Für die Ausprägung einer normalen Hautpigmentierung sind die Melanozyten verantwortlich. Während der Embryonalperiode wandern melanozytäre Vorläuferzellen (Melanoblasten) von der Neuralleiste zur Haut und besiedeln diese ab der achten Woche. Zu diesem Zeitpunkt beginnen die jetzt Melanozyten genannten Zellen mit der Melaninproduktion. Die unterschiedliche Ausprägung der Pigmentierung bei den einzelnen Rassen hängt nicht von der Zahl der Melanozyten ab, die bei dunklen Rassen und Kaukasiern annähernd gleich ist, sondern ist vor allem auf die Größe und Anordnung der Melanosomen zurückzuführen. Dunkelhäutige besitzen größere Melanosomen, die im Gegensatz zu Hellhäutigen auch in den Keratinozyten als einzelne Organellen vorliegen. Wichtig für die Weitergabe der Melanosomen an die Keratinozyten ist das lysosomale System. Daher können Erkrankungen mit Störungen der Lysosomenfunktion zu einer Beeinträchtigung der Pigmentierung führen. Für die Differenzierung von Hypo- (reduziertes Pigment) und Depigmentierungen (kompletter Verlust oder Fehlen des Pigments) hat sich die Unterscheidung in Störungen bei den Melanozyten (melanozytopenisch) und durch Reduktion der Melanosomen (melanopenisch) bewährt. Ebenso werden bei den umschriebenen Hyperpigmentierungen Veränderungen mit Vermehrung der Melanosomen (melanotische Hyperpigmentierung) und der Melanozyten (Kap. Melanozytäre Nävi und Melanom) differenziert. Weiterhin sind Pigmentveränderungen, die nicht auf Veränderungen des Melaningehaltes oder der Zahl der Melanozyten zurückzuführen sind, abzugrenzen (z. B. Tinea nigra, Fremdkörpereinsprengungen, Naevus anaemicus etc.). Unter dem Begriff Leukoderm wird eine umschriebene Verminderung oder das Fehlen von Melanin in der Haut primär durch postinflammatorische Prozesse verstanden. Von histopathologischer Seite wird der Begriff der Lentigo zum Teil heterogen gebraucht. Die Lentigo simplex (siehe dort) stellt einen initialen junktionalen melanozyten Nävus dar, die Lentigo senilis eine flache seborrhoische Keratose und die retikuläre Lentigo einen durch UV-Licht, Sonnenbrand oder PUVA induzierten dunklen bizarren Fleck, bei welchem keine Vermehrung von Melanozyten festzustellen ist. Auch bei der Lentigo der Schleimhaut (Unterlippe, Penis, Vulva) sowie der Mamille findet sich keine Vermehrung der Melanozyten, so dass zur besseren Abgrenzung der vorwiegend in den USA gebrauchte Begriff des „melanotischen Flecks“ der Schleimhaut klarer ist.
Für die Ausprägung einer normalen Hautpigmentierung sind die Melanozyten verantwortlich. Während der Embryonalperiode wandern melanozytäre Vorläuferzellen (Melanoblasten) von der Neuralleiste zur Haut und besiedeln diese ab der achten Woche. Zu diesem Zeitpunkt beginnen die jetzt Melanozyten genannten Zellen mit der Melaninproduktion. Die unterschiedliche Ausprägung der Pigmentierung bei den einzelnen Rassen hängt nicht von der Zahl der Melanozyten ab, die bei dunklen Rassen und Kaukasiern annähernd gleich ist, sondern ist vor allem auf die Größe und Anordnung der Melanosomen zurückzuführen. Dunkelhäutige besitzen größere Melanosomen, die im Gegensatz zu Hellhäutigen auch in den Keratinozyten als einzelne Organellen vorliegen. Wichtig für die Weitergabe der Melanosomen an die Keratinozyten ist das lysosomale System. Daher können Erkrankungen mit Störungen der Lysosomenfunktion zu einer Beeinträchtigung der Pigmentierung führen. Für die Differenzierung von Hypo- (reduziertes Pigment) und Depigmentierungen (kompletter Verlust oder Fehlen des Pigments) hat sich die Unterscheidung in Störungen bei den Melanozyten (melanozytopenisch) und durch Reduktion der Melanosomen (melanopenisch) bewährt. Ebenso werden bei den umschriebenen Hyperpigmentierungen Veränderungen mit Vermehrung der Melanosomen (melanotische Hyperpigmentierung) und der Melanozyten (Kap. Melanozytäre Nävi und Melanom) differenziert. Weiterhin sind Pigmentveränderungen, die nicht auf Veränderungen des Melaningehaltes oder der Zahl der Melanozyten zurückzuführen sind, abzugrenzen (z. B. Tinea nigra, Fremdkörpereinsprengungen, Naevus anaemicus etc.). Unter dem Begriff Leukoderm wird eine umschriebene Verminderung oder das Fehlen von Melanin in der Haut primär durch postinflammatorische Prozesse verstanden. Von histopathologischer Seite wird der Begriff der Lentigo zum Teil heterogen gebraucht. Die Lentigo simplex (siehe dort) stellt einen initialen junktionalen melanozyten Nävus dar, die Lentigo senilis eine flache seborrhoische Keratose und die retikuläre Lentigo einen durch UV-Licht, Sonnenbrand oder PUVA induzierten dunklen bizarren Fleck, bei welchem keine Vermehrung von Melanozyten festzustellen ist. Auch bei der Lentigo der Schleimhaut (Unterlippe, Penis, Vulva) sowie der Mamille findet sich keine Vermehrung der Melanozyten, so dass zur besseren Abgrenzung der vorwiegend in den USA gebrauchte Begriff des „melanotischen Flecks“ der Schleimhaut klarer ist.
Hypopigmentierungen/Depigmentierungen
Hier können melanozytopenische und melanopenische Erkrankungen unterschieden werden (Tab. 1). Hierbei sind wiederum hereditäre und erworbene Störungen zu differenzieren. Bei den genetischen Störungen des Pigmentstoffwechsels können 3 Mechanismen abgegrenzt werden:
Störungen bei der Wanderung der Melanoblasten von der Neuralleiste in die Haut (Piebaldismus, Waardenburg-Syndrome 1–4),
2.
Störungen der Melaninsynthese in den Melanozyten, die sich auf die Melaninsynthese beschränken (okulokutaner Albinismus Typ 1 und Typ 2) und
3.
Störungen bei Membranproteinen der Melanozyten, die aber auch bei anderen Zelltypen gefunden werden können (Hermansky-Pudlak- und Chediak-Highashi-Syndrom).
Epheliden
Synonym: Sommersprossen
Definition und klinisches Bild
Zu sehen ist ein umschriebener, hyperpigmentierter Fleck, vorzugsweise bei Personen mit hellem Hauttyp, symmetrisch im Gesicht, im Sommer dunkler als im Winter, mit möglicherweise hereditärer Komponente. Seltener lassen sich Epheliden an den Armen, den Schultern und dem oberen Rücken finden. Eine Beteiligung der Lippen ist möglich, die Mundschleimhaut ist frei. Eine besondere Form stellen sommersprossenartige Flecken in den Axillen bei Neurofibromatose Typ 1 dar.
Histologie
Es ezigt sich eine Vermehrung von Melanin innerhalb der basalen Epidermis, keine Vermehrung von Melanozyten.
Differenzialdiagnose
In der Regel findet sich ein typisches klinisches Bild. Bei Syndromen mit multiplen Lentigines ist klinisch die Abgrenzung bei einzelnen Herden zu Lentigines oft nicht möglich.
Retikuläre Lentigo
Definition und klinisches Bild
Die im englischsprachigen Schrifttum als ink-spot-Lentigo bezeichnete Veränderung ist ein irregulär begrenzter, netzartiger, oft sehr dunkel pigmentierter Fleck, der nach einem Sonnenbrand oder einer PUVA-Therapie auftreten kann.
Histologische Kriterien
Meistens zeigt sich keine ausgeprägte Vermehrung der Melanozyten, im Vordergrund steht eine deutliche Pigmentierung der Reteleisten.
Differenzialdiagnose
Aufgrund des bizarren klinischen Musters werden diese Veränderungen gelegentlich unter der Verdachtsdiagnose malignes Melanom in situ eingesandt, die Abgrenzung hierzu ist einfach, weil keine wesentliche Melanozytenproliferation vorliegt.
Melanotischer Fleck der Schleimhaut
Synonym: Lentigo der Schleimhaut (Lippe, Penis, Vulva)
Definition und klinisches Bild
An den Lippen ist meistens ein kleiner umschriebener Fleck zu sehen, am Penis und im Genitalbereich z. T. größere, landkartenartig konfigurierte, unterschiedlich pigmentierte Makulae, die klinisch an ein akrolentiginöses Melanom denken lassen. Ähnliche Veränderungen können sich an der Mamille finden.
Histologische Kriterien
Zu sehen ist die lokalisationstypische Epidermis mit Vermehrung der basalen Pigmentierung ohne Vermehrung der Melanozyten.
Varianten
Ähnliche Veränderungen finden sich an der Lippe auch bei Peutz-Jeghers- und Carney-Syndrom. Weiterhin sind hyperpigmentierte Flecken im Mund bei bestimmten Rassen als physiologisch anzusehen.
Differenzialdiagnose
Es zeigt sich ein typisches histopathologisches Bild, dermatoskopisch häufig in Schollen oder Straßen angeordnetes braunes Pigment ohne Variation der Farbe. Manchmal ist allerdings auch mit dem Dermatoskop keine sichere Abgrenzung von einem initialen akrolentiginösen malignen Melanom oder einem melanozytären Nävus möglich, so dass eine Probeexzision erfolgen muss. Ätiologisch wird eine postentzündliche Reaktion diskutiert, eine Koexistenz zwischen einem anulären Lichen ruber des Penis und melanotischen Schleimhautflecken wurde beschrieben.
Cafe-au-lait-Fleck
Definition und klinisches Bild
Zu sehen sind umschriebene hellbraune Flecken, die zwischen einigen und mehreren Zentimetern messen können. Sie kommen bei etwa 15 % der Bervölkerung vor, sind bereits bei der Geburt nachweisbar oder treten in der frühen Kindheit auf. Es zeigt sich keine Größenveränderung, der Fleck mit Syndromen assoziiert sein, am wichtigsten ist der Bezug zur Neurofibromatose. Weiterhin kann sie sich beim Bloom- und Cowden-Syndrom finden.
Histologische Kriterien
Eine normale Zahl oder ganz diskrete Vermehrung von Melanozyten wird beobachtet, weiterhin geringfügig erhöhte Menge von Melanin in der basalen Epidermis. Vereinzelt können Riesenmelanosomen nachgewiesen werden.
Differenzialdiagnose
Histopathologisch lässt sich nicht zwischen Cafe-au-lait-Flecken bei Neurofibromatose und anderen Syndromen unterscheiden. Riesenmelanosomen sind zwar am häufigsten in Cafe-au-lait-Flecken bei Neurofibromatose, es bestehen jedoch deutliche Alters- und Rassenunterschiede, so dass diese keinen prädiktiven Wert für die Diagnose besitzen.
Melanotische Flecken bei McCune-Albright-Syndrom (OMIM 174800)
Definition und klinisches Bild
Das Syndrom ist assoziiert mit einer postzygotischen Mutation des GNAS1-Gens, das die alpha-Untereinheit des Gs-Proteins kodiert mit einem Genlokus auf 20q13.32. Es sind große hyperpigmentierte Flecken, vorzugsweise sakral und am Gesäß in der Nachbarschaft der Knochenstörungen bei dem autosomal dominant vererbten Krankheitsbild mit fibröser Dysplasie der Knochen und endokrinen Funktionsstörungen nachweisbar. Anordnung der Flecken entlang der Blaschko-Linien.
Histologische Kriterien
Vermehrung von Melanin, in der Regel weniger Riesenmelanosomen als bei Cafe-au-lait-Flecken bei Neurofibromatose, dies ist jedoch kein sicheres Zeichen für eine Differenzierung.
Differenzialdiagnose
Die Abgrenzung zur Neurofibromatose ist aufgrund der Größe und des Musters der pigmentierten Flecken sowie der Begleiterkrankungen einfach.
Syndrome mit Lentigines
Bei einer Reihe von Syndromen treten Lentigines, Sommersprossen oder sogar melanozytäre Nävi als charakteristisches Zeichen auf. Bei den als Lentigines bezeichneten braunen Flecken handelt es sich entweder um Lentigines simplices oder um Herde, die den melanotischen Schleimhautflecken entsprechen ohne Vermehrung der Melanozyten. Ätiopathogenetisch besitzen die einzelnen Syndrome außer diesen pigmentierten Hautveränderungen keine weiteren Gemeinsamkeiten.
Peutz-Jeghers-Syndrom(OMIM 175200): Charakteristisch ist der autosomal dominate Erbgang. Dunkel- bis schwarzbraune Pigmentflecken, treten besonders perioral und periorbital sowie an den Handrücken auf. Auch an der Mundschleimhaut und den Lippen finden sich zahlreiche dunkelbraune oder mehr blauschwarze Flecken, auch die Konjunktiven können betroffen sein. Als Auslöser wurde eine Störung im Gen der Serin-Threonin-Kinase (STK11), die bei der Zellzyklusregulation beteiligt ist, auf 19p13.3 gefunden. Das Hauptmerkmal des Peutz-Jeghers-Syndrom sind Polypen im Gastrointestinaltrakt, vorzugsweise im Jejunuum. Das Lebenszeitrisiko für gastrointestinale Karzinome beträgt etwa 50 %.
Carney-Syndrom(OMIM 160980 und 605244): Das Carney-Syndrom ist auch als NAME-Syndrom (Nävi, atriale Myxome, myxoide Neurofibrome und Epheliden) oder als LAMB-Syndrom (Lentigines, atriale Myxome, mukokutane Myxome und blaue Nävi) bekannt. Das Syndrom wird dominat vererbt, zwei Gene (2p16/17q23-24) wurden identifiziert. An der Haut finden sich fleckförmige Hyperpigmentierungen, die als Sommersprossen, Schleimhautflecken, Lentigines und blaue Nävi imponieren. Beteiligung der Lippen, nur selten ist im Gegensatz zum Peutz-Jeghers-Syndrom die Wangenschleimhaut mit befallen. Zusätzlich finden sich kutane Myxome. Die Hautsymptome sind variabel, einige Patienten haben nur wenige pigmentierte Hautveränderungen, andere sind damit übersät. Als wichtigste systemische Beteiligung finden sich eine Hyperplasie der Nebennieren mit Zeichen einer Cushing-Erkrankung ohne Erhöhung des ACTHs. Zusätzlich können kardiale Myxome, Schwannome, Sertoli-Zelltumoren und Hypophysen-Adenome auftreten. Die kardialen Myxome manifestieren sich beim Carney-Syndrom in früherem Lebensalter als die spontan auftretenden Myxome.
Leopard-Syndrom(OMIM 151100): Das Leopard-Syndrom ist ein Akronym für die klinischen Hauptsymptome Lentiginosis, elektrokardiographische Veränderungen, okulärer Hypertelorismus, Pulmonalstenose, abnorme Genitalien, retardiertes Wachstum und defizientes Hörvermögen. Die Lentigines finden sich vor allem an Nacken, Hals, Stamm und Abdomen. Die Mundschleimhaut ist ausgespart. Zusätzlich können Cafe-au-lait-Flecken und melanozytäre Nävi vorkommen. Der genetische Defekt liegt auf 12q24.1 im Bereich der Proteintyrosinphosphatase, non receptor Typ 11. Defekte des gleichen Gens liegen beim Noonan-Syndrom vor, was erklärt, das auch bei dieser Erkrankung multiple Lentiginies und melanozytäre Nävi beobachtet werden können.
Weitere Syndrome mit Lentigines: Hier sind die Lentiginosis mit frühzeitig auftretenden arteriellen Dissektionen, die Lentiginosis des Gesichts, zentrofaziale Lentiginosis und das Laugier-Hunziker-Baran (melanotische Flecken der Lippen und der Mundschleimhaut mit longitudinalen Hyperpigmentierungen der Nägel) zu nennen.
Histologische Kriterien
Peutz-Jeghers-Syndrom: Die Veränderungen entsprechen den melanotischen Schleimhautflecken.
Carney-Syndrom: Sommersprossen, Schleimhautflecken (Unterlippe) und Lentigines simplices können nachgewiesen werden. Beim blauen Nävus imponieren in einigen Fällen epitheloidzellige Varianten.
Leopard-Syndrom: Es handelt sich meistens um Lentigines simplices, die histopathologisch keine Besonderheiten zeigen.
Melasma
Definition und klinisches Bild
Das Melasma (Chloasma) stellt eine erworbene fleckförmige Hyperpigmentierung vor allem im Gesicht dar. Als Ursachen kommen Gravidität (40 %), Kontrazeptiva (16 %) und Kosmetika (40 %) in Betracht. Seltener sind postinflammatorische Ursachen, Medikamente (Phenytoin, Chlorpromazin, Isotretinoin), Stress, Ovarialtumoren und Kachexie in Erwägung zu ziehen. Das Chloasma cosmeticum kommt zu etwa 90 % bei Frauen vor. Pathogenetisch handelt es sich um eine chronische phototoxische Dermatitis, wobei die Chloasma-artige Hyperpigmentierung im Vordergrund steht.
Histologie
Aufgrund der histopathologischen Befunde lässt sich eine epidermale Form (braun, Pigment in der Epidermis), eine dermale Form (blaugrau, infolge einer Pigmentinkontinenz in der Epidermis) und eine gemischte Form (braun-grau) unterscheiden.
Differenzialdiagnosen
Die Diagnose wird in der Regel klinisch gestellt, histopathologisch ist der Befund uncharakteristisch mit Pigmentierung der basalen Epidermis und Melanophagen im Stratum papillare.
Becker-Nävus
Definition und klinisches Bild
Dabei handel es sich um einen hyperpigmentierten Fleck, der meist mit einer Hypertrichose assoziiert ist und in der Regel vor allem bei Jungen während der Pubertät stärker hervortritt. Am häufigsten ist eine Lokalisation am Stamm oder an der Schulter. Bei Frauen ist die androgene Wirkung geringer, daher wird hier der in der Regel blassere und weichere Herd öfters übersehen.
Histologie
Vermehrung von Melanin, Normale Anzahl von Melanozyten. Akanthose mit Papillomatose Vermehrung von Bündeln glatter Muskulatur (Abb. 1). Es handelt sich um eine Form eines organoiden Nävus, der zu den epidermalen Nävus-Syndromen zu rechnen ist. Von Happle wurde 1995 der Begriff des Becker-Nävus-Syndroms geprägt, bei dem neben dem Becker-Nävus weitere Entwicklungsstörungen wie ipsilaterale Hypoplasie der Brust und Skelettanomalien wie Skoliose, Spina bifida occulta oder ipsilaterale Extremitätenhypoplasie beobachtet wurden.
Abb. 1
Becker Nävus. Verbreiterte Epidermis mit fokal verlängerten Reteleisten; epidermale Hyperpigmentierung; Vermehrung der Muskulatur. Mit freundlicher Genehmigung von Prof. L. Requena, Madrid
×
Piebaldismus (OMIM 172800)
Definition und klinisches Bild
Es handelt sich um eine dominante Störung mit umschriebenem Fehlen der Melanozyten, einen Defekt entweder auf Chromosom 4 im Gen für den KIT-Rezeptor, der für die Wanderung der Melanozyten in der Embryogenese wichtig ist oder im SNA12-Gen, das einen Transkriptionsfaktor der Zinkfingerfamilie auf 8q11 kodiert. In 90 % findet sich eine weiße Stirnlocke (Poliosis circumscripta), zusätzlich bilateral bizarre Hypopigmentierungen ohne Wachstumsdynamik am Bauch, den seitlichen Rumpfpartien und in der Mitte der Extremitäten. Innerhalb der Herde und im Randbereich sind häufig fleckförmige Hyperpigmentierungen.
Histologische Kriterien
Die Melanozyten fehlen in den weißen Arealen, allenfalls im Randbereich sind einige Melanozyten nachweisbar. In den hyperpigmentierten Anteilen findet sich eine normale Anzahl von Melanozyten mit reichlich Melanosomen in Melanozyten und Keratinozyten.
Differenzialdiagnose
Die Differenzialdiagnose entspricht derjenigen der Vitiligo.
Waardenburg-Syndrome 1-4
Definition und klinisches Bild
Klinisch zeigt sich ein ähnliches Bild wie beim Piebaldismus, zusätzlich findet sich jedoch beim Waardenburg-Syndrom 1 eine sensorische Taubheit, eine breite Nasenwurzel, Heterochromie der Iris und eine Dysmorphie im Bereich des Augen-Nasen-Übergangs. Beim Waardenburg-Syndrom 3 bestehen zusätzlich muskulo-skelettale Defizite. Das Waardenburg-Syndrom 2 ist auf eine Mutation im Gen des Transkriptionsfaktors MITF zurückzuführen. Klinisch ähneln die Patienten denjenigen mit Waardenburg-Syndrom 1 – aber ohne die faziale Dysmorphie – was dafür spricht, dass der Transkriptionsfaktor MITF erst nach PAX3 benötigt wird. Der Typ IV ist mit dem Morbus Hirschsprung assoziiert.
Vitiligo
Definition und klinisches Bild
Die Vitiligo ist eine erworbene, meist progrediente Depigmentierung der Haut durch Untergang der Melanozyten etwa bei 0,5 % der Bevölkerung. Keine Geschlechtsprädisposition wurde beobachtet, die Ätiopathogenese ist unklar. Mehrere Mechanismen werden diskutiert: die Bildung von Autoantikörpern, genetische Faktoren (bei etwa 20 % familiäre Häufung), ein Enzymdefekt in den Melanozyten, oxidativer Stress oder Zytokinungleichgewicht.
Meist beginnt die Erkrankung bis zum 4. Lebensjahrzehnt. Bilateral finden sich depigmentierte, scharf, aber unregelmäßig begrenzte Flecken unterschiedlicher Größe mit hyperpigmentiertem Rand, die sich im Verlauf vergrößern und vermehren. Bevorzugt betroffen sind Kopf, Nacken, Hals und Rücken, Periungual- und Anogenitalregion. Die Haare in den Vitiligoherden können normal pigmentiert sein oder ebenfalls pigmentfrei werden (Poliosis circumscripta). Der gelegentlich dynamische Verlauf mit Repigmentierung geht von den Haarfollikeln aus.
Histologische Kriterien
Die Melanozyten fehlen in den depigmentierten Arealen (Abb. 2). Zur sicheren Einschätzung helfen Melan-A, HMB-45 oder MITF, da sich gelegentlich auch lymphozytäre Zellen in der Epidermis finden können oder die Langerhans-Zellen vermehrt sind.
Abb. 2
Vitiligo. Fehlen von Melanozyten; Insert: Melan-A Färbung
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Varianten des Krankheitsbildes
Das Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom ist verbunden mit Meningoenzephalitis, Augenbeteiligung und Hörverlust. Das Alezzandrini-Syndrom ist mit einseitiger Sehstörung, Vitiligo des Gesichtes, Poliosis und Taubheit assoziiert.
Differenzialdiagnosen
Bei Pityriasis alba, Pityriasis versicolor alba und Lepra sind die Melanozyten vorhanden (melanopenische Depigmentierungen). Die Abgrenzung von anderen melanozytopenischen Hypo-/Depigmentierungen ist nur klinisch möglich (Piebaldismus, Hypomelanosis guttata idiopathica etc.).
Hypomelanosis guttata idiopathica
Definition und klinisches Bild
Konfettiartige Depigmentierungen treten vorzugsweise an den distalen Extremitäten auf.
Histologische Kriterien
Die Melanozyten sind vermindert, verbunden mit dem Verlust der Dendriten und einer Störung des Melanosomentransfers.
Okulokutaner Albinismus
Definition und klinisches Bild
Hier sind die Formen des Albinismus mit Störungen allein im Bereich der Melaninsynthese von denjenigen mit Störungen im liposomalen Transport der Melanozyten (Chediak-Higashi, Hermansky-Pudlak-Syndrom) zu differenzieren (Tab. 2).
Tab. 2
Wichtigste Formen des okulokutanen Albinismus (OCA) mit den entsprechenden Gendefekten
Formen des okulokutanen Albinismus
Gendefekt
I. Okulokutaner Albinismus Typ 1
A. Mutationen mit keiner Enzymaktivität OCA1A: tyrosinasenegativer OCA
Beim okulokutanen Albinismus Typ 1 und 2 liegt eine Störung der Melanogenese bei normaler Melanozytenzahl zugrunde. Melanin fehlt in Augen, Haut und Haaren teilweise oder völlig. Verschiedene weitere Typen, meist mit rezessiver Vererbung, sind bekannt. Die Patienten sind extrem lichtempfindlich, teils findet sich ein Nystagmus und eine unterschiedlich stark ausgeprägte Sehschwäche. Differenziert werden können ein tyrosinaseabhängiger okulokutaner Albinismus (Typ 1) von einem okulokutanen Albinismus Typ 2, der durch eine Mutation im Gen für das Protein P zurückzuführen ist. In der Regel sind die assoziierten Symptome beim okulokutanen Albinismus Typ 2 geringer als bei Typ 1.
Histologie
Nachweis von Melanozyten, jedoch keine Produktion von Melanin.
Chediak-Higashi-Syndrom
Es finden sich ähnliche Symptome wie beim okulokutanen Albinismus Typ 2. Dazu wird typisches silbergraues Haar beobachtet und im Verlauf eine mononukleäre Infiltration vor allem im Knochenmark und in der Leber. Die Infektanfälligkeit ist erhöht aufgrund gestörter Lysosomenfunktion. Oft verläuft die Erkrankung im Jugendalter in der sog. akzelerierten Phase letal. Durch die Störung der Lysosomenfunktion treten Riesenmelanosomen innerhalb der Melanozyten und Keratinozyten der Epidermis auf (Abb. 3). Riesenlysosomen finden sich auch in den Leukozyten und in anderen Zellen.
Abb. 3
Riesenmelanosomen in Melanozyten und Keratinozyten beim Chediak-Higashi-Syndrom
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Hermansky-Pudlak-Syndrom
Die Erkrankung entspricht klinisch auch einem okulokutanen Albinismus Typ 2, zusätzlich zeigt sich eine mäßige Blutungsneigung aufgrund eines Thrombozytendefektes mit Reduktion der Serotonin-speichernden Granula und Ablagerungen von Zeroid-Lipofuszin in Lunge, Darm und anderen Organen sowie in den Lymphozyten. Gelegentlich werden Riesenlysosomen in den Lymphozyten gesehen, die aber nur elektronenmikroskopisch nachweisbar sind.
Hypopigmentierungen bei tuberöser Sklerose (Bourneville-Pringle-Syndrom)
Definition und klinisches Bild
Der tuberöse Sklerose Komplex beruht auf einer autosomal dominanten Mutation des TSC1/2 Gens auf Chromosom 9q34. Die Multisystemerkrankung ist vorrangig charakterisiert durch Hamartome im Gehirn (Gliose), der Niere (Angiomyolipome), der Lunge (Lymphangioleiomyomatose) und der Haut. Die ZNS- Beteiligung kann Epilepsie, Lerndefizite, Verhaltensstörungen und Autismus nach sich ziehen. An der Haut imponieren kosmetisch störende faziale Angiofibrome („Adenoma sebaceum“), meist lumbosakrale Bindegewebsnävi (Shagreen patch), periunguale Fibrome (Koenen-Tumoren) und Pigmentstörungen, z. T. typische Café-au-lait-Flecken, jedoch als frühestes und charakteristischstes Zeichen kongenitale, oft Ahornblatt-förmige oder polygonale, tibial auch Confetti-förmige, im Woodlicht besonders gut sichtbare Hypopigmentierungen.
Wegen der kongenitalen hypopimentierten Maculae umfasst die Differenzialdiagnose in der Säuglingsphase v. a. den Naevus depigmentosus, den Naevus anaemicus, die Hypomelanose Ito, den Piebaldismus und später auch die Vitiligo.
Histologische Kriterien
Normale Zahl der Melanozyten, jedoch deutlich reduzierter Melaningehalt.
Naevus depigmentosus
Definition und klinisches Bild
Sehr häufige (bis 1,2 %) angeborene nävoide Fehlbildung der Haut. Die Nävi sind klein, groß, einzeln, in Mehrzahl vorkommend, zufällig verteilt oder seltener segmental bzw. blaschkolineär angeordnet.
Histologische Kriterien
Zahl der Melanozytenzahl meist normal oder reduziert, es handelt sich wahrscheinlich um einen isolierten Transferdefekt der Melanosomen in die Keratinozyten.
Seltene nicht erbliche, kongenitale, nävoide, d. h. auf Mosaizismen beruhende Pigmentstörung mit wirbelartigen Hypopigmentierungen in den Blaschkolinien (an Marmorkuchen, „marble cake“ erinnernd) fakultativ mit Epilepsie, Retardation, Strabismus, Skoliose, Anodontie . Klinisch entspricht die Verteilung der Herde damit der ebenfalls blaschkolineären 3. Phase der Incontinentia pigmenti Bloch-Sulzberger, bei der Hypopigmentatio Ito sind allerdings ausschließlich Hypopigmentierungen und keine Hyperpigmentierungen vorhanden.
Histologisch imponiert eine verminderte Pigmentierung in Melanozyten und Keratinozyten bevorzugt darstellbar in der Masson-Fontana Färbung im Vergleich zu normaler Haut. Elektronenoptisch sieht man weniger und verkleinerte Melaningranula sowie kürzere Dendriten, wahrscheinlich dadurch ebenfalls Störung des Transfers von Melanosomen in die Keratinozyten. Eine Reduktion der Melanozyten wurde seltener berichtet, kein Nachweis von Pigmentinkontinenz im oberen Korium.
Chemische Depigmentierungen
Definition und klinisches Bild
Es handelt sich um eine stark unterdiagnostizierte, weltweit wahrscheinlich häufige, Vitiligo-artige Störung der Pigmentierung durch Kontakt der Haut mit Chemikalien und deren hämatogene Verbreitung. Vorwiegend melanopenische Depigmentierungen (z. B. durch Hydrochinon, Chloroquin, Kortikosteroide topisch und intradermal) wurden von irreversiblen melanozytopenischen Depigmentierungen (z. B. durch Monobenzyläther des Hydrochinons) abgegrenzt. Wahrscheinlich besteht hier jedoch ein Spektrum mit allen Abstufungen. Die Chemikalien wirken offenbar via oxidativen Stress toxisch bis letal auf den Melanozyten, stark abhängig von individuellen genetischen Faktoren. Auslösende Chemikalien sind meist Derivate des Phenols oder Catechols, somit mögliche Substrate des Tyrosinase-related Proteins 1 des Melanozyten, die Enzymaktivität erzeugt toxische Sauerstoffradikale im Melanozyten. Die Substanzen umfassen Toxine wie Sulfhydryle, Zimtaldehyde, p-Phenylendiamin, Quecksilberverbindungen und Arsenate, aber auch Medikamente wie Azelainsäure, Kortikosteroide, Tretinoin, Chloroquin und Fluphenazin.
Histologische Kriterien
Die Melaningranula fehlen oder sind reduziert bei vermutlich zunächst erhaltenen, jedoch später auch geschädigten und somit verminderten Melanozyten.
Incontinentia pigmenti
Synonym: Bloch-Sulzberger-Syndrom
Definition und klinisches Bild
Die Erkrankung ist X-chromosomal dominant. Da die Mutation bei männlichen Föten in aller Regel letal ist, sind nahezu nur Frauen betroffen. Der Genlokus für die familiäre Incontinentia pigmenti wurde auf Xq28 im Bereich des NEMO-Gens (NF-κB essential modulator) gefunden. NEMO ist für die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB wichtig. Eine fehlende Aktivierung führt zum Untergang von Keratinozyten in der Epidermis. Entsprechend der Bindung an das X-Chromosom sind Frauen sehr unterschiedlich stark betroffen (Konduktorin genau untersuchen), die Verteilung ist entsprechend streng blaschkolineär. Besonders bemerkenswert ist die Elimination der vom Gendefekt betroffenen Keratinozyten und damit eine phasische inflammatorische Selbstheilung an der Haut im postnatalen Verlauf:
Klinisch imponieren in diesem Verlauf der Eliminierung 4 Krankheitsphasen:
1.
Stadium der Entzündung: Vesikulo-bullöse entzündliche Herde entlang der Blaschko-Linien bei Neugeborenen in Woche 1 und 2; Differenzialdiagnose phasisch Epidermolysis bullosa, Herpes, Impetigo
2.
Papulo-verruköses Stadium: meist zwischen der 2.–6. Lebenswoche; Differenzialdiagnose phasisch epidermaler Nävus
3.
Stadium der Pigmentierung (3.–6. Monat): Postinflammatorische, Spritzer-artige Pigmentierungen entlang der Blaschko-Linien durch Pigmentinkontinenz durch Untergang der Keratinozyten; bei Befall des Kapillitiums vernarbende Alopezie (30 %), bei Nagelbeteiligung narbige Nageldystrophie (10 %) möglich
4.
Stadium mit streifen- oder wirbelartigen Hypopigmentierungen (2. oder 3. Lebensjahrzehnt): Differenzialdiagnose phasisch Hypomelanosis Ito
Die Schwere des Krankheitsbildes wird bestimmt durch die Beteiligungen des zentralen Nervensystems (Epilepsie, Retardierung, spastische Paralyse), der Augen (Strabismus, Optikusatrophie, Katarakt) und der Zähne (Anodontie, konische Zähne), die bei etwa 30 % der Kinder auftreten.
Histologische Kriterien
1.
Entzündliches Stadium: Spongiotische Bläschen innerhalb der Epidermis mit zahlreichen eosinophilen Granulozyten (eosinophile Spongiose), weniger Neutrophilen, Dyskeratosen, oft aggregiert (= Eliminierung von Keratinozyten durch Apoptose), im Korium perivaskulär und interstitiell eosinophilenreiches entzündliches Infiltrat (Abb. 4)
Abb. 4
a, b Incontinentia pigmenti. Superfizielle perivaskuläre und interstitielle Infiltrate hauptsächlich aus Eosinophilen; spongiotische Bläschen („eosinophile Spongiose“) und dyskeratotische Zellen in der Epidermis
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2.
Stadium: Akanthose und Papillomatose mit anhaltend reichlichen Dyskeratosen, oft wirbelig angeordnet; Lymphohistiozytäres Infiltrat mit melaninbeladenen Makrophagen in der oberen Dermis
3.
Stadium: Melanophagen im oberen Korium
4.
Stadium: Atrophische Narben mit normaler oder reduzierter Zahl von Melanozyten
Postinflammatorische Hypo-/Hyperpigmentierungen
Eine Reihe von Erkrankungen, Traumen und exogenen Einflüssen führt darüber hinaus zu De- und Hyperpigmentierungen. Gerade die Schädigung der epidermodermalen Junktionszone (z. B. bei Lichen ruber, Lupus erythematodes, fixer und lichenoider Arzneireaktion (Abb. 5), GvHD, chemical peeling, pigmentierender Kontaktallergie auf Duftstoffe nach Riehl) mit Inkontinenz von Pigment mit oder ohne Zerstörung der Melanozyten führt zu anhaltenden Hyperpigmentierungen. Erythema dyschromicum perstans (ashy dermatosis), Arseneinnahme (auch Depigmentierungen) und Dermatitis pratensis sind weitere Beispiele. Kratztraumen bspw. bei Prurigo ziehen streifige Depigmentierungen (Schwund der Melanozyten auf der Narbe) mit peripherer Hyperpigmentierung durch Pigmentinkontinenz nach sich. Gerade bei dunklem Hauttyp kann jedoch jede entzündliche Kondition und jedes Trauma zur Hyperpigmentierung führen.
Abb. 5
Postentzündliche Hyperpigmentierung nach fixer Arzneireaktion. Perivaskuläre Melanophagen im Stratum papillare
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Die Pityriasis alba und umschriebene, sebostatische Areale des atopischen Ekzems sind Beispiele für eine Hypopigmentierung, bei der es unter UV-Exposition aufgrund der Schuppung bzw. irregulären Hornschicht zu keiner Anregung der Melaninproduktion kommt. Bei der Pityriasis versicolor können sowohl Hyperpigmentierungen (durch verdickte Hornschicht) als auch Hypopigmentierungen (Wirkung von durch Pityrosporonhefen gebildete Azelainsäure) auf Melanozyten oder verringerte Pigmentierung durch vermehrte Schuppung bei UV-Exposition) gefunden werden. Postinflammatorische Leukoderme sind nach Stadium II der Lues besonders typisch am Hals, auch die Psoriasis heilt häufig mit Hypopigmentierungen ab.
Erythema ab igne (Buschke Hitzemelanose)
Durch längerfristige und wiederholte Überwärmung von Hautpartien (Wärmflasche, Heizdecke, Laptop auf dem Bauch etc.) kommt es durch Hyperämie mit Netz-artiger Gefäßdilatation zur konsekutiven Melanose, d. h. vermehrter Melaninproduktion in Melanozyten mit basaler Pigmentierung der Epidermis. Durch Abtropfen des Pigmentes und dessen Speicherung findet man reichlich dermale Melanophagen.
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