in den ersten Lebenstagen auftritt, einen lokalisierten selbstlimitierenden Verlauf mit günstiger Prognose aufweist und sich histopathologisch durch dichte histiozytäre Infiltrate in den Fettläppchen mit radiär angeordneten, nadelförmigen polarisationsoptisch positiven Spalten in den Adipozyten und Histiozyten auszeichnet. Sclerema neonatorum sollte auch nicht mit dem Scleroedema neonatorum verwechselt werden, welches bei frühgeborenen Kindern mit kongenitalem Herzfehler auftritt, und sich durch wachsartig, ödematöse Hautveränderungen mit Muzinvermehrung auszeichnet.

Alpha-1-Antitrypsin-Mangel Pannikulitis

Definition und klinisches Bild
Alpha-1-Antitrypsin ist der wichtigste Serinproteaseinhibitor der in der Leber gebildet wird und inhibiert vorwiegend Trypsin, aber auch Chemotrypsin, Plasmin, Thrombin, neutrophile Elastase, pankreatische Elastase, Serinproteasen, Kollagenasen, Faktor VIII, Kallikrein, Urokinase und Cathepsin G. Ergänzend kann es die Komplementaktivierung hemmen; entweder direkt durch Effekte auf Proteasen des Komplementsystems, aber auch indirekt durch Inhibierung der neutrophilen Proteasen, die Enzyme des Komplementsystems aktivieren. Alpha-1-Antitrypsin kann auch die durch Proteasen stimulierte Aktivierung von Lymphozyten sowie die Phagozytose von Makrophagen und Neutrophilen regulieren und stellt ein Akute-Phase-Protein dar, das in Stresssituationen erhöht ist. Das Protein besteht aus 394 Aminosäuren mit 3 Beta-Faltblättern und 9 Alpha-Helices. Das aktive Zentrum des Proteins ist ein „reactive center loop“ aus 20 Aminosäuren, das bei Kontakt mit einer Serinprotease eine Konformitätsänderung vollzieht und somit zur Inaktivierung von Alpha-1-Antitrypsin und der Protease führt. Über 120 Allelvarianten wurden für das kodierende Gen SERPINA 1 (früher bekannt als PI) von Alpha-1-Antitrypsin am Lokus 14q32.1 bisher beschrieben. Das häufigste Allel, PiM, welches sich durch isoelektrophoretische Mobilität (M = „medium mobility“) auszeichnet, ist mit einem homozygoten PiMM Phänotyp und normalen Serumspiegeln von Alpha-1-Antitrypsin (120–200 mg/dl) vergesellschaftet. Zwei Allele PiS (S= „slow mobility“) und PiZ (Z = „very slow mobility“), die auf nur einer Nukleinsäuresubstitution (in Variante Z führt die Substitution von Glutamarsäure an Position 342 führt zu Lysin) basieren, scheinen an der Entstehung pathologischer Varianten beteiligt zu sein. Ein homozygotes Z Allel (PiZZ) führt zu sehr niedrigen Spiegeln von alpha-1 Antitypsin (20–45 mg/dl), und ein heterozygoter Phänotyp (PiMZ oder PiMS) zu moderater Reduktion. Auch eine Null-Variante ohne Genalteration, jedoch ohne detektierbare mRNA wurde beschrieben, wobei bei homozygoten Pi Null/Null Bedingungen, kein Alpha-1-Antitrypsin im Serum nacheisbar ist. Heterozygote Konstellationen für Alpha-1-Antitrypsin (PiMS, MZ, SZ) kommen bei geschätzt 10 % der Bevölkerung vor. Individuen mit heterozygotem Z zeigen eine geschätzte Prävalenz von 1: 50 in der Gesamtbevölkerung. Ein homozygoter PiZZ Phänotyp besteht bei ca. 1 von 3.500 Personen in der nordeuropäischen Population. Die Produktion und Funktion des Alpha-1-Antitrypsin ist bei Trägern des S- oder Z-Allels normal, allerdings wird nur ein kleiner Anteil des gebildeten Proteins von der Leber an die Zirkulation abgegeben. Durch die Mutation (Z Variante stärker als S Variante) wird die Tendenz zur Polymerisation des Proteins sowohl bei homozygotem als auch heterozygotem Phänotyp erhöht und somit dessen Freisetzung aus der Leber verhindert. Durch den Nachweis von Z-Typ Polymeren in der Haut eines Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel Pannikulitis konnte dessen proinflammatorische Rolle weiter unterstrichen werden.
Die Alpha-1-Antitrypsin-Mangel Pannikulitis kommt nicht nur bei homozygoten PiZZ Bedingungen, sondern auch bei heterzygoten Konstellationen wie PiMS, PiMZ, PiSZ, und sogar den homozygoten Formen PiSS, und PiM1M1 vor; dies legt nahe, dass neben dem Alpha-1-Antitrypsin noch weitere Triggerfaktoren eine pathogenetische Rolle spielen. Ergänzend sind einige Autoren der Meinung, dass Patienten mit pathologischem Phänotyp aber normalen Serumspiegeln von alpha-1 Antirypsin ebenfalls Pannikulitis entwickeln können, wobei die Mutation den „reactive center loop“ betrifft und somit zum Funktionsverlust des Proteins führt. Die normalen Serumlevel könnten hier durch fehlende mutationsbedingte Polymerisationsneigung oder stress-bedingte Hochregulation erklärt werden.
Vom dermatologischen Standpunkt aus stellt die Pannikulitis die wichtigste klinische Manifestation des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels dar. Die Entzündung des subkutanen Fettgewebes kann das erste Zeichen der Erkrankung darstellen. Üblicherweise sind beim Auftreten der Knoten jedoch schon andere Symptome der Erkrankung manifest. Die Alpha-1-Antitrypsin-Mangel Pannikulitis zeigt erythematöse Knoten und Plaques meist am Stamm sowie im Bereich der Schultern und Hüften, aber auch am Kopf und den Extremitäten. Die frühen Läsionen ähneln einem Erysipel oder einer Phlegmone und zeigen eine Tendenz zur Ulzeration mit Absonderung einer öligen Substanz die von nekrotischen Adipozyten herrührt. Die Läsionen heilen mit atrophen Narben ab. Chronische Verläufe und Rezidive sind häufig. Ein Trauma, chirurgisches Debridement oder eine Kryotherapie sowie ein Paravasat aus Clarithromycin können zum Auftreten neuer Läsionen führen. Schübe nach einer Geburt wurden auf die östrogen-bedingte Erhöhung des Proteinaseinhibitor-Spiegels während und dessen rapiden Abfall nach der Schwangerschaft zurückgeführt. Systemische Symptome eines Alpha-1-Antitrypsin-Mangels sind das panazinäre Emphysem, die neonatale Hepatitis, die Leberzirrhose beziehungsweise Lebererkrankung durch Retention des aberranten Proteins, Pankreatitis, membranoproliferative Glomerulonephritis, c-ANCA-positive Vaskulitis und das Angioödem durch Proteinaseinhibitor-Mangel. Ungefähr 50 % der ZZ-Patienten sterben an Emphysem-bedingten Komplikationen und 10 % entwickeln eine Lebererkrankung; der MZ-Phänotyp zeigt ein leicht-erhöhtes Risiko für Lungen- und Lebererkrankungen, wobei kein erhöhtes Risiko für Lungen- oder Lebererkrankungen bei MS-Patienten besteht. Der Null/Null-Phänotyp zeigt üblicherweise ein Emphysem, aber keine Lebererkrankung, weil Alpha-1-Antitrypsin nicht synthetisiert wird und somit auch nicht in der Leber akkumulieren kann.
Histologische Diagnose
Die Histopathologie des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels zeigt eine vorwiegend lobuläre Pannikulitis ohne Vaskulitis. Die in frühen Stadien vorkommenden Neutrophilen, welche sich mit einem typischen interstitiellen Verteilungsmuster zwischen den Kollagenfasern der tiefen retkulären Dermis ausbreiten („splaying of neutrophils“), werden von einigen Autoren als spezifischer Hinweis für die Diagnose angesehen. Unserer Meinung nach ist dies jedoch ein unspezifischer Befund und kann bei jeder neutrophilen lobulären Pannikulitis vorkommen. Ein spezifischeres histopathologisches Merkmal der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel Pannikulitis ist das fokal betonte Muster der Läsionen, wobei große Kluster normaler Adiopzyten direkt neben Nekrosearealen und dichten neutrophilen und histiozytären Infiltraten vorkommen. Selten verursacht das ausgeprägte neutrophile Infiltrat eine Kollagenolyse und Destruktion der elastischen Fasern in den Bindegewebssepten, wodurch von Neutrophilen umgebene, nekrotische Fettläppchen „floaten“.
Differenzialdiagnosen
Die Differenzialdiagnosen der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel Pannikulitis beinhalten andere neutrophile Pannikulitiden mit Tendenz zur Ulzeration und Fistulation, wie das frühe Stadium des Erythema induratum Bazin, die pankreatische Pannikulitis, die faktitielle Pannikulitis und die infektiöse Pannikulitis. Die meisten dieser Pannikulitiden zeigen spezifische histopathologische Merkmale. Im Falle einer neutrophilen lobulären Pannikulitis ohne weitere typische Merkmale sollten der Serumspiegel von Alpha-1-Antitrypsin bestimmt und elektrophoretische Mobilitäts-Untersuchungen von Alpha-1-Antitrypsin veranlasst werden.

Pankreatische Pannikulitis

Definition und klinisches Bild
Die pankreatische Pannikulitis ist selten und kommt bei ungefähr 2–3 % aller Patienten mit einer Erkrankung des Pankreas vor. Die Pathogenese der Erkrankung ist unklar, wobei die Freisetzung von Pankreasenzymen wie Lipase, Trypsin und Amylase die wichtigsten ätiologischen Faktoren zu sein scheinen. Es ist nicht ganz geklärt, wie es zu der Aktivierung von Fettgewebsnekrose-verursachenden Pankreasenzymen im Gewebe kommt, es wird jedoch vermutet, dass Trypsin die Permeabilität der lymphatischen Gefäße erhöht und somit Lipase und Amylase den Eintritt in die periphere Zirkulation ermöglicht. Innerhalb der Fettläppchen hydrolysieren diese Enzyme neutrales Fett wodurch Glyzerol und freie Fettsäuren entstehen, die eine Nekrose der Adipozyten und eine Entzündungsreaktion verursachen. Diese Theorie wird von den erhöhten Enzymspiegeln im Blut, Harn und den Hautläsionen sogar bei Fehlen einer nachweisbaren Pankreaserkrankung und der positiven intrazellulären Immunfärbung mit monoklonalem Antikörper gegen pankreatische Lipase in läsionäre Adipozyten bei pankreatischer Pannikulitis unterstützt. Allerdings müssen neben den Pankreasenzymen auch andere Faktoren eine pathogenetische Rolle spielen. Klinisch stellen kutane Läsionen pankreatischer Pannikulitis derbe, erythematöse oder rot-braune Knoten dar, die spontan ulzerieren und ein ölig-braunes, steriles, visköses Material absondern, das von der Liquefaktionsnekrose der Adipozyten abstammt. Die Läsionen zeigen eine Prädilektion für die distalen Anteile der unteren Extremitäten, meist die Knöchelgegend, wobei venöse Insuffizienz den Prozess begünstigt; sie finden sich aber auch an anderen Arealen wie Knien, Oberschenkeln, Gesäß, Armen, Abdomen, Brust und Kopfhaut. Ulzerationen und Fistelbildungen sind häufige klinische Zeichen der pankreatischen Pannikulitis, können aber auch bei anderen Pannikulitiden vorkommen. Auch wenn dies nicht als spezifisches klinisches Merkmal gewertet werden kann, so scheinen die kutanen Läsionen bei Pankreaskarzinomen im Gegensatz zu denen bei entzündlichen Erkrankungen des Pankreas, persistenter, rezidivfreudiger, häufiger ulzerierend und fistulierend sowie häufiger an atypischen Arealen lokalisiert.
Die enzymatische Fettgewebsnekrose bei pankreatischer Pannikulitis betrifft nicht nur das subkutane Fettgewebe, sondern häufig auch das periartikuläre Fettgewebe mit darauffolgender mono- oder oligoartikulärer Schädigung. Der Gelenksprozess ist meist symmetisch, kann jedoch intermittierend, migratorisch oder persistierend sein. Die enzymatische Arthritis betrifft vorwiegend die kleinen Gelenke der Hände, das Handgelenk und die Füße, kann aber auch größere Gelenke wie die Ellbögen, Sprunggelenke und Knie begreffen. Die Punktion des betroffenen Gelenks zeigt eine cremige, purulente, sterile Flüssigkeit. Lipidkristalle, welche vermehrt Amylase, Lipase, freie Fettsäuren, Triglyzeride und Cholesterol enthalten, wurden auch in den Gelenken gefunden. Die Hautläsionen können das erste Zeichen für eine pankreaktische Erkrankung darstellen und sind daher ein bedeutender Hinweis auf die zugrunde liegende Diagnose. In der Literatur existieren mehrere Berichte über das Auftreten kutaner Läsionen pankreatischer Pannikulitis, Monate vor der Diagnosestellung eines Pankreaskarzinoms, wobei die Entwicklung einer Pannikulitis auch ein Hinweis auf Progression und Metastasierung sein kann. Allerdings ist die häufigste zugrunde liegende Pankreaserkrankung nicht das Pankreaskarzinom sondern die akute und chronische Pankreatitis, bedingt durch Alkoholabusus, Trauma oder Cholelithiasis.
Histologische Diagnose
Die Histopathologie der pankreatischen Pannikulitis ist fast pathogonomisch. Sie zeigt eine vorwiegend lobuläre Pannikulitis ohne Vaskulitis. Jedoch wurde von einigen Autoren postuliert, dass die frühesten Veränderungen der pankreatischen Pannikulitis einer vorwiegend septalen Pannikulitis entsprechen, die von einer enzymatischen Schädigung der septalen Blutgefäßendothelien verursacht wird. Pankreasenzyme können durch die Endothelzellschädigung vom Blut in das Fettgewebe übertreten und dort eine Nekrose der Adipozyten verursachen. Unabhängig davon, ob das früheste Stadium der pankreatischen Pannikulitis einer septalen oder lobulären Pannikulitis entspricht, findet sich ein vorwiegend neutrophiles Infiltrat mit einzelnen Eosinophilen, wobei das charakteristischste Merkmal die Koagulationsnekrose der Adipozyten mit sogenannten Geisterzellen darstellt. Geisterzellen sind nekrotische Adipozyten die ihre Kerne verloren haben und durch Kalzifikation ein fein-granuläres basophiles zytoplasmatisches Material beinhalten. Oft findet man Geisterzellen in kleinen Clustern im Zentrum des Fettläppchens, wobei das neutrophile Infiltrat an der Peripherie zu finden ist. Die dystrophe Verkalkung in Geisterzellen resultiert aus der Hydrolyse der Fettzellen durch Pankreasenzyme, gefolgt von Kalziumablagerungen, ein Prozess, der auch Verseifung („Saponifikation“) genannt wird (Abb. 7). Oft zeigen angrenzende Läppchen ein anderes Stadium der histopathologischen Evolution. In späteren Stadien sind die Fettgewebsnekrose und die Geisterzellen weniger evident und das Infiltrat ist granulomatöser mit schaumigen Histiozyten, multinukleären Riesenzellen und Hemosiderin-Ablagerungen. Residuale Läsionen zeigen Fibrose und Lipoatrophie. Obwohl Geisterzellen ein charakteristisches Merkmal der pankreatischen Pannikulitis darstellen, sind sie auch bei anderen Erkrankungen zu finden.
Wir haben kürzlich die histopathologischen Merkmale von 13 Fällen einer mukokutanen Mucormykose beschrieben, die histopathologisch eine pankreatische Pannikulitis imitierten. Es fand sich eine neutrophile lobuläre Pannikulitis mit gruppierten nekrotischen Adipozyten ohne Nuklei mit großem blassem basophilem Zytoplasma durch Kalziumsalzablagerung ident zu den Geisterzellen der pankreatischen Pannikulitis. Es konnte gezeigt werden, dass Pilze der Familie der Mucoraceae eine beträchtliche Menge von extrazellulären Lipasen produzieren und es ist daher wahrscheinlich, dass die Geisterzellen in Fällen kutaner Mucormykose durch lokale Effekte der Pilz-Lipasen entstehen. Ähnliche Veränderungen wurden auch bei Läsionen kutaner Aspergillose beschrieben. Daher sind Geisterzellen, wenn auch charakteristisch, keineswegs als pathogonomisch für die pankreatische Pannikulitis zu werten.
Differenzialdiagnosen
Klinisch lässt die Tendenz der pankreatischen Pannikulitis zur Ulzeration differenzialdiagnostisch vorwiegend an das Erythema induratum Bazin, die Alpha-1-Antitrypsin-Mangel Pannikulitis und eine infektiöse Pannikulitis denken. Histopathologisch können die Differenzialdiagnosen durch das Auffinden von Geisterzellen und verseiften Fettläppchen meist ausgeräumt werden.

Infektiöse Pannikulitis

Definition und klinisches Bild
Die häufigste Krankheitsmanifestation vieler Bakterien- und Pilzinfektionen ist die Pannikulitis. Zu den bakteriellen Pannikulitiden zählen subkutane Fettgewebsinfektionen durch Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Pseudomonas sp., Klebsiella, Nocardia sp., Brucella und Borrelia burgdorferi. Die meisten Fälle mykobakterieller Pannikulitiden der Literatur wurden durch nicht-tuberkulöse Mykobakterien, vorwiegend durch rasch-wachsende Keime wie Mycobacterium chelonae und Mycobacterium fortuitum und seltener durch langsam-wachsende Erreger wie Mycobacterium avium intracellulare complex und Mycobacterium marinum, verursacht. Mycobacterium ulcerans ist ursächlich für eine gut-definierte, klinisch-pathologische Entität, welche als Buruli Ulcus bekannt ist und vorwiegend das subkutane Fett betrifft. Pilzinfektionen des subkutanen Fettgewebes können in 2 Kategorien unterteilt werden:
a.
Pannikulitiden bei disseminierter Pilzinfektion; und
 
b.
klassische subkutane Mykosen.
 
Die beiden Gruppen unterscheiden sich in der Art des auslösenden Mikroorganismus, der Pathogenese, der auslösenden Begleitumstände, der Prognose und der Therapie. Die häufigsten Erreger einer infektösen Pannikulitis im Rahmen einer disseminierten Pilzinfektion sind Candida spp, Aspergilus spp, Fusarium und Histoplasma. Zu den häufigsten klassischen subkutanen Mykosen zählen die Sporotrichose durch Sporothrix schenckii, das Eumyzetom durch Madurella mycetomatis und die Chromoblastomykose durch pigmentierte Pilze wie Phialophora verrucosa, Fonsecaea pedrosi, Fonseca compacta und Cladophialophora carrionii. Die meisten infektiösen Pannikulitiden treten bei immunsupprimierten Patienten auf. Die Population Immunsuppremierter nimmt durch HIV, Organtransplantationen und den weitläufigen Gebrauch von immunsuppressiven Medikamenten zu, wobei diese Patienten neben kutanen Infektionen auch an opportunistischen Infektionen mit atypischen klinischen Präsentationen leiden.
Die bakterielle Pannikulitis kann im Rahmen einer Septikämie, infolge direkter Inokulation oder durch kontinuierliche Ausbreitung von einem darunterliegenden Infektionsherd auftreten. Bei Patienten mit Sepsis kommt es zur Bildung solitärer oder multipler Knoten und Abszessen, die als Folge hämatogener bakerieller Streuung enstehen. Der Allgemeinzustand der Patienten ist meist schlecht. Die klinischen Symptome einer subkutanen mykobakteriellen Infektion variieren abhängig vom Immunstatus des Patienten. Bei immunsupprimierten Patienten finden sich häufig disseminierte Läsionen durch hämatogene Aussaat. Eine sporotrichoide Anordnung und eine viszerale Beteiligung sind bei diesen Patienten nicht selten. Bei immunkompetenten Patienten ist die Infektion meist lokalisiert und mit einem Trauma vergesellschaftet. Die Läsionen treten hier nach einer penetrierenden Verletzung, einer Operation, einer Injektion, nach Akupunktur oder Haarepilationen auf. Die Pannikulitis im Rahmen einer disseminierten Pilzinfektion betrifft vorwiegend immunsupprimierte Patienten, wobei sich die Läsionen als multiple erythematöse subkutane Knoten, Pusteln oder fluktuierende Abszesse präsentieren. Bei der subkutanen Pilzinfektion wird ein Pilz aus dem Erdreich, von Pflanzen oder Holz, durch eine penetrierende Verletzung in das Gewebe eingebracht. Daher finden sich meist lokalisierte Läsionen an exponierten Körperstellen wie dem Gesicht, den Händen, Armen oder Füßen. Es zeigen sich solitäre, schmerzlose, sich langsam ausdehnende Knoten, die im Lauf der Zeit sekundäre Knoten und Paplen ausbilden können. Es besteht eine Tendenz zu Fistelbildungen, wobei es zur Absonderung eines serösen oder öligen Sekrets kommt.
Histologische Differenzialdiagnose
Die histopathologischen Merkmale einer infektiösen Pannikulitis sind eine vorwiegend lobuläre neutrophile Pannikulitis ohne Vaskulitis, wobei in manchen Fällen über eine Vaskulitis der kleinen Gefäße berichtet wurde. Neben dem neutrophilen Infiltrat im Fettläppchen können weitere Hinweise auf ein infektiöses Geschehen wie Hämorrhagien, proliferierende Gefäße, Herde basophiler Nekrose und nekrotische Schweißdrüsen vorliegen. Spezialfärbungen, wie Gram, periodic acid-Schiff (PAS), Ziehl-Neelsen und Methamine-silver, sowie das Anlegen von Kulturen sind indiziert. Die histopathologischen Merkmale einer durch Mykobakterien bedingten Pannikulitis variieren abhängig vom auslösenden Agens sowie vom Immunstatus des Patienten. In den meisten Fällen liegt, wie auch bei anderen bakteriellen Infektionen, das histopathologische Bild einer neutrophilen lobulären Pannikulitis vor, wobei sich bei der mykobakteriellen Pannikulitis oft suppurative (Abb. 8) oder tuberkuloide Granulome finden. Eine verkäsende Nekrose ist hinweisend auf eine tuberkuloide Pannikulitis. Bei Q-Fieber durch Coxiella burnetii wurde eine „Doughnut-artige“ lobuläre granulomatöse Pannikultis, ähnlich den beschriebenen Veränderungen in Leber und Knochenmark, beobachtet.
Geisterzellen, die ein typisches Merkmal der pankreatische Pannikulitis sind, wurden auch in Fällen von subkutaner Mucormykose und subkutaner Aspergillose beschrieben. Entsprechend der Eintrittspforte finden sich unterschiedliche histopathologische Merkmale. Primär kutane Infektionen sind entweder auf direkte physikalische Inokulation oder auf okkludierende Verbände bei Venenverweilkanülen zurückzuführen. Sekundäre kutane Infektionen können durch direkte Ausbreitung einer pulmonalen Infektion an die Brustwand oder durch hämatogene Aussaat entstehen. Bei primär kutanen Infektionen ist die Inflammation vorwiegend in der oberflächlichen Dermis angesiedelt und thrombosierte Gefäße zeigen keine intravaskulären Organismen. Im Gegensatz dazu findet sich bei sekundär kutanen Infektionen meist ein tieferes Infiltrat in der retkulären Dermis oder im subkutanen Fett. Die Blutgefäße sind thrombosiert und durch große Mengen von Organismen häufig erweitert. Bei immunsupprimierten Patienten sind die Mikroorganismen meist zahlreich und mittles Serienschnitten bereits in der Hematoxylin-Eosin-Färbung oder mit Spezialfärbungen leicht darstellbar; bei Immunkompetenten hingegen sind diese eher spärlich und oft nur schwer zu detektieren. In diesen Fällen gelingt die Diagnose oft nur mittels Kultur. In Fällen mit wenigen Mikroorganismen ist eine immunhistochemische Screeing-Färbung mit anti-BCG-Antikörpern oft hilfreich, da dieser kommerziell erhältliche polyklonale Antikörper eine Kreuzreaktivität mit vielen Bakterien, Mykobakterien und Pilzen bei nur minimaler Hintergrundfärbung zeigt. Hierdurch kann der Nachweis von Mikroorganismen gelingen, die der konventionellen Färbung entgangen wären. Zusätzlich können mittels spezifischer Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) verschiedenste Keime in formalin-fixiertem Gewebe nachgewiesen werden.

Necrobiosis lipoidica

Definition und klinisches Bild
Die Necrobiosis lipoidica ist keine echte Pannikulitis, weil ein subkutan gelegener granulomatöser Prozess ausschließlich sekundär in Folge der Ausdehnung eines dermal gelegenen Palisadengranuloms vorkommt. Nach unserem Wissen existieren jedoch keine Berichte über eine Necrobiosis lipoidica, die ausschließlich auf die Subkutis begrenzt wäre. Klinisch finden sich gelb-braune indurierte Plaques mit atrophem und leicht eingesunkenem Zentrum und gut abgrenzbarem sowie erhabenem erythematösem oder teleangiektatischem Randsaum, der sich radial ausbreitet. Am häufigsten finden sich symmetrisch verteilte Läsionen, bilateral an beiden Schienbeinen, selten auch am Stamm und den oberen Extremitäten. Es ist unklar, ob die von Wilson Jones im Gesicht und an der Kopfhaut beschriebenen Läsionen eine atypische Form der Necrobiosis lipoidica darstellen oder ob diese mit der Granulomatosis disciformis (Miescher), dem aktinischen Granulom oder dem Granuloma multiforme verwandt sind. Die Necrobiosis lipoidica ist typischweise, jedoch nicht ausschließlich, mit Diabetes mellitus assoziiert. Ulzerationen stellen die häufigste Komplikation dar.
Histologische Differenzialdiagnose
Histopathologisch betreffen Läsionen der Necrobiosis lipoidica die gesamte Dicke der Dermis, wobei sich der Prozess oft in Form einer septalen Pannikulitis in die oberflächliche Subkutis ausdehnt (Abb. 9). Es liegen ausgeweitete Septen mit histiozytären Palisadengranulomen und zentralem degeneriertem Kollagen vor.
Der wichtigste histopathologische Hinweis, der das Stellen der Diagnose subkutane Necrobiosis lipoidica ermöglicht, ist das Vorliegen vergleichbarer Läsionen in der angrenzenden Dermis, wobei sich abwechselnde horizontale Banden von Fibrosierung und Enzündungszellen zeigen. In frühen Läsionen finden sich vorwiegend septal gelegene Neutrophile, in späteren Läsionen hingegen Histiozyten, Lymphozyten und Plasmazellen, die teilweise Lymphfollikel ausbilden. In manchen Fällen dominieren multinukleäre Riesenzellen in den Septen, wobei die histopathologischen Veränderungen denen des Erythema nodosum ähneln, welches jedoch bis auf perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate keine dermalen Veränderungen zeigt. Bei älteren chronischen Läsionen sind das dermale und subkutane Gewebe durch horizontale, parallel zur Epidermis angeordnete Fibrosierung und sklerotische Kollagenfasern ersetzt und es finden sich eingestreute Plasmazellen, wodurch das Bild an Morphea erinnert. Das späte Stadium der Necrobiosis lipoidca zeigt keine Nekrobiose, jedoch in Spezialfärbungen einen dramatischen Verlust der elastischen Fasern. Außerdem wurde über eine pseudomembranöse Fettgewebsnekrose berichtet.

Subkutanes Granuloma anulare

Definition und klinisches Bild
Das subkutane Granuloma anulare ist eine seltene klinisch-pathologische Variante des Granuloma anulare, welche sich durch subkutane Knoten auszeichnet. Die Knoten können entweder isoliert oder gemeinsam mit dermalen papulären Läsionen vorkommen. Der Zusammenhang mit Diabetes mellitus wird kontrovers diskutiert und ist bei der generalisierten Form glaubwürdiger als bei der lokalisierten. Die subkutane Variante des Granuloma anulare tritt häufiger bei Kindern und jungen Erwachsenen auf. Klinisch finden sich schmerzlose subkutane Knoten ohne eine oberflächliche Entzündungsreaktion an den Vorderseiten der Unterschenkel, den Fingern, dem Kopf und dem Gesäß. Diese Lokalisationen sind für das Auftreten eines dermalen Granuloma anulare ungewöhnlich. Läsionen bei Kindern, die unter den Begriffen „pseudorheumatoide“ Knoten und benigne rheumatoide Knoten (benign rheumatoid nodules) beschrieben wurden, werden derzeit als Teil des Spektrums des subkutanen Granuloma anulare interpretiert. Üblicherweise stellt das subkutane Granuloma anulare eine echte Pannikulitis ohne dermale Beteiligung dar, allerdings finden sich in 25 % der Fälle zusätzlich oberflächlichere Läsionen. In seltenen Fällen kommt es zur Beteilgung tiefer Strukturen und destruktiver Arthritis mit Deformierungen.
Histologische Diagnose
Histopathologisch zeigt das subkutane Granuloma anulare Areale basophiler Degeneration von Kollagenfasern mit peripheren Palisadengranulomen in den subkutanen Fettgewebssepten (Abb. 10). Üblicherweise sind die degenerierten Areale größer als bei dermalen Läsionen. Innerhalb der Degenerationszone findet sich vermehrt Muzin und Kernstaub von Neutrophilen, jedoch kein elastisches Gewebe. Der periphere Ring besteht aus palisadenartig angeordneten epitheloiden Histiozyten und in manchen Fällen multinukeären Riesenzellen. Eosinophile finden sich beim subkutanen Granuloma anulare häufiger als bei der dermalen Form.
Die „inkomplette“ oder interstitielle histologische Variante des Granuloma anulare zeigt interstitielle Histiozyten zwischen den Kollagenfasern und Ablagerungen von Muzin, jedoch keine Areale mit degeneriertem Kollagen. Sie ist bei dermalen Läsionen häufger als die palisadenförmig nekrobiotische Variante, wurde jedoch bei subkutanem Granuloma anulare bisher nicht beschrieben. Immunhistochemische Untersuchungen haben eine starke Expression von CD68/PGM1 und eine variable Expression von Lysozym in Histiozyten gezeigt. Die perivaskulären Lymphozyten sind vom T-Zell-Typ (CD3+, CD4+ und CD8+) mit einer Prädominanz von CD4+ T-Lymphozyten.
Differenzialdiagnose
Die histopathologischen Differenzialdiagnosen des subkutanen Granuloma anulare beinhalten Rheumaknoten, Necrobiosis lipoidica und das epitheloide Sarkom. Im Gegensatz zum subkutanen Granuloma anulare, welches ein blasses muzinöses Zentrum mit einer Tendenz zur Basophilie zeigt, ist das nekrobiotische Zentrum des Rheumaknotens homogener, eosinophil und zeigt reichlich Fibrin. In manchen Fällen gelingt die richtige Diagnose jedoch nur mit Hilfe klinisch-pathologischer Korrelation. Alte Rheumaknoten zeigen ausgedehnte Fibrosierung mit persistierenden nekrobiotischen Arealen. Die Läsionen der Necrobiosis lipoidica betreffen die gesamte Dicke der Dermis, wobei die Beteiligung der subkutanenen Fettgewebssepten lediglich als Ausdehnung eines dermalen Prozesses auftritt. Plasmazellen, Ansammlungen von Histiozyten und multinukeäre Riesenzellen sind bei der Necrobiosis lipoidica häufiger als beim subkutanen Granuloma anulare. Das Spätstadium der Necrobiosis lipoidica zeigt ausgedehnte Fibrosierung, jedoch keine Areale von degeneriertem Kollagen. Das epitheloide Sarkom ist ein neoplastischer Prozess bei dem sich zentral degeneriertes Kollagen mit randständigen epitheloiden Zellen findet. Die Zellen haben hyperchromatische und pleomorphe Kerne und zum Teil atypische Mitosefiguren. Im Gegensatz zu den Entzündungszellen beim subkutanen Granuloma anulare, zeigen die neoplastischen palisadenartig angeordneten Zellen des epitheloiden Sarkoms eine immunhistochemische Reaktivität für „low- and high-molecular weight“ Zytokeratin, epitheliales Membran-Antigen (EMA) und CD34, jedoch nicht für INI-1 (= integrase interactor 1).

Nekrobiotisches Xanthogranulom

Definition und klinisches Bild
Das nekrobiotische Xanthogranulom ist eine seltene Erkrankung bei der es zur progredienten Destruktion von kutanem und extrakutanem Gewebe kommt. Betroffen sind meist Erwachsene mit gleicher Inzidenz in beiden Geschlechtern und einem Durchschnittsalter um das 6. Lebensjahrzehnt (Verteilung zwischen 17 und 85 Jahren). Klinisch zeigen sich multiple indurierte gelb-rote bis bläulich-rote Plaques oder Knoten, die bevorzugt die Periorbitalregion betreffen, wobei Fälle ohne okuläre Beteiligung beschrieben wurden. Üblicherweise sind die Läsionen bilateral symmetrisch angeordnet und asymptomatisch, können jedoch bei Ulzeration Schmerzen und Brennen verursachen. In ausgeprägten Fällen können periokuläre Läsionen zu Sehstörungen führen. Ältere Läsionen imponieren als xanthomatöse, indurierte Plaques mit Teleangiektasien und Tendenz zur Atrophie oder Ulzeration. Eine extrakutane Beteiligung ist häufig, wobei das Vorkommen von nekrobiotischem Xanthogranulom in Milz, Leber, Herz, Lunge, Niere, Darm, Ovar, Larynx, Pharynx, Skelettmuskel und Zentralnervensystem beschrieben wurde.
Das nekrobiotische Xanthogranulom ist häufig mit hämatologischen Erkrankungen assoziiert und wird daher als paraneoplastische Erkrankung eingestuft. Am häufigsten findet sich eine monoklonale Gammopathie, gefolgt von anderen lymphoproliferativen Erkrankungen. In seltenen Fällen wurden trotz jahrelangem Follow-up keine hämatologischen Erkrankungen dokumentiert. Das nekrobiotische Xanthogranulom kann der Entwicklung einer Paraproteinämie um Jahre vorausgehen, weshalb regelmäßige Kontrollen hinsichtlich des Auftretens einer hämatologischen oder soliden Neoplasie indiziert sind.
Histologische Diagnose
Histopathologisch betrachtet stellt das nekrobiotische Xanthogranulom keine echte Pannikulitis, sondern eine tiefe Mitbeteiligung eines vorwiegend dermalen Prozesses dar. Das typischste Merkmal ist der diffuse Befall der Dermis mit schaumigen Histiozyten und einigen Touton-Riesenzellen. Ausgehend von der Dermis weitet sich das Infiltrat entlang der subkutanen Septen in das darunter gelegene Bindegewebe aus. Areale von degenerierten Kollagenfasern und Cholesterinspalten finden sich häufig innerhalb des diffusen Infiltrates. Lymphoide Aggregate, manchmal mit Keimzentrumsformation, und zahlreiche Plasmazellen im Randbereich werden häufig um tiefer gelegene Areale degenerierten Kollagens beobachtet. Obwohl die Erkrankung typischerweise eine diffuse Beteiligung der Dermis und Subkutis zeigt, findet sich in manchen Fällen ein multinoduläres Muster. Immunhistochemisch zeigen Histiozyten und schaumige Makrophagen eine Immunreaktivität für Lysozym, CD68, Mac387 und CD11b. Über transepidermale und transfollikuläre Elimination von degeneriertem Kollagen und Cholesterinspalten wurde berichtet. Das gleichzeitige Vorkommen von normolipidämischen planen Xanthomen und nekrobiotischem Xanthogranulom beim selben Patienten legt nahe, dass beide Prozesse Teil eines Spektrums xanthomatöser dermaler Reaktionen mit Paraproteinämie sind und näher verwandt scheinen als anfangs vermutet.
Differenzialdiagnose
Die histopathologischen Differenzialdiagnosen des nekrobiotischen Xanthogranuloms beinhalten Necrobiosis lipoidica, subkutanes Granuloma anulare, juveniles Xanthogranulom und tiefe Xanthome. Das subkutane Granuloma anulare kommt vorwiegend bei Kindern vor und ulzeriert nicht. Es finden sich meist Muzinablagerungen im Zentrum des degenerierten Kollagens sowie Lymphfollikel, jedoch keine Cholesterinspalten. Dehnt sich die Necrobiosis lipoidica bis auf die Subkutis aus, kann die Differenzierung dehnt sich die Necrobiosis lipoidica bis auf die Subkutis aus, kann die Differenzierung vom nekrobiotischen Xanthogranulom schwierig sein. Allerdings finden sich Xanthomisation, Lymphofollikel und Cholesterinspalten beim nekrobiotischen Xanthogranulom seltener. Das juvenile Xanthogranulom und tiefe Xanthome zeigen im Gegensatz zum nekrobiotischen Xanthogranulom keine großen Areale mit degeneriertem Kollagen.

Faktitielle Pannikulitis (Panniculitis artefacta)

Definition und klinisches Bild
Die faktitielle Pannikulitis resultiert aus extern zugefügten Verletzungen des subkutanen Fettgewebes. Ätiologische Faktoren sind mechanische Traumen, chemische Substanzen und thermale Verletzungen, wobei der Hergang der Verletzung versehentlich, absichtlich oder iatrogen sein kann. Oft ist die faktitielle Pannikulitis Ausdruck einer zugrundeliegenden psychiatrischen Erkrankung. In anderen Fällen ist sie iatrogen durch Injektion von Drogen oder Impfungen bedingt. In den letzten Jahren werden zunehmend Filler zur Behandlung von Falten und Fettgewebsaugmentation angewendet. Biodegradierbare oder resorbierbare Filler können zu schweren Komplikationen führen, die jedoch meist spontan innerhalb weniger Monate abheilen. Langsam biodegradierbare oder nicht-resorbierbare Filler hingegen können schwere Reaktionen mit nur geringer oder fehlender Tendenz einer spontanen Besserung verursachen. Die Beschwerden können Jahre nach der Injektion auftreten, wo oft keine Erinnerung an das injizierte Produkt besteht. Früher wurde die faktitielle Pannikulitis häufig durch subkutane Injektion von öligen Materialien wie Mineralölen (Paraffin) oder pflanzlichen Ölen (Baumwollsamenöl und Sesamöl) verursacht. Diese Produkte wurden jahrelang zur Augmentation von Brüsten oder Genitalien verwendet, wobei subkutane Fremdkörperreaktionen, bekannt als Paraffinom oder sklerosierendes Lipogranulom, häufig waren. Zum Glück werden derartige Filler heute nicht mehr verwendet, allerdings können Komplikationen auch 30 Jahre nach der Injektion auftreten, weshalb Paraffinome und sklerosierende Lipogranulome auch heute noch beobachtet werden können. Die heute verwendeten Filler für Gewebsaugmentation, wie bovines Kollagen, Silikon, PMMA-Mikrosphären (Artecoll), Polymethylsiloxan (Bioplastique) und Hydroxyethylmethacrylat Partikel in Hyaluronsäure (Dermalive) werden besser toleriert, können jedoch ebenfalls eine faktitielle Pannikulitis auslösen. In den letzten Jahren wird die faktitielle Pannikulitis durch Injektion von Lipostabil, einer Phosphatidylcholin-haltigen Substanz beobachtet, die zur Behandlung von lokalisierten Fettansammlungen und Lipomen eingesetzt wird. Mesotherapie Injektionen, die zu einer Reduktion von hypertrophem subkutanen Fett führen sollen, können eine granulomatöse Pannikulitis mit zystischer Fettgewebsnekrose auslösen. Das Auftreten einer Pannikulitis wurde auch an Injektionsorten von Medikamenten wie Pethidin, Pentazocin, Methadon, Povidon, Gold-Verbindungen, Phytonadion (Vitamin K1), Glatiramer acetat für die Behandlung von multipler Sklerose, Tetanus-Antitoxin Impfungen, Antihepatitis Impfungen, Hyposensibilisierungen mit Aluminium-haltigem Impfstoff, Tumortherapien wie Ganglioside bei Melanom, karzinoembrionalem Antigen und MUC1 bei Pankreaskarziom, Interferon beta, Granulozyten-stimulierendem Faktor, und Interleukin-2 beobachtet. Eine schwere Pannikulitis kann auch nach Paravasaten zytotoxischer Chemotherapie auftreten. Schmerztherapien mit Schröpfen und Akupunktur können eine Pannikulitis der Extremitäten auslösen. Außerdem können Patienten mit psychischen Erkrankungen durch die subkutane Injektion einer großen Anzahl an Substanzen, wie Säuren, Laugen, landwirtschaftliche Produkte, Senf, Milch, mikrobiell-kontaminiertem Material, Urin und Fäces, eine faktitielle Pannikulitis auslösen.
Die klinischen Merkmale der faktitiellen Pannikulitis sind abhängig vom auslösenden Faktor sehr variabel. Die selbstinduzierte faktitielle Pannikulitis wird meist bei jungen Erwachsenen oder Frauen mittleren Alters beobachtet, die eine positive Anamnese hinsichtlich Drogenabhängigkeit oder psychiatrischer Erkrankung aufweisen. Die Läsionen sind bevorzugt an leicht zugänglichen Arealen wie dem Gesäß und den Oberschenkeln lokalisiert, meist einzeln oder nur wenige, und bei multiplen oft gruppiert. Die klinische Präsentation ist bizarr und der Verdacht sollte aufkommen, wenn das Bild zu keiner der beschriebenen Dermatosen passt. Eine spezielle Form der selbst-induzierten traumatischen Pannikulitis ist das sogenannte Charcot- (l’oedème bleau) oder auch Secretan-Syndrom, welches ein artifizelles Ödem der Hand durch häufiges Abbinden oder wiederholtes Trauma darstellt. Selbstinjektion von kontaminiertem Material führt zu einer suppurativen Pannikulitis oft mit systemischen Symptomen. Frühe Läsionen präsentieren sich als inflammierte Knoten und Plaques bedingt durch Fettgewebsnekrose und Suppuration. Einige Fälle zeigen Abszessformation und lymphatische Ausbreitung. Ältere Läsionen führen zu granulomatöser Inflammation und Fibrose. Der Begriff sklerosierendes Lipogranuloma bezeichnet artifizielle Läsionen des männlichen Genitals, die durch Injektion von flüssigem Paraffin zur Vergrößerung des Genitals bedingt sind. Oft verleugnen diese Patienten eine vorausgegangene Injektion, wodurch das Stellen der Diagnose erschwert wird.
Histologische Differenzialdiagnose
Die histopathologischen Merkmale der faktitiellen Pannikulitis variieren abhängig vom auslösenden Faktor. In den meisten Fällen zeigen frühe Läsionen das Bild einer vorwiegend neutrophilen lobulären Pannikulitis mit ausgedehnter Fettgewebsnekrose und dichtem Entzündungsinfiltrat. In manchen Fällen finden sich zahlreiche Eosinophile, besonders bei Pannikulitiden an der Stelle von Tumor-Vakzinierungs-Therapien und bei sklerosierenden Granulom des Genitals. Oft verschlechtern bakterielle Superinfektionen eine selbstinduzierte faktitielle Pannikulitis. Vollständig entwickelte Läsionen zeigen ein granulomatöses Infiltrat des Fettläppchens, wobei sich ältere Läsionen durch Lipophagengranulome und umgebende Fibrosierung auszeichnen. In manchen Fällen kann durch Polarisation des Schnittes der auslösende doppelbrechende Fremdkörper identifiziert werden. Bei Pannikulitiden durch Fremdkörperinjektion ist die Entzündungsreaktion auch in der Dermis zu finden, was zur richtigen Diagnosestellung beitragen kann. In manchen Fällen können spezifische histopathologische Merkmale zur Identifikation des Fremdkörpers führen (Abb. 11).
Das Paraffinom ist eine vorwiegend lobuläre Pannikulitis bei der das subkutane Fettgewebe ein „Schweizer-Käse-Muster“ mit zystischen Hohlräumen von variabler Größe und Form zeigt, welches von schaumigen Histiozyten, multinukleären Riesenzellen und ausgeprägter Fibrosierung mit sklerotischer Kollagenfasern gebildet wird. Ähnliche Veränderungen wurden am Penis nach „grease-gun-Verletzungen“ beschrieben. Exogene Öle können mit Spezialfärbungen wie Oil red O und Osmiumtetroxid nachwiesen werden. Die histopathologischen Veränderungen Silikonablagerungen sind variabel und vor allem von der Form des injizierten Silikons abhängig. Solide Silikonelastomere verursachen eine ausgeprägte Fremdkörperreaktion, wobei Silikonöl und -gel eine mildere Entzündungsreaktion hervorruft. Silikonpartikel imponieren als gruppierte runde leere Vakuolen von unterschiedlicher Größe zwischen den Kollagenfasern oder in Makrophagen. Silikonpartikel sind im Polarisationsmikroskop nicht doppelbrechend, jedoch sieht man manchmal Silikon-Unreinheiten in Form transparenter angulärer Fremdkörper. Bei Bioplastique Granulomen finden sich irregulär-geformte zystische Hohlräume mit transparenten, zerklüfteten „Pop-korn-artigen“, nicht doppelbrechenden Partikeln unterschiedlichster Größe in sklerotischem Stroma, umgeben von reichlich multinukleären Riesenzellen. Artecoll Granulome zeigen ein noduläres oder diffuses granulomatöses Infiltrat umgeben von runden Vakuolen gleicher From und Größe, welche normale Adiopzyten nachahmen und den eingebrachten Polymethylmethacrylat Mikrosphären entsprechen. Die Injektion von phosphatidylcholin-haltigen Substanzen in Lipome verursacht als frühe Reaktion ein neutrophiles Infiltrat im Bereich von partiell zerstörten Fettzellen. In späten Läsionen finden sich T-Lymphozyten und Makrophagen mit schaumigen Histiozyten umgeben von einer pseudokapsuläre Formation sowie verdickte Septen. Anhaltende Reaktionen auf Aluminium an Injektionsorten von Hyposensibilisierungen zeigen zahlreichen Lymphfollikel mit Keimzentrumsformation im Subkutangewebe, vergleichbar mit Lupus profundus, Pseudolymphomen oder subkutaner Morphea. Zahlreiche Eosinophile und charakteristische Histiozyten mit basophilem granulärem Zytoplasma ermöglichen das Stellen der korrekten Diagnose. Die Makrophagen enthalten mit Aliuminiumsalzen gefüllten Lysosomen, die mittels energiedispersiver Röntgenspektroskopie nachgewiesen werden können. Die Pentazozin-Pannikulitis zeigt sklerodermiforme Plaques mit Thrombosen kleiner Gefäße, Endarteriitis, granulomatöser Inflammation, Lipophagengranulomen und ausgeprägter Fibrose der Dermis und des subkutanen Fettgewebes. Bei der Pannikulitis durch Injektionen von Vitamin K kommt es zur prominenten Sklerose der Kollagenfasern in den Bindegewebssepten der Subkutis und zum Auftreten eines Entzündungsinfiltrats aus Lymphozyten, Mastzellen und Plasmazellen, sodass histopathologisch eine Morphea auszuschließen ist. Im Gegensatz zur subkutanen Morphea betrifft die Vitamin K1 Pannikulitis gewöhnlich auch das Fettläppchen, in dem sich Lipophagengranulome ausbilden. Die Povidon-Pannikulitis zeigt ein granulomatöses Infiltrat des Fettläppchens mit fokalen Hämorrhagien und Nekrose. Viele Makrophagen beinhalten ein in der Kongorot- und Chlorazol-fast-pink-Färbung positives, grau-blaues schaumiges Material im Zytoplasma. Paravasate von Zytostatika zeigen eine lobuläre Pannikulitis mit ausgeprägter Adipozytennekrose und wenig Entzündungsinfiltrat zusammen mit epidermalen Läsionen bedingt durch direkte Toxizität. In späteren Läsionen finden sich eine ausgeprägte Fibrose und lipomembranöse Veränderungen. Eine Pannikulitis durch subkutane Glatirameracetat-Injektionen zur Behandlung von multipler Skerose zeigt eine vorwiegend lobuläre Pannikulitis mit Lipophagengranulomen und eingestreuten Neutrophilen und Eosinophilen in den Septen sowie den Fettläppchen, wobei die Bindegwebssepten verbreitert und fibrosiert sind. Zusätzlich finden sich dort viele Lymphfollikel, zum Teil mit reaktivem Keimzentrum. Immunhistochemische Färbungen bestätigen, dass das Entzündungsinfiltrat der Fettläppchen aus CD68-positiven Histiozyten und suppressor/zytotoxischen T-Lymphozyten besteht. Im Gegensatz dazu weisen die Lymphfollikel der Septen und der Grenzzone zwischen Septum und Fettläppchen vorwiegend B-Lymphozyten auf.

Kältepannikulitis

Definition und klinisches Bild
Die Kältepannikulitis wird häufig bei Kindern nach Kälteexposition beobachtet. Ein vergleichbares Krankheitsbild wurde unter dem Begriff „popsicle panniculitis” an den Wangen von Kindern Stunden nach dem Verzehr von Eis am Stiel beschrieben. Über eine weitere Variante der Kältepannikulitis wurde bei Erwachsenen gesunden Frauen berichtet, die nach einem langen Ausritt bei kaltem Wetter an den lateralen Seiten der Oberschenkel auftritt und Reiterpannikulitis genannt wird. Ausgeprägtere Formen der Reiterpannikulitis wurden bei älteren Frauen, starken Raucherinnen, dem Tragen von sehr engen Reithosen und nach längeren Ausritten beobachtet.
Die Kältepannikulitis bei Kindern findet sich nicht selten in geographisch kalten Regionen. Sie ist im Säuglingsalter häufiger, da in diesem Alter ein größeres Verhältnis von gesättigten zu ungesättigten Fettsäuren und somit ein höherer Gefrierpunkt von Fett vorliegt. Beide Geschlechter sind gleich häufig betroffen. Aufgrund des reichlichen Fettgewebes und der kälteexponierten Lage treten Läsionen der Kältepannikulitis häufig an Wangen und Kinn auf. Klinisch liegen erythematöse bis livid-rote schmerzlose Plaques oder Knoten vor, wobei systemische Beschwerden fehlen. Das Kind ist ansonsten gesund und die Läsionen heilen ohne Behandlung innerhalb weniger Wochen ab. Auslösende Faktoren der infantilen Kältepannikulitis sind vor allem Eislutscher, Eisbeutel, kalte Umgebungstemperaturen, Kühlung im Rahmen der Asphyxie-Behandlung und Kühlung von Neugeborenen bei kardialen Operationen. Die Neigung zur Kältepannikulitis nimmt mit steigendem Alter ab. Bei Neugeborenen ist das subkutane Fett reich an gesättigten Fettsäuren, vor allem Palmitinsäure und Estearinsäure, die einen höheren Gefrierpunkt aufweisen, wodurch ein nur geringer Abfall der Körpertemperatur zu Kristallisation des infantilen Fetts führen kann. Mit zunehmendem Alter wird der Anteil an ungesättigten Fettsäuren, vor allem Ölsäuren, höher, wodurch der Gefrierpunkt absinkt.
Die Reiterspannikulitis tritt bei erwachsenen Patientinnen nach einem längeren Ausritt bei kalten Temperaturen auf. Erwachsene Patienten entwickeln die Kältepannikulitis vor allem an den lateralen Oberschenkeln und der Glutealregion. Das Auftreten an diesen Lokalisationen könnte durch das Tragen enganliegender Kleidung erklärt werden, welche durch Verminderung des Blutstroms zur Fettgewebsschädigung beiträgt.
Histologische Diagnose
Histopathologisch stellt die Kältepannikulitis eine vorwiegend lobuläre Pannikulitis dar, wobei sich meist eine variable septale Komponente findet. Die Inflammation ist ausgeprägter im Bereich der tiefen retikulären Dermis und der kutan-subkutanen Junktionszone. Das Infiltrat besteht vorwiegend aus Lymphozyten und einigen Histiozyten innerhalb der Fettläppchen. Die darüberliegende Dermis zeigt ein superfizielles und tiefes perivaskuläres lymphozytäres Infiltrat ohne Vaskulitis. Die Blutgefäße der Septen und der Fettläppchen können aufgequollene Endothelzellen und ein intramurales Ödem, jedoch keine Fibrinablagerungen oder Kernstaub wie eine echte Vaskulitis aufweisen. Weiterhin kann interstielles Muzin vorkommen, sodass das histopathologische Bild der Lupus-Pannikulitis ähnelt.
Differenzialdiagnose
Die klinisch-pathologischen Differenzialdiagnosen beinhalten die subkutane Fettgewebsnekrose des Neugeborenen, Sclerema neonatorum, Lupus-Pannikulitis, poststeroidale Pannikulitis, Pernionen und die Erfrierung. Die Läsionen der subkutanen Fettgewebsnekrose des Neugeborenen treten meist innerhalb der ersten Lebenstage, vorwiegend an den Oberschenkeln, dem Gesäß, den Wangen, dem Rücken und den Armen auf. Manchmal findet sich eine symptomatische Hyperkalzämie. Diese Form der Pannikulitis ist mit Hypothermie, Geburtstraumen, maternalem Diabetes und maternaler Prä-Eklampsie assoziiert. Histopathologisch zeigt sich eine lobuläre Pannikulitis mit vorwiegend histiozytärem Infiltrat und multinukleären Riesenzellen. Zusätzlich findet man nadelförmige Spalten in Adipozyten und Histiozyten, welche durch Kristallisation von Lipiden entstehen. Sclerema neonatorum ist eine sehr seltene Erkrankung, die früher bei Frühgeborenen oder geschwächten Säuglingen beobachtet wurde und eine diffuse brettartige Verhärtung durch eine generalsierte Fettgewebsnekrose darstellt. Die Erkrankung entwickelte sich innerhalb der ersten Lebenstage und war gewöhnlich letal. Histologisch zeigen sich nadelförmige, radiär angeordnete Spalten in Adipozyten ohne Entzündungsinfiltrat. In den letzten Jahren sind keine weiteren Fälle von Sklerema neonatorum beschrieben worden, und es ist anzunehmen, dass die Erkankung bedingt durch die bessere neonatale Versorgung von Frühgeborenen und geschwächten Säuglingen verschwunden ist. Die Lupus-Pannikulitis findet sich bei Kindern selten, wobei sich die wenigen bei Kindern beschriebenen Fälle nicht wesentlich von der Lupus-Pannikulitis bei Erwachsenen unterscheiden. Die Lupus-Pannikulitis betrifft vorwiegend das Gesicht und die Schultern und heilt mit Lipoatrophie ab. Histopathologisch zeigten sich eine vorwiegend lobuläre Pannikulitis mit einem Entzündungsinfiltrat aus Lymphozyten und Plasmazellen, Lymphfollikel mit Keimzentrumsformation und sklerotische Kollagenfasern in den Bindegewebssepten. Der Prozess ist chronisch und in älteren Läsionen findet sich eine hyaline Nekrose der Fettläppchen, die bei der akut verlaufenden, selbstlimitierenden Kältepannikulitis nicht beobachtet wird. Die poststeroidale Pannikulitis tritt bei Kindern mit hochdosierten systemischen Steroiden und rascher Dosisreduktion auf. Die Läsionen imponieren als kleine schmerzhafte Knoten an den Wangen und dem hinteren Nacken, jenen Arealen in denen eine kortikosteroidale Fettgewebsinduktion erfolgt war. Das histopathologische Bild ist ident zu dem der subkutanenen Fettgewebsnekrose des Neugeborenen. Pernionen treten nach Kälteexposition in Form von bläulichen Maculae, Papeln und Plaques vor allem an den akralen Hautregionen auf, können jedoch auch an den Oberschenkeln und am Gesäß vorkommen. Das histopathologische Bild kann dem der Kältepannikulitis sehr ähneln, wobei Pernionen meist durch ein Ödem der papillären Dermis, ein lymphozytäres Infiltrat um die eccrinen Gänge, sowie in manchen Fällen eine lymphozytäre Vaskulitis der dermalen Blutgefäße charakterisiert sind. Die Ausdehnungen der Pernionen in das subkutane Fett ist ungewöhnlich. Im Frühstadium von Erfrierungen zeigen sich erythematöse, ödematöse Plaques, die oft schmerzunempfindlich sind. Bei vollständig ausgebildeten ausgeprägten Herden finden sich Blasen und nekrotische Areale. Histopathologisch zeigt sich ein subepidermales Ödem mit Blasenbildung, eine Nekrose der epidermalen Keratinozyten und ein oberflächliches und tiefes perivaskuläres lymphozytäres Infiltrat der gesamten Dermis.

Gicht-Pannikulitis

Definition und klinisches Bild
Die Gicht-Pannikulitis ist selten, wobei die wenigen beschriebenen Fälle über schmerzhafte ulzerierte Knoten an den Unterschenkeln berichten. Bei Auftreten der subkutanen Knoten bestand bei den meisten Patienten bereits ein ausgeprägter Gelenkschaden, allerdings stellte in manchen Fällen die Pannikulitis das erste Symptom der Hyperurikämie dar.
Histologische Differenzialdiagnose
Histopathologisch liegt eine lobuläre Pannikulitis mit Ablagerung von nadelförmigen doppelbrechenden Kristallen in Adipozyten vor. Oft formen Histiozyten und multinukleäre Riesenzellen eine Palisade um die Uratkristalle.

Urämische kalzifizierende Arteriolopathie (Kalziphylaxie)

Definition und klinisches Bild
Typische Fälle von Kalziphylaxie betreffen Patienten mit chronischem Nierenversagen meist unter Hämodialyse und zeigen schmerzhafte lividrote, retikuläre, teilweise nekrotische Läsionen, sowie ein erhöhtes Parathormon (PTH), einen gestörten Kalzium-Phosphat-Hausthalt und häufig einen tödlichen Verlauf. Allerdings wurden idente klinisch-pathologische Veränderungen auch bei Patienten ohne Niereninsuffizienz beschrieben. Allen Patienten gemein war das Vorliegen einer Kalzifikation der Gefäßwand, weshalb von einigen Autoren die Vermeidung des Terminus Kalziphylaxie und die Verwendung der Begriffe „vaskuläre kutane Kalzifikation“ oder „urämische kalzifizierende Arteriolopathie“ vorgeschlagen wurde. Die klassische Kalziphylaxie betrifft vorwiegend Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz, vor allem Patienten mit Hämo- oder Peritonealdialyse. Allerdings existieren einige Berichte von Kalziphylaxie bei Patienten ohne Nierenerkrankung. Daher scheinen neben der Nierenfunktion, auch andere Faktoren bei der Pathogenese eine Rolle zu spielen. Einer der am häufigsten assoziierten Faktoren bei Kalziphylaxie ist der sekundäre oder tertiäre Hyperparathyroidismus. Fälle mit normalen PTH-Spiegel sind meist Patienten, die mit Calcitriol oder Kalzium-haltigen Phosphatbindern behandelt werden, woraus eine Senkung des PTH-Spiegels resultiert. Die meisten Patienten zeigen eine Dysregulation des Kalzium/Phosphat-Metabolismus, wodurch es zur Erhöhung des Kalzium/Phosphat-Produktes kommt. Üblicherweise resultiert eine solche Dysregulation aus Nierenversagen und sekundärem Hyperparathyroidismus. Bei Patienten mit Kalziphylaxie finden sich häufig ein langjähriger Diabetes mellitus oft mit Retino- und Neuropathie, Adipositas sowie arteriosklerotische Gefäßerkrankungen. Ein prädisponierender Hintergrund scheint somit das Auftreten von Kalziumablagerungen zu begünstigen. Auch thrombotische Ereignisse kommen bei Patienten mit Kalziphylaxie gehäuft vor. Außerdem fand bei Patienten mit Kalziphylaxie unter Hämodialyse wegen forgeschrittener Niereninsuffizienz ein funktionell gesenkter Spiegel von Protein C. Kalziphylaxie wurde auch bei Patienten unter langjähriger oraler Antikoagulation beschrieben, wobei kutane Kalziphylaxie-Läsionen histopathologisch nur in wenigen dieser Fälle Gefäßthromben zeigten. Kürzlich haben Untersuchungen Matrix Gla Protein, Osteopontin und BMP-2 (bone morphogenic protein-2) in verkalkten Arterien von Kalziphylaxie-Läsionen nachgewiesen. In kutanen Läsionen von Kalziphylaxie konnte eine signifikante Hochregulation von BMP-2, seinem Traget Gen Runx2 und seinem indirekten Antagonisten Sklerostin und eine verstärkte Expression von inaktivem unkarboxylierten Matrix Gla Protein (Glu-MGP) gezeigt werden. Die Hochregulation von osteogenese-assoziierten Markern ist von einer verstärkten Expression von Osteopontin, Fibronektin, Laminin und Kollagen I begleitet, was einen extensiven Umbau der subkutanen extrazellulären Matrix nahelegt. Diese Daten implizieren, dass die vaskuläre Kalzifikation der Kalziphylaxie einen aktiven osteogenen Prozess mit Hochregulation des BMP-2 Signalweges, Hydroxylapatit Ablagerungen und extensivem subkutanen Matrix-Umbau darstellen könnte. Das Matrix Gla Protein ist Vitamin K abhängig und inhibiert die vaskuläre Kalzifikation. Daher begünstigt die orale Einnahme von Vitamin K-Antagonisten die vaskuläre Kalzifikation. Andere Triggerfaktoren, die die vaskuläre Kalzifikation bei Kalziphylaxie begünstigen können, sind niedrige Albumin-Spiegel, arterielle Hypertonie, Adiopsitas, systemische Kortikosteroid-Gaben, Vitamin-D-Präparate, Bluttransfusionen, orale Phosphatbinder, Metallsalze, Clacitriol, lokales Trauma, Behandlungen mit ultraviolettem Licht, Malnutrition mit Gewichtsverlust und Insulininjektionen.
Die häufigste klinische Präsentation früher kutaner Läsionen sind indurierte bilateral-symmetrische erythematöse Areale mit marmorierter rotblauer Haut im Sinne einer Livedo racemosa. Seltener sieht man als Erstmanifestation schlaffe hämorrhagische Blasen in den betroffenen Bereichen. In weiterer Folge entstehen extrem schmerzhafte indurierte livide Plaques oder Knoten umgeben von einer retikulären Purpura. Die Plaques finden sich häufig an den üblichen Stellen für subkutane Injektionen wie den Oberschenkeln und dem Abdomen. Die Läsionen zeigen eine rasche Progredienz zu nekrotischen Plaques mit Ausbildung von Ulzerationen und Eschars. Schlecht heilende Ulzera mit irregulärer Begrenzung sind typisch für die kutanen Läsionen der Kalziphylaxie. In manchen Fällen kann sich eine periphere distale Gangrän, vorwiegend der Zehen und Finger entwickeln, wobei die peripheren Pulse distal der Nekroseareale erhalten bleiben.
Histologische Differenzialdiagnose
Histopathologisch betrachtet stellt die Kalzifikation der kleinen und mittelgroßen Gefäße das häufigste Zeichen kutaner Läsionen bei Kalziphylaxie dar. Betroffen können kleine Arterien, Arteriolen und Venolen sein (Abb. 12). Die vaskuläre Kalzifikation innerhalb der Gefäßwand ist meist ausgedehnt und zeigt oft ein konzentrisches, peripherumlaufendes, ringartiges Muster.
Genaue histopathologische Untersuchungen haben gezeigt, dass die frühe Kalzifikation vorwiegend die Media und/oder Intima der kutanen Arteriolen betrifft. Auch wenn vaskuläre Kalzifikationen von Arteriolen der tiefen retikulären Dermis und Subkutis meist in der Hämatoxylin-Eosin Färbung sichtbar sind, so kann die Von-Kossa Färbung diese stärker hervorheben. Manchmal zeigt das verkalkte Gefäß auch eine luminale Thrombose. Betroffene Gefäße entwickeln eine Intima-Hyperplasie mit endovaskulärer endothelialer Proliferation und intimaler Fibrosierung, welche zur Ischämie der versorgten Region führt. Die sekundären ischämischen Veränderungen beinhalten epidermale Ulzerationen und die Degeneration des dermalen Kollagens. Häufig findet sich fokal eine lobuläre Pannikulitis, allerdings zeigen manche Biopsien nur wenig oder kein Entzündungsinfiltrat der angrenzenden Fettläppchen nahe am verkalkten Gefäß. Da sich vaskuläre Kalzifikationen auch bei kutanen Biopsien anderer Erkrankungen finden, sollen ergänzende histopathologischen Merkmale wie interstitielle Kalziumablagerungen in der Dermis, feine Kalziumablagerungen in und um Adipozyten, Verkalkungen der Epidermis und der Haarfollikel, perineurale Kalziumablagerungen und Verkalkungen der elastischen Fasern mit Pseudoxanthoma elastikum-artigen Veränderungen, die Diagnose Kalziphylaxie untermauern. Perieccrine Kalziumablagerungen wurden als hochspezifisches histopathologisches Merkmal für Kalziphylaxie beschrieben.

Sklerosierende Pannikulitis (Lipodermatosklerose)

Definition und klinisches Bild
Die sklerosierende Pannikulitis ist eine relativ häufige Form einer jahrelang bestehenden, chronischen Pannikulitis, die sich üblicherweise bei Frauen mittleren oder höheren Alters mit erhöhtem Body-Mass-Index, chronisch venöser Insuffizienz, vorausgegangener Thrombophlebitis oder seltener arterieller Ischämie, entwickelt. Weitere verwendetet Begriffe sind Lipodermatosklerose, „Stasis-Pannikulitis“ und „chronic indurated cellulitis“. Die pathogenetische Bedeutung der venösen Hypertension bei der Entstehung einer sklerosierenden Pannikulitis wird durch die Aktivierung von Plasminogen im dermatosklerotischen Gewebe unterstrichen. Durch die venöse Hypertension kommt es zu verstärkter Kapillarpermeabilität mit Austritt von Fibrinogen, welches polymerisiert und Fibrinringe um Gefäße ausbildet, wodurch es zur Beeinträchtigung des Sauerstoffaustauschs und Anoxie im Gewebe kommt. Aktuelle Studien haben gezeigt, dass Patienten mit systemischer Sklerose und sklerosierender Pannikulitis häufig an pulmonaler Hypertension leiden, welche sekundär durch Thrombosierung im Rahmen einer venösen Hypertension der Beine entsteht. Frühe Läsionen imponieren als gut-umschriebene, schmerzhafte, überwärmte, erythematöse und ödematöse Plaques mit minimaler Induration im Bereich eines oder beider Knöchel, proximal des Malleolus medialis. In späteren Stadien entwickeln sich eingesunkene Areale mit brett-harter Induration und socken-förmiger Hyperpigmentierung. Letztlich kommt es aufgrund der extensiven tiefen Fibrosierung zur Atrophie des subkutanen Fettgewebes, was die Deformierung des Unterschenkels mit Ausbildung einer umgekehrten „Sektflaschen-Form“ zur Folge hat. Da in den meisten Fällen eine Assoziation mit chronisch-venöser Insuffizienz besteht, zeigt die darübergelegene Haut Hyperpigmentierung, Atrophie, Ulzeration und Teleangiektasien. Vorausgegangene Episoden von Thrombophlebitis sind ebenfalls nicht selten. Die Veränderungen sind oft bilateral symmetrisch und werden druch ein chronisches Lymphödem verkompliziert.
Histologische Diagnose
Der behandelnde Arzt ist mit der Entnahme von Hautstanzen bei sklerosierender Pannikulitis oft zurückhaltend, da sich nicht selten aufgrund der schlechten Wundheilung infolge einer Biopsie chronische Ulcera enwickeln, sodass die meisten Biopsien aus späteren Stadien der Erkrankung stammen. Im frühen Stadium findet sich ein sparsames lymphozytäres septales Entzündungsinfiltrat und eine ischämische Nekrose im Zentrum des Fettläppchens. Am Beginn zeichnet sich die Fettgewebsnekrose durch blasse, kleine, kernlose Adipozyten aus. Die kleinen Blutgefäße der Fettläppchen erscheinen okkludiert. Zusätzlich sieht man extravasale Erythrozyten, Hämosiderinablagerungen und nekrotische Endothelzellen. In vollständig entwickelten Läsionen sind die Septen verdickt und fibrosiert, während die Fettläppchen atroph imponieren und oft randständige Lipophagengranulome zeigen. In diesem Stadium besteht das Entzündungsinfiltrat aus Lymphozyten, Histiozyten und schaumigen Makrophagen. Die Blutgefäße der Septen sind in allen Stadien prominent. In älteren Läsionen finden sich keine (oder nur geringfügige) Entzündungsinfiltrate, prominente septale Fibrosierung sowie atrophe Fettläppchen mit Mikrozyten und membranös-zystischen Veränderungen. Die membranös-zystischen oder lipomembranösen Veränderungen imponieren als zystische Muster mit Lipomembranen, die aus ausgefranstem amorphem eosinophilem Material mit gezackten oder arabesken Strukturen bestehen und Ähnlichkeiten zu parasitären Eingeweiden aufweisen (Abb. 13). Diese verdickte undulierende Membran ist PAS-positiv, färbt sich mit Sudanschwarz und immunhistochemisch mit CD68 bzw. Lysozym; dies legt die Beteiligung von aus Makrophagen stammenden Enzymen im Rahmen der Histogenese nahe.
Allerdings sind lipomembranöse oder membranös-zystische Veränderungen keineswegs spezifisch für die sklerosierende Pannikulitis, sondern können in vielen verschiedenen länger bestehenden septalen und lobulären Pannikulitiden beobachtet werden. Ebenso können Kalzifikationen und degenerierte elastische Fasern, die in manchen Fällen wie bei Pseudoxanthoma elasticum fragmentiert und verkalkt sind, in älteren Läsionen vorkommen. Diese Pseudoxanthoma-elasticum-artigen Fasern sind in der von-Kossa- und Verhoeff-van-Gieson-Färbung positiv und können eine metaplastische Ossifikation ausbilden. Auch die Pseudoxanthoma-elasticum-artigen Veränderungen sind nicht für die sklerosierende Pannikulitis spezifisch, sondern wurden auch bei urämischer und nicht-urämischer Kalziphylaxie, Erythema nodosum, Granuloma anulare, Morphea profunda und nephrogener systemischer Fibrose beschrieben. Die darüberliegende superfizielle Dermis zeigt Veränderungen einer venösen Stasisdermatitis mit dickwandigen kapillären und venösen Gefäßschlingen, extravasalen Erythrozyten und Hämosiderinablagerungen.
Ein verstärkte Pigmentierung der epidermalen Basalzellschicht sowie vermehrte Melanophagen in der superfiziellen Dermis tragen zusätzlich zur Hyperpigmentierung der Läsionen bei.
Differenzialdiagnose
Die histopathologischen Differenzialdiagnosen der sklerosierenden Pannikulitis beinhalten die Sklerodermie und die subkutane Mophea. Allerdings zeigen beide Erkrankungen eine vorwiegend septale Pannikulitis bei der sich Lipodystrophien paraseptal finden können, diese sind jedoch nicht prominent.

Pannikulitis bei anderen Kollagenosen

Die Lupus-Pannikulitis wurde bereits behandelt und in diesem Abschnitt wird auf tiefe Morphea und die Pannikulitis bei Dermatomyositis eingegangen.

Gruppe der tiefen Morphea

Definition und klinisches Bild
Zur Gruppe der tiefen Morphea zählen 3 verwandte Erkrankungen, nämlich
  • die Morphea profunda,
  • die eosinophile Fasziitis und
  • die mutilierende pansklerotische Morphea bei Kindern.
Obwohl die klassische Morphea oft von der tiefen Dermis bis in das Subkutangewebe reicht, so kann die Morphea in manchen Fällen einen ausschließlich pannikulitischen Prozess ohne Beteiligung der Epidermis, Adnexe oder Dermis darstellen. In diesen Fällen spricht man von Morphea profunda, nodulärer Sklerodermie oder keloidaler Skerlodermie. Klinisch imponieren Läsionen der Morphea profunda als schlecht-umschriebene indurierte Plaques oder Knoten, sind geringgradig inflammiert oder hyperpigmentiert. Sie können in Form von glatten Plaques mit glänzender Oberfläche über lange Zeit stabil bleiben, sich jedoch auch rasch ausdehnen und zu subkutaner Atrophie und residualer Hyperpigmentierung führen. Die Haut imponiert palpatorisch verdickt und mit der darunterliegenden Faszie oder dem Muskel verbacken. Morphea profunda findet sich häufiger bei Frauen und zeigt eine Prädilektion für die Schultern, die Oberarme und den Stamm, wobei die Haut jeder Körperstelle betroffen sein kann. Üblicherweise stellt die Morphea profunda ausschließlich eine Erkrankung der Haut dar. Allerdings wurde im Rahmen von Morphea profunda auch über Sklerosierung der Finger, Auftreten von Raynaud-Phänomen, Beugekontrakturen, Arthralgien, Arthritiden, pathologische Lungenfunktionstests, ösophageale sklerodermie-artige Veränderungen, pathologische ösophageale Mobilität und sogar kardiale und renale Erkrankungen berichtet. In manchen Fällen präsentiert sich die Morphea profunda als solitäre indurierte Plaque meist in der Mitte des Rückens und wird als solitäre Morphea profunda bezeichnet. Bei den meisten Patienten mit Morphea profunda finden sich unauffällige Laborparamenter, jedoch wurde periphere Eosinophilie, polyklonale Hypergammaglobulinämie, erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit, Rheumafaktor, niedriges Serumkomplement und Positivität auf ANAs und ssDNA Antikörper bei einigen Patienten mit tiefer Morphea beschrieben.
Histologische Diagnose
Histopathologisch zeigen die Läsionen eine ausgeprägte fibrotische Verdickung der subkutanen Septen. Zusätzlich wird das natürliche Fett unter und um die ekkrinen Drüsen durch Kollagen ersetzt, wodurch ein Aufsteigen der Schweißdrüsen in die Dermis vorgetäuscht wird. Betrifft der sklerotische Prozess sowohl die Dermis als auch die Subkutis, erscheint das Präparat in der ganzen Dicke homogen eosinophil. Ein Entzündungsinfiltrat besteht nur bei aktiven Läsionen, wobei sich hier Ansammlungen von Lymphozyten mit umgebenden Plasmazellen an der Grenzzone zwischen verdickten Septen und Fettläppchen finden (Abb. 14). Plasmazellen sind auch interstitiell, zwischen den sklerotischen Kollagenfasern eingebettet. Die aktiven Läsionen der tiefen Morphea zeigen üblicherweise ein dichteres Infiltrat als die der dermalen Morphea.
Die eosinophile Fasziitis, auch Shulman-Syndrom genannt, wird als Variante der subkutanen Morphea angesehen und zeichnet sich durch verdickte sklerotische Septen und Faszien mit einem aus Lymphozyten, Histiozyten, Plasmazellen und zahlreichen Eosinophilen bestehenden Enzündungsinfiltrat aus. Bei manchen Patienten tritt der Prozess nach intensiver körperlicher Anstrengung in Form eines ödematösen Stadiums auf, welches durch symmetrische eindrückbare Ödeme an den Extremitäten mit Induration und Pseudoerysipel-artige Veränderungen gekennzeichnet ist. Auf dieses Stadium folgt das Auftreten von Hautdellen, welche durch fokale Verwachsungen des Subkutangewebes mit der Faszie durch sklerotische Stränge in der Subkutis bedingt sind. Das „groove sign“ bezeichnet lineare Dellen durch eingesunkene Venen in indurierter Haut. Bei älteren Läsionen ist die Haut induriert und gespannt. Laboruntersuchungen zeigen überlicherweise eine Hypergammaglobulinämie, eine periphere Eosinophilie und eine erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit, wobei die Veränderungen auch vorübergend bestehen können. Die Histopathologie des frühen Stadiums der eosinophilen Fasziitis zeigt ein Ödem und ein Infiltrat aus Eosinophilen, Lymphozyten und Plasmazellen, zwischen den Kollagenfasern der Bindegewebssepten im Bereich der Hypodermitis und der subkutanen Faszie. Lymphoide Follikel können ebenfalls vorhanden sein. In älteren Läsionen findet sich eine Fibrosierung und Hyalinisierung des betroffenen Gewebes.
Die mutilierende pansklerotische Morphea bei Kindern ist eine aggressive klinische Variante der Morphea, die vor dem 14. Lebensjahr auftritt, wobei über ein Auftreten der Erkrankung im Erwachsenenalter berichtet wurde. Der Prozess betrifft nicht nur die gesamte Hautdicke, sondern auch das subkutane Gewebe, die Muskulatur und den Knochen. Charakteristischerweise kommt es zum Auftreten von sklerotischen Plaques am gesamten Körper, mit Aussparung der Fingerspitzen und Zehen. Im Gegensatz zur systemischen Sklerodermie leiden diese Patienten nicht am Raynaud-Phänomen. Schmerzhafte Ulzerationen und deformierende Kontrakturen stellen das finale Stadium des mutilierenden pansklerotischen Prozesses dar. In einigen Fällen kam es zum Auftreten von Plattenepithelkarzinomen in langjährigen Läsionen der mutilierenden pansklerotischen Morphea. Systemische Komplikationen wie pathologische Lungenfunktionstests, Myokardiopathien und eingeschränkte ösophageale Motilität werden häufig bei langjähriger mutilierender pansklerotischer Morphea beobachtet. Die histopathologischen Veränderungen zeigen eine Sklerosierung der gesamten Dermis und des subkutanen Fettgewebes, wobei sich der Prozess weiter in die Tiefe ausdehnt. Aktive Läsionen zeigen ein Infiltrat aus Lymphozyten, Histiozyten und Plasmazellen zwischen den Kollagenfasern.
Differenzialdiagnose
Vergleichbare Hautveränderungen wie bei der Morphea profunda werden bei Patienten mit dem toxischen-Öl-Syndrom, dem Eosinophilie-Myalgie-Syndrom durch L-Tryptophan, in späten Stadien der kutanen „Graft-versus-Host-Erkrankung“ und bei der sogenannten nephrogenen systemischen Fibrose durch Gadolinium-haltiges Kontrastmittel beobachtet.

Pannikulitis bei Dermatomyositis

Definition und klinisches Bild
Die Pannikulitis bei Dermatomyositis ist seltener als bei Lupus erythematodes und Sklerodermie. In einer Studie von 55 Patienten mit Dermatomyositis und kutanen Läsionen zeigten nur 5 eine Pannikulitis. Während bei manchen Patienten die Pannikulitis in Assoziation mit anderen typischen kutanen Läsionen der Dermatomyositis auftritt, stellt sie bei anderen die einzige kutane Manifestation der Erkrankung dar. Die Läsionen heilen unter Ausbidlung von Lipoatrophien ab. Eine Pannikulitis wurde auch im Rahmen von juveniler Dermatomyositis beschrieben.
Histologische Differenzialdiagnose
Die histopathologischen Merkmale der Pannikulitis bei Dermatomyositis sind ident zu denen der Lupus-Pannikulitis, wobei man eine vorwiegend lobuläre Pannikulitis mit Lymphozyten und Plasmazellen zwischen den Adipozyten findet. Die septalen Kollagenfasern zeigen eine hyaline Sklerose und das Fettgewebe wird zunehmend durch fibrotisches Gewebe ersetzt. Ergänzende histopathologische Merkmale der Pannikulitis im Rahmen der Dermatomyositis sind verdickte Blutgefäße im Fettläppchen, eine neutrophile Vaskulitis mit fibrinoider Nekrose, eine lymphozytäre Vaskulitis in den Arteriolen der Septen sowie Kalzifikationen. Lymphfollikel mit und ohne Keimzentrumsformation wurden ebenfalls beschrieben, finden sich hier jedoch seltener als bei der Lupus-Pannikulitis oder der tiefen Morphea. Wie auch bei der Lupus-Pannikulitis zeigen manche Läsionen der Dermatomyositis-assoziierten Pannikulitis vakuoläre Veränderungen an der dermo-epidermalen Junktionszone. Späte Läsionen können membranozystische Veränderungen aufweisen.

Pannikulitis bei rheumatoider Arthritis

Definition und klinisches Bild
Einige Fälle einer neutrophilen (pustulierenden) Pannikulitis wurden bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beschrieben. Bei diesen Patienten finden sich subkutane Knoten mit häufiger Fistelbildung und Absonderung eines gelblichen Sekrets vorwiegend and den unteren Extremitäten.
Histologische Differenzialdiagnose
Histopathologisch zeigt sich ein lobuläres Infiltrat aus Neutrophilen (Abb. 15) begleitet von Lymphozyten, Makrophagen und multinukleären Riesenzellen. Fast alle Fälle zeigten eine Fettgewebsnekrose und diverse Fälle eine leukzytoklastische Vaskulitis.
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