Histopathologie der Haut
Autoren
C. S. L. Müller und Y.-J. Kim

Vaskulitis und Vaskulopathie

Die Thematik der kutanen Vaskulitiden und/oder Vaskulopathien ist eine äußerst vielgestaltige. Dies begründet sich in einer bunten Fülle an distinkten Entitäten auf der einen und einem begrenzten morphologischen Reaktionsmuster der Haut auf der anderen Seite. Ebenso vielfältig sind die klinischen Verläufe der kutanen Vaskulitiden, mit benignen, selbstlimitierenden Erkrankungen eines einzelnen Organs bis zu Multisystembeteiligungen mit schweren Verläufen und fatalem Ausgang. Hinzu kommt eine nomenklatorische Unschärfe bzgl. der Differenzierung einer Vaskulitis von Vaskulopathien und vice versa. Während die Vaskulitis eine Entzündung der Gefäße mit allen unten aufgeführten Kriterien darstellt, ist der Begriff der Vaskulopathie historischerweise definiert als Gefäßerkrankung mit partieller oder totaler Okklusion des Gefäßlumens ohne primär zugrunde liegenden entzündlichen Prozess (z. B. Koagulopathien). Da aber sekundär auch bei initial non-inflammatorischen Vaskulopathien entzündliche Veränderungen auftreten können, erscheint diese Differenzierung insbesondere in der dermatopathologischen Diagnostik nicht zielführend. Der Begriff der Vaskulopathien sollte daher als Oberbegriff für alle Formen der Gefäßerkrankungen (Vaskulitiden, Malformationen, Hyperplasien etc.) verwendet und im Sinne eines morphologischen Spektrums betrachtet werden.
Die Thematik der kutanen Vaskulitiden und/oder Vaskulopathien ist eine äußerst vielgestaltige. Dies begründet sich in einer bunten Fülle an distinkten Entitäten auf der einen und einem begrenzten morphologischen Reaktionsmuster der Haut auf der anderen Seite. Ebenso vielfältig sind die klinischen Verläufe der kutanen Vaskulitiden, mit benignen, selbstlimitierenden Erkrankungen eines einzelnen Organs bis zu Multisystembeteiligungen mit schweren Verläufen und fatalem Ausgang. Hinzukommt eine nomenklatorische Unschärfe bzgl. der Differenzierung einer Vaskulitis von Vaskulopathien und vice versa. Während die Vaskulitis eine Entzündung der Gefäße mit allen unten aufgeführten Kriterien darstellt, ist der Begriff der Vaskulopathie historischerweise definiert als Gefäßerkrankung mit partieller oder totaler Okklusion des Gefäßlumens ohne primär zugrunde liegenden entzündlichen Prozess (z. B. Koagulopathien). Da aber sekundär auch bei initial non-inflammatorischen Vaskulopathien entzündliche Veränderungen auftreten können, erscheint diese Differenzierung insbesondere in der dermatopathologischen Diagnostik nicht zielführend. Der Begriff der Vaskulopathien sollte daher als Oberbegriff für alle Formen der Gefäßerkrankungen (Vaskulitiden, Malformationen, Hyperplasien etc.) verwendet und im Sinne eines morphologischen Spektrums betrachtet werden.
Auch die Nomenklatur der Vaskulitiden sensu strictu ist heute noch recht uneinheitlich und abhängig von den Gewohnheiten und Lehrmeinungen der verschiedenen beteiligten Fachrichtungen. Hinzu kommen Überlappungen klinischer und histopathologischer Merkmale bei gleichzeitig mangelhafter ätiologischer Klärung der allermeisten Vaskulitiden.
Es existieren verschiedene Klassifizierungen der Vaskulitiden nach histologischen Kriterien:
  • Klassifikation nach der Größe des betroffenen Gefäßes
  • Klassifikation nach der Ausdehnung in der Dermis und/oder Subkutis
  • Klassifikation nach Art und Zusammensetzung des entzündlichen Infiltrates und dominierenden Entzündungszelltyps
Da nur die wenigsten Vaskulitiden pathognomonische klinische, radiologische oder laborchemische Charakteristika aufweisen, muss die Diagnose einer Vaskulitis auf Basis der Histologie als Goldstandard gestellt werden. Zur groben Orientierung und im klinischen Alltag als praktikable Grobeinteilung bewährt, wurde 2012 in der Chapel-Hill-Konsensuskonferenz der aktuellste Versuch unternommen, ein System in die vielgestaltige Nomenklatur der Vaskulitiden auf Basis der Größe des betroffenen Gefäßes zu bringen. Es wird unterteilt in die Groß- und Kleingefäßvaskulitiden sowie die Vaskulitiden mittelgroßer Gefäße. Weiterhin werden Vaskulitiden variabler Gefäßgrößen von Vaskulitiden einzelner solitärer Organe abgegrenzt. Hierzu gehört auch die kutane leukozytoklastische Vaskulitis. Zuletzt bleiben Vaskulitiden bei systemischen Erkrankungen sowie Vaskulitiden mit „wahrscheinlicher Ätiologie“ zu nennen (Tab. 1).
Tab. 1
Einteilung der Vaskulitiden, modifiziert nach der revidierten International Chapel-Hill-Consensus-Conference-2012-Nomenklatur
Betroffenes Gefäßystem
Vaskulitis-Typ
Dermatopathologisch relevante Besonderheiten
Großgefäßvaskulitiden
Es können auch kleine Arterien betroffen sein (Arteriitis temporalis, Ziliararterien des Auges u. a.)
 
Vaskulitiden mittelgroßer Gefäße
Polyarteriitis nodosa
Kawasaki Erkrankung
Kleingefäßvaskulitiden
ANCA-assoziierte Vaskulitis
 
Immunkomplex-Kleingefäßvaskulitis
- IgA-Vaskulitis (Purpura Schönlein Henoch)
- hypokomplementämische Urtikariavaskulitis
 
Vaskulitis variabler Gefäßgrößen
Behçet-Erkrankung
 
Cogan´s Syndrom
Vaskulitis einzelner Organe
Primäre Angiitis des ZNS
 
Kutane leukozytoklastische Vaskulitis
Vaskulitis bei systemischen Erkrankungen
 
Lupusvaskulitis
Sarkoidale Vaskulitis
Andere
Vaskulitis mit wahrscheinlicher Ätiologie
Hepatitis-assoziierte Vaskulitis
Lues-assoziierte Vaskulitis
Andere
Diese Chapel-Hill-Nomenklatur 2012 dient der reinen nomenklatorischen Ordnung der verschiedenen Vaskulitiden, wird hierdurch aber definitionsgemäß den ätiomorphologischen Anforderungen der Dermatopathologie nicht gerecht. Hier müssen Kriterien definiert werden, die die Morphologie einer Vaskulitis als Basis jedweder Nomenklatur, Diagnostik und Therapie charakterisieren. Die korrekte histologische Beschreibung und Diagnose einschließlich der supplementären Verfahren wie Immunfluoreszenz und gelegentlich Immunhistochemie bildet die Grundlage der abschließenden klassifikatorischen Einordnung der Vaskulitiden in das System der Chapel-Hill-Nomenklatur 2012.
An die Biopsie sind strikte Anforderungen bzgl. der Entnahmetechnik zu stellen: es sind zunächst ausreichend große und tiefe Biopsien (bevorzugt Exzisionsbiopsien, bzw. größere Stanzbiopsien) erforderlich, um die Lage und Größe der betroffenen Gefäße korrekt einordnen zu können. Dies ist die unbedingte Anforderung an den klinischen Behandler. Shavebiopsien sind nicht geeignet, die Diagnose einer Vaskulitis zu stellen. Zudem spielen die Auswahl der Biopsiestelle und der Zeitpunkt der Biopsie eine große Rolle. Optimalerweise wird die Biopsie aus einer frischen Läsion entnommen, die nicht älter als 48 h ist und keine Zeichen sekundärer Veränderungen aufweist. Das Vorhandensein von Immunkomplexen und Komplementfaktoren ist umgekehrt proportional zum Alter der Läsion. Fast 100 % aller Biopsien weisen Immunkomplexe und/oder Komplementfaktoren innerhalb der ersten 48 h nach Entstehen der Hautläsion auf. Additive Angaben auf dem Einsendeformular über Art und Ausmaß der Hautveränderungen, die Begleiterkrankungen, den Allgemeinzustand oder evtl. eine vorhandene B-Symptomatik erlauben zudem die weitere Einordnung den histologischen Befunde. Abschließend bleibt es jedoch der klinisch-pathologischen Korrelation vorbehalten, die Erkrankung in die korrekte „Schublade“ zu sortieren und dem Patienten damit die bestmögliche Therapie zukommen lassen zu können.
Die Vaskulitis definiert sich auf morphologischer Basis durch diverse feingewebliche Kriterien, die in variabler Ausprägung und in Abhängigkeit vom Alter der biopsierten Läsion („life of lesion“) bei allen Vaskulitiden zu finden sind (Tab. 2).
Tab. 2
Allgemeine morphologische Diagnosekriterien der Vaskulitis. Mod. nach Carlson 2010
Akute Veränderungen im Rahmen einer Vaskulitis
Merkmale, suggestiv für eine Vaskulitis
Zeichen der chronischen bzw. in Abheilung befindlichen Vaskulitis
Merkmale einer assoziierten/zugrunde liegenden Systemerkrankung
- Angiozentrische und/oder angioinvasive entzündliche Infiltrate
- Destruktion der Gefäßwand durch das Entzündungsinfiltrat
- intramurale und/oder intraluminale Fibrindepositionen (sog. fibrinoide Nekrose)
- in größeren dermal-subkutan lokalisierten Gefäßen Infiltration der Gefäßwand durch Entzündungszellen
Erythrozytenextravasation/Hämorrhagie
- perivaskulärer Kernstaub, sog. Leukozytoklasie
- Endothelzellschwellung/-nekrose
- Nekrosen der ekkrinen Drüsenepithelien
- Ulzeration
- Nekrose/Infarzierung
- Perivaskuläre zwiebelschalenartige Fibrose bzw. Fibrosierung der Gefäßwände
- luminale Obliterationen
- Verlust der Lamina elastica interna in größeren und mittelgroßen Gefäßen assoziiert mit Fibroplasie
- reaktive Angioendothelioma-tose
- Neovaskularisation der Adventitia
- Lamelläre oder storiforme Fibrose
- Gewebsneutrophilie
- Gewebseosinophilie
- Palisadengranulome/neutrophile Granulome
- Zeichen der Interfacedermatitis
- pustulöse Bilder mit Neutrophilenabszessen
Wenngleich die abschließende Diagnose nur im Gesamtkontext des klinischen Befundes mit allen supportiven diagnostischen Möglichkeiten gestellt werden kann, so ermöglicht doch die korrekte Anwendung dieser morphologischen Kriterien in nahezu allen Fällen einer Vaskulitis die stimmige erste Einordnung der Vaskulitis in die entsprechende Kategorie und die differentialdiagnostische Abgrenzung von den meisten Vaskulitis-Simulatoren (sog. Pseudovaskulitiden).

Leukozytoklastische Vaskulitis

Synonyme: kutane leukozytoklastische Angiitis, Hypersensitivitätsvaskulitis/-angiitis, allergische Vaskulitis, nekrotisierende Vaskulitis, Immunkomplexvaskulitis
Definition und klinisches Bild
Die leukozytoklastische Vaskulitis ist neben der Vaskulitis mit den vielfältigsten Bezeichnungen (Synonyme: kutane leukozytoklastische Angiitis, Hypersensitivitätsvaskulitis/- angiitis, allergische Vaskulitis, nekrotisierende Vaskulitis, Immunkomplexvaskulitis) die häufigste Vaskulitis der Haut und betrifft überwiegend die kleinkalibrigen Gefäße. In der 2012 revidierten und aktualisierten Chapel-Hill-Konsensuskonferenz zur Nomenklatur der Vaskulitiden wird die kutane leukozytoklastische Vaskulitis den sog. Single-Organ-Vaskulitiden zugeordnet. Diese sind definiert als Vaskulitiden eines einzelnen Organs. Diese Klassifikation geht allerdings nicht auf die Tatsache ein, dass insbesondere die leukozytoklastische Vaskulitis neben der Haut immer auch Gefäße anderer Organe betreffen kann und morphologisches Substrat auch anderer Vaskulitiden darstellt. Die reine kutane leukozytoklastische Vaskulitis ohne Systembeteiligung ist daher eine Ausschlussdiagnose nach mehrfachem Ausschluss einer Organbeteiligung, z. B. einer renalen Beteiligung. Der Ausschluss eines diskreten Befalls kleiner Organgefäße ist jedoch subtil und daher schwierig, so dass die entsprechende Diagnostik penibel und wiederholt durchgeführt werden muss. Meist handelt es sich also um eine kutane leukozytoklastische Vaskulitis ohne erkennbare systemische Beteiligung. Daher darf die Klassifikation der internationalen Chapel-Hill-Konsensuskonferenz zur Nomenklatur der Vaskulitiden aus 2012 im Falle der kutanen leukozytoklastischen Vaskulitis immer nur vor dem Hintergrund einer präzisen klinische Diagnostik als grobe Klassifikation betrachtet werden.
Abhängig vom betroffenen Gefäß (klein- versus mittelgroßkalibrig) treten unterschiedliche klinische Leitsymptome auf. Sind kleinkalibrige Gefäße, z. B. postkapilläre Venolen im subpapillären Gefäßplexus betroffen, kommt es zu papulösen, scharf begrenzten Effloreszenzen, welche durch Erythrozytenaustritte purpuriform erscheinen. Dies bezeichnet man als sog. palpable Purpura. Sobald mittelgroße Gefäße des subkutanen Gefäßplexus (Arteriolen, kleinkalibrige Venen und Arterien) von der Vaskulitis betroffen sind, bildet sich klinisch aufgrund des intramuralen und perivaskulär tiefer liegenden Infiltrates ein Knoten aus, der nach thrombotischer Gefäßverlegung auch nekrotisieren und ulzerieren kann. Leitsymptom sind in der Mehrzahl der Fälle eine palpable Purpura, teils auch Blasen, Ulzerationen und Nekrosen an den bilateralen Unterschenkel-Streckseiten. Die Hautläsionen steigen typischerweise von distal nach proximal auf. Gelegentlich werden auch sterile Pusteln beobachtet. Prädilektionsstellen sind aufgrund von Stasephänomenen die Unterschenkel und Areale, die durch Kleidungsstücke oder Verbände gestaut oder irritiert werden. Abhängig von der Schwere der Erkrankung sind auch andere, proximal gelegene Körperteile betroffen, wobei eine palpable Purpura oberhalb der Gürtellinie einen schwereren Verlauf bei höherer Wahrscheinlichkeit einer Systembeteiligung anzeigt. Die purpuriformen Hautveränderungen sind typischerweise mit dem Glasspatel nicht wegdrückbar und Ausdruck der Erythrozytenextravasation in Folge der Gefäßwandentzündung. Abhängig vom Ausmaß der Organbeteiligung stehen weiterhin ein reduzierter Allgemeinzustand und Fieber im Vordergrund. Sofern Nieren, Augen und Magen-Darm-Trakt betroffen sind, treten Hämaturie und/oder Proteinurie, Sehstörungen und gastrointestinale Symptome hinzu. Abhängig von der exakten zugrunde liegenden Entität tritt die Erkrankung in unterschiedlichen Altersgruppen auf und weist einen differenten klinischen Verlauf auf.
Eine Unterscheidung und Klassifikation der leukozytoklastischen Vaskulitis in die folgenden 3 Subgruppen scheint in Anlehnung an Sunderkötter et al. (2004) sinnvoll und vor dem Hintergrund der klinischen Relevanz erforderlich:
1.
Systemische (ANCA-assoziierte) Vaskulitiden
 
2.
Immunkomplexvaskulitiden
 
3.
Komplexe Formen/Sonderformen
 
Klinische Sonderformen und Immunhistologie
Zu den eigentlichen Immunkomplexvaskulitiden, die unter dem feingeweblichen Bild einer leukozytoklastischen Vaskulitis einhergehen, gehören die Vaskulitiden mit überwiegend perivaskulären IgA-Ablagerungen, welche als Purpura Schönlein-Henoch bei Kindern und jungen Erwachsenen zu beobachten sind. Klinisch handelt es sich um eine palpable Purpura an den unteren Extremitäten und am Gesäß von kleinen Kindern, einhergehend mit Arthritiden, Angina abdominalis und Hämaturie/Proteinurie. Die Erkrankung ist meist selbst-limitierend und von harmloser Natur. Der Gefäßentzündung geht in den meisten Fällen eine bakterielle oder virale Infektion voraus (meist Streptokokken-Infekte). Die Purpura Schönlein-Henoch des Erwachsenen bezeichnet eine leukozytoklastische Vaskulitis mit schwererem klinischem Verlauf beim Erwachsenen, die fast generell zusätzlich eine systemische Beteiligung aufweist. Sowohl das Risiko einer Nierenbeteiligung mit Entwicklung einer konsekutiven chronischen Niereninsuffizienz als auch das Tumorrisiko (Lunge und Magen-Darm-Trakt) ist bei Erwachsenen mit Purpura Schönlein-Henoch erhöht. Während bei Kindern am häufigsten eine IgA-assoziierte leukozytoklastische Vaskulitis vorliegt, weisen Erwachsene deutlich häufiger perivaskuläre IgG- oder IgM-Ablagerungen auf. Diese Immunglobuline sind durch eine signifikant geringere Halbwertzeit als IgA gekennzeichnet und somit oft an Biopsien nicht mehr nachweisbar. Daher wird auch der Begriff der nicht-IgA-assoziierten leukozytoklastischen Vaskulitis verwendet, welche eine deutlich bessere Prognose bei den erwachsenen Betroffenen zeigt. Sie tritt gehäuft nach Medikamenteneinnahme, postinfektiös, im Gefolge von Kollagenosen und paraneoplastisch auf. Insgesamt ist diese Form der Vaskulitis deutlich weniger mit Komplikationen und einem niedrigeren Tumorrisiko behaftet als die Purpura-Schönlein-Henoch des Erwachsenen. Die Urtikariavaskulitis/urtikarielle Vaskulitis ist eine chronische leukozytoklastische Vaskulitis mit feinen punktförmigen Hämorrhagien in den Urticae, welche meist erst durch Glass-Spateldruck erkennbar werden. Die Einzelläsion besteht deutlich länger als eine gemeine Quaddel (>24 h). Unterschieden wird in eine normo- und eine hypokomplementämische urtikarielle Vaskulitis, wobei die letztere oft einen positiven Lupusband-Test aufweisen und einem systemischen Lupus erythematosus vorangehen kann. Weitere assoziierte Systemerkrankungen der urtikariellen Vaskulitis sind die Kryoglobulinämie, Sjögren-Syndrom oder die viralen Hepatitiden. Eine leukozytoklastische Vaskulitis wird ferner auch bei der Kryoglobulinämie Typ II/III beobachtet, wobei insbesondere bei rezidivierenden Schüben der Vaskulitis an eine Kryoglobulinämie gedacht werden sollte. Generell kann auch im Rahmen von Kollagenosen (Sjögren-Syndrom, systemischem Lupus erythematodes und rheumatoider Arthritis) eine leukozytoklastische Vaskulitis als Symptom auftreten.
Klinische Differenzialdiagnose
Es existiert eine ganze Reihe von Erkrankungen, die durch verschiedene Mechanismen die klinischen Symptome einer Vaskulitis imitieren können. Hämorrhagien, Infektionen, Embolien (Embolien atrialer Myxome, Cholesterinembolien), Thrombosen, Vasospasmen, vaskuläre Traumata und distinkte Gefäßwandpathologien wie bei Kalziphylaxie und Amyloidose können zu klinisch ähnlichen Erscheinungsbildern führen, wie sie von der leukozytoklastischen Vaskulitis bekannt sind. Non-vaskulitische Ursachen einer Purpura bzw. von Ekchymosen umfassen die senile/aktinische Purpura, traumatische Purpura, Skorbut, die idiopathische thrombozytopenische Purpura und die hämorrhagisch-pigmentären Erkrankungen der Haut, z. B. den Morbus Schamberg.
Bei den hämorrhagisch-pigmentären Erkrankungen der Haut handelt es sich um überaus chronische, nicht-vaskulitische Dermatosen, die sich klinisch durch Cayennepfefferartige Petechien mit Übergang in gelb-orange-bräunliche Herde ausweisen. Bevorzugt sind die distalen Unterschenkel junger Erwachsener betroffen.
Auch Insektenstichreaktionen und Arzneireaktionen können mit einer purpuriformen/hämorrhagischen Komponente einhergehen. Insbesondere Infektionen sind in der Lage, die Gefäßwand entweder durch direkte oder indirekte Faktoren zu schädigen und vaskulitische Symptome an der Haut zu imitieren. Hier sind explizit die infektiöse/septische Vaskulitis, die infektiöse Endokarditis und das Lucio Phänomen (Variante des Erythema nodosum leprosum) zu nennen.
Histologie
Die typischen histologischen Befunde der leukozytoklastischen Vaskulitis sind phasenabhängig mehr oder weniger stark ausgeprägt (Abb. 1).
In voll ausgebildeten Läsionen steht ein mäßig dichtes, oberflächliches und gelegentlich auch tiefes perivaskuläres und interstitielles Infiltrat mit reichlich neutrophilen Granulozyten im Vordergrund. Der apoptotische Zerfall der neutrophilen Granulozyten (Leukozytoklasie) wird angezeigt durch Hinterlassung von Kerntrümmern (Karyorrhexis), den sog. Kernstaub (Abb. 3). Die Endothelien der betroffenen Gefäße erscheinen verbreitert und verquollen. Zudem finden sich Fibrindepositionen in den Gefäßwänden von postkapillären Venolen. Betroffen sind je nach Ausprägung die Gefäße des oberflächlichen dermalen Plexus aber auch der tieferen Dermis sowie der Septen der Subkutis (Abb. 2).
Variabel ausgeprägte Erythrozytenextravasate sind zu finden. Epidermale Veränderungen in Form einer Spongiose, Ballonierung der Keratinozyten sowie subepidermaler Kontinuitätstrennung als Folge des dermalen Ödems sind gelegentlich zu finden. Häufig sieht man eine Nekrose der Epidermis mit granulozytär duchsetzter Kruste. In Frühphasen steht meist nur ein oberflächliches bis tiefes perivaskuläres lymphozytäres Entzündungsinfiltrat im Vordergrund, dem oft nur einzelne neutrophile Granulozyten und wenig Kernstaub beigemengt sind (Abb. 1). Spätphasen hingegen weisen zudem meist noch eine beginnende Reepithelisierung der Epidermis auf, welche von den seitlichen, vitalen Rändern der nekrotischen Areale oder dem Adnexepithel ausgehen.
Histopathologische Merkmale der leukozytoklastischen Vaskulitis
  • In frühen Phasen spärliches oberflächliches und tiefes lymphozytäres Infiltrat, wenige neutrophile Granulozyten, noch kein Kernstaub
  • In voll ausgebildeten Läsionen reichlich neutrophile Granulozyten luminal, intramural und perivaskulär mit ausgeprägter Leukozytoklasie. Fibrinoide Gefäßwandablagerungen. Offene Gefäßlumina
  • Erythrozytenextravasate in variablem Ausmaß
  • Variable epidermale Veränderungen in Form von Spongiose, Nekrose und Ulzeration
  • In späten Phasen Reepithelisierung der Epidermis
Histologische Differenzialdiagnose
Die septische Vaskulitis ist eine Variante der Vaskulitis kleiner Gefäße assoziiert mit einer Septikämie bei schlechtem Allgemeinzustand der Patienten. Sie weist histopathologisch thrombotische Gefäßverschlüsse besonders in der oberen Dermis ohne relevante Fibrinablagerungen auf bei kräftigen Erythrozytenextravasaten und fehlendem Kernstaub. Intravaskulär sieht man gelegentlich Bakterienhaufen.
Die lymphozytäre Vaskulitis ist lediglich in sehr frühen Phasen der leukozytoklastischen Vaskulitis differenzialdiagnostisch zu bedenken. Definitionsgemäß fehlt bei der lymphozytären Vaskulitis die Beteiligung neutrophiler Granulozyten mit Kernstaub. Es dominieren andere Reaktionsmuster, welche in einer Destruktion der Gefäßwand resultieren (angiozentrisch/angiodestruktive lymphozytäre Vaskulitis, lichenoide lymphozytäre Vaskulitis und Endovaskulitis.)
Bei der Livedo-Vaskulopathie werden Fibrindepositionen in den Gefäßwänden sowie in den Gefäßlumina der oberen und mittleren Dermis in Form von Fibrinthromben beobachtet. In frühen Stadien dominieren Erythrozytenextravasation und später epidermale Nekrose und Narbenbildung. Auch hier fehlt der die leukozytoklastische Vaskulitis definierende Befund der Leukozytoklasie.
Die Urtikaria zeigt ebenso keine Leukozytoklasie oder Gefäßwandveränderungen.
Hingegen ist die Urtikariavaskulitis, welche in Form einer hypo- oder normokomplementämischen Urtikariavaskulitis auftreten kann, gekennzeichnet durch ein für die Urtikaria typisches Ödem der Dermis sowie diskreten Zeichen der leukozytoklastischen Vaskulitis mit wenig Kernstaub, Fibrinablagerungen in den Gefäßwänden und Erythrozytenextravasaten.
Das Erythema elevatum et diutinum und das Granuloma eosinophilicum faciale sind Varianten einer chronischen leukozytoklastischen Vaskulitis mit deutlich dichteren Infiltraten unter Beimengung von Plasmazellen bei typischer klinischer Diagnose.

Granuloma (eosinophilicum) faciale und Erythema elevatum et diutinum

Definition und klinisches Bild
Bei dem Granuloma (eosinophilicum) faciale und Erythema elevatum et diutinum handelt es sich um entzündliche Erkrankungen ungeklärter Ätiologie. Sie stellen distinkte Varianten der leukozytoklastischen Vaskulitis dar.
Die Histologie beider Erkrankungen ist ähnlich, jedoch gibt es definierende Unterschiede in der Lokalisation. Per definitionem ist das Granuloma faciale im Gesicht lokalisiert, wobei Männer häufiger betroffen sind als Frauen. Fallberichte über extrafaziale Lokalisationen existieren jedoch. Überwiegend tritt das Granuloma faciale in der 5.–6. Lebensdekade auf. Klinisch treten rötlich-bräunliche, größenprogrediente, schuppenfreie Plaques auf. Erweiterte Follikelostien führen zum klinischen Aspekt einer „Orangenschalen-ähnlichen“ Oberfläche. In der Diaskopie wird ein gelb-bräunliches Eigeninfiltrat sichtbar.
Das Erythema elevatum et diutinum betrifft bevorzugt die Streckseiten der Arme (Hände), aber auch Knie und Gesäß und zeichnet sich durch einen hochchronischen Verlauf aus. Klinisch zeigen sich rötlich-livide, teils rotbraune Papeln, Knoten und Plaques von rundlichem bis polyzyklischem Aspekt. Typischerweise tritt die Erkrankung häufiger bei Männern in zwei Altersgipfeln auf: Kindheit und mittleres Lebensalter. Häufig werden assoziierte Infekte (z. B. Streptokokkeninfekte, Virushepatitiden, Syphilis und HIV) aber auch Tumorerkrankungen (z. B. Myelodysplasie, multiples Myelom, Lymphome, Paraproteinämien) sowie Autoimmunerkrankungen (z. B. Zöliakie, Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis) beobachtet. Die Läsionen heilen unter Hinterlassung hyperpigmentierter Areale ab. Spontanremissionen werden beobachtet.
Klinische Differenzialdiagnosen
Eine typische klinische Differenzialdiagnose ist das Granuloma anulare, welches sich durch anuläre Papeln und Plaques auszeichnet, sich aber auch gelegentlich in Form subkutaner Knoten manifestiert.
Das Sweet-Syndrom betrifft bevorzugt Frauen und ist klinisch durch saftige, pseudovesikulöse kissenartige Plaques gekennzeichnet und typischerweise von Fieber und Leukozytose begleitet.
Xanthogranulome werden in symmetrischer Ausbreitung vor allem periartikulär und an den Fingern beobachtet und äußern sich durch gelbliche bis rotbraune Papeln, teils Knoten.
Xanthome sind ebenfalls durch ihre gelb-braune Farbe charakterisiert, können jedoch an verschiedenen Körperstellen beobachtet werden. Eine Assoziation zu Hyperlipidämien wird beobachtet.
Die Sarkoidose ist durch eine Vielfalt an klinischen Läsionen wie Papeln, Plaques und Knoten (groß- und kleinknotige Formen) ebenfalls an den Extremitätenstreckseiten gekennzeichnet. Frauen sind hier häufiger betroffen.
Pseudolymphome zeichnen sich ebenfalls durch unterschiedlich große, livid-rote knotige Läsionen an diversen Lokalisationen aus.
Histologie
Das histologische Bild ist bei beiden Erkrankungen gekennzeichnet durch eine chronische leukozytoklastische Vaskulitis, welche im Verlauf zu einer charakteristischen Fibrosierung führt.
Das Granuloma faciale weist eine subepidermale und periadnexielle grenzfreie Zone auf. In der mehr zahl der Fälle wird eine Dilatation der follikulären Infundibulae beobachtet. Perivaskulär und diffus wird ein neutrophilenreiches Entzündungsinfiltrat beobachtet, das in variablem Ausmaß eosinophile Granulozyten enthält (Abb. 4).
Entgegen der definierenden Bezeichnung sind die eosinophilen Granulozyten selten die dominierende Komponente im inflammatorischen Infiltrat. Typischerweise werden Leukozytoklasie und Kernstaub beobachtet. Mononukleäre Histiozyten können auftreten. Fokale Gefäßwandnekrosen mit konsekutiven extravasalen Erythrozyten sowie Siderose in älteren Läsionen können beobachtet werden. Das extrafaziale Granuloma faciale zeigt identische histologische Befunde.
Das Erythema elevatum et diutinum weist verdickte Gefäßwände mit intramuralen und luminalen neutrophilen Granulozyten und Lymphozyten auf (Abb. 5). Der Grad der Gefäßentzündung variiert hierbei von einem minimalen Infiltrat bis hin zu Gefäßokklusionen und anschließender Fibrose. Dermal finden sich in voll ausgeprägten Läsionen auch Histiozyten und Fibroblasten sowie interstitielle neutrophile Granulozyten in variabler Ausprägung. Leukozytoklasie, ein Ödem der Dermis und fibrinoide Gefäßokklusionen werden abhängig vom Alter der Läsion in frühen Stadien ebenfalls beobachtet.
Späte Läsionen weisen eine zwiebelschalenartige Fibrose, Kollagenfasern mit storiformem Muster und zunehmend auch Plasmazellen auf (Abb. 6). Gelegentlich treten granulomatöse Varianten mit histiozytären und granulozytenreichen Infiltraten auf.
Histopathologische Merkmale des Granuloma (eosinophilicum) faciale und Erythema elevatum et diutinum
  • In frühen Phasen knotiges bis diffuses, neutrophilenreiches Infiltrat mit Leukozytoklasie, variabel Lymphozyten, Eosinophilen und Fibrin; minimale Erythrozytenextravasate
  • Hinzutreten von Plasmazellen und Histiozyten in voll entwickelten Läsionen
  • In späten Läsionen zwiebelschalenartige, konzentrische Fibrose mit Vermehrung von Fibrozyten und Kollagenfasern in storiformem Muster
Histologische Differenzialdiagnosen
Bei der rheumatoiden neutrophilen Dermatitis wird ein dichtes, diffuses Infiltrat aus reichlich neutrophilen Granulozyten ohne relevante Leukozytoklasie gesehen.
Das epitheloide Hämangiom (angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie) ist charakterisiert durch eine Proliferation epitheloider endothelialer Zellen in einem dichten, knotigen eosinophilenreichen Infiltrat.
Die „localized chronic fibrosing vasculitis of the skin“ zeigt histologische Analogien zum Granuloma faciale/Erythema elevatum et diutinum in späten Phasen, kann jedoch klinisch abgegrenzt werden durch eine distinkte Präsentation.
Die eosinophile angiozentrische Fibrose des oberen Respirationstraktes und angrenzender Schleimhäute ist eine IgG4-assoziierte Erkrankung, die große feingewebliche Ähnlichkeit mit dem Granuloma faciale hat. Oft dominiert die markante Sklerose das histologische Bild.
Knotig-tumoröse Spätformen des Erythema elevatum et diutinum müssen aufgrund der markanten Fibrosierung von Dermatofibromen abgegrenzt werden.

Septische Vaskulitis

Definition und klinisches Bild
Sepsis ist definiert als eine komplexe systemische inflammatorische Reaktion auf eine Infektion und ist assoziiert mit einer hohen Morbidität und Mortalität. Eine Bakteriämie wird nur bei ca. 30 % der Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock gefunden, dies hängt u. a. auch davon ab, ob eine antibiotische Vorbehandlung stattgefunden hat oder nicht. Eine Entzündung kleiner Gefäße einhergehend mit schlechtem Allgemeinzustand mit Symptomen der Sepsis (Fieber, Hypotonie, Tachykardie) wird als septische Vaskulitis bezeichnet.
Weitere Hautmanifestationen im Rahmen einer Sepsis können die disseminierte intravasale Gerinnung, direkte Invasion der Gefäße durch Mikroorganismen, immunmediierte Gefäßentzündungen und septische Emboli sein; Mischformen sind möglich.
Klinische Symptome der septischen Vaskulitis umfassen mit purpuriformen Papeln und Plaques, Petechien, Vesikeln, Bullae und Pusteln sowie distalen Ischämien und selten auch Knoten ein weites Spektrum. Häufig werden akral lokalisierte Läsionen beobachtet. Typischerweise sind jüngere Patienten beider Geschlechter betroffen. Hautläsionen treten oft zu Beginn des septischen Prozesses auf und die Kenntnis um die möglichen klinischen und histopathologischen Befunde können die Diagnosestellung und Therapieeinleitung erheblich beschleunigen.
Kausal wurden bislang zahllose Erreger berichtet, beispielsweise Neisseria meningitides und gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Acinetobacter, Fusobacterium avium, Pseudomonas, Streptokokken und Staphylokokken. Meningokokken sind die häufigsten Auslöser einer septischen Vaskulitis.
Klinische Differenzialdiagnosen
Die klinischen Differenzialdiagnosen betreffen in erster Linie die leukozytoklastische Vaskulitis und Vaskulitiden bei essenzieller Kryoglobulinämie. Die leukozytoklastische Vaskulitis geht in der Mehrzahl der Fälle jedoch ohne Allgemeinsymptomatik einher. Führendes klinisches Differenzierungsmerkmal der septischen Vaskulitis ist der rasch progrediente schlechte Allgemeinzustand des Patienten mit Zeichen der systemischen Infektion.
Histologie
Intravaskuläre Fibrinthromben in oberflächlichen und/oder tiefen Kapillaren und postkapillären Venolen unterschiedlichen Ausmaßes werden nahezu immer beobachtet (Abb. 7). Hinzu kommen häufig Erythrozytenextravasate sowie ein entzündliches Infiltrat in unterschiedlicher Ausprägung. Meist wird ein mildes lymphozytär geprägtes interstitiell und/oder perivaskulär lokalisiertes Infiltrat mit Beimengung neutrophiler Granulozyten gesehen. Das Infiltrat kann jedoch auch fehlen. Eine epidermale Beteiligung wird gelegentlich beobachtet in Form von epidermaler Nekrose, Vesikulation oder subepidermaler Blasenbildung. Fibrinoide endotheliale Nekrosen sind möglich. Gelegentlich werden Bakterienhaufen in den Gefäßwänden bzw. intravaskulär gesehen, die das Lumen vollständig verschließen können. Leukozytoklasie fehlt meist.
Histologische Differenzialdiagnosen
Das Vorhandensein okkludierender Gefäßthrombi, fehlende Leukozytoklasie, häufigere Beteiligung tiefer dermal gelegener Gefäße und von Arteriolen, betonte Hämorrhagie, intraepidermale Pusteln sowie epidermale Nekrose sind charakterisierende Merkmale der septischen Vaskulitis und grenzen diese von der leukozytoklastischen Vaskulitis ab.
Das Entzündungsinfiltrat im Rahmen einer disseminierten intravasalen Gerinnung und Kumarinnekrose ist meist sehr viel spärlicher ausgeprägt.
Histopathologische Merkmale der septischen Vaskulitis
  • Intravaskuläre Fibrinthromben in oberflächlichen und/oder tiefen Hautgefäßen
  • Fibrinoide endotheliale Nekrosen und variable Erythrozytenextravasate
  • Mildes lymphozytär geprägtes interstitiell und/oder perivaskulär lokalisiertes Infiltrat mit Beimengung neutrophiler Granulozyten
  • Epidermale Beteiligung in Form von epidermaler Nekrose, Vesikulation oder subepidermaler Blasenbildung
  • (Okkludierende) Bakterienhaufen in den Gefäßwänden bzw. intravaskulär

Lymphozytäre Vaskulitis

Definition und klinisches Bild
Der Begriff der lymphozytären Vaskulitis ist umstritten, da die definierenden Kriterien einer Vaskulitis nicht vorliegen (v. a. Fibrin innerhalb der Gefäßwände, luminale Thromben, Attraktion von neutrophilen Granulozyten mit Leukozytoklasie).
Die lymphozytäre Vaskulitis wird definiert als lymphozytäre Inflammation der Gefäßwand, welche zu deren struktureller und funktioneller Beeinträchtigung führt. Im Gegensatz zur neutrophilenassoziierten Gefäßwanddestruktion durch immunmediierte Prozesse, wie Immunkomplexablagerungen, wird der pathologische Prozess durch Lymphozyten verursacht. Lymphozyten suchen Zielstrukturen mit Hilfe spezifischer Rezeptoren auf ihrer Membranoberfläche auf, rekrutieren andere Zelltypen, mediieren akute zytotoxische Reaktionen und unterhalten chronische inflammatorische Prozesse. Evidenz für die Fähigkeit von Lymphozyten, Strukturen der Haut, insbesondere der Gefäßwände/Endothelien zu zerstören, liefern sowohl die Graft-versus-Host-Erkrankung als auch Kollagenosen. Hier kennt man die Gefäßwandinfiltration durch Lymphozyten mit perivaskulärem nukleären Staub sowie begleitender lichenoider Inflammation gut. Vaskuläre Endothelien besitzen reichlich spezifische antigene Targets (MHC-Komplexe) und Adhäsionsmoleküle, die die Bindung sensibilisierter Lymphozyten ermöglichen. Virus-assoziierte Antigene auf infizierten Endothelzellen können ebenfalls zur Bindung sensibilisierter Lymphozyten und konsekutivem Zell-mediierten Gefäßwandschaden führen. Die klinischen Symptome der lymphozytären Vaskulitis orientieren sich an der zugrunde liegenden Erkrankung, überlappen sich jedoch auch mit denen der leukozytoklastischen Vaskulitis, da beide zu einer Gefäßwanddestruktion mit konsekutiver Erythrozytenextravasation führen. Urtikarielle Läsionen, hämorrhagische Papeln, Knoten, Ulzerationen und/oder Livedo racemosa werden beobachtet. Zudem können lichenoide Komponenten, Sklerosierungen, Atrophie und porzellanfarbene Vernarbungen auftreten.
Histologie
Die histopathologischen Diagnosekriterien sind bei Weitem nicht so gut definiert wie die der leukozytoklastischen Vaskulitis. Drei Reaktionsmuster der lymphozytären Vaskulitis sind zwischenzeitlich beschrieben
1.
angiozentrische/angiodestruktive lymphozytðre Vaskulitis,
 
2.
lichenoide lymphozytäre Vaskulitis und
 
3.
Endovaskulitis.
 
Die eindeutige rein lymphozytär vermittelte Gefäßwanddestruktion im Rahmen der angiozentrischen/angiodestruktiven lymphozytären Vaskulitis wird in kutanen Lymphomen (angiozentrisches T-Zell-Lymphom, Mycosis fungoides, lymphomatoide Papulose) beobachtet. Ebenfalls zeigen verschiedene Kollagenosen, wie die Lupus-Vaskulitis oder der Morbus Behçet diese Form der lymphozytären Vaskulitis.
Eine lichenoide lymphozytäre Vaskulitis wird vorwiegend bei inflammatorischen lichenoiden Dermatosen, wie Pityriasis lichenoides et varioliformis acuta (PLEVA), Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD), Chilblain Lupus, lichenoiden Arzneireaktionen und Morbus Degos beobachtet. Histologisch wird hier eine lymphozytäre fibrinoide Nekrose der Gefäßwand beobachtet in Kombination mit extravasalen Erythrozyten und einer lichenoiden oder vakuolären Interface-Dermatitis. Nicht in jeder Biopsie der o. g. Erkrankungen finden sich alle Kriterien der lymphozytären Vaskulitis, ggf. sind zur Detektion der lymphozytären vaskulitischen Komponente serielle Biopsien erforderlich.
Die lymphozytäre Endovaskulitis oder lymphozytäre Endothelialitis ist assoziiert mit einer Intimahyperplasie, welche voll ausgeprägt zu einer Endarteriitis obliterans der kleinen bis mittelgroßen Gefäße führt.

Arteriitis temporalis

Definition und klinisches Bild
Die Arteriitis temporalis ist eine granulomatöse Vaskulitis, welche die mittleren und großen Arterien, aber auch die posterioren Ziliararterien betrifft. Synonym werden die Begriffe Riesenzellarteriitis und Bing-Horton-Erkrankung verwendet. Sie ist die häufigste Form einer systemischen Vaskulitis bei über 50-Jährigen. Frauen sind weit häufiger betroffen als Männer und es existiert ein deutliches Nord-Süd-Gefälle mit häufigerer Erkrankungswahrscheinlichkeit in nördlichen Ländern. Bevorzugt sind die Arteria temporalis, Arteria ophthalmica, Arteria facialis, Arteria occipitalis, Arteria lingualis und die Arteria maxillaris betroffen. Die klinische Symptomatik hängt vom befallenen Gefäß ab. Typische Symptome sind neuauftretende Kopfschmerzen, proximale Myalgien im Schulterbereich und/oder Hyperästhesien der Kopfhaut bei Befall der Arteria temporalis. Typisch sind eine deutliche Druckschmerzhaftigkeit über der Arteria temporalis, herabgesetzte und seitendifferente Pulsation sowie knötchenförmige, fokale Verdickungen und Indurationen der Arterie.
Eine Claudicatio masticatoria wird bei Befall der Arteria facialis, Hinterkopf- und Nackenschmerzen bei Befall der Arteria occipitalis gesehen. Eine Amaurosis wird bei Befall der A. centralis retinae beobachtet. Bei Verschluss der posterioren Ziliararterien wird die sog. anteriore ischämische Optikusneuropathie wahrgenommen. Begleitend sind Allgemeinsymptome in Form einer B-Symptomatik (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust) und gelegentlich eine Depression. Die Symptome können akut oder schleichend auftreten. Eine drastisch erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit ist typisch.
Goldstandard in der Diagnose der Arteriitis temporalis ist die Temporalarterienbiopsie. Ein positives Biopsieergebnis ist beweisend für die Diagnose einer Riesenzellarteriitis, während ein negatives kein Ausschlusskriterium darstellt. In ca. 5–13 % aller Fälle sind in der Temporalarterienbiopsie keine pathologischen Veränderungen zu finden; dies liegt an einer häufig zu kurzen Länge der entnommenen Arterienbiopsie, da in ca. 8 % der Fälle sog. skip lesions bestehen. Dies sind Bereiche der Arteria temporalis, welche eine normale Gefäßwand aufweisen ohne die typischen feingeweblichen Charakteristika der Riesenzellarteriitis. Gelegentlich ist auch das Intervall zwischen Biopsie und Therapiebeginn zu lang und feingewebliche Befunde werden durch eine erfolgreiche Therapie verschleiert.
Klinische Differenzialdiagnosen
Die Diagnose einer Arteriitis temporalis ist bei charakteristischer klinischer Befundlage und typischer Laborkonstellation eindeutig. Abhängig von den anderen möglichen Gefäßen kommt eine Vielzahl von neurologischen und orthopädischen Krankheitsbildern differenzialdiagnostisch in Betracht.
Wichtig ist die Abgrenzung zur Polymyalgia rheumatica, bei der Morgensteifigkeit, Schmerzen im Schultergürtel und BSG-Erhöhung klinisch führend sind. Weitere Formen systemischer Vaskulitiden (rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Granulomatose mit Polyangiitis (Morbus Wegener) und die Takayasu-Arteriitis) können überlappende Symptome aufweisen. Das Takayasu-Syndrom ist überwiegend eine Erkrankung junger Frauen und manifestiert sich an Arterien des Aortenbogens mit entsprechender Symptomatik.
Histologie
Betroffen sind subkutane Arterien, welche zu Beginn der Erkrankung eine ödematöse Auflockerung der Gefäßwand und Lumeneinengung durch prominente Endothelzellen aufweisen. Initial können auch transmurale Infiltrate durch neutrophile Granulozyten mit Kernstaub, Lymphozyten und Histiozyten beobachtet werden.
Später überwiegt dann eine transmurale Inflammation mit Aggregation von Histiozyten und Riesenzellen im Bereich der Membrana elastica interna (Abb. 8). Eine Elastophagozytose kann innerhalb der Riesenzellen als Folge der Destruktion der Membrana elastica interna gesehen werden. In ausgebrannten Läsionen dominiert dann wieder eine subendotheliale Lumeneinengung durch Fibrosierungen, Verlust der Membrana elastica interna, gelegentlich Verkalkungsareale und ein diskretes lymphohistiozytäres Infiltrat mit residualen Riesenzellen. Bei der histopathologischen Aufarbeitung zu beachten sind pathologisch alterierte Gefäßabschnitte mit dazwischenliegenden Arealen ohne pathologische Befunde, sog. skip lesion, was die Notwendigkeit von Stufenschnitten nahelegt.
Histopathologische Merkmale der Arteriitis temporalis
  • Riesenzellvaskulitis subkutaner Arterien
  • Variable Entzündungsinfiltration mit Beteiligung neutrophiler Granulozyten, gelegentlich Kernstaub und Histiozyten
  • Im Vollstadium bizarre Riesenzellen im Bereich der Membrana elastica interna mit Elastophagozytose

Granulomatose mit Polyangiitis (Morbus Wegener)

Definition und klinisches Bild
Die Granulomatose mit Polyangiitis (Synonym: Morbus Wegener) ist eine systemische Granulomatose, einhergehend mit einer Polyangiitis. Typischerweise ist diese assoziiert mit dem Vorkommen von c-ANCA im Serum. Die Erkrankung äußert sich klinisch als Multisystemerkrankung und ist im Vollbild klassischerweise durch eine Triade gekennzeichnet:
  • Entzündung im oberen und/oder unteren Respirationstrakt (Hals-Nasen-Ohren-Bereich, Nasennebenhöhlen, Lungen),
  • nekrotisierender Vaskulitis vor allem in den Lungen und im oberen Respirationstrakt und
  • Befall der Nieren, meist in Form einer Glomerulonephritis, gekennzeichnet.
Abortive Verlaufsformen können auch monosymptomatisch auftreten, dann meist mit Krankheitsherden im Respirationstrakt und ohne renale Beteiligung. Eine Manifestation an der Haut wird in bis ca. 40 % der Fälle beobachtet. Die häufigste makroskopisch fassbar Hautveränderung ist die palpable Purpura, histopathologisch meist korrespondierend zu einer leukozytoklastischen Vaskulitis. Weiterhin kann der Hautbefall als Knoten oder als Ulzeration auftreten. Die histopathologischen Veränderungen sind meist wenig spezifisch. In ca. ¼ der kutanen Manifestationen sind v. a. eine leukozytoklastische Vaskulitis, palisadenbildende Granulome oder eine granulomatöse Vaskulitis als indikative histopathologische Veränderungen nachzuweisen. Das histomorphologische, wie auch das klinische Bild können jedoch von Fall zu Fall stark variieren.
Klinische Differenzialdiagnosen
Palpable Papeln, die v. a. an den unteren Extremitäten auftreten, können mit einer persistierenden Arthropodenstichreaktion verwechselt werden.
Die Papeln können auch an ein Granuloma anulare denken lassen. Subkutane Knoten können ein subkutanes Granuloma anulare oder auch ein Lipom imitieren.
Der histopatholgische Nachweis einer Vaskulitis sollte differenzialdiagnostisch immer auch an das Vorliegen einer Granulomatose mit Polyangiitis denken lassen.
Histologie
Die histopathologischen kutanen Veränderungen bei Granulomatose mit Polyangiitis sind in mehr als der Hälfte der Fälle unspezifisch. In den übrigen Fällen ist häufig eine Polyangiitis der kleinen bis mittelgroßen Blutgefäße, v. a. unter dem Bild einer leukozytoklastischen Vaskulitis und nekrotisierenden granulomatösen Entzündung nachweisbar. Die leukozytoklastische Vaskulitis betrifft in der Regel die obere Dermis und kann bis in die Subkutis reichen. Häufig sind sowohl kleine Arterien als auch Venen betroffen sowie die Kapillaren der oberflächlichen Dermis, wobei Mikrothromben und fibrinoide Gefäßwandnekrosen zu sehen sind. Erythrozytenextravasate oder auch ausgedehntere Hämorrhagien in der Umgebung der betroffenen Blutgefäße sind häufig nachzuweisen. Das entzündliche Infiltrat ist vorwiegend akut, mit degranulierenden Neutrophilen, seltener auch chronisch.
Eine weitere typische Manifestationsform der kutanen Granulomatose mit Polyangiitis ist die interstitiell granulomatöse Dermatitis. In diesen Läsionen sind Histiozyten, Lymphozyten und mehrkernige Riesenzellen enthalten, bisweilen auch Plasmazellen und Eosinophile. Kleinherdige mehr oder weniger umschriebene Nekrosen, mitunter auch mit basophilem fibrillären Debris mit palisadenartigem Saum aus Histiozyten können ebenfalls auftreten.
Histologische Differenzialdiagnose
Die interstitiell granulomatöse Dermatitis ist keinesfalls spezifisch und kann in identischer Form auch im Rahmen anderer Systemerkrankungen beobachtet werden (z. B. rheumatoide Arthritis oder Lupus erythematodes).
Differenzialdiagnostisch sind insbesondere auch anderweitige granulomatöse Entzündungen der Haut zu erwägen: Bei der Tuberkulose weisen die Granulome zentral verkäsende Nekrosen auf, außerdem Epitheloidzellen und mehrkernige Riesenzellen vom Langhans-Typ. Degranulierende neutrophile Granulozyten sind für diese Granulome nicht typisch.
Auch Sarkoidosegranulome sind im Wesentlichen aus Epitheloidzellen aufgebaut, weisen jedoch keine verkäsenden Nekrosen auf.
Bei Granuloma anulare ist eine assoziierte leukozytoklastische Vaskulitis eher untypisch, die palisadenbildenden Histiozyten sind um prominentes Muzin angeordnet.
Bei den retikulär abszedierenden Entzündungen, die häufiger als Lymphadenitiden auftreten (z. B. Katzenkratzkrankheit), umsäumen Histiozyten und Plasmazellen zentrale Abszesse.
Immunfluoreszenz
Für die Granulomatose mit Polyangiitis ist das Auftreten anti-Neutrophiler-zytoplasmatischer Antikörper (c-ANCA) mit dem Zielantigen Proteinase 3 aus neutrophilen Granulozyten im Serum pathognomonisch. Bei typischen Verläufen korreliert der Antikörpertiter mit der Krankheitsaktivität. Andererseits können die Antikörper bei atypischen monosymptomatischen oder protrahierten Krankheitsverläufen auch fehlen.
In der indirekten Immunfluoreszenz ist häufig eine diffuse zytoplasmatische Markierung des c-ANCA detektierbar. In der direkten Immunfluoreszenz können IgG-Ablagerungen, seltener auch IgM oder IgA, in den Gefäßwänden subepidermaler Blutgefäße und teilweise auch an der Junktionszone nachgewiesen werden.
Histopathologische Merkmale der kutanen Granulomatose mit Polyangiitis
  • Leukozytoklastische Vaskulitis und/oder
  • Interstitiell granulomatöse Dermatitis: histiozytär gesäumte Palisadengranulome in der tiefen Dermis, zentral mit fibrillärem Debris oder
  • Wegener-Granulom: histiozytär gesäumte Palisadengranulome mit landkartenartig konfluierenden Nekrosen
  • Vorkommen von zahlreichen neutrophile Granulozyten

Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis

Definition und klinisches Bild
Die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (Churg-Strauss-Syndrom) ist eine systemische nekrotisierende granulomatöse Vaskulitis vorwiegend der kleinen bis mittelgroßen Blutgefäße, typischerweise kombiniert mit Asthma und anderen allergischen Symptomen (z. B. allergische Rhinitis). Insbesondere das Auftreten asthmatischer Beschwerden im Erwachsenenalter in Kombination mit einer Eosinophilie und einer systemischen Vaskulitis sollten den Verdacht auf das Vorliegen einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis lenken. Die Initialphase mit asthmatischen Beschwerden und anderen atopischen Diathesen können den Organmanifestationen und dem vaskulitischen Stadium lange Jahre vorausgehen. Die zweite Krankheitsphase ist durch eine Eosinophilie in einem oder mehreren Organen (z. B. eosinophile Pneumonie) und im Serum gekennzeichnet. Als letzte Phase schließt sich die systemische Vaskulitis an. Die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis weist somit, wie auch die Granulomatose mit Polyangiitis (Morbus Wegener), eine Kombination aus Vaskulitis und extravaskulärer Organmanifestation auf. Die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis zeigt jedoch eine seltenere Nierenbeteiligung, wohingegen der kutane Befall und Manifestationen an peripheren Nerven und am Herzen vergleichsweise häufiger zu beobachten sind. Letztere Manifestationsform ist eine häufige Ursache für den tödlichen Verlauf in der terminalen Krankheitsphase.
Klinische Differenzialdiagnosen
Grundsätzlich sollte jede Vaskulitis in Verbindung mit Asthma und allergischer Diathese an das Vorliegen eines Churg-Strauss-Syndroms denken lassen.
Hautmanifestationen, die bei ca. 30 % der Patienten auftreten, äußern sich als palpable Purpura, Petechien, Ekchymosen und/oder hämorrhagischen Bullae. Papeln und Knötchen sind häufig im Schädelbereich lokalisiert oder sind symmetrisch über die Extremitäten verteilt.
Histologie
Wie bei der Granulomatose mit Polyangiitis (Morbus Wegener) treten auch bei der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis vaskulitische und extravaskuläre granulomatöse Veränderungen auf, wobei vaskulitische Veränderungen vergleichsweise selten zu finden sind. Die Vaskulitis manifestiert sich v. a. an den kleinen Blutgefäßen und ist reich an Eosinophilen. Es sind dabei Blutgefäße der oberflächlichen bis mittleren dermalen Abschnitte betroffen. Daneben findet sich eine Gewebseosinophilie der Dermis (Abb. 9). Die extravaskuläre Entzündung imponiert als extravaskuläre granulomatöse Dermatitis mit reichlich Eosinophilen und landkartenartigen Nekrosen aus kollagenhaltigem Debris, gesäumt von Histiozyten (Churg-Strauss-Granulom).
Während einer Kortisontherapie bzw. in Remission ist die Eosinophilie mitunter nicht evident. Ausgeheilte vaskulitische Narben mit scharf demarkiertem Verlust der Lamina elastica in Verbindung mit Narbengewebe können in diesen Fällen als einziges Indiz einer abgeheilten Vaskulitis gedeutet werden.
Histologische Differenzialdiagnose
Histologisch kann die Abgrenzung zum Wells-Syndrom (eosinophile Zellulitis) mitunter schwierig sein. Akute Läsionen weisen histologisch eine Infiltration der Dermis mit Eosinophilen auf, denaturierte Kollagenfasern werden von eosinophilen Granulozyten gesäumt und bilden sog. Flammenfiguren. Eine Demarkation durch Histiozyten, wie bei der eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis fehlt jedoch in der Regel. Eine Vaskuliltis gehört nicht zum klinisch-morphologischen Spektrum des Wells-Syndroms.
Immunfluoreszenz
Im Serum der Patienten mit eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis kann p-ANCA nachweisbar sein. In der indirekten Immunfluoreszenz lässt sich in ca. 40 % der Fälle p- oder c-ANCA detektieren. In der direkten Immunfluoreszenz sind in der Regel keine Immunglobulin- oder Komplement-Ablagerungen nachweisbar.
Histopathologische Merkmale der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis
  • Eosinophilenreiche leukozytoklastische Vaskulitis der kleinen bis mittelgroßen Arterien/Venen in Dermis und Subkutis
  • Gewebseosinophilie der Dermis
  • Churg-Strauss-Granulome: histiozytär gesäumte Palisadengranulome mit landkartenartigen Nekrosen mit reichlich Eosinophilen
  • Extravaskuläre Granulome: zentral basophile Nekrosen mit Kernstaub und Neutrophilen gesäumt von Histiozyten

Thrombophlebitis

Definition und klinisches Bild
Die Thrombophlebitis ist eine Entzündung der oberflächlichen Venen, meist einhergehend mit sekundären Thrombosen. Ursächlich ist meistens eine Varikosis der Venen der unteren Extremitäten. An den Armen treten Thrombophlebitiden meist sekundär infolge infizierter Venenverweilkatheter, paravenöser Injektionen oder durch die Infusion venenreizender Medikamente auf. Klinisch besteht eine schmerzhafte strangförmige Rötung und Überwärmung im Bereich der betroffen Venen.
Klinische Varianten
Bei der Varikophlebitis tritt die schmerzhafte Schwellung und Rötung im Bereich einer Venektasie auf. Bei der Thrombophlebitis migrans oder saltans sind auch primär nicht variköse Venen betroffen. Diese Form der Phlebitis tritt häufiger als paraneoplastisches Geschehen auf und sollte den Verdacht auf eine maligne Grunderkrankung lenken. Weiterhin wird sie auch bei Thrombangiitis obliterans beobachtet. Eine Sonderform der Thrombophlebitis stellt die Mondor-Krankheit dar, bei der die oberflächlichen Venen der Thoraxwand betroffen sind.
Klinische Differenzialdiagnosen
Grundsätzlich sind akute entzündliche Veränderungen, die mit einer starken Rötung und Schmerzen einhergehen wie Erysipel oder Phlegmone abzugrenzen.
Beim Erysipel besteht eine deutlich begrenzte flächenhafte Rötung mit flammenförmigen Ausläufern (Wundrose).
Weniger scharf begrenzt stellt sich die Phlegmone dar, die eine teigig ödematöse Konsistenz aufweist.
Auch die Polyarteriitis nodosa kann klinisch durchaus mit der Thrombophlebitis verwechselt werden und muss histopathologisch sorgfältig von der Thrombophlebitis abgegrenzt werden (s. u.). Bei der Polyarteriitis nodosa treten tastbare knötchenförmige subkutane Indurationen häufig in Kombination mit einer Livedo racemosa auf.
Histologie
Es liegt eine floride Entzündung der Gefäßwand mittelgroßer subkutaner Venen vor, das Infiltrat besteht im Frühstadium aus Neutrophilen. In der meist ödematös verbreiterten Adventitia und umgebenden Bindegewebe sind daneben auch Lymphozyten und Histiozyten vorhanden. Diese entzündlichen Veränderungen gehen meist mit einer Pannikulitis und Fettgewebsnekrosen einher. Im floriden Stadium können auch Riesenzellen in der Gefäßwand nachgewiesen werden. Das Lumen ist in der Regel durch einen Thrombus verschlossen. In der Ausheilungsphase ist der Thrombus durch ein Granulationsgewebe reorganisiert, die Media und Adventitia sind narbig fibrosiert und umgebend ist eine granulomatöse und narbig fibrosierende Pannikulitis erkennbar.
Histologische Differenzialdiagnose
Aufgrund der besonderen Gefäßwandstärke der Unterschenkelvenen und der damit verknüpften großen feingeweblichen Ähnlichkeit zwischen Venen und Arterien wird im Bereich der unteren Extremitäten die oberflächliche Thrombophlebitis leicht mit der nodulären Vaskulitis oder der Polyarteriitis nodosa verwechselt. Für die histopathologische Beurteilung ist es daher besonders wichtig, auf die charakteristischen anatomischen Unterschiede zwischen Unterschenkelvenen und -arterien zu achten. Dabei gibt es 3 entscheidende Differenzierungskriterien:
  • Unterschenkelarterien zeigen eine Media, die aus einem homogenen und dicht gepackten Kranz glatter Muskelzellen besteht („continuous wreath“), wogegen die Media der Venen einzelne konzentrisch geschichtete glattmuskuläre Faszikeln mit schmalen interfaszikulären Spalten („discontinuous wreath“) aufweist.
  • Die Verteilung elastischer Fasern innerhalb der Media ist das wichtigste Unterscheidungsmerkmal zwischen Arterien und Venen der Unterschenkel: die Media der Arterien ist frei von elastischen Fasern und erscheint in der Elastica-Färbung als blasser homogener Ring, wogegen die Media der Venen von feinen elastischen Fasern dicht durchzogen ist. Meist findet sich ein netzförmiges Muster. Charakteristischerweise liegen diese elastischen Fasern in den interfaszikulären Spalten. Es ist also empfehlenswert, in der Elastica-Färbung vor allem auf die Verteilung der elastischen Fasern innerhalb der Media zu achten.
  • Die Lamina elastica interna von Arterien und Venen zeigt markante Unterschiede: In Arterien besteht die Lamina elastica interna aus einer breiten kontinuierlichen elastischen Lamelle, wogegen in Venen diese Lamelle in zahlreiche dünne und diskontinuierliche Schichten aufgespleißt ist.
Die nodöse Vaskulitis betrifft tiefliegende Arterien, oft im lobulären Fettgewebe, und ist durch tief sitzende berührungsempfindliche Knoten mit häufiger Ulzeration gekennzeichnet. Ein entscheidendes Begleitphänomen ist die ausgeprägte lobuläre Pannikulitis, welche in der tiefen Thrombophlebitis fehlt oder allenfalls minimal in Gefäßwandnähe auftritt, oft unter dem Bild der fokalen oder septalen Pannikulitis.
Die Differenzialdiagnose zwischen oberflächlicher Thrombophlebitis und Polyarteriitis nodosa sollte ergänzend zu den anatomischen Unterschieden zwischen Venen und Arterien immer die inflammatorischen Besonderheiten berücksichtigen: Die oberflächliche Thrombophlebitis ist vornehmlich ein thrombotisches Ereignis, wogegen die kutane Polyarteriitis nodosa von Entzündung und Nekrose geprägt wird. Die Media von Venen mit Thrombophlebitis zeigt nur wenig oder kein signifikantes entzündliches Infiltrat; eine Nekrose fehlt immer. Dagegen sind bei Polyarteriitis nodosa Entzündung und Nekrose dominierend, während thrombotische Phänomene vermisst werden.
Histopathologische Merkmale der Thrombophlebitis
  • Thromben subkutaner Venen mit begleitender Entzündung
  • Initial Neutrophile, später Lymphozyten und Histiozyten
  • Umschriebene, vorwiegend septale, oft granulomatöse Begleitpannikulitis

Livedo-Vaskulopathie

Definition und klinisches Bild
Es handelt sich um eine seltene, eminent chronisch rezidivierende Erkrankung der kutanen Zirkulation. Die Livedo-Vaskulopathie ist durch die Trias Livedo racemosa, rezidivierende Ulzera und Atrophie blanche gekennzeichnet. Die Erkrankung betrifft vorrangig Frauen und das mittlere Erkrankungsalter liegt in der 4.–5. Lebensdekade. Bevorzugt betroffen sind die untere Extremität und hier v. a. die Füße, Fußknöchel mit Ausdehnung auf Fußrücken und distalen Unterschenkel. Allgemeinsymptome liegen meist nicht vor, jedoch beschreiben die Patienten oft ein Prodromalstadium in Form streng lokalisierter brennender Schmerzempfindungen in der Malleolarregion. Die Livedo-Vaskulopathie befällt ausschließlich die kutane Zirkulation. Ätiologisch bedeutsam ist die Okklusion mit konsekutiver Ischämie der kutanen Mikrozirkulation. Intensive Diagnostik fördert in der Mehrzahl der Fälle meist abnorme Gerinnungsparameter zu Tage, die prothrombotische Eigenschaften haben (Antikardiolipinantikörper, Protein-C-Mangel etc).
Klinisch äußert sich die Livedo racemosa als bizarre blitzfigurenartige, dunkelrote livide Flecken in Form eines inhomogenen Netzmusters mit unvollständig geschlossenen Netzmaschen. Die Livedozeichnung ist von rasch wechselhaftem Verlauf und häufig flüchtig.
Die der Livedo-Vaskulopathie assoziierten Ulzerationen entsprechen kraterähnlichen Nekrosen der Haut, teils mit hämorrhagischen Blasen oder Krusten. Sternförmige porzellanfarbene Läsionen kennzeichnen die Atrophie blanche, welche auch als Capillaritis alba bezeichnet wird. In der Umgebung derselben finden sich gelegentlich Teleangiektasien und/oder postinflammatorische Pigmentverschiebungen. Nicht immer finden sich alle Teilsymptome der Trias gleichzeitig.
Die Livedo-Vaskulopathie verläuft schubförmig und rezidiviert häufig. Daher rührt auch die synonyme Bezeichnung „recurrent summer and winter ulcerations“.
Klinische Differenzialdiagnosen
Alle Formen des Ulcus cruris müssen in die klinische Differenzialdiagnostik einbezogen werden. Die exakte Anamnese der Erkrankung, der rezidivierende Charakter und die Histologie erlauben jedoch meist rasch die Diagnose der Livedo-Vaskulopathie.
Abzugrenzen sind die Panarteriitis nodosa, welche zusätzlich subkutane palpable druckdolente Knötchen aufweist sowie Ulzerationen im Rahmen einer Kollagenose, Kryoglobulinämie, Antiphospholipidsyndrom, Sichelzellanämie, ein Pyoderma gangränosum und andere.
Histologie
Histologisch ist die Erkrankung charakterisiert durch Fibrindepositionen in den Gefäßwänden sowie in den Lumina in Form von Fibrinthromben in den Gefäßen der oberen und mittleren Dermis (Abb. 10). Erythrozytenextravasate in variablem Ausmaß kommen hinzu. Erst in voll ausgebildeten Läsionen kommt ein gering bis mäßig ausgeprägtes lymphozytär dominiertes Entzündungsinfiltrat hinzu. In fortgeschrittenen Stadien kann sekundär das entzündliche Infiltrat stärker ausgeprägt sein. Zudem kommen epidermale Veränderungen wie Nekrose der Epidermis, Spongiose und Ballonierung von Keratinozyten hinzu. In späten Stadien tritt eine Hyalinisierung der Dermis und der Gefäßwände durch Fibrosklerose und epidermale Atrophie mit Abflachung der Reteleisten und Pigmentinkontinenz in den Vordergrund.
Histologische Differenzialdiagnosen
Die Panarteriitis nodosa zeigt Gefäßverschlüsse in der tieferen Dermis sowie eine ausgeprägte Inflammation unter Beteiligung transmuraler neutrophiler Granulozyten.
Die septische Vaskulitis betrifft oft nur wenige Gefäße, wobei sich gerade in den postkapillären Venolen charakteristische Thromben finden, oft assoziiert mit Bakterien in der Gefäßwand oder Adventitia. Die markante Kobination aus fibrinoiden Thromben und fibrinoiden Ringen, wie sie für die Livedo-Vaskulopathie typisch ist, fehlt in der septischen Vaskulitis immer.
Die intravasalen Thromben der Kryoglobulinämie zeigen ausgeprägte PAS-Positivität, die in den Thromben der Livedo-Vaskulopathie ausbleibt.
Histopathologische Merkmale der Livedo-Vaskulopathie
  • Im oberen Korium Fibrinablagerungen sowie Fibrinthromben in Gefäßwänden und -lumina (typisches Nebeneinander von fibrinoiden Thromben und Ringen), Erythrozytenextravasate in variablem Ausmaß
  • In voll ausgebildeten Läsionen gering bis mäßig ausgeprägtes lymphozytäres Entzündungsinfiltrat
  • Epidermale Veränderungen (Nekrose der Epidermis, Spongiose und Ballonierung von Keratinozyten) sind möglich
  • In späten Stadien Hyalinisierung der Dermis, Fibrosklerose und epidermale Atrophie

Disseminierte intravasale Koagulation

Synonym: Verbrauchskoagulopathie, disseminierte intravasale Coagulopathie/Gerinnung (DIC/DIG)
Definition und klinisches Bild
Die disseminierte intravasale Koagulation ist eine Vaskulopathie und tritt als schwerwiegende Komplikation im Rahmen unterschiedlicher Krankheitsbilder auf. Bei der disseminierten intravasalen Koagulation kommt es einerseits zu Thrombosen, andererseits durch den Verbrauch von Thrombozyten, Fibrinogen, Gerinnungsfaktoren u. a. zu Hämorrhagien. Wie bei allen Koagulopathien werden auch bei der disseminierten intravasalen Koagulation thrombotische Verschlüsse von nahezu allen kleinen Gefäßen in der Dermis und teilweise auch in der Subkutis beobachtet. Zudem besteht eine Blutungsneigung, die an der Haut mit einer Purpura (Ekchymosen, Petechien und Sugillationen), vor allem an den Extremitäten, manifest wird. Es können sich auch hämorrhagische Bullae und Ulzerationen ausbilden.
Klinische Varianten
Die Purpura fulminans ist eine foudrouyant verlaufende Sonderform der DIC und stellt einen dermatologischen Notfall dar. Diese fulminante Verlaufsform geht mit ausgedehnten Ekchymose mit blasiger Abhebung der Epidermis und flächenhaften Nekrosen einher. Am häufigsten tritt sie als Komplikation einer Sepsis auf, vor allem bei einer Meningokokkensepsis. Letztere ist als Waterhouse-Friederichsen-Syndrom bekannt und geht typischerweise mit einer Einblutung in der Nebenniere einher.
Die Sonderform der Kumarinnekrose ist eine seltene Manifestationsform eines Protein C- oder Protein S-Mangels und kann zu Beginn einer Behandlung auftreten. Es sind hämorrhagische Nekrosen sowie Ulzerationen zu sehen. Die Nekrosen sind vor allem als ausgedehnte Fettgewebsnekrosen manifestiert.
Das Antiphospholipid-Syndrom mit foudrouyantem Verlauf ist eine akute thrombotische Mikroangiopathie und betrifft die kleinen Blutgefäße zahlreicher Organe. Mit Betonung der Streckseiten der unteren Extremitäten kommt es innerhalb von wenigen Stunden zu einer akuten, schmerzhaften Livedo racemosa. Diese schreitet rasch voran zu Ekchymosen, hämorrhagischen Nekrosen, Ulzera bis hin zu akralen Gangrän.
Bei der klassischen Form des Antiphospholipid-Syndroms findet sich ganz vorwiegend bei Frauen die Trias aus rezidivierenden Aborten, Thrombophlebitiden und thrombembolischen Komplikationen. Laborserologisch lassen sich Lupus-Antikoagulans, erhöhte Anti-Cardiolipin-Titer und erhöhte beta-2-Glykoprotein-I-Antikörpertiter nachweisen.
Auch bei der Waldenström-Makroglobulinämie ist eine Purpura nachweisbar. Diese wird als makroglobulinämische Purpura bezeichnet, da die Störungen in der Gerinnung im Wesentlichen auf die Makroglobuline zurückzuführen sind. In einem Teil der Fälle treten außerdem Kryoglobuline auf, die bei Kälte präzipitieren.
Die thrombotisch thrombozytopenische Purpura (Moschcowitz-Syndrom) ist eine seltene Koagulopathie, die im mittleren Alter und häufiger bei Frauen auftritt. Das klinische Bild ist durch die klassische Trias aus Thrombozytopenie, Petechien und neurologischen Symptomen gekennzeichnet. Eine weitere sehr seltene Sonderform ist die paroxsymale nächtliche Hämoglobulinämie, die durch eine disseminierte Koagulation mit Thrombosen auch innerer Organe sowie durch eine chronische Hämolyse und Panzytopenie gekennzeichnet ist.
Klinische Differenzialdiagnosen
Die leukozytoklastische Vaskulitis geht ebenfalls häufig mit Purpura einher, außerdem mit ödematösen bis hämorrhagischen Papeln, hämorrhagische Bläschen, Pusteln bis Ulzera. Die Veränderungen finden sich meist symmetrisch vor allem in den distalen unteren Extremitäten.
Histologie
Bei Koagulopathien finden sich charakteristischerweise neben Fibrinthromben in nahezu allen postkapillären Venolen der Dermis auch Erythrozytenextravasate, vor allem in der oberen Dermis. Begleitend ist häufig eine Nekrose der Epidermis erkennbar.
Histologische Differenzialdiagnose
Bei der leukozytoklastischen Vaskulitis findet sich eine neutrophilenreiche Entzündung mit Destruktion postkapillärer Venolen und neutrophiler Kernstaub. Die Gefäßlumina sind immer offen.
Die septische Vaskulitis zeigt blaß-eosinophile Thrombi in dilatierten postkapillären Venolen, oft assoziiert mit wenigen Neutrophilen in der Adventitia und angrenzenden Dermis. Die Karyorrhexis ist hier oft sehr diskret. Erythrozytenextravasate können das Bild dominieren.
Die Kryoglobulinämie ist durch den Verschluss postkapillärer Venolen durch homogenes eosinophiles bzw. PAS-positives Material gekennzeichnet; ein zweiter Typ der Kryoglobulinämie kann diskrete Zeichen einer leukozytoklastischen Vaskulitis zeigen, oft jedoch mit begleitender Thrombusformation in den Lumina der Venolen.
Die Thrombozytenleukämie kann blande Thromben in den Venolen aufweisen, ohne signifikante Entzündung, ohne Erythrozytenextravasate. Diese Thromben bestehen aus CD61-positiven Thrombozyten; die ergänzende immunhistochemische Faktor VIII Färbung kann hilfreich sein.
Störungen des Protein-C und Protein-S Systems, auch im Rahmen einer Marcumar-Therapie, können ebenfalls mit blanden thrombotischen Phänomenen und Nekrose einhergehen.
Labor
Der (disseminated intravasal coagulopathy) DIC-Score gibt Auskunft über den Schweregrad einer Verbrauchskoagulopathie. In diesen Score gehen die bei allen Koagulopathien gestörten Parameter Thrombozytenzahl, Fibrinspaltprodukte (D-Dimere), Gerinnungszeit (INR/Quick) und Fibrinogenspiegel ein.
Histopathologische Merkmale der disseminierten intravasalen Koagulation
  • Thromben in den Lumina von nahezu allen kleinen Blutgefäßen
  • Erythroyztenextravasate
  • Kein oder nur geringfügiges Entzündungsinfiltrat
  • Häufig ausgedehnte Nekrose von Dermis und Epidermis

Akroangiodermatitis

Definition und klinisches Bild
Die Akroangiodermatitis ist eine benigne, selbst-limitierende Angioproliferation und erinnert sowohl klinisch als auch histologisch an das Kaposi-Syndrom. Man zählt sie daher auch zur Gruppe der Pseudo-Kaposi-Sarkome. Die Akroangiodermatitis kann kongenital im Rahmen arteriovenöser Malformationen (Stewart-Bluefarb-Syndrom, Klippel-Trenaunay-Syndrom) oder erworben auftreten, dann meist als Folge chronischer venöser Insuffizienz i. S. e. Akroangiodermatitis Mali. Iatrogen kann die Akroangiodermatitis im Bereich arteriovenöser Gefäßfisteln (z. B. Hämodialyse-Shunts), an gelähmten Extremitäten oder Amputationsstümpfen auftreten. Klinisch sind bei der Akroangiodermatitis Mali oft die Füße, vor allem die Fußrücken und die Unterschenkel, meist bilateral symmetrisch betroffen. Bei der Akroangiodermatitis im Rahmen vaskulärer Malformationen oder Shunt-assoziiert sind die Läsionen einseitig lokalisiert. Violette Makulae treten zu Beginn auf und wandeln sich vor dem Hintergrund einer chronischen Stasis-Dermatitis zunehmend in dunkelrote Papeln, Plaques und Knoten um. Die Läsionen können schmerzhaft sein und rezidivierend ulzerieren. Ätiologisch spielt die chronische Gewebehypoxie im Rahmen der chronischen venösen Insuffizienz eine entscheidende Rolle in der Neovaskularisation.
Klinische Differenzialdiagnosen
Die klinischen Differenzialdiagnosen umfassen das Kaposi-Sarkom, Vaskulitiden, den Lichen aureus sowie andere Formen von vaskulären Malformationen. Das klassische Kaposi-Syndrom zeigt klinisch ähnlich zur Akroangiodermatits einen langsam progredienten Verlauf mit blass-roten bis lividen Makulae und Plaques, welche sich an der unteren Extremität von distal nach proximal und vice versa ausbreiten können. Das klassische Angiosarkom tritt selten distal auf. Der Lichen aureus wird ebenfalls an den Beinen beobachtet und ist charakterisiert durch rot-braune, später gold-gelbe lichenoide Papeln. Eine ähnliche klinische Diagnose mit lividen Flecken, Papeln, Plaques und Knoten weist die reaktive Angioendotheliomatose auf. Auch diese wird häufig in Nachbarschaft zu Dialyse-Shunts und chronisch gestauten Körperregionen beobachtet. Das Granuloma pyogenicum, das büschelartige Hämangiom („tufted hemangioma“) und auch das Hobnail-Hämangiom (targetoides hämosiderotisches Hämangiom) sind gutartige Gefäßtumoren mit einem ähnlichen histopathologischen Muster wie die Akroangiodermatitis, jedoch mit deutlich differierendem Befund, sodass bei sorgfältiger klinisch-pathologischer Korrelation eine Verwechslung nicht möglich sein sollte.
Histologie
Feingeweblich fällt eine lobuläre Proliferation präexistenter subepidermaler Kapillaren auf. Die Gefäßwände sind deutlich verdickt und ausgekleidet durch eine Lage Endothelzellen. Daneben fallen Erythrozytenextravasate mit dermalen Hämosiderindepositionen auf (Abb. 11). Das begleitende Entzündungsinfiltrat umfasst Lymphozyten, Histiozyten, variabel eosinophile Granulozyten und einzelne Plasmazellen. Zudem können eine Fibroblastenproliferation sowie Mastzellen perivaskulär beobachtet werden. Die Epidermis kann hyperplastisch und hyperkeratotisch sein.
Histologische Differenzialdiagnose
Das Kaposi-Sarkom weist eine oft bizarre Angioproliferation unabhängig von vorbestehenden Gefäßen auf. Im Patch- und Plaquestadium sind die malignen Gefäßproliferationen oft dünnwandig, bilden atypische schlitzartige Gefäßstrukturen aus, die Endothelien weisen nukleäre Atypien und oft ein plasmazellreiches Infiltrat auf. Hilfreich in der differenzialdiagnostischen Abgrenzung des Kaposi-Sarkoms ist die Expression von humanem Herpesvirus-8 (HHV-8) in den Endothelzellen des Kaposi-Sarkoms. D2-40/Podoplanin und CD34 (HPCA-1/human progenitor cell antigen) werden typischerweise in den spindeligen und endothelialen Tumorzellen des Kaposi-Sarkoms homogen exprimiert, während die endothelialen Zellen der Akroangiodermatitis für beide Marker negativ sind.
Das büschelartige Hämangiom („tufted hemangioma“) weist kanonenkugelartige lobuläre kapilläre Proliferate auf, wogegen das HHV8-negative Hobnail-Hämangiom unregelmäßig dilatierte, dünnwandige oberflächliche Gefäße zeigt ohne zelluläre Atypien oder Plasmazellen, hingegen mit prominenten Hämosiderinablagerungen.
Histopathologische Merkmale der Akroangiodermatitis
  • Klein-lobuläre Angioproliferation präexistenter Gefäße subepidermal und in der oberen Hälfte der Dermis, oft in bandförmiger Konfiguration
  • Wandverdickte kapilläre Gefäße mit prominenten Endothelien und Perizyten
  • Ödem oder perivaskuläre Fibroblastenvermehrung mit Fibroplasie
  • Erythrozytenextravasate und Hämosiderinablagerungen
  • Fehlende Atypien der Endothelzellen

Lymphödem

Definition und klinisches Bild
Es handelt sich um eine progrediente, chronische Erkrankung infolge einer primären oder sekundären Schädigung des lymphatischen Systems mit qualitativer und quantitativer Vermehrung der interstitiellen Gewebsflüssigkeit. Primäre Lymphödeme werden beobachtet bei Aplasie/Atresie, Hypoplasie oder Hyperplasie des Lymphdrainagesystems (Kapillaren, Lymphknoten), bei Lymphknotenfibrose oder Lymphknotenagenesie. Sekundäre Lymphödeme hingegen treten auf durch iatrogene Einflüsse (wie Lymphonodektomien, Radiatio, postoperativ nach venösen Bypass-Operationen u. ä.) posttraumatisch, postinfektiös sowie artifiziell. Im Rahmen einer chronisch venösen Insuffizienz werden ebenfalls sekundäre Lymhphödeme beobachtet. Primäre Lymphödeme können sich trotz der genetischen Prädisposition erst im Alter manifestieren, da es im Laufe des Lebens zu einer progredienten Lymphgefäßdegeneration kommt. Das Auftreten von primären Lymphödemen vor dem 35. Lebensjahr bezeichnet man als Lymphedema praecox, nach dem 35. Lebensjahr als Lymphedema tardum.
Meist kommen zum Lymphödem noch weitere Erkrankungen hinzu, welche das klinische Bild sowie das Ausmaß des Lymphödems noch weiter modifizieren können, z. B. erhöhte Kapillarpermeabilität und Bindegewebsalterationen infolge von Entzündungen, vor allem Erysipele. Lymphödem-aggravierende Komorbiditäten umfassen Tumorerkrankungen, internistische Erkrankungen sowie orthopädische und kardiovaskuläre Konditionen. Betroffen sind vorrangig die Extremitäten aber auch genitale Lymphödeme und Ödeme an der Brust werden beobachtet. Klinisch treten zunächst Ödeme von weicher Konsistenz auf, welche durch Hochlagern reduziert werden können. Später treten sekundäre Gewebsveränderungen, prallelastische Indurationen und typische Hautveränderungen hinzu, welche nicht mehr reversibel sind. Eine verruziforme Epidermishyperplasie, postinflammatorische Pigmentverschiebungen, gestörtes Nagelwachstum und Elephantiasis sind typische assoziierte Hautveränderungen. Komplikationen, die in einem chronischen Lymphödem beobachtet werden, können rezidivierende lokale Infekte, Ausbildung von Lymphfisteln und Lymphorrhoe sowie Lymphödem-assoziierte maligne Tumoren (Angiosarkom bei chronischer Lymphstauung „Stewart-Treves-Syndrom“) sein.
Klinische Differenzialdiagnose
Andere Ursachen ödematöser Schwellungen, wie Myxödeme, Angioödeme oder artefizielle Ödeme müssen anamnestisch und klinisch differenziert werden.
Histologie
Analog zum klinischen Verlauf unterscheidet man frühe, voll ausgebildete und späte histologische Stadien der Erkrankung. Die histologischen Veränderungen sind in der Sequenz der Erkrankung von sowohl qualitativer als auch quantitativer Natur. In frühen Läsionen fallen neben einem markanten subepidermalen Ödem vor allem perivaskuläre Infiltrate aus Lymphozyten und Plasmazellen auf sowie eine Abblassung der oberen dermalen Schichten, vermehrte Fibrozyten in der retikulären Dermis und vertikal orientierte Venolen. Voll ausgebildete Läsionen zeigen parallel zur Oberfläche orientierte Kollagenfaserbündel mit assoziierter Fibrose. Die horizontal orientierten Venolen weisen zunehmend eine Wandverdickung auf. Epidermale Veränderungen wie ein papillär-hyperplastisches Epithel sowie eine Hyperkeratose treten später hinzu. In späten Stadien dominiert der Übergang in eine ausgeprägte Fibroplasie mit akanthopapillomatöser Epidermishyperplasie sowie Hyperplasie der ekkrinen Schweißdrüsenausführungsgänge.
Histologische Differenzialdiagnose
Narben zeichnen sich ebenso durch parallel zur Oberfläche gerichtete vermehrte Kollagenfaserbündel aus, des Weiteren durch Verlust bzw. Fragmentierung der elastischen Fasern.
Histopathologische Merkmale des Lymphödems
  • Ödem (früh) oder Fibroplasie (spät) vor allem im subepidermalen Korium und Stratum papillare
  • Perivaskuläre Ansammlungen von Lymphozyten und Plasmazellen
  • Dilatierte, wandverdickte vertikal orientierte Kapillaren und postkapilläre Venolen
  • Fibroplasie in horizontaler Orientierung zur Oberfläche (spät)
  • Epidermale Hyperplasie und Akanthopapillomatose, gelegentlich verruziform
  • Massiv ausgeprägte Lymphödeme können eine ödematöse Auflockerung der gesamten Dermis zeigen

Reaktive Angioendotheliomatose

Definition und klinisches Bild
Die reaktive Angioendotheliomatose ist eine benigne, selbst-limitierende intravaskuläre Proliferation endothelialer Zellen in Reaktion auf verschiedene Stimuli. Ursprünglich wurden zugrunde liegende Infektionen (Tuberkulose, bakterielle Endokarditis) assoziiert, jedoch wurden in den letzten Jahren eine Vielzahl an systemischen Erkrankungen beschrieben, die mit einer reaktiven Angioendotheliomatose einhergehen können, wie Kryoproteinämie, Hepatopathien, chronisch lymphatische Leukämie und rheumatoide Arthritis. Im Rahmen eines POEMS-Syndroms (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, M-Protein und Haut (skin)-Veränderungen) wurden ebenso Angioproliferationen ähnlich zu denen der reaktiven Angioendotheliomatose beschrieben.
Die Erkrankung kann auch ohne jedes assoziiertes Grundleiden auftreten. Ätiologisch wird eine Stimulation endothelialer Zellen durch diverse zirkulierende angiogene Faktoren postuliert, z. B. im Rahmen von hypoxischen Zuständen; weitere Theorien interpretieren die reaktive Angioendotheliomatose als Residualzustand einer abgelaufenen leukozytoklastischen Vaskulitis.
Klinisch treten rot-braune bis violette Knoten oder Plaques im Gesicht, an den Armen oder Beinen auf. Petechien, Ekchymosen und kleine nekrotische Areale können hinzutreten. Überwiegend sind Patienten im mittleren Lebensalter betroffen ohne Geschlechtsprävalenz.
Klinische Differenzialdiagnose
Abhängig von der klinischen Präsentation kommen vorrangig Kaposi-Sarkom, Angiosarkom, Angiohistiozytom mit Riesenzellen aber auch Sklerödem, Morphea und Kalziphylaxie in Betracht. Die maligne Angioendotheliomatose entspricht einem aggressiven intravaskulären Lymphom, welches bei älteren Patienten auftritt und einen disseminierten Befall von Haut und inneren Organen aufweist. Klinische kutane Symptome umfassen nicht reversible hämorrhagische Flecken, Papeln, Plaques und Knoten bzw. Ulzera.
Histologie
Histologisch ist die Erkrankung charakterisiert durch dilatierte dünnwandige Blutgefäße mit ausschließlich intravasalen Endothelproliferationen. Die Gefäße finden sich vor allem in der Dermis, fokal auch an der Dermis-Subkutis-Grenze und in der oberen Subkutis. Diese Kapillarproliferationen werden in drei Mustern beobachtet: diffuses Muster, lobuläres und gemischt diffus-lobuläres Muster. Oft kommt es zu völligen Gefäßokklusionen durch die proliferierenden Endothelien. Die Läsionen sind unscharf abgrenzbar. Endotheliales Multilayering oder intraluminale papilläre Proliferationen des Endothels, wie sie für Angiosarkome charakteristisch sind, fehlen. Stattdessen dominieren intraluminale Kulissen, Septen und Falten aus regulären Endothelien, oft in labyrinthartiger Anordnung. Erythrozytenextravasate und interstitielle Hämosiderindepositionen werden beobachtet. Begleitend tritt ein mildes chronisches lymphozytäres Infiltrat mit einzelnen Plasmazellen auf. Vereinzelt finden sich Mikrothromben aus Fibrin innerhalb der Gefäßlumina. In älteren Läsionen tritt eine dermale Fibrose hinzu. Immunhistochemisch zeigen die proliferierenden Endothelien ein typisches Expressionsmuster mit Positivität für factor-VIII-related-antigen, CD34 und CD31. Lymphozytäre Marker, Zytokeratine und EMA werden nicht exprimiert. HHV-8 ist negativ und erlaubt die Abgrenzung zum Kaposi-Sarkom.
Histologische Differenzialdiagnose
Das Kaposi-Sarkom weist eine bizarre dermale Angioproliferation auf, topographisch unabhängig von vorbestehenden Gefäßen. Im Patch- und Plaquestadium sind die malignen Gefäßproliferationen oft dünnwandig und bilden atypische schlitzartige Gefäßstrukturen aus. Das Kaposi-Sarkom zeichnet sich zudem durch seine Positivität für HHV-8, D2-40/Podoplanin und CD34 aus.
Die maligne Angioendotheliomatose ist durch intravaskuläre Proliferate aus pleomorphen, atypischen Lymphozyten gekennzeichnet. Der Begriff der Angioendotheliomatose ist in diesem Fall irreführend, da es sich nicht um eine Proliferation von Endothelien sondern um eine Ansammlung intravasaler atypischer Lymphozyten handelt. Der Begriff sollte daher durch die Bezeichnung intravaskuläre Lymphomatose oder intravaskuläres Lymphom ersetzt werden. Beachtenswert ist, dass sowohl bei der reaktiven Angioendotheliomatose als auch beim malignen intravaskulären Lymphom fokale Thromben auftreten können, die daher als Differenzierungskriterium nicht herangezogen werden sollten. Viel entscheidender ist die immunhistochemische Färbung mit LCA/CD2/CD79a (Lymphome) sowie CD31/ERG (reaktive Angioendotheliomatose).
Ursprünglich wurde die diffuse dermale Angiomatose dem Begriff der reaktiven Angioendotheliomatose subsumiert. Die diffuse dermale Angiomatose ist jedoch keine intraluminale Endothelproliferation sondern stellt ein diffuses vornehmlich intradermales Wachstumsmuster reaktiver kapillärer Gefäße dar, oft als Folger lokaler Hypoxie (Shunt, Narben). Der Prozess ist reversibel. Typisch ist eine fast immer vorhandene flache Ulzeration der überlagernden Epidermis und oberen Kutis.
Histopathologische Merkmale der reaktiven Angioendotheliomatose
  • Dilatierte Plexus-Gefäße mit intravasalen Endothelproliferationen (Septen, Falten, Kulissen), oft in labyrinthartiger Ausrichtung (früh), knäuelartiges Gefäßmuster mit klein-lobulären Strukturen, oft thrombosiert (spät)
  • Drei Gefäß-Muster, z. T. mit morphologischen Überlappungen: diffuses Muster, lobuläres und gemischt diffus-lobuläres Muster
  • Variable Thrombosierungen und/oder Fibrin, immer in Assoziation mit regulären Endothelien
  • Keine atypischen intravasalen Rundzellen
  • Charakteristischer Immunphänotyp: positiv für endotheliale Marker, negativ für lymphozytäre Marker, HHV8, D2-40/Podoplanin
  • Erythrozytenextravasate und unspezifische lymphozytäre Begleitinfiltrate (oft schon in Frühstadien)

Livedo reticularis

Definition und klinisches Bild
Im angelsächsischen Sprachraum wird die Livedo reticularis als Sammelbegriff verwendet für Livedo racemosa (organische Schädigung) und Livedo reticularis (funktionelle Gefäßalteration). Im mitteleuropäischen Sprachraum wird unter Livedo reticularis vornehmlich eine funktionelle Durchblutungsstörung verstanden, ohne assoziierte pathologische Substrate wie Vaskulopathie oder Entzündung. Aufgrund des typischen klinischen Bildes aus schmerzlosen makulösen, violetten regelmäßigen Ringstrukturen wird die Livedo reticularis auch als Cutis marmorata bezeichnet.
Ursache für die Netzzeichnung der Haut ist die Anatomie der kutanen Mikrovaskularisation. Jede Gefäßdilatation und/oder Desoxygenierung des Blutes im venösen Kapillarschenkel führt zum klinischen Bild der Cutis marmorata/Livedo reticularis. Ursachen venöser Gefäßdilatation können eine funktionelle Beeinträchtigung des autonomen Nervensystems, zirkulierende Gefäßdilatatoren oder lokale Hypoxie sein. Desoxygenierung ist meist verursacht durch kälteassoziierte Vasospasmen, arterielle Gefäßverschlüsse oder gesteigerte Blutviskosität. In der Mehrzahl der Fälle einer Cutis marmorata sind junge Frauen betroffen mit Prädilektion für die Oberschenkel und Glutealregion. Die Erkrankung ist überwiegend von harmloser Natur.
Histologie
Die histologischen Befunde der Livedo reticularis sind subtil mit blanden Gefäßen, die oft von normaler Haut nicht zu unterscheiden sind. Die Gefäße des oberen dermalen Gefäßplexus können dilatiert und elongiert sein. Thromben oder Zeichen eine Vaskulitis fehlen immer. Ein begleitendes Entzündungsinfiltrat und Erythrozytenextravasate fehlen.
Histologische Differenzialdiagnose
Während die feingeweblichen vaskulären Alterationen bei Livedo reticularis meist minimal ausgeprägt sind und sich oft einer Beobachtung entziehen, zeigen sich bei Livedo racemosa ausnahmslos distinkte Gefäßverschlüsse, nach denen man aber sorgfältig suchen muss: die Biopsie sollte immer aus dem anämischen weißen Zentrum einer gefelderten Hautläsion entnommen werden, jedoch niemals aus der hyperämischen Randzone. Die Biopsie muss tief erfolgen unter Mitnahme der Kutis-Subkutis-Grenze, da sich hier oft die okkludierten Arkadengefäße finden.
Zu beachten ist, dass sich viele Erkrankungen hinter dem klinischen Symptom der Livedo racemosa verbergen können, wie z. B. Antiphospholipidsyndrom, Sneddon Syndrom, Polyzythaemia vera und unterschiedliche Embolien.
Histopathologische Merkmale der Livedo reticularis
  • Leicht dilatierte und elongierte Gefäße des oberen dermalen Gefäßplexus
  • Erythrozytenextravasate, Thromben, Entzündung oder Vaskulitis-Zeichen fehlen

Sneddon-Syndrom

Definition und klinisches Bild
Das Sneddon-Syndrom ist eine seltene neurokutane Erkrankung unklarer Ätiologie, die durch das enigmatische Auftreten einer generalisierten Livedo racemosa in Kombination mit zerebrovaskulären Ereignissen gekennzeichnet ist. Die Prävalenz von anti-Phospholipid-Antikörpern oder von Lupus-Antikoagulans bei Sneddon-Syndrom geben Hinweise auf eine mögliche Assoziation zum Antiphospholipidsyndrom und Lupus erythematodes. Die kutanen Veränderungen gehen den zerebrovaskulären Ereignissen in der Regel um einige Jahre voraus. Nicht selten bestehen außerdem weitere, meist milde Organbeteiligungen, die sich als Aortenvitien, chronische Pyelonephritiden, arterielle Verschlusskrankheit oder Raynaud-Syndrom äußern. Der histologische Nachweis von Verschlüssen von Arteriolen an der Dermis-Subkutis-Grenze durch eine Intimaproliferation in Hautbiopsien in Kombination mit neurologischen Symptomen ist diagnostisch wegweisend. Auch die neurologischen Ereignisse basieren in der Regel auf einer zerebralen Mikroangiopathie.
Die Erkrankung tritt bevorzugt bei jüngeren Patienten (3. bis 4. Lebensjahrzehnt) auf. Frauen sind etwa doppelt so häufig wie Männer betroffen. Die Erkrankung beginnt mit einer generalisierten Livedo racemosa, mit den Prädilektionsstellen Beine, Oberarme, Gesäß und Rücken. Die im Verlauf auftretenden neurologischen Komplikationen sind meist als Hirninfarkte oder reversiblen Ischämiesyndrome ausgeprägt, seltener als Krampfanfälle oder Migräne. Die Krankheit schreitet chronisch fort mit episodenhafter Verschlechterung bis hin zur Multiinfarktdemenz.
Klinische Differenzialdiagnosen
Im Gegensatz zur generalisierten Livedo racemosa stellt sich die Livedo reticularis als netzförmige und marmorierte Hautzeichnung dar (Cutis marmorata). Diese tritt vor allem bei jungen Frauen, hauptsächlich an den Oberschenkelinnenseiten auf und ist bei Erhöhung der Außentemperatur reversibel.
Die Cutis marmorata ist Ausdruck einer vasomotorischen Dysfunktion und weist keine strukturellen mikroangiopathischen Veränderungen auf.
Histologie
Typischerweise sind die kleinen Arterien an der Dermis-Subkutis-Grenze betroffen sowie die Gefäße in den oberen Abschnitten der Fettgewebssepten (Arkadengefäße). Im Frühstadium sind die Blutgefäße durch eine Proliferation der Endothelzellen („Sub-Endothelitis“) und durch begleitende Fibrinthromben okkludiert oder hochgradig stenosiert. In den Gefäßwänden sind vereinzelt Lymphozyten nachweisbar, im periadventitiellen Bindegewebe sind mäßig zahlreiche Leukozyten eingestreut, weiterhin finden sich Erythrozytenextravasate.
Im Vollbild sind die tiefen Arkadengefäße (Arteriolen und kleine Arterien) deutlich stenosiert, gelegentlich mit okkludierten Lumina und fast immer mit markant hypertrophierten Gefäßwänden. Hier findet sich sowohl eine subendotheliale myofibroblastäre Spindelzellvermehrung (fortgeschrittenes Stadium der „Sub-Endothelitis“) als auch eine Zunahme der glatten Muskulatur in der Media. Die Lamina elastica interna fehlt teilweise und ist aufgesplittert. Spärliche vaskuläre lymphozytäre Infiltrate können vorkommen. Die Adventitia kann eine Vermehrung der Vasa vasorum mit assoziierter Fibroplasie aufweisen.
Im Spät- und Residualstadium findet sich eine Gefäßatrophie durch eine weitestgehende Schrumpfung der Media auf wenige Lagen von Myozyten. Durch Granulations- oder Narbengewebe ist das Lumen vollständig oder subtotal okkludiert. Die Lamina elastica interna ist entweder aufgesplittert oder fehlt vollständig. Die Adventitia ist vernarbt und weist vermehrt kleine Blutgefäße auf.
Beachtenswert ist, dass das Sneddon-Syndrom eine Vaskulopathie und keine genuine Vaskulitis ist. Die inflammatorischen Phänomene sind in der Regel sehr diskret. Um so mehr kann eine fokale Gefäßstenose eines tiefgelegenen Arkadengefäßes das histologische Bild dominieren. Diese Gefäße können manchmal nur anhand mehrerer Serienschnitte gefunden werden. Fast immer vorhanden sind reaktiv weitgestellte Gefäße in der Peripherie, die jedoch nicht zur Fehldiagnose einer Livedo reticularis Anlass geben sollten.
Histologische Differenzialdiagnose
Die Polyarteriitis nodosa zeigt eine deutlichere entzündliche Komponente, in der Initialphase mit einer entzündlichen Auflockerung der Media mit Neutrophilen, im weiteren Verlauf mit einer noch deutlicheren Entzündung in der Media und Adventitia. Im Spätstadium ist noch eine residuale histiozytäre Entzündung nachweisbar sowie ein narbiger Umbau.
Verschiedene, mit Gerinnungsstörungen assoziierte Vaskulopathien (Lupus-Antikoagulans, Protein C, Protein S, Kryoglobulinämie) zeigen sich mit Thromben in den oberen Plexusgefäßen.
Die Oxalose ist gekennzeichnet durch polarisationsmikroskopisch doppelbrechende Thromben.
Labor
Das Vorkommen von anti-Phospholipid Antikörper in Serum ist sehr variabel und wird mit bis zu 40–80 % der Fälle angegeben. In einigen Fällen können laborserologisch Gerinnungsstörungen nachweisbar sein, z. B. vermehrt Gerinnungsfaktor VII, Mangel an Protein S oder aktiviertem Protein C.
Histopathologische Merkmale des Sneddon-Syndroms
  • Mikroangiopathie (Gefäßstenose ohne floride Vaskulitis) der kleinen Arterien an der Dermis-Subkutis-Grenze
  • Früh: Endothelschwellung, Fibrinthromben, sehr wenige Lymphozyten (auch subendothelial)
  • In der Adventitia kranzartig vermehrt kleine Blutgefäße
  • Später: Gefäßverschluss durch subendotheliale Myofibroblasten, narbige Fibrosklerose
  • Lamina elastica interna aufgesplittert bis fehlend
  • Residulastadium: Gefäßwand atrophisch

Kalziphylaxie

Definition und klinisches Bild
Die Kalziphylaxie ist eine rasch progressive, lebensbedrohliche Erkrankung der kleinen bis mittelgroßen Blutgefäße, gekennzeichnet durch eine vaskuläre Verkalkung, Thrombose, kutane Ischämie und Nekrose. Die Kalziphylaxie tritt meist im Rahmen schwerer Nephropathien auf und wird vor allem bei dialysepflichtigen Patienten beobachtet. Die Prognose ist schlecht, die Mortalität beträgt über 50%. Bei der kutanen Kalziphylaxie weisen die Patienten vor allem an den Extremitäten (distale Form), seltener am Stamm (proximale Form) schmerzhaft indurierte subkutane Plaques oder Knoten auf. Die überliegende Haut ist ischämisch oder infarziert und im weiteren Verlauf ulzeriert. Die Ulzera sind progressiv und häufig bizarr geformt, gehen mit starken Schmerzen einher und sind als prognostisch ungünstiges Zeichen zu werten.
Die Diagnosestellung bedarf einer Korrelation zu entsprechenden klinischen Befunden. Zur Bestätigung der Diagnose ist eine histologische Begutachtung einer tiefen Hautbiopsie unter Mitnahme des subkutanen Fettgewebes hilfreich, da die betroffenen Arteriolen vor allem in der Subkutis zu finden sind.
Klinische Differenzialdiagnosen
Das akute Antiphospholipidsyndrom kann klinisch weitgehend identisch sein mit der kutanen Kalziphylaxie. Die klinische Befundkonstellation, im Falle der Kalziphylaxie mit Zeichen der chronischen Niereninsuffizienz (renale Anämie, renale Hypertonie u. a.) kann daher in der differenzialdiagnostischen Abgrenzung hilfreich sein.
Das Initialstadium einer systemischen nephrogenen Fibrose kann einer Kalziphylaxie ähneln.
Bei der Calcinosis cutis ist eine Ulzeration selten, außerdem ist sie häufig mit einer autoimmunen Kollagenose (z. B. Sklerodermie-Syndrome) vergesellschaftet oder es sind Symptome einer Dermatomyositis nachweisbar.
Histologie
In nahezu jedem kleinen Blutgefäß in der Dermis und der Subkutis sind Thromben nachweisbar (Abb. 12). Die betroffenen Blutgefäße weisen eine konzentrische, teils stenosierende bis okkludierende Wandsklerose auf, teilweise mit vaskulären Kalkablagerungen in der Media, vor allem aber subendothelial. Pathognomonische Kalkablagerungen sind aber vor allem extravaskulär im subkutanen Fettgewebe nachweisbar. Die vaskulären Verkalkungen reichen von feingranulären Kalkablagerungen bis hin zu heterotopen Ossifikationen. Assoziiert mit diesen vaskulären Veränderungen findet man Erythrozytenextravasate in der Dermis und Zeichen der Ischämie mit Nekrosen, vor allem der Epidermis. Letztere können mit intra- oder subepidermalen Blasen einhergehen.
Diagnostisch beweisend sind vor allem die feingranulären Kalkablagerungen im lobulären Fettgewebe, meist in enger räumlicher Assoziation mit kapillären Gefäßen (von-Kossa-Färbung) und weniger die Kalkablagerungen in den mittelkalibrigen arteriellen Gefäßen, die auch im Rahmen anderer Grunderkrankungen (Hypertonie) vorkommen können (Abb. 13).
Histologische Differenzialdiagnose
Die vaskulären Verkalkungen sind diagnostisch wegweisend, können jedoch in der Frühphase erst diskret vorhanden sein. In diesen Fällen ist der Einsatz der von-Kossa-Färbung hilfreich, um die Kalziphylaxie differenzialdiagnostisch von anderen mit disseminierter intravaskulärer Koagulation einhergehenden Erkrankungen abzugrenzen. Vor allem sollte man aber auf eine feingranuläre Kalkablagerung im subkutanen Fettgewebe achten, die zu den sichersten histopathologischen Zeichen einer Kalziphylaxis zählt.
Eine Arteriolosklerose mit assoziiertem hypertonischen Ulcus Martorell zeigt typischerweise eine Kombination aus Stenose und Mediaverkalkung und kann damit zu den feingeweblichen Nachahmern der Kalziphylaxie gerechnet werden. Eine Kollision beider Erkrankungen ist zudem nicht ungewöhnlich.
Labor
Zeichen der chronischen Niereninsuffizienz (erhöhtes Kreatinin, renale Anämie usw.) liefern wertvolle Hinweise auf das mögliche Vorliegen einer Kalziphylaxie. Gleiches gilt für einen sekundären oder tertiären Hyperparathyreoidismus sowie für diverse Koagulopathien (z. B. Protein-C- oder Protein-S-Mangel).
Histopathologische Merkmale der Kalziphylaxie
  • In der von-Kossa-Färbung gut erkennbare feingranuläre Kalkablagerungen im subkutanen Fettgewebe (früh), gelegentlich diskrete Thromben im oberen Plexus
  • Vaskuläre und extravaskuläre Verkalkungen bis hin zu Verknöcherungen von Arteriolen in der Dermis und Subkutis (spät)
  • Thromben in sehr zahlreichen Blutgefäßen in der Dermis und Subkutis
  • Ausgeprägte Erythrozytenextravasate, Nekrosen (spät)

Arterio-/Arteriolosklerose

Definition und klinisches Bild
Als Folge einer jahrelang bestehenden arteriellen Hypertonie und häufig im Laufe des Alters kommt es zu einer Schädigung kleiner Blutgefäße der Kutis/Subkutis im Sinne einer Arterio-/Arteriolosklerose. Diese stenosierenden Gefäßveränderungen mit konsekutiven ischämischen trophischen Gewebsschädigungen treten typischerweise am laterodorsalen Unterschenkel, einschließlich der Achillessehne auf. Die Gewebsschädigungen können sich als posttraumatische oder spontane Ulzerationen manifestieren und werden auch als „hypertensive ischemic leg ulcer“ (HYTILU) Martorell bezeichnet. Das Ulcus Martorell entwickelt sich meist innerhalb weniger Tage bis Wochen aus einem lividen Fleck heraus und kann als Livedo racemosa imponieren. Die sich daraus entwickelnden Hautnekrosen sind sehr schmerzhaft, progredient und therapieresistent. Gleichzeitig besteht häufig das klinische Bild einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit als Ausdruck einer Arteriosklerose größerer Gefäße.
Klinische Differenzialdiagnosen
Typischerweise sind Patienten mit einem Ulcus Martorell älter als 60 Jahre und haben einen langjährigen arteriellen Hypertonus. Im Rahmen eines metabolischen Syndroms können die Patienten auch zusätzlich einen Diabetes mellitus haben. Das Ulcus cruris bei chronischer venöser Insuffizienz tritt im Gegensatz dazu häufiger bei Frauen mittleren Alters auf. Das Ulcus Martorell kann durchaus auch als Pyoderma gangraenosum fehlgedeutet werden. Patienten mit Pyoderma gangraenosum sind jedoch in der Regel jünger als diejenigen mit Ulcus Martorell. Das Pyoderma gangraenosum tritt außerdem häufig in Assoziation mit entzündlichen systemischen Begleiterkrankungen (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder rheumatoider Arthritis) oder mit hämatoproliferativen Erkrankungen auf.
Histologie
Die Gefäßlumina subkutaner Arterien und Arteriolen sind durch konzentrisch sklerosierte und verbreiterte Gefäßwände und prominente Endothelzellen stenosiert. Die betroffenen arteriellen Gefäße weisen in typischen Fällen eine distinkte Mediakalzinose auf. Morphologische Überlappungen mit dem Bild der Kalziphylaxis kommen vor.
Die Lumina der sklerosierten Arterien/Arteriolen können im weiteren Verlauf vollständig verschlossen sein und eine Hautnekrose verursachen. Diese ist infiltriert von interstitiellen Neutrophilen, zudem finden sich perivaskuläre Lymphozyten und Erythrozytenextravasate.
Histologische Differenzialdiagnose
Bei der Kalziphylaxie sind häufig neben den Mediaverkalkungen ebenfalls stenosierende subkutane Arteriolosklerosen als Ausdruck einer renalen Hypertension zu finden. Histomorphologisch sind in der Regel Thromben in nahezu allen Gefäßen in der Dermis nachweisbar und meist sind auch extravaskuläre Verkalkungen vorhanden. In der Frühphase können diskrete Verkalkungen schwierig detektierbar sein. Hier sind Sonderfärbungen (von Kossa) hilfreich.
Histopathologische Merkmale der Arterio-/Arteriolosklerose
  • Konzentrische sklerotische stenosierende Gefäßwandverbreiterung subkutaner Arterien und Arteriolen
  • Mediaverkalkung
  • Ulcus Martorell: Hautnekrose bei kompletten Gefäßverschluss

Cholesterinembolie

Definition und klinisches Bild
Cholesterinkristallembolien sind als Folgeerkrankung oder Komplikation einer Artriosklerose aufzufassen, wobei die Inzidenz mit der zunehmenden Zahl an angiografischen Untersuchungen, vaskulären Operationen und radiologischen Interventionen sowie auch Antikoagulation gleichfalls zugenommen hat. Bei Rupturen mit Aufbrechen von Deckplatten arteriosklerotischer Plaques in großen Gefäßen (Aorta und Hauptäste) kann es zu einer Embolisation kleinerer peripherer Arterien durch atheromatöse Emboli, darunter Cholesterinkristalle, kommen. Typischerweise weisen diese Arteriolen einen Durchmesser von 100–200 200 μm auf. Die Cholesterinkristallembolie tritt vor allem bei älteren Männern auf. Hauptsächlich sind die Nieren, die Haut und der Gastrointestinaltrakt betroffen. In der Haut treten diese Embolisationen hauptsächlich an den unteren Extremitäten auf, häufig bilateral. Klinisches Leitsymptom ist der „blaue Zeh“. Am häufigsten äußert sich die Embolie als umschriebene Livedo reticularis und Akrozyanose. Sie kann auch als erythematöser Knoten, Purpura, Ulzeration oder Gangrän imponieren.
Klinische Differenzialdiagnosen
Bei der kutanen Manifestation kommt differenzialdiagnostisch eine septische Embolie z. B. bei bakterieller Endokarditis in Frage. Diese tritt jedoch vorwiegend bei jungen Erwachsenen beiderlei Geschlechts auf. Insbesondere bei Auftreten nodulärer Veränderungen ist die Cholesterinkristallembolie auch gegenüber einer Polyarteriitis nodosa abzugrenzen, die außerdem mit einer Livedo racemosa einhergehen kann. Die Erkrankung betrifft beide Geschlechter und die Knoten sind im typischen Fall lineär angeordnet.
Histologie
Kommt es zu einer Verlegung des Lumens einer Arteriole durch einen Cholesterinembolus führt dies zu einer schrittweise ablaufenden entzündlichen Reaktion (Abb. 14). Zunächst kommt es zu einer akuten Entzündung mit Neutrophilen und Eosinophilen, die die Arteriolenwandung durchwandern. Hieran schließt sich eine Fremdkörperreaktion an, die parallel mit einer luminalen Thrombusbildung und Endothelproliferation einhergeht. Schließlich kommt es zu einer intimalen Fibrose. Wetzsteinartige Cholesterinkristalle lassen sich auch nach Monaten in den Arteriolen nachweisen. Diese Veränderungen an den Arteriolen führen zu einer Ischämie, die in einem Infarkt, selten in einer Nekrose mündet. In der Haut sind vorwiegend dermale bis subkutane Arteriolen betroffen.
Histopathologische Merkmale der Cholesterinembolie
  • Okkludierende Thromben mit wetzsteinartigen Cholesterinkristallen in den Lumina dermaler und subkutaner Arteriolen
  • Luminal zunächst Fibrin, Thromben und Neutrophile, später Histiozyten und Fremdkörperriesenzellen, Endothelproliferate und luminale Fibrose

Embolia cutis medicamentosa

Definition und klinisches Bild
Die Erkrankung wird synonym als Nicolau Syndrom oder „livedo-like dermatitis“ bezeichnet. Es handelt sich um eine kutane aseptische Nekrose infolge intra- oder paraarterieller Gabe von Medikamenten. Ursprünglich nach Gabe von Bismutsalzen im Rahmen der Lues-Therapie beobachtet und von S. Nicolau 1925 beschrieben, sind zwischenzeitlich eine Vielzahl von auslösenden Substanzen beschrieben (Penicillin, NSAR, Interferone, Impfstoffe u. v. m.). Unmittelbar nach der intramuskulären Applikation des auslösenden Agens kommt es zu starken Schmerzen an der Injektionsstelle sowie erythematös-ekchymatösen retikulären Hautveränderungen. Gelegentlich treten Blasen auf. Eine scharf umgrenzte Hautnekrose, gelegentlich bis zur Muskulatur reichend, folgt. Ätiologisch scheinen den verschiedenen auslösenden Medikamenten unterschiedliche Mechanismen zugrunde zu liegen (direkte Vasookklusion durch ölige Substanzen bzw. Vasospasmen), wenngleich in Einzelfällen (insbesondere im Falle rekombinanten Interferons als Auslöser) auch Hypersensitivitätsreaktionen eine Rolle spielen können. Neurologische Komplikationen wie Lähmungen sind jedoch meist Folge einer direkten iatrogenen Schädigung eines Nervens im Rahmen der intramuskulären Injektion.
Klinische Differenzialdiagnose
Die klinische Trias aus starkem Postinjektionsschmerz, Livedo-Zeichnung und konsekutiver Ulzeration bei entsprechender Anamnese einer intramuskulären Injektion erlaubt meist eindeutig die Diagnose. Differenzialdiagnosen umfassen weiterhin Cholesterinemboli, atriale Myxome mit konsekutiver Embolie und das Hoigné-Syndrom (akutes embolisch-toxisches Geschehen nach intravasal injizierten Depot-Penicillinen).
Histologie
Die Histologie ist oft nicht diagnostisch und das pathologische Substrat an kleinen Stanzbiopsien nicht erfasst. In frühen Phasen treten kräftige Erythrozytenextravasationen auf (Abb. 15). Nekrosen der Epidermis sowie ekkriner Drüsen mit Okklusion von klein- bis mittelkalibrigen Gefäßen der retikulären Dermis treten in voll ausgeprägten Stadien hinzu. Zeichen der Vaskulitis (neutrophile Granulozyten, Kernstaub, Fibrin in den Gefäßwänden) fehlen.
Histologische Differenzialdiagnose
Die genannten histologischen Befunde in Verbindung mit den typischen klinischen Symptomen erlaubt die eindeutige Diagnose. Relevante histologische Differenzialdiagnosen existieren nicht.
Histopathologische Merkmale der Embolia cutis medicamentosa
  • Okklusion von klein- bis mittelkalibrigen Gefäßen der retikulären Dermis
  • Nekrosen der Gefäße
  • Fehlende Vaskulitiszeichen
  • Erythrozytenextravasate
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