Vaskulitis und Vaskulopathie

Die leukozytoklastische Vaskulitis ist neben der Vaskulitis mit den vielfältigsten Bezeichnungen (Synonyme: kutane leukozytoklastische Angiitis, Hypersensitivitätsvaskulitis/- angiitis, allergische Vaskulitis, nekrotisierende Vaskulitis, Immunkomplexvaskulitis) die häufigste Vaskulitis der Haut und betrifft überwiegend die kleinkalibrigen Gefäße. In der 2012 revidierten und aktualisierten Chapel-Hill-Konsensuskonferenz zur Nomenklatur der Vaskulitiden wird die kutane leukozytoklastische Vaskulitis den sog. Single-Organ-Vaskulitiden zugeordnet. Diese sind definiert als Vaskulitiden eines einzelnen Organs. Diese Klassifikation geht allerdings nicht auf die Tatsache ein, dass insbesondere die leukozytoklastische Vaskulitis neben der Haut immer auch Gefäße anderer Organe betreffen kann und morphologisches Substrat auch anderer Vaskulitiden darstellt. Die reine kutane leukozytoklastische Vaskulitis ohne Systembeteiligung ist daher eine Ausschlussdiagnose nach mehrfachem Ausschluss einer Organbeteiligung, z. B. einer renalen Beteiligung. Der Ausschluss eines diskreten Befalls kleiner Organgefäße ist jedoch subtil und daher schwierig, so dass die entsprechende Diagnostik penibel und wiederholt durchgeführt werden muss. Meist handelt es sich also um eine kutane leukozytoklastische Vaskulitis ohne erkennbare systemische Beteiligung. Daher darf die Klassifikation der internationalen Chapel-Hill-Konsensuskonferenz zur Nomenklatur der Vaskulitiden aus 2012 im Falle der kutanen leukozytoklastischen Vaskulitis immer nur vor dem Hintergrund einer präzisen klinische Diagnostik als grobe Klassifikation betrachtet werden.

Abhängig vom betroffenen Gefäß (klein- versus mittelgroßkalibrig) treten unterschiedliche klinische Leitsymptome auf. Sind kleinkalibrige Gefäße, z. B. postkapilläre Venolen im subpapillären Gefäßplexus betroffen, kommt es zu papulösen, scharf begrenzten Effloreszenzen, welche durch Erythrozytenaustritte purpuriform erscheinen. Dies bezeichnet man als sog. palpable Purpura. Sobald mittelgroße Gefäße des subkutanen Gefäßplexus (Arteriolen, kleinkalibrige Venen und Arterien) von der Vaskulitis betroffen sind, bildet sich klinisch aufgrund des intramuralen und perivaskulär tiefer liegenden Infiltrates ein Knoten aus, der nach thrombotischer Gefäßverlegung auch nekrotisieren und ulzerieren kann. Leitsymptom sind in der Mehrzahl der Fälle eine palpable Purpura, teils auch Blasen, Ulzerationen und Nekrosen an den bilateralen Unterschenkel-Streckseiten. Die Hautläsionen steigen typischerweise von distal nach proximal auf. Gelegentlich werden auch sterile Pusteln beobachtet. Prädilektionsstellen sind aufgrund von Stasephänomenen die Unterschenkel und Areale, die durch Kleidungsstücke oder Verbände gestaut oder irritiert werden. Abhängig von der Schwere der Erkrankung sind auch andere, proximal gelegene Körperteile betroffen, wobei eine palpable Purpura oberhalb der Gürtellinie einen schwereren Verlauf bei höherer Wahrscheinlichkeit einer Systembeteiligung anzeigt. Die purpuriformen Hautveränderungen sind typischerweise mit dem Glasspatel nicht wegdrückbar und Ausdruck der Erythrozytenextravasation in Folge der Gefäßwandentzündung. Abhängig vom Ausmaß der Organbeteiligung stehen weiterhin ein reduzierter Allgemeinzustand und Fieber im Vordergrund. Sofern Nieren, Augen und Magen-Darm-Trakt betroffen sind, treten Hämaturie und/oder Proteinurie, Sehstörungen und gastrointestinale Symptome hinzu. Abhängig von der exakten zugrunde liegenden Entität tritt die Erkrankung in unterschiedlichen Altersgruppen auf und weist einen differenten klinischen Verlauf auf.

Eine Unterscheidung und Klassifikation der leukozytoklastischen Vaskulitis in die folgenden 3 Subgruppen scheint in Anlehnung an Sunderkötter et al. (2004) sinnvoll und vor dem Hintergrund der klinischen Relevanz erforderlich:

Zu den eigentlichen Immunkomplexvaskulitiden, die unter dem feingeweblichen Bild einer leukozytoklastischen Vaskulitis einhergehen, gehören die Vaskulitiden mit überwiegend perivaskulären IgA-Ablagerungen, welche als Purpura Schönlein-Henoch bei Kindern und jungen Erwachsenen zu beobachten sind. Klinisch handelt es sich um eine palpable Purpura an den unteren Extremitäten und am Gesäß von kleinen Kindern, einhergehend mit Arthritiden, Angina abdominalis und Hämaturie/Proteinurie. Die Erkrankung ist meist selbst-limitierend und von harmloser Natur. Der Gefäßentzündung geht in den meisten Fällen eine bakterielle oder virale Infektion voraus (meist Streptokokken-Infekte). Die Purpura Schönlein-Henoch des Erwachsenen bezeichnet eine leukozytoklastische Vaskulitis mit schwererem klinischem Verlauf beim Erwachsenen, die fast generell zusätzlich eine systemische Beteiligung aufweist. Sowohl das Risiko einer Nierenbeteiligung mit Entwicklung einer konsekutiven chronischen Niereninsuffizienz als auch das Tumorrisiko (Lunge und Magen-Darm-Trakt) ist bei Erwachsenen mit Purpura Schönlein-Henoch erhöht. Während bei Kindern am häufigsten eine IgA-assoziierte leukozytoklastische Vaskulitis vorliegt, weisen Erwachsene deutlich häufiger perivaskuläre IgG- oder IgM-Ablagerungen auf. Diese Immunglobuline sind durch eine signifikant geringere Halbwertzeit als IgA gekennzeichnet und somit oft an Biopsien nicht mehr nachweisbar. Daher wird auch der Begriff der nicht-IgA-assoziierten leukozytoklastischen Vaskulitis verwendet, welche eine deutlich bessere Prognose bei den erwachsenen Betroffenen zeigt. Sie tritt gehäuft nach Medikamenteneinnahme, postinfektiös, im Gefolge von Kollagenosen und paraneoplastisch auf. Insgesamt ist diese Form der Vaskulitis deutlich weniger mit Komplikationen und einem niedrigeren Tumorrisiko behaftet als die Purpura-Schönlein-Henoch des Erwachsenen. Die Urtikariavaskulitis/urtikarielle Vaskulitis ist eine chronische leukozytoklastische Vaskulitis mit feinen punktförmigen Hämorrhagien in den Urticae, welche meist erst durch Glass-Spateldruck erkennbar werden. Die Einzelläsion besteht deutlich länger als eine gemeine Quaddel (>24 h). Unterschieden wird in eine normo- und eine hypokomplementämische urtikarielle Vaskulitis, wobei die letztere oft einen positiven Lupusband-Test aufweisen und einem systemischen Lupus erythematosus vorangehen kann. Weitere assoziierte Systemerkrankungen der urtikariellen Vaskulitis sind die Kryoglobulinämie, Sjögren-Syndrom oder die viralen Hepatitiden. Eine leukozytoklastische Vaskulitis wird ferner auch bei der Kryoglobulinämie Typ II/III beobachtet, wobei insbesondere bei rezidivierenden Schüben der Vaskulitis an eine Kryoglobulinämie gedacht werden sollte. Generell kann auch im Rahmen von Kollagenosen (Sjögren-Syndrom, systemischem Lupus erythematodes und rheumatoider Arthritis) eine leukozytoklastische Vaskulitis als Symptom auftreten.

Es existiert eine ganze Reihe von Erkrankungen, die durch verschiedene Mechanismen die klinischen Symptome einer Vaskulitis imitieren können. Hämorrhagien, Infektionen, Embolien (Embolien atrialer Myxome, Cholesterinembolien), Thrombosen, Vasospasmen, vaskuläre Traumata und distinkte Gefäßwandpathologien wie bei Kalziphylaxie und Amyloidose können zu klinisch ähnlichen Erscheinungsbildern führen, wie sie von der leukozytoklastischen Vaskulitis bekannt sind. Non-vaskulitische Ursachen einer Purpura bzw. von Ekchymosen umfassen die senile/aktinische Purpura, traumatische Purpura, Skorbut, die idiopathische thrombozytopenische Purpura und die hämorrhagisch-pigmentären Erkrankungen der Haut, z. B. den Morbus Schamberg.

Auch Insektenstichreaktionen und Arzneireaktionen können mit einer purpuriformen/hämorrhagischen Komponente einhergehen. Insbesondere Infektionen sind in der Lage, die Gefäßwand entweder durch direkte oder indirekte Faktoren zu schädigen und vaskulitische Symptome an der Haut zu imitieren. Hier sind explizit die infektiöse/septische Vaskulitis, die infektiöse Endokarditis und das Lucio Phänomen (Variante des Erythema nodosum leprosum) zu nennen.

Die typischen histologischen Befunde der leukozytoklastischen Vaskulitis sind phasenabhängig mehr oder weniger stark ausgeprägt (Abb. 1).

In voll ausgebildeten Läsionen steht ein mäßig dichtes, oberflächliches und gelegentlich auch tiefes perivaskuläres und interstitielles Infiltrat mit reichlich neutrophilen Granulozyten im Vordergrund. Der apoptotische Zerfall der neutrophilen Granulozyten (Leukozytoklasie) wird angezeigt durch Hinterlassung von Kerntrümmern (Karyorrhexis), den sog. Kernstaub (Abb. 3). Die Endothelien der betroffenen Gefäße erscheinen verbreitert und verquollen. Zudem finden sich Fibrindepositionen in den Gefäßwänden von postkapillären Venolen. Betroffen sind je nach Ausprägung die Gefäße des oberflächlichen dermalen Plexus aber auch der tieferen Dermis sowie der Septen der Subkutis (Abb. 2).

Variabel ausgeprägte Erythrozytenextravasate sind zu finden. Epidermale Veränderungen in Form einer Spongiose, Ballonierung der Keratinozyten sowie subepidermaler Kontinuitätstrennung als Folge des dermalen Ödems sind gelegentlich zu finden. Häufig sieht man eine Nekrose der Epidermis mit granulozytär duchsetzter Kruste. In Frühphasen steht meist nur ein oberflächliches bis tiefes perivaskuläres lymphozytäres Entzündungsinfiltrat im Vordergrund, dem oft nur einzelne neutrophile Granulozyten und wenig Kernstaub beigemengt sind (Abb. 1). Spätphasen hingegen weisen zudem meist noch eine beginnende Reepithelisierung der Epidermis auf, welche von den seitlichen, vitalen Rändern der nekrotischen Areale oder dem Adnexepithel ausgehen.

Das Erythema elevatum et diutinum und das Granuloma eosinophilicum faciale sind Varianten einer chronischen leukozytoklastischen Vaskulitis mit deutlich dichteren Infiltraten unter Beimengung von Plasmazellen bei typischer klinischer Diagnose.

Bei dem Granuloma (eosinophilicum) faciale und Erythema elevatum et diutinum handelt es sich um entzündliche Erkrankungen ungeklärter Ätiologie. Sie stellen distinkte Varianten der leukozytoklastischen Vaskulitis dar.

Das histologische Bild ist bei beiden Erkrankungen gekennzeichnet durch eine chronische leukozytoklastische Vaskulitis, welche im Verlauf zu einer charakteristischen Fibrosierung führt.

Das Granuloma faciale weist eine subepidermale und periadnexielle grenzfreie Zone auf. In der mehr zahl der Fälle wird eine Dilatation der follikulären Infundibulae beobachtet. Perivaskulär und diffus wird ein neutrophilenreiches Entzündungsinfiltrat beobachtet, das in variablem Ausmaß eosinophile Granulozyten enthält (Abb. 4).

Entgegen der definierenden Bezeichnung sind die eosinophilen Granulozyten selten die dominierende Komponente im inflammatorischen Infiltrat. Typischerweise werden Leukozytoklasie und Kernstaub beobachtet. Mononukleäre Histiozyten können auftreten. Fokale Gefäßwandnekrosen mit konsekutiven extravasalen Erythrozyten sowie Siderose in älteren Läsionen können beobachtet werden. Das extrafaziale Granuloma faciale zeigt identische histologische Befunde.

Das Erythema elevatum et diutinum weist verdickte Gefäßwände mit intramuralen und luminalen neutrophilen Granulozyten und Lymphozyten auf (Abb. 5). Der Grad der Gefäßentzündung variiert hierbei von einem minimalen Infiltrat bis hin zu Gefäßokklusionen und anschließender Fibrose. Dermal finden sich in voll ausgeprägten Läsionen auch Histiozyten und Fibroblasten sowie interstitielle neutrophile Granulozyten in variabler Ausprägung. Leukozytoklasie, ein Ödem der Dermis und fibrinoide Gefäßokklusionen werden abhängig vom Alter der Läsion in frühen Stadien ebenfalls beobachtet.

Späte Läsionen weisen eine zwiebelschalenartige Fibrose, Kollagenfasern mit storiformem Muster und zunehmend auch Plasmazellen auf (Abb. 6). Gelegentlich treten granulomatöse Varianten mit histiozytären und granulozytenreichen Infiltraten auf.

Sepsis ist definiert als eine komplexe systemische inflammatorische Reaktion auf eine Infektion und ist assoziiert mit einer hohen Morbidität und Mortalität. Eine Bakteriämie wird nur bei ca. 30 % der Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock gefunden, dies hängt u. a. auch davon ab, ob eine antibiotische Vorbehandlung stattgefunden hat oder nicht. Eine Entzündung kleiner Gefäße einhergehend mit schlechtem Allgemeinzustand mit Symptomen der Sepsis (Fieber, Hypotonie, Tachykardie) wird als septische Vaskulitis bezeichnet.

Weitere Hautmanifestationen im Rahmen einer Sepsis können die disseminierte intravasale Gerinnung, direkte Invasion der Gefäße durch Mikroorganismen, immunmediierte Gefäßentzündungen und septische Emboli sein; Mischformen sind möglich.

Klinische Symptome der septischen Vaskulitis umfassen mit purpuriformen Papeln und Plaques, Petechien, Vesikeln, Bullae und Pusteln sowie distalen Ischämien und selten auch Knoten ein weites Spektrum. Häufig werden akral lokalisierte Läsionen beobachtet. Typischerweise sind jüngere Patienten beider Geschlechter betroffen. Hautläsionen treten oft zu Beginn des septischen Prozesses auf und die Kenntnis um die möglichen klinischen und histopathologischen Befunde können die Diagnosestellung und Therapieeinleitung erheblich beschleunigen.

Kausal wurden bislang zahllose Erreger berichtet, beispielsweise Neisseria meningitides und gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Acinetobacter, Fusobacterium avium, Pseudomonas, Streptokokken und Staphylokokken. Meningokokken sind die häufigsten Auslöser einer septischen Vaskulitis.

Die klinischen Differenzialdiagnosen betreffen in erster Linie die leukozytoklastische Vaskulitis und Vaskulitiden bei essenzieller Kryoglobulinämie. Die leukozytoklastische Vaskulitis geht in der Mehrzahl der Fälle jedoch ohne Allgemeinsymptomatik einher. Führendes klinisches Differenzierungsmerkmal der septischen Vaskulitis ist der rasch progrediente schlechte Allgemeinzustand des Patienten mit Zeichen der systemischen Infektion.

Intravaskuläre Fibrinthromben in oberflächlichen und/oder tiefen Kapillaren und postkapillären Venolen unterschiedlichen Ausmaßes werden nahezu immer beobachtet (Abb. 7). Hinzu kommen häufig Erythrozytenextravasate sowie ein entzündliches Infiltrat in unterschiedlicher Ausprägung. Meist wird ein mildes lymphozytär geprägtes interstitiell und/oder perivaskulär lokalisiertes Infiltrat mit Beimengung neutrophiler Granulozyten gesehen. Das Infiltrat kann jedoch auch fehlen. Eine epidermale Beteiligung wird gelegentlich beobachtet in Form von epidermaler Nekrose, Vesikulation oder subepidermaler Blasenbildung. Fibrinoide endotheliale Nekrosen sind möglich. Gelegentlich werden Bakterienhaufen in den Gefäßwänden bzw. intravaskulär gesehen, die das Lumen vollständig verschließen können. Leukozytoklasie fehlt meist.

Der Begriff der lymphozytären Vaskulitis ist umstritten, da die definierenden Kriterien einer Vaskulitis nicht vorliegen (v. a. Fibrin innerhalb der Gefäßwände, luminale Thromben, Attraktion von neutrophilen Granulozyten mit Leukozytoklasie).

Die lymphozytäre Vaskulitis wird definiert als lymphozytäre Inflammation der Gefäßwand, welche zu deren struktureller und funktioneller Beeinträchtigung führt. Im Gegensatz zur neutrophilenassoziierten Gefäßwanddestruktion durch immunmediierte Prozesse, wie Immunkomplexablagerungen, wird der pathologische Prozess durch Lymphozyten verursacht. Lymphozyten suchen Zielstrukturen mit Hilfe spezifischer Rezeptoren auf ihrer Membranoberfläche auf, rekrutieren andere Zelltypen, mediieren akute zytotoxische Reaktionen und unterhalten chronische inflammatorische Prozesse. Evidenz für die Fähigkeit von Lymphozyten, Strukturen der Haut, insbesondere der Gefäßwände/Endothelien zu zerstören, liefern sowohl die Graft-versus-Host-Erkrankung als auch Kollagenosen. Hier kennt man die Gefäßwandinfiltration durch Lymphozyten mit perivaskulärem nukleären Staub sowie begleitender lichenoider Inflammation gut. Vaskuläre Endothelien besitzen reichlich spezifische antigene Targets (MHC-Komplexe) und Adhäsionsmoleküle, die die Bindung sensibilisierter Lymphozyten ermöglichen. Virus-assoziierte Antigene auf infizierten Endothelzellen können ebenfalls zur Bindung sensibilisierter Lymphozyten und konsekutivem Zell-mediierten Gefäßwandschaden führen. Die klinischen Symptome der lymphozytären Vaskulitis orientieren sich an der zugrunde liegenden Erkrankung, überlappen sich jedoch auch mit denen der leukozytoklastischen Vaskulitis, da beide zu einer Gefäßwanddestruktion mit konsekutiver Erythrozytenextravasation führen. Urtikarielle Läsionen, hämorrhagische Papeln, Knoten, Ulzerationen und/oder Livedo racemosa werden beobachtet. Zudem können lichenoide Komponenten, Sklerosierungen, Atrophie und porzellanfarbene Vernarbungen auftreten.

Die histopathologischen Diagnosekriterien sind bei Weitem nicht so gut definiert wie die der leukozytoklastischen Vaskulitis. Drei Reaktionsmuster der lymphozytären Vaskulitis sind zwischenzeitlich beschrieben

Die eindeutige rein lymphozytär vermittelte Gefäßwanddestruktion im Rahmen der angiozentrischen/angiodestruktiven lymphozytären Vaskulitis wird in kutanen Lymphomen (angiozentrisches T-Zell-Lymphom, Mycosis fungoides, lymphomatoide Papulose) beobachtet. Ebenfalls zeigen verschiedene Kollagenosen, wie die Lupus-Vaskulitis oder der Morbus Behçet diese Form der lymphozytären Vaskulitis.

Eine lichenoide lymphozytäre Vaskulitis wird vorwiegend bei inflammatorischen lichenoiden Dermatosen, wie Pityriasis lichenoides et varioliformis acuta (PLEVA), Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD), Chilblain Lupus, lichenoiden Arzneireaktionen und Morbus Degos beobachtet. Histologisch wird hier eine lymphozytäre fibrinoide Nekrose der Gefäßwand beobachtet in Kombination mit extravasalen Erythrozyten und einer lichenoiden oder vakuolären Interface-Dermatitis. Nicht in jeder Biopsie der o. g. Erkrankungen finden sich alle Kriterien der lymphozytären Vaskulitis, ggf. sind zur Detektion der lymphozytären vaskulitischen Komponente serielle Biopsien erforderlich.

Die lymphozytäre Endovaskulitis oder lymphozytäre Endothelialitis ist assoziiert mit einer Intimahyperplasie, welche voll ausgeprägt zu einer Endarteriitis obliterans der kleinen bis mittelgroßen Gefäße führt.

Die Arteriitis temporalis ist eine granulomatöse Vaskulitis, welche die mittleren und großen Arterien, aber auch die posterioren Ziliararterien betrifft. Synonym werden die Begriffe Riesenzellarteriitis und Bing-Horton-Erkrankung verwendet. Sie ist die häufigste Form einer systemischen Vaskulitis bei über 50-Jährigen. Frauen sind weit häufiger betroffen als Männer und es existiert ein deutliches Nord-Süd-Gefälle mit häufigerer Erkrankungswahrscheinlichkeit in nördlichen Ländern. Bevorzugt sind die Arteria temporalis, Arteria ophthalmica, Arteria facialis, Arteria occipitalis, Arteria lingualis und die Arteria maxillaris betroffen. Die klinische Symptomatik hängt vom befallenen Gefäß ab. Typische Symptome sind neuauftretende Kopfschmerzen, proximale Myalgien im Schulterbereich und/oder Hyperästhesien der Kopfhaut bei Befall der Arteria temporalis. Typisch sind eine deutliche Druckschmerzhaftigkeit über der Arteria temporalis, herabgesetzte und seitendifferente Pulsation sowie knötchenförmige, fokale Verdickungen und Indurationen der Arterie.

Eine Claudicatio masticatoria wird bei Befall der Arteria facialis, Hinterkopf- und Nackenschmerzen bei Befall der Arteria occipitalis gesehen. Eine Amaurosis wird bei Befall der A. centralis retinae beobachtet. Bei Verschluss der posterioren Ziliararterien wird die sog. anteriore ischämische Optikusneuropathie wahrgenommen. Begleitend sind Allgemeinsymptome in Form einer B-Symptomatik (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust) und gelegentlich eine Depression. Die Symptome können akut oder schleichend auftreten. Eine drastisch erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit ist typisch.

Die Diagnose einer Arteriitis temporalis ist bei charakteristischer klinischer Befundlage und typischer Laborkonstellation eindeutig. Abhängig von den anderen möglichen Gefäßen kommt eine Vielzahl von neurologischen und orthopädischen Krankheitsbildern differenzialdiagnostisch in Betracht.

Wichtig ist die Abgrenzung zur Polymyalgia rheumatica, bei der Morgensteifigkeit, Schmerzen im Schultergürtel und BSG-Erhöhung klinisch führend sind. Weitere Formen systemischer Vaskulitiden (rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Granulomatose mit Polyangiitis (Morbus Wegener) und die Takayasu-Arteriitis) können überlappende Symptome aufweisen. Das Takayasu-Syndrom ist überwiegend eine Erkrankung junger Frauen und manifestiert sich an Arterien des Aortenbogens mit entsprechender Symptomatik.

Betroffen sind subkutane Arterien, welche zu Beginn der Erkrankung eine ödematöse Auflockerung der Gefäßwand und Lumeneinengung durch prominente Endothelzellen aufweisen. Initial können auch transmurale Infiltrate durch neutrophile Granulozyten mit Kernstaub, Lymphozyten und Histiozyten beobachtet werden.

Später überwiegt dann eine transmurale Inflammation mit Aggregation von Histiozyten und Riesenzellen im Bereich der Membrana elastica interna (Abb. 8). Eine Elastophagozytose kann innerhalb der Riesenzellen als Folge der Destruktion der Membrana elastica interna gesehen werden. In ausgebrannten Läsionen dominiert dann wieder eine subendotheliale Lumeneinengung durch Fibrosierungen, Verlust der Membrana elastica interna, gelegentlich Verkalkungsareale und ein diskretes lymphohistiozytäres Infiltrat mit residualen Riesenzellen. Bei der histopathologischen Aufarbeitung zu beachten sind pathologisch alterierte Gefäßabschnitte mit dazwischenliegenden Arealen ohne pathologische Befunde, sog. skip lesion, was die Notwendigkeit von Stufenschnitten nahelegt.

Die Granulomatose mit Polyangiitis (Synonym: Morbus Wegener) ist eine systemische Granulomatose, einhergehend mit einer Polyangiitis. Typischerweise ist diese assoziiert mit dem Vorkommen von c-ANCA im Serum. Die Erkrankung äußert sich klinisch als Multisystemerkrankung und ist im Vollbild klassischerweise durch eine Triade gekennzeichnet:

Abortive Verlaufsformen können auch monosymptomatisch auftreten, dann meist mit Krankheitsherden im Respirationstrakt und ohne renale Beteiligung. Eine Manifestation an der Haut wird in bis ca. 40 % der Fälle beobachtet. Die häufigste makroskopisch fassbar Hautveränderung ist die palpable Purpura, histopathologisch meist korrespondierend zu einer leukozytoklastischen Vaskulitis. Weiterhin kann der Hautbefall als Knoten oder als Ulzeration auftreten. Die histopathologischen Veränderungen sind meist wenig spezifisch. In ca. ¼ der kutanen Manifestationen sind v. a. eine leukozytoklastische Vaskulitis, palisadenbildende Granulome oder eine granulomatöse Vaskulitis als indikative histopathologische Veränderungen nachzuweisen. Das histomorphologische, wie auch das klinische Bild können jedoch von Fall zu Fall stark variieren.

Die Papeln können auch an ein Granuloma anulare denken lassen. Subkutane Knoten können ein subkutanes Granuloma anulare oder auch ein Lipom imitieren.

Die histopathologischen kutanen Veränderungen bei Granulomatose mit Polyangiitis sind in mehr als der Hälfte der Fälle unspezifisch. In den übrigen Fällen ist häufig eine Polyangiitis der kleinen bis mittelgroßen Blutgefäße, v. a. unter dem Bild einer leukozytoklastischen Vaskulitis und nekrotisierenden granulomatösen Entzündung nachweisbar. Die leukozytoklastische Vaskulitis betrifft in der Regel die obere Dermis und kann bis in die Subkutis reichen. Häufig sind sowohl kleine Arterien als auch Venen betroffen sowie die Kapillaren der oberflächlichen Dermis, wobei Mikrothromben und fibrinoide Gefäßwandnekrosen zu sehen sind. Erythrozytenextravasate oder auch ausgedehntere Hämorrhagien in der Umgebung der betroffenen Blutgefäße sind häufig nachzuweisen. Das entzündliche Infiltrat ist vorwiegend akut, mit degranulierenden Neutrophilen, seltener auch chronisch.

Eine weitere typische Manifestationsform der kutanen Granulomatose mit Polyangiitis ist die interstitiell granulomatöse Dermatitis. In diesen Läsionen sind Histiozyten, Lymphozyten und mehrkernige Riesenzellen enthalten, bisweilen auch Plasmazellen und Eosinophile. Kleinherdige mehr oder weniger umschriebene Nekrosen, mitunter auch mit basophilem fibrillären Debris mit palisadenartigem Saum aus Histiozyten können ebenfalls auftreten.

Die interstitiell granulomatöse Dermatitis ist keinesfalls spezifisch und kann in identischer Form auch im Rahmen anderer Systemerkrankungen beobachtet werden (z. B. rheumatoide Arthritis oder Lupus erythematodes).

Bei den retikulär abszedierenden Entzündungen, die häufiger als Lymphadenitiden auftreten (z. B. Katzenkratzkrankheit), umsäumen Histiozyten und Plasmazellen zentrale Abszesse.

Für die Granulomatose mit Polyangiitis ist das Auftreten anti-Neutrophiler-zytoplasmatischer Antikörper (c-ANCA) mit dem Zielantigen Proteinase 3 aus neutrophilen Granulozyten im Serum pathognomonisch. Bei typischen Verläufen korreliert der Antikörpertiter mit der Krankheitsaktivität. Andererseits können die Antikörper bei atypischen monosymptomatischen oder protrahierten Krankheitsverläufen auch fehlen.

In der indirekten Immunfluoreszenz ist häufig eine diffuse zytoplasmatische Markierung des c-ANCA detektierbar. In der direkten Immunfluoreszenz können IgG-Ablagerungen, seltener auch IgM oder IgA, in den Gefäßwänden subepidermaler Blutgefäße und teilweise auch an der Junktionszone nachgewiesen werden.

Die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (Churg-Strauss-Syndrom) ist eine systemische nekrotisierende granulomatöse Vaskulitis vorwiegend der kleinen bis mittelgroßen Blutgefäße, typischerweise kombiniert mit Asthma und anderen allergischen Symptomen (z. B. allergische Rhinitis). Insbesondere das Auftreten asthmatischer Beschwerden im Erwachsenenalter in Kombination mit einer Eosinophilie und einer systemischen Vaskulitis sollten den Verdacht auf das Vorliegen einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis lenken. Die Initialphase mit asthmatischen Beschwerden und anderen atopischen Diathesen können den Organmanifestationen und dem vaskulitischen Stadium lange Jahre vorausgehen. Die zweite Krankheitsphase ist durch eine Eosinophilie in einem oder mehreren Organen (z. B. eosinophile Pneumonie) und im Serum gekennzeichnet. Als letzte Phase schließt sich die systemische Vaskulitis an. Die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis weist somit, wie auch die Granulomatose mit Polyangiitis (Morbus Wegener), eine Kombination aus Vaskulitis und extravaskulärer Organmanifestation auf. Die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis zeigt jedoch eine seltenere Nierenbeteiligung, wohingegen der kutane Befall und Manifestationen an peripheren Nerven und am Herzen vergleichsweise häufiger zu beobachten sind. Letztere Manifestationsform ist eine häufige Ursache für den tödlichen Verlauf in der terminalen Krankheitsphase.

Grundsätzlich sollte jede Vaskulitis in Verbindung mit Asthma und allergischer Diathese an das Vorliegen eines Churg-Strauss-Syndroms denken lassen.

Hautmanifestationen, die bei ca. 30 % der Patienten auftreten, äußern sich als palpable Purpura, Petechien, Ekchymosen und/oder hämorrhagischen Bullae. Papeln und Knötchen sind häufig im Schädelbereich lokalisiert oder sind symmetrisch über die Extremitäten verteilt.

Wie bei der Granulomatose mit Polyangiitis (Morbus Wegener) treten auch bei der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis vaskulitische und extravaskuläre granulomatöse Veränderungen auf, wobei vaskulitische Veränderungen vergleichsweise selten zu finden sind. Die Vaskulitis manifestiert sich v. a. an den kleinen Blutgefäßen und ist reich an Eosinophilen. Es sind dabei Blutgefäße der oberflächlichen bis mittleren dermalen Abschnitte betroffen. Daneben findet sich eine Gewebseosinophilie der Dermis (Abb. 9). Die extravaskuläre Entzündung imponiert als extravaskuläre granulomatöse Dermatitis mit reichlich Eosinophilen und landkartenartigen Nekrosen aus kollagenhaltigem Debris, gesäumt von Histiozyten (Churg-Strauss-Granulom).

Während einer Kortisontherapie bzw. in Remission ist die Eosinophilie mitunter nicht evident. Ausgeheilte vaskulitische Narben mit scharf demarkiertem Verlust der Lamina elastica in Verbindung mit Narbengewebe können in diesen Fällen als einziges Indiz einer abgeheilten Vaskulitis gedeutet werden.

Im Serum der Patienten mit eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis kann p-ANCA nachweisbar sein. In der indirekten Immunfluoreszenz lässt sich in ca. 40 % der Fälle p- oder c-ANCA detektieren. In der direkten Immunfluoreszenz sind in der Regel keine Immunglobulin- oder Komplement-Ablagerungen nachweisbar.

Die Thrombophlebitis ist eine Entzündung der oberflächlichen Venen, meist einhergehend mit sekundären Thrombosen. Ursächlich ist meistens eine Varikosis der Venen der unteren Extremitäten. An den Armen treten Thrombophlebitiden meist sekundär infolge infizierter Venenverweilkatheter, paravenöser Injektionen oder durch die Infusion venenreizender Medikamente auf. Klinisch besteht eine schmerzhafte strangförmige Rötung und Überwärmung im Bereich der betroffen Venen.

Bei der Varikophlebitis tritt die schmerzhafte Schwellung und Rötung im Bereich einer Venektasie auf. Bei der Thrombophlebitis migrans oder saltans sind auch primär nicht variköse Venen betroffen. Diese Form der Phlebitis tritt häufiger als paraneoplastisches Geschehen auf und sollte den Verdacht auf eine maligne Grunderkrankung lenken. Weiterhin wird sie auch bei Thrombangiitis obliterans beobachtet. Eine Sonderform der Thrombophlebitis stellt die Mondor-Krankheit dar, bei der die oberflächlichen Venen der Thoraxwand betroffen sind.

Grundsätzlich sind akute entzündliche Veränderungen, die mit einer starken Rötung und Schmerzen einhergehen wie Erysipel oder Phlegmone abzugrenzen.

Es liegt eine floride Entzündung der Gefäßwand mittelgroßer subkutaner Venen vor, das Infiltrat besteht im Frühstadium aus Neutrophilen. In der meist ödematös verbreiterten Adventitia und umgebenden Bindegewebe sind daneben auch Lymphozyten und Histiozyten vorhanden. Diese entzündlichen Veränderungen gehen meist mit einer Pannikulitis und Fettgewebsnekrosen einher. Im floriden Stadium können auch Riesenzellen in der Gefäßwand nachgewiesen werden. Das Lumen ist in der Regel durch einen Thrombus verschlossen. In der Ausheilungsphase ist der Thrombus durch ein Granulationsgewebe reorganisiert, die Media und Adventitia sind narbig fibrosiert und umgebend ist eine granulomatöse und narbig fibrosierende Pannikulitis erkennbar.

Aufgrund der besonderen Gefäßwandstärke der Unterschenkelvenen und der damit verknüpften großen feingeweblichen Ähnlichkeit zwischen Venen und Arterien wird im Bereich der unteren Extremitäten die oberflächliche Thrombophlebitis leicht mit der nodulären Vaskulitis oder der Polyarteriitis nodosa verwechselt. Für die histopathologische Beurteilung ist es daher besonders wichtig, auf die charakteristischen anatomischen Unterschiede zwischen Unterschenkelvenen und -arterien zu achten. Dabei gibt es 3 entscheidende Differenzierungskriterien:

Es handelt sich um eine seltene, eminent chronisch rezidivierende Erkrankung der kutanen Zirkulation. Die Livedo-Vaskulopathie ist durch die Trias Livedo racemosa, rezidivierende Ulzera und Atrophie blanche gekennzeichnet. Die Erkrankung betrifft vorrangig Frauen und das mittlere Erkrankungsalter liegt in der 4.–5. Lebensdekade. Bevorzugt betroffen sind die untere Extremität und hier v. a. die Füße, Fußknöchel mit Ausdehnung auf Fußrücken und distalen Unterschenkel. Allgemeinsymptome liegen meist nicht vor, jedoch beschreiben die Patienten oft ein Prodromalstadium in Form streng lokalisierter brennender Schmerzempfindungen in der Malleolarregion. Die Livedo-Vaskulopathie befällt ausschließlich die kutane Zirkulation. Ätiologisch bedeutsam ist die Okklusion mit konsekutiver Ischämie der kutanen Mikrozirkulation. Intensive Diagnostik fördert in der Mehrzahl der Fälle meist abnorme Gerinnungsparameter zu Tage, die prothrombotische Eigenschaften haben (Antikardiolipinantikörper, Protein-C-Mangel etc).

Klinisch äußert sich die Livedo racemosa als bizarre blitzfigurenartige, dunkelrote livide Flecken in Form eines inhomogenen Netzmusters mit unvollständig geschlossenen Netzmaschen. Die Livedozeichnung ist von rasch wechselhaftem Verlauf und häufig flüchtig.

Die der Livedo-Vaskulopathie assoziierten Ulzerationen entsprechen kraterähnlichen Nekrosen der Haut, teils mit hämorrhagischen Blasen oder Krusten. Sternförmige porzellanfarbene Läsionen kennzeichnen die Atrophie blanche, welche auch als Capillaritis alba bezeichnet wird. In der Umgebung derselben finden sich gelegentlich Teleangiektasien und/oder postinflammatorische Pigmentverschiebungen. Nicht immer finden sich alle Teilsymptome der Trias gleichzeitig.

Die Livedo-Vaskulopathie verläuft schubförmig und rezidiviert häufig. Daher rührt auch die synonyme Bezeichnung „recurrent summer and winter ulcerations“.

Histologisch ist die Erkrankung charakterisiert durch Fibrindepositionen in den Gefäßwänden sowie in den Lumina in Form von Fibrinthromben in den Gefäßen der oberen und mittleren Dermis (Abb. 10). Erythrozytenextravasate in variablem Ausmaß kommen hinzu. Erst in voll ausgebildeten Läsionen kommt ein gering bis mäßig ausgeprägtes lymphozytär dominiertes Entzündungsinfiltrat hinzu. In fortgeschrittenen Stadien kann sekundär das entzündliche Infiltrat stärker ausgeprägt sein. Zudem kommen epidermale Veränderungen wie Nekrose der Epidermis, Spongiose und Ballonierung von Keratinozyten hinzu. In späten Stadien tritt eine Hyalinisierung der Dermis und der Gefäßwände durch Fibrosklerose und epidermale Atrophie mit Abflachung der Reteleisten und Pigmentinkontinenz in den Vordergrund.

Die disseminierte intravasale Koagulation ist eine Vaskulopathie und tritt als schwerwiegende Komplikation im Rahmen unterschiedlicher Krankheitsbilder auf. Bei der disseminierten intravasalen Koagulation kommt es einerseits zu Thrombosen, andererseits durch den Verbrauch von Thrombozyten, Fibrinogen, Gerinnungsfaktoren u. a. zu Hämorrhagien. Wie bei allen Koagulopathien werden auch bei der disseminierten intravasalen Koagulation thrombotische Verschlüsse von nahezu allen kleinen Gefäßen in der Dermis und teilweise auch in der Subkutis beobachtet. Zudem besteht eine Blutungsneigung, die an der Haut mit einer Purpura (Ekchymosen, Petechien und Sugillationen), vor allem an den Extremitäten, manifest wird. Es können sich auch hämorrhagische Bullae und Ulzerationen ausbilden.

Die Purpura fulminans ist eine foudrouyant verlaufende Sonderform der DIC und stellt einen dermatologischen Notfall dar. Diese fulminante Verlaufsform geht mit ausgedehnten Ekchymose mit blasiger Abhebung der Epidermis und flächenhaften Nekrosen einher. Am häufigsten tritt sie als Komplikation einer Sepsis auf, vor allem bei einer Meningokokkensepsis. Letztere ist als Waterhouse-Friederichsen-Syndrom bekannt und geht typischerweise mit einer Einblutung in der Nebenniere einher.

Die Sonderform der Kumarinnekrose ist eine seltene Manifestationsform eines Protein C- oder Protein S-Mangels und kann zu Beginn einer Behandlung auftreten. Es sind hämorrhagische Nekrosen sowie Ulzerationen zu sehen. Die Nekrosen sind vor allem als ausgedehnte Fettgewebsnekrosen manifestiert.

Das Antiphospholipid-Syndrom mit foudrouyantem Verlauf ist eine akute thrombotische Mikroangiopathie und betrifft die kleinen Blutgefäße zahlreicher Organe. Mit Betonung der Streckseiten der unteren Extremitäten kommt es innerhalb von wenigen Stunden zu einer akuten, schmerzhaften Livedo racemosa. Diese schreitet rasch voran zu Ekchymosen, hämorrhagischen Nekrosen, Ulzera bis hin zu akralen Gangrän.

Die thrombotisch thrombozytopenische Purpura (Moschcowitz-Syndrom) ist eine seltene Koagulopathie, die im mittleren Alter und häufiger bei Frauen auftritt. Das klinische Bild ist durch die klassische Trias aus Thrombozytopenie, Petechien und neurologischen Symptomen gekennzeichnet. Eine weitere sehr seltene Sonderform ist die paroxsymale nächtliche Hämoglobulinämie, die durch eine disseminierte Koagulation mit Thrombosen auch innerer Organe sowie durch eine chronische Hämolyse und Panzytopenie gekennzeichnet ist.

Die leukozytoklastische Vaskulitis geht ebenfalls häufig mit Purpura einher, außerdem mit ödematösen bis hämorrhagischen Papeln, hämorrhagische Bläschen, Pusteln bis Ulzera. Die Veränderungen finden sich meist symmetrisch vor allem in den distalen unteren Extremitäten.

Bei Koagulopathien finden sich charakteristischerweise neben Fibrinthromben in nahezu allen postkapillären Venolen der Dermis auch Erythrozytenextravasate, vor allem in der oberen Dermis. Begleitend ist häufig eine Nekrose der Epidermis erkennbar.

Der (disseminated intravasal coagulopathy) DIC-Score gibt Auskunft über den Schweregrad einer Verbrauchskoagulopathie. In diesen Score gehen die bei allen Koagulopathien gestörten Parameter Thrombozytenzahl, Fibrinspaltprodukte (D-Dimere), Gerinnungszeit (INR/Quick) und Fibrinogenspiegel ein.

Die Akroangiodermatitis ist eine benigne, selbst-limitierende Angioproliferation und erinnert sowohl klinisch als auch histologisch an das Kaposi-Syndrom. Man zählt sie daher auch zur Gruppe der Pseudo-Kaposi-Sarkome. Die Akroangiodermatitis kann kongenital im Rahmen arteriovenöser Malformationen (Stewart-Bluefarb-Syndrom, Klippel-Trenaunay-Syndrom) oder erworben auftreten, dann meist als Folge chronischer venöser Insuffizienz i. S. e. Akroangiodermatitis Mali. Iatrogen kann die Akroangiodermatitis im Bereich arteriovenöser Gefäßfisteln (z. B. Hämodialyse-Shunts), an gelähmten Extremitäten oder Amputationsstümpfen auftreten. Klinisch sind bei der Akroangiodermatitis Mali oft die Füße, vor allem die Fußrücken und die Unterschenkel, meist bilateral symmetrisch betroffen. Bei der Akroangiodermatitis im Rahmen vaskulärer Malformationen oder Shunt-assoziiert sind die Läsionen einseitig lokalisiert. Violette Makulae treten zu Beginn auf und wandeln sich vor dem Hintergrund einer chronischen Stasis-Dermatitis zunehmend in dunkelrote Papeln, Plaques und Knoten um. Die Läsionen können schmerzhaft sein und rezidivierend ulzerieren. Ätiologisch spielt die chronische Gewebehypoxie im Rahmen der chronischen venösen Insuffizienz eine entscheidende Rolle in der Neovaskularisation.

Die klinischen Differenzialdiagnosen umfassen das Kaposi-Sarkom, Vaskulitiden, den Lichen aureus sowie andere Formen von vaskulären Malformationen. Das klassische Kaposi-Syndrom zeigt klinisch ähnlich zur Akroangiodermatits einen langsam progredienten Verlauf mit blass-roten bis lividen Makulae und Plaques, welche sich an der unteren Extremität von distal nach proximal und vice versa ausbreiten können. Das klassische Angiosarkom tritt selten distal auf. Der Lichen aureus wird ebenfalls an den Beinen beobachtet und ist charakterisiert durch rot-braune, später gold-gelbe lichenoide Papeln. Eine ähnliche klinische Diagnose mit lividen Flecken, Papeln, Plaques und Knoten weist die reaktive Angioendotheliomatose auf. Auch diese wird häufig in Nachbarschaft zu Dialyse-Shunts und chronisch gestauten Körperregionen beobachtet. Das Granuloma pyogenicum, das büschelartige Hämangiom („tufted hemangioma“) und auch das Hobnail-Hämangiom (targetoides hämosiderotisches Hämangiom) sind gutartige Gefäßtumoren mit einem ähnlichen histopathologischen Muster wie die Akroangiodermatitis, jedoch mit deutlich differierendem Befund, sodass bei sorgfältiger klinisch-pathologischer Korrelation eine Verwechslung nicht möglich sein sollte.

Feingeweblich fällt eine lobuläre Proliferation präexistenter subepidermaler Kapillaren auf. Die Gefäßwände sind deutlich verdickt und ausgekleidet durch eine Lage Endothelzellen. Daneben fallen Erythrozytenextravasate mit dermalen Hämosiderindepositionen auf (Abb. 11). Das begleitende Entzündungsinfiltrat umfasst Lymphozyten, Histiozyten, variabel eosinophile Granulozyten und einzelne Plasmazellen. Zudem können eine Fibroblastenproliferation sowie Mastzellen perivaskulär beobachtet werden. Die Epidermis kann hyperplastisch und hyperkeratotisch sein.

Das büschelartige Hämangiom („tufted hemangioma“) weist kanonenkugelartige lobuläre kapilläre Proliferate auf, wogegen das HHV8-negative Hobnail-Hämangiom unregelmäßig dilatierte, dünnwandige oberflächliche Gefäße zeigt ohne zelluläre Atypien oder Plasmazellen, hingegen mit prominenten Hämosiderinablagerungen.

Es handelt sich um eine progrediente, chronische Erkrankung infolge einer primären oder sekundären Schädigung des lymphatischen Systems mit qualitativer und quantitativer Vermehrung der interstitiellen Gewebsflüssigkeit. Primäre Lymphödeme werden beobachtet bei Aplasie/Atresie, Hypoplasie oder Hyperplasie des Lymphdrainagesystems (Kapillaren, Lymphknoten), bei Lymphknotenfibrose oder Lymphknotenagenesie. Sekundäre Lymphödeme hingegen treten auf durch iatrogene Einflüsse (wie Lymphonodektomien, Radiatio, postoperativ nach venösen Bypass-Operationen u. ä.) posttraumatisch, postinfektiös sowie artifiziell. Im Rahmen einer chronisch venösen Insuffizienz werden ebenfalls sekundäre Lymhphödeme beobachtet. Primäre Lymphödeme können sich trotz der genetischen Prädisposition erst im Alter manifestieren, da es im Laufe des Lebens zu einer progredienten Lymphgefäßdegeneration kommt. Das Auftreten von primären Lymphödemen vor dem 35. Lebensjahr bezeichnet man als Lymphedema praecox, nach dem 35. Lebensjahr als Lymphedema tardum.

Meist kommen zum Lymphödem noch weitere Erkrankungen hinzu, welche das klinische Bild sowie das Ausmaß des Lymphödems noch weiter modifizieren können, z. B. erhöhte Kapillarpermeabilität und Bindegewebsalterationen infolge von Entzündungen, vor allem Erysipele. Lymphödem-aggravierende Komorbiditäten umfassen Tumorerkrankungen, internistische Erkrankungen sowie orthopädische und kardiovaskuläre Konditionen. Betroffen sind vorrangig die Extremitäten aber auch genitale Lymphödeme und Ödeme an der Brust werden beobachtet. Klinisch treten zunächst Ödeme von weicher Konsistenz auf, welche durch Hochlagern reduziert werden können. Später treten sekundäre Gewebsveränderungen, prallelastische Indurationen und typische Hautveränderungen hinzu, welche nicht mehr reversibel sind. Eine verruziforme Epidermishyperplasie, postinflammatorische Pigmentverschiebungen, gestörtes Nagelwachstum und Elephantiasis sind typische assoziierte Hautveränderungen. Komplikationen, die in einem chronischen Lymphödem beobachtet werden, können rezidivierende lokale Infekte, Ausbildung von Lymphfisteln und Lymphorrhoe sowie Lymphödem-assoziierte maligne Tumoren (Angiosarkom bei chronischer Lymphstauung „Stewart-Treves-Syndrom“) sein.

Andere Ursachen ödematöser Schwellungen, wie Myxödeme, Angioödeme oder artefizielle Ödeme müssen anamnestisch und klinisch differenziert werden.

Analog zum klinischen Verlauf unterscheidet man frühe, voll ausgebildete und späte histologische Stadien der Erkrankung. Die histologischen Veränderungen sind in der Sequenz der Erkrankung von sowohl qualitativer als auch quantitativer Natur. In frühen Läsionen fallen neben einem markanten subepidermalen Ödem vor allem perivaskuläre Infiltrate aus Lymphozyten und Plasmazellen auf sowie eine Abblassung der oberen dermalen Schichten, vermehrte Fibrozyten in der retikulären Dermis und vertikal orientierte Venolen. Voll ausgebildete Läsionen zeigen parallel zur Oberfläche orientierte Kollagenfaserbündel mit assoziierter Fibrose. Die horizontal orientierten Venolen weisen zunehmend eine Wandverdickung auf. Epidermale Veränderungen wie ein papillär-hyperplastisches Epithel sowie eine Hyperkeratose treten später hinzu. In späten Stadien dominiert der Übergang in eine ausgeprägte Fibroplasie mit akanthopapillomatöser Epidermishyperplasie sowie Hyperplasie der ekkrinen Schweißdrüsenausführungsgänge.

Die reaktive Angioendotheliomatose ist eine benigne, selbst-limitierende intravaskuläre Proliferation endothelialer Zellen in Reaktion auf verschiedene Stimuli. Ursprünglich wurden zugrunde liegende Infektionen (Tuberkulose, bakterielle Endokarditis) assoziiert, jedoch wurden in den letzten Jahren eine Vielzahl an systemischen Erkrankungen beschrieben, die mit einer reaktiven Angioendotheliomatose einhergehen können, wie Kryoproteinämie, Hepatopathien, chronisch lymphatische Leukämie und rheumatoide Arthritis. Im Rahmen eines POEMS-Syndroms (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, M-Protein und Haut (skin)-Veränderungen) wurden ebenso Angioproliferationen ähnlich zu denen der reaktiven Angioendotheliomatose beschrieben.

Die Erkrankung kann auch ohne jedes assoziiertes Grundleiden auftreten. Ätiologisch wird eine Stimulation endothelialer Zellen durch diverse zirkulierende angiogene Faktoren postuliert, z. B. im Rahmen von hypoxischen Zuständen; weitere Theorien interpretieren die reaktive Angioendotheliomatose als Residualzustand einer abgelaufenen leukozytoklastischen Vaskulitis.

Klinisch treten rot-braune bis violette Knoten oder Plaques im Gesicht, an den Armen oder Beinen auf. Petechien, Ekchymosen und kleine nekrotische Areale können hinzutreten. Überwiegend sind Patienten im mittleren Lebensalter betroffen ohne Geschlechtsprävalenz.

Abhängig von der klinischen Präsentation kommen vorrangig Kaposi-Sarkom, Angiosarkom, Angiohistiozytom mit Riesenzellen aber auch Sklerödem, Morphea und Kalziphylaxie in Betracht. Die maligne Angioendotheliomatose entspricht einem aggressiven intravaskulären Lymphom, welches bei älteren Patienten auftritt und einen disseminierten Befall von Haut und inneren Organen aufweist. Klinische kutane Symptome umfassen nicht reversible hämorrhagische Flecken, Papeln, Plaques und Knoten bzw. Ulzera.

Histologisch ist die Erkrankung charakterisiert durch dilatierte dünnwandige Blutgefäße mit ausschließlich intravasalen Endothelproliferationen. Die Gefäße finden sich vor allem in der Dermis, fokal auch an der Dermis-Subkutis-Grenze und in der oberen Subkutis. Diese Kapillarproliferationen werden in drei Mustern beobachtet: diffuses Muster, lobuläres und gemischt diffus-lobuläres Muster. Oft kommt es zu völligen Gefäßokklusionen durch die proliferierenden Endothelien. Die Läsionen sind unscharf abgrenzbar. Endotheliales Multilayering oder intraluminale papilläre Proliferationen des Endothels, wie sie für Angiosarkome charakteristisch sind, fehlen. Stattdessen dominieren intraluminale Kulissen, Septen und Falten aus regulären Endothelien, oft in labyrinthartiger Anordnung. Erythrozytenextravasate und interstitielle Hämosiderindepositionen werden beobachtet. Begleitend tritt ein mildes chronisches lymphozytäres Infiltrat mit einzelnen Plasmazellen auf. Vereinzelt finden sich Mikrothromben aus Fibrin innerhalb der Gefäßlumina. In älteren Läsionen tritt eine dermale Fibrose hinzu. Immunhistochemisch zeigen die proliferierenden Endothelien ein typisches Expressionsmuster mit Positivität für factor-VIII-related-antigen, CD34 und CD31. Lymphozytäre Marker, Zytokeratine und EMA werden nicht exprimiert. HHV-8 ist negativ und erlaubt die Abgrenzung zum Kaposi-Sarkom.

Die maligne Angioendotheliomatose ist durch intravaskuläre Proliferate aus pleomorphen, atypischen Lymphozyten gekennzeichnet. Der Begriff der Angioendotheliomatose ist in diesem Fall irreführend, da es sich nicht um eine Proliferation von Endothelien sondern um eine Ansammlung intravasaler atypischer Lymphozyten handelt. Der Begriff sollte daher durch die Bezeichnung intravaskuläre Lymphomatose oder intravaskuläres Lymphom ersetzt werden. Beachtenswert ist, dass sowohl bei der reaktiven Angioendotheliomatose als auch beim malignen intravaskulären Lymphom fokale Thromben auftreten können, die daher als Differenzierungskriterium nicht herangezogen werden sollten. Viel entscheidender ist die immunhistochemische Färbung mit LCA/CD2/CD79a (Lymphome) sowie CD31/ERG (reaktive Angioendotheliomatose).

Ursache für die Netzzeichnung der Haut ist die Anatomie der kutanen Mikrovaskularisation. Jede Gefäßdilatation und/oder Desoxygenierung des Blutes im venösen Kapillarschenkel führt zum klinischen Bild der Cutis marmorata/Livedo reticularis. Ursachen venöser Gefäßdilatation können eine funktionelle Beeinträchtigung des autonomen Nervensystems, zirkulierende Gefäßdilatatoren oder lokale Hypoxie sein. Desoxygenierung ist meist verursacht durch kälteassoziierte Vasospasmen, arterielle Gefäßverschlüsse oder gesteigerte Blutviskosität. In der Mehrzahl der Fälle einer Cutis marmorata sind junge Frauen betroffen mit Prädilektion für die Oberschenkel und Glutealregion. Die Erkrankung ist überwiegend von harmloser Natur.

Die histologischen Befunde der Livedo reticularis sind subtil mit blanden Gefäßen, die oft von normaler Haut nicht zu unterscheiden sind. Die Gefäße des oberen dermalen Gefäßplexus können dilatiert und elongiert sein. Thromben oder Zeichen eine Vaskulitis fehlen immer. Ein begleitendes Entzündungsinfiltrat und Erythrozytenextravasate fehlen.

Zu beachten ist, dass sich viele Erkrankungen hinter dem klinischen Symptom der Livedo racemosa verbergen können, wie z. B. Antiphospholipidsyndrom, Sneddon Syndrom, Polyzythaemia vera und unterschiedliche Embolien.

Das Sneddon-Syndrom ist eine seltene neurokutane Erkrankung unklarer Ätiologie, die durch das enigmatische Auftreten einer generalisierten Livedo racemosa in Kombination mit zerebrovaskulären Ereignissen gekennzeichnet ist. Die Prävalenz von anti-Phospholipid-Antikörpern oder von Lupus-Antikoagulans bei Sneddon-Syndrom geben Hinweise auf eine mögliche Assoziation zum Antiphospholipidsyndrom und Lupus erythematodes. Die kutanen Veränderungen gehen den zerebrovaskulären Ereignissen in der Regel um einige Jahre voraus. Nicht selten bestehen außerdem weitere, meist milde Organbeteiligungen, die sich als Aortenvitien, chronische Pyelonephritiden, arterielle Verschlusskrankheit oder Raynaud-Syndrom äußern. Der histologische Nachweis von Verschlüssen von Arteriolen an der Dermis-Subkutis-Grenze durch eine Intimaproliferation in Hautbiopsien in Kombination mit neurologischen Symptomen ist diagnostisch wegweisend. Auch die neurologischen Ereignisse basieren in der Regel auf einer zerebralen Mikroangiopathie.

Die Erkrankung tritt bevorzugt bei jüngeren Patienten (3. bis 4. Lebensjahrzehnt) auf. Frauen sind etwa doppelt so häufig wie Männer betroffen. Die Erkrankung beginnt mit einer generalisierten Livedo racemosa, mit den Prädilektionsstellen Beine, Oberarme, Gesäß und Rücken. Die im Verlauf auftretenden neurologischen Komplikationen sind meist als Hirninfarkte oder reversiblen Ischämiesyndrome ausgeprägt, seltener als Krampfanfälle oder Migräne. Die Krankheit schreitet chronisch fort mit episodenhafter Verschlechterung bis hin zur Multiinfarktdemenz.

Im Gegensatz zur generalisierten Livedo racemosa stellt sich die Livedo reticularis als netzförmige und marmorierte Hautzeichnung dar (Cutis marmorata). Diese tritt vor allem bei jungen Frauen, hauptsächlich an den Oberschenkelinnenseiten auf und ist bei Erhöhung der Außentemperatur reversibel.

Typischerweise sind die kleinen Arterien an der Dermis-Subkutis-Grenze betroffen sowie die Gefäße in den oberen Abschnitten der Fettgewebssepten (Arkadengefäße). Im Frühstadium sind die Blutgefäße durch eine Proliferation der Endothelzellen („Sub-Endothelitis“) und durch begleitende Fibrinthromben okkludiert oder hochgradig stenosiert. In den Gefäßwänden sind vereinzelt Lymphozyten nachweisbar, im periadventitiellen Bindegewebe sind mäßig zahlreiche Leukozyten eingestreut, weiterhin finden sich Erythrozytenextravasate.

Im Vollbild sind die tiefen Arkadengefäße (Arteriolen und kleine Arterien) deutlich stenosiert, gelegentlich mit okkludierten Lumina und fast immer mit markant hypertrophierten Gefäßwänden. Hier findet sich sowohl eine subendotheliale myofibroblastäre Spindelzellvermehrung (fortgeschrittenes Stadium der „Sub-Endothelitis“) als auch eine Zunahme der glatten Muskulatur in der Media. Die Lamina elastica interna fehlt teilweise und ist aufgesplittert. Spärliche vaskuläre lymphozytäre Infiltrate können vorkommen. Die Adventitia kann eine Vermehrung der Vasa vasorum mit assoziierter Fibroplasie aufweisen.

Im Spät- und Residualstadium findet sich eine Gefäßatrophie durch eine weitestgehende Schrumpfung der Media auf wenige Lagen von Myozyten. Durch Granulations- oder Narbengewebe ist das Lumen vollständig oder subtotal okkludiert. Die Lamina elastica interna ist entweder aufgesplittert oder fehlt vollständig. Die Adventitia ist vernarbt und weist vermehrt kleine Blutgefäße auf.

Beachtenswert ist, dass das Sneddon-Syndrom eine Vaskulopathie und keine genuine Vaskulitis ist. Die inflammatorischen Phänomene sind in der Regel sehr diskret. Um so mehr kann eine fokale Gefäßstenose eines tiefgelegenen Arkadengefäßes das histologische Bild dominieren. Diese Gefäße können manchmal nur anhand mehrerer Serienschnitte gefunden werden. Fast immer vorhanden sind reaktiv weitgestellte Gefäße in der Peripherie, die jedoch nicht zur Fehldiagnose einer Livedo reticularis Anlass geben sollten.

Das Vorkommen von anti-Phospholipid Antikörper in Serum ist sehr variabel und wird mit bis zu 40–80 % der Fälle angegeben. In einigen Fällen können laborserologisch Gerinnungsstörungen nachweisbar sein, z. B. vermehrt Gerinnungsfaktor VII, Mangel an Protein S oder aktiviertem Protein C.

Die Kalziphylaxie ist eine rasch progressive, lebensbedrohliche Erkrankung der kleinen bis mittelgroßen Blutgefäße, gekennzeichnet durch eine vaskuläre Verkalkung, Thrombose, kutane Ischämie und Nekrose. Die Kalziphylaxie tritt meist im Rahmen schwerer Nephropathien auf und wird vor allem bei dialysepflichtigen Patienten beobachtet. Die Prognose ist schlecht, die Mortalität beträgt über 50%. Bei der kutanen Kalziphylaxie weisen die Patienten vor allem an den Extremitäten (distale Form), seltener am Stamm (proximale Form) schmerzhaft indurierte subkutane Plaques oder Knoten auf. Die überliegende Haut ist ischämisch oder infarziert und im weiteren Verlauf ulzeriert. Die Ulzera sind progressiv und häufig bizarr geformt, gehen mit starken Schmerzen einher und sind als prognostisch ungünstiges Zeichen zu werten.

Die Diagnosestellung bedarf einer Korrelation zu entsprechenden klinischen Befunden. Zur Bestätigung der Diagnose ist eine histologische Begutachtung einer tiefen Hautbiopsie unter Mitnahme des subkutanen Fettgewebes hilfreich, da die betroffenen Arteriolen vor allem in der Subkutis zu finden sind.

In nahezu jedem kleinen Blutgefäß in der Dermis und der Subkutis sind Thromben nachweisbar (Abb. 12). Die betroffenen Blutgefäße weisen eine konzentrische, teils stenosierende bis okkludierende Wandsklerose auf, teilweise mit vaskulären Kalkablagerungen in der Media, vor allem aber subendothelial. Pathognomonische Kalkablagerungen sind aber vor allem extravaskulär im subkutanen Fettgewebe nachweisbar. Die vaskulären Verkalkungen reichen von feingranulären Kalkablagerungen bis hin zu heterotopen Ossifikationen. Assoziiert mit diesen vaskulären Veränderungen findet man Erythrozytenextravasate in der Dermis und Zeichen der Ischämie mit Nekrosen, vor allem der Epidermis. Letztere können mit intra- oder subepidermalen Blasen einhergehen.

Diagnostisch beweisend sind vor allem die feingranulären Kalkablagerungen im lobulären Fettgewebe, meist in enger räumlicher Assoziation mit kapillären Gefäßen (von-Kossa-Färbung) und weniger die Kalkablagerungen in den mittelkalibrigen arteriellen Gefäßen, die auch im Rahmen anderer Grunderkrankungen (Hypertonie) vorkommen können (Abb. 13).

Zeichen der chronischen Niereninsuffizienz (erhöhtes Kreatinin, renale Anämie usw.) liefern wertvolle Hinweise auf das mögliche Vorliegen einer Kalziphylaxie. Gleiches gilt für einen sekundären oder tertiären Hyperparathyreoidismus sowie für diverse Koagulopathien (z. B. Protein-C- oder Protein-S-Mangel).

Als Folge einer jahrelang bestehenden arteriellen Hypertonie und häufig im Laufe des Alters kommt es zu einer Schädigung kleiner Blutgefäße der Kutis/Subkutis im Sinne einer Arterio-/Arteriolosklerose. Diese stenosierenden Gefäßveränderungen mit konsekutiven ischämischen trophischen Gewebsschädigungen treten typischerweise am laterodorsalen Unterschenkel, einschließlich der Achillessehne auf. Die Gewebsschädigungen können sich als posttraumatische oder spontane Ulzerationen manifestieren und werden auch als „hypertensive ischemic leg ulcer“ (HYTILU) Martorell bezeichnet. Das Ulcus Martorell entwickelt sich meist innerhalb weniger Tage bis Wochen aus einem lividen Fleck heraus und kann als Livedo racemosa imponieren. Die sich daraus entwickelnden Hautnekrosen sind sehr schmerzhaft, progredient und therapieresistent. Gleichzeitig besteht häufig das klinische Bild einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit als Ausdruck einer Arteriosklerose größerer Gefäße.

Typischerweise sind Patienten mit einem Ulcus Martorell älter als 60 Jahre und haben einen langjährigen arteriellen Hypertonus. Im Rahmen eines metabolischen Syndroms können die Patienten auch zusätzlich einen Diabetes mellitus haben. Das Ulcus cruris bei chronischer venöser Insuffizienz tritt im Gegensatz dazu häufiger bei Frauen mittleren Alters auf. Das Ulcus Martorell kann durchaus auch als Pyoderma gangraenosum fehlgedeutet werden. Patienten mit Pyoderma gangraenosum sind jedoch in der Regel jünger als diejenigen mit Ulcus Martorell. Das Pyoderma gangraenosum tritt außerdem häufig in Assoziation mit entzündlichen systemischen Begleiterkrankungen (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder rheumatoider Arthritis) oder mit hämatoproliferativen Erkrankungen auf.

Die Gefäßlumina subkutaner Arterien und Arteriolen sind durch konzentrisch sklerosierte und verbreiterte Gefäßwände und prominente Endothelzellen stenosiert. Die betroffenen arteriellen Gefäße weisen in typischen Fällen eine distinkte Mediakalzinose auf. Morphologische Überlappungen mit dem Bild der Kalziphylaxis kommen vor.

Die Lumina der sklerosierten Arterien/Arteriolen können im weiteren Verlauf vollständig verschlossen sein und eine Hautnekrose verursachen. Diese ist infiltriert von interstitiellen Neutrophilen, zudem finden sich perivaskuläre Lymphozyten und Erythrozytenextravasate.

Cholesterinkristallembolien sind als Folgeerkrankung oder Komplikation einer Artriosklerose aufzufassen, wobei die Inzidenz mit der zunehmenden Zahl an angiografischen Untersuchungen, vaskulären Operationen und radiologischen Interventionen sowie auch Antikoagulation gleichfalls zugenommen hat. Bei Rupturen mit Aufbrechen von Deckplatten arteriosklerotischer Plaques in großen Gefäßen (Aorta und Hauptäste) kann es zu einer Embolisation kleinerer peripherer Arterien durch atheromatöse Emboli, darunter Cholesterinkristalle, kommen. Typischerweise weisen diese Arteriolen einen Durchmesser von 100–200 200 μm auf. Die Cholesterinkristallembolie tritt vor allem bei älteren Männern auf. Hauptsächlich sind die Nieren, die Haut und der Gastrointestinaltrakt betroffen. In der Haut treten diese Embolisationen hauptsächlich an den unteren Extremitäten auf, häufig bilateral. Klinisches Leitsymptom ist der „blaue Zeh“. Am häufigsten äußert sich die Embolie als umschriebene Livedo reticularis und Akrozyanose. Sie kann auch als erythematöser Knoten, Purpura, Ulzeration oder Gangrän imponieren.

Bei der kutanen Manifestation kommt differenzialdiagnostisch eine septische Embolie z. B. bei bakterieller Endokarditis in Frage. Diese tritt jedoch vorwiegend bei jungen Erwachsenen beiderlei Geschlechts auf. Insbesondere bei Auftreten nodulärer Veränderungen ist die Cholesterinkristallembolie auch gegenüber einer Polyarteriitis nodosa abzugrenzen, die außerdem mit einer Livedo racemosa einhergehen kann. Die Erkrankung betrifft beide Geschlechter und die Knoten sind im typischen Fall lineär angeordnet.

Kommt es zu einer Verlegung des Lumens einer Arteriole durch einen Cholesterinembolus führt dies zu einer schrittweise ablaufenden entzündlichen Reaktion (Abb. 14). Zunächst kommt es zu einer akuten Entzündung mit Neutrophilen und Eosinophilen, die die Arteriolenwandung durchwandern. Hieran schließt sich eine Fremdkörperreaktion an, die parallel mit einer luminalen Thrombusbildung und Endothelproliferation einhergeht. Schließlich kommt es zu einer intimalen Fibrose. Wetzsteinartige Cholesterinkristalle lassen sich auch nach Monaten in den Arteriolen nachweisen. Diese Veränderungen an den Arteriolen führen zu einer Ischämie, die in einem Infarkt, selten in einer Nekrose mündet. In der Haut sind vorwiegend dermale bis subkutane Arteriolen betroffen.

Die Erkrankung wird synonym als Nicolau Syndrom oder „livedo-like dermatitis“ bezeichnet. Es handelt sich um eine kutane aseptische Nekrose infolge intra- oder paraarterieller Gabe von Medikamenten. Ursprünglich nach Gabe von Bismutsalzen im Rahmen der Lues-Therapie beobachtet und von S. Nicolau 1925 beschrieben, sind zwischenzeitlich eine Vielzahl von auslösenden Substanzen beschrieben (Penicillin, NSAR, Interferone, Impfstoffe u. v. m.). Unmittelbar nach der intramuskulären Applikation des auslösenden Agens kommt es zu starken Schmerzen an der Injektionsstelle sowie erythematös-ekchymatösen retikulären Hautveränderungen. Gelegentlich treten Blasen auf. Eine scharf umgrenzte Hautnekrose, gelegentlich bis zur Muskulatur reichend, folgt. Ätiologisch scheinen den verschiedenen auslösenden Medikamenten unterschiedliche Mechanismen zugrunde zu liegen (direkte Vasookklusion durch ölige Substanzen bzw. Vasospasmen), wenngleich in Einzelfällen (insbesondere im Falle rekombinanten Interferons als Auslöser) auch Hypersensitivitätsreaktionen eine Rolle spielen können. Neurologische Komplikationen wie Lähmungen sind jedoch meist Folge einer direkten iatrogenen Schädigung eines Nervens im Rahmen der intramuskulären Injektion.

Die klinische Trias aus starkem Postinjektionsschmerz, Livedo-Zeichnung und konsekutiver Ulzeration bei entsprechender Anamnese einer intramuskulären Injektion erlaubt meist eindeutig die Diagnose. Differenzialdiagnosen umfassen weiterhin Cholesterinemboli, atriale Myxome mit konsekutiver Embolie und das Hoigné-Syndrom (akutes embolisch-toxisches Geschehen nach intravasal injizierten Depot-Penicillinen).

Die Histologie ist oft nicht diagnostisch und das pathologische Substrat an kleinen Stanzbiopsien nicht erfasst. In frühen Phasen treten kräftige Erythrozytenextravasationen auf (Abb. 15). Nekrosen der Epidermis sowie ekkriner Drüsen mit Okklusion von klein- bis mittelkalibrigen Gefäßen der retikulären Dermis treten in voll ausgeprägten Stadien hinzu. Zeichen der Vaskulitis (neutrophile Granulozyten, Kernstaub, Fibrin in den Gefäßwänden) fehlen.

Die genannten histologischen Befunde in Verbindung mit den typischen klinischen Symptomen erlaubt die eindeutige Diagnose. Relevante histologische Differenzialdiagnosen existieren nicht.