Kinderchirurgie
Autoren
Thomas Lang, Benno Ure und Michael Melter

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED; Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, CED-unklassifiziert [inflammatory bowel disease-unclassified; IBD-U]) werden bei 20–25 % der Patienten bereits im Kindes- und Jugendalter manifest. Die Entzündung verläuft in chronisch-rezidivierenden Schüben, eine Ursache ist bis heute nicht bekannt. Bereits 1932 von Burrill B. Crohn als „Ileitis terminalis“ erstmals beschrieben, wurde rasch erkennbar, dass auch der Morbus Crohn nicht nur auf das terminale Ileum beschränkt bleibt. Daher muss mit moderner Diagnostik der gesamte Gastrointestinaltrakt dargestellt werden, um eine individuelle Therapie zu planen.
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED; Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, CED-unklassifiziert [inflammatory bowel disease-unclassified; IBD-U]) werden bei 20–25 % der Patienten bereits im Kindes- und Jugendalter manifest. Die Entzündung verläuft in chronisch-rezidivierenden Schüben, eine Ursache ist bis heute nicht bekannt. Bereits 1932 von Burrill B. Crohn als „Ileitis terminalis“ erstmals beschrieben, wurde rasch erkennbar, dass auch der Morbus Crohn nicht nur auf das terminale Ileum beschränkt bleibt. Daher muss mit moderner Diagnostik der gesamte Gastrointestinaltrakt dargestellt werden, um eine individuelle Therapie zu planen.

Epidemiologie

Prävalenz und Inzidenz

Die Häufigkeit der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) nimmt in den letzten Jahren weltweit zu. Während in den westlichen Industrieländern (Morbus Crohn 130–320/105; Colitis ulcerosa 150–300/105) der Anstieg mittlerweile langsamer wird oder sistiert, holen die östlichen Nationen rasch auf (Benchimol et al. 2011; Bernstein et al. 2006; Loftus et al. 2007). Bei einer geschätzten Prävalenz von 130–200/105 (Morbus Crohn) bzw. 210/105 (Colitis ulcerosa) kann man in Deutschland von ca. 55.000 pädiatrischen Patienten (≤ 18 Jahre) mit CED ausgehen. Die aktuellen Daten für die Inzidenzen (Nordamerika, -europa) liegen für Colitis ulcerosa bei 8,8–19,5/105/Jahr sowie für Morbus Crohn bei 7,9–20,2/105/Jahr (Bernstein et al. 2006; Loftus et al. 2007), im Süden z. T. deutlich niedriger. Bezüglich der Inzidenz der pädiatrischen CED (pCED) liegen nur wenige epidemiologische Daten vor, die eine Inzidenz von 5–15/105/Jahr beschreiben (Benchimol et al. 2011; Lehtinen et al. 2011). In Deutschland schätzen wir eine jährliche Neuerkrankungsrate von ca. 800–1500 Kindern und Jugendlichen (Buderus et al. 2015).

Familiarität

Bei den CED findet sich eine deutliche familiäre Häufung. 2001 wurde mit dem NOD2 (dann umbenannt in CARD15) erstmals ein Gen beschrieben, das für die Entwicklung eines Morbus Crohn prädisponiert (Hugot et al. 2001). Da bei pädiatrischen Patienten Mutationen in diesem Gen häufiger nachzuweisen sind (de Ridder et al. 2007), ist anzunehmen, dass die deutlich höhere Familiarität bei Patienten, die vor dem 20. Lebensjahr erkranken (ca. 30 %), wesentlich hierdurch zu erklären ist. Bestimmte Genloci (z. B. 20q13 und 21q22) sind bevorzugt mit pCED assoziiert (Kugathasan et al. 2008). Mittlerweile wurden in genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) 71 Genloci mit Assoziation zu Morbus Crohn identifiziert (Franke et al. 2010).

Klinik

Die beiden CED sind einerseits nahe verwandt (z. B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa in derselben Familie), andererseits durch wesentliche Unterschiede geprägt, z. B. Lokalisation und Symptomatik. Kommt es neben den im Kindesalter sehr häufigen und unspezifischen Symptomen chronischer Bauchschmerz und Durchfall zu einem weiteren typischen Symptom – z. B. Wachstumsstörung (v. a. Morbus Crohn), Gewichtsverlust/-stillstand oder blutigem Durchfall, muss in jedem Alter (ca. 4 % pCED auch bei <5 Jahre) immer eine CED bedacht werden (Sawczenko und Sandhu 2003).

Intestinale Manifestationsformen

Morbus Crohn

Klassische Symptome des Morbus Crohn sind Durchfall (ca. 67 %) und Bauchschmerzen (ca. 78 %), die in ihrer Lokalisation je nach betroffenem Darmabschnitt sehr unterschiedlich sein können und gelegentlich auch das Bild einer Appendicitis acuta imitieren. Eher selten im Vergleich zu Erwachsenen sind typische, ileozökal lokalisierte und stenoseassoziierte Koliken. Der bei pädiatrischen Patienten häufiger vorkommende Kolonbefall führt öfter, aber nicht obligat, zu blutigen Stühlen (ca. 40 %). Gewichtsverlust und konsekutive Wachstumsstörung sind häufig, werden aber nicht zuletzt wegen der anfangs uncharakteristischen Symptome (z. B. Leistungsschwäche, Blässe, Wesensveränderung) primär oft missinterpretiert. Andererseits fallen Kinder und Jugendliche in westlichen Ländern zunehmend durch Übergewicht auf, sodass heute bei entsprechender übriger Symptomatik auch bei Patienten mit deutlich erhöhtem BMI an eine CED gedacht werden muss (Kugathasan et al. 2007). Anale Manifestationen (perianale oder skrotale/vaginale Fisteln, Abszesse, Marisken, Fissuren) finden sich bei Morbus Crohn häufig (im eigenen Kollektiv bis 25 %), werden aber aus Scham v. a. von Jugendlichen oft verschwiegen (Abb. 1). Im Gegensatz dazu sind Strikturen, die einer interventionellen Therapie bedürfen, relativ selten (Abb. 2; Tab. 1; Eidelwein et al. 2007).
Tab. 1
Häufigkeit der Symptome bei Morbus Crohn im Kindesalter
Symptom
<10 Jahre (n = 132)
>10 Jahre (n = 484)
Bauchschmerz
77,3 %
77,9 %
Durchfall
65,9 %
67,8 %
Blut im Stuhl
47,0 %
33,3 %
Gewichtsverlust
46,2 %
64,3 %
22,7 %
16,1
24,2 %
27,7 %
Daten aus dem Register CEDATA-GPGE® (Buderus et al. 2015)

Colitis ulcerosa

Die Colitis ulcerosa wird fast immer mit blutig-schleimigen Durchfällen symptomatisch (85–90 %; Buderus et al. 2015), wobei die Blutbeimengung initial makroskopisch nicht sichtbar sein muss. Der Blutverlust kann so massiv sein, dass eine transfusionsbedürftige Anämie entsteht. Typisch sind darüber hinaus Schmerzen unmittelbar vor der Defäkation (Tenesmen) sowie der „notfallmäßige“ und nächtliche Stuhldrang. Im Gegensatz dazu ist ein Gewichtsverlust eher selten. Notfallcharakter hat das im Kindes- und Jugendalter seltene toxische Megakolon, das sich in einem distendierten Abdomen, massiv dilatierten, oft flüssigkeitsgefüllten Darmschlingen und teilweise eher reduziertem Stuhlgang (Abnahme der Darmmotilität) ausdrückt. Die Patienten sind in der Regel septisch, auch wenn das Fieber durch die Therapie mit Steroiden maskiert sein kann. Sollte eine intensive Therapie mit Breitspektrumantibiotika i. v. sowie hoch dosierter Immunsuppression nicht zu einer Besserung der Symptome führen, so ist eine notfallmäßige Kolektomie indiziert (Sheth und LaMont 1998). Grundsätzlich sollte aber durch optimale Stabilisierung der Patienten und frühzeitige intensive Therapie auch der Grunderkrankung, die notfallmäßige Operation vermieden werden, die ein deutlich schlechteres „Outcome“ als eine elektive Kolektomie aufweist.
Während der Morbus Crohn in allen Abschnitten des Gastrointestinaltrakts von der Mundhöhle bis zum After vorkommen kann, kommt die Colitis ulcerosa nur im Kolon in unterschiedlicher Ausdehnung vor. Das Befallsmuster der pCED unterscheidet sich v. a. für den Morbus Crohn deutlich von dem der erwachsenen Patienten (Tab. 2). Ein isolierter Dünndarmbefall findet sich bei Morbus Crohn im Kindesalter sehr selten. Vor allem bei kleinen Kindern sind in der Regel ein überwiegender Teil des Kolons und häufig auch der obere Gastrointestinaltrakt mitbetroffen (Griffiths 2004; Eidelwein et al. 2007).
Tab. 2
Lokalisation bei pCED bei 761 Patienten aus dem Register CEDATA-GPGE® (Buderus et al. 2015) nach der Paris-Klassifikation
Morbus Crohn
Colitis ulcerosa
L1 13,3 %
E1 5,3 %
L2 19,8 %
E2 18,5 %
L3 62,5 %
E3 8,3 %
L4a 46,9 %
E4 63,4 %
L4b 6,7 %
 
Bei der Colitis ulcerosa überwiegen Patienten mit einer Pankolitis und nur sehr selten findet sich eine geringe Ausdehnung ab ano im Sinne einer Proctitis ulcerosa (Griffiths 2004; Eidelwein et al. 2007). Auch hier zeigt sich, was für die pCED generell gilt: Häufig finden sich ein deutlich weiter ausgedehnterer Befall sowie eine ausgeprägtere Krankheitsaktivität als im Erwachsenenalter (Tab. 2).

Extraintestinale Manifestationen

Allgemeines

Bei pCED sind extraintestinale Manifestationen häufig (bis zu >50 %, Jose und Heyman 2008) (s. Übersicht). Im eigenen Kollektiv fanden wir sie bei 37 % (Morbus Crohn) bzw. 17 % (Colitis ulcerosa) schon bei Diagnosestellung. Am häufigsten sind Gelenke, Nieren, Haut (Abb. 3) und Leber betroffen (Eidelwein et al. 2007; Jose und Heyman 2008). Darüber hinaus stellen Wachstumsstörungen ein wesentliches Problem dar. Bemerkenswert ist, dass die extraintestinale der intestinalen Manifestation lange vorausgehen kann (Jose und Heyman 2008).
Extraintestinale Manifestationen bei CED (nach Jose und Heyman 2008)

Gelenkbeteiligung

Mit ca. 30 % betroffener Patienten stellen Gelenkbeteiligungen die häufigste extraintestinale Manifestation dar (Eidelwein et al. 2007). Sie kann bei jeder Form der CED auftreten, ist aber häufiger mit einem Kolonbefall assoziiert. Bei 10–30 % der Patienten, v. a. mit Morbus Crohn, kommt es auch zur Ausbildung von sog. Trommelschlegelfingern.

Hautbeteiligung

Das überwiegend an den Unterschenkeln lokalisierte Erythema nodosum (Abb. 3a) ist nach den (peri)analen Manifestationen die häufigste Hautmanifestation und tritt v. a. bei Morbus Crohn (ca. 8 %, Colitis ulcerosa: 4 %) auf (Jose und Heyman 2008). Es zeichnet sich durch deutlich schmerzende, überwärmte, etwas erhabene, rötlich-braune, livide verfärbte Läsionen aus.
Das Pyoderma gangraenosum wird v. a. bei der Colitis ulcerosa beobachtet, ist insgesamt aber sehr viel seltener (1–2 % bei Erwachsenen) (Jose und Heyman 2008). Es ist charakterisiert durch tiefe, sterile Hautulzerationen, die sich aus kleinen Pusteln oder Abszessen entwickeln. Die Läsionen entstehen meist an den unteren Extremitäten, häufig in unmittelbarer Nachbarschaft zu Verletzungen oder Narben (Abb. 3b). Bei Morbus Crohn findet sich selten ein sog. peniles Lymphödem (Abb. 3c) oder eine einseitige Labienschwellung (Abb. 3d).
Die Therapie gestaltet sich oft äußerst schwierig und langwierig und besteht zunächst in einer Therapieoptimierung der Grunderkrankung. Recht gute Erfolge beim Pyoderma gangraenosum wurden mit Lokaltherapeutika (Glukokortikoide, Tacrolimus), in verzweifelten Fällen auch mit Infliximab erzielt. Eine chirurgische Therapie unter der Annahme einer bakteriellen Infektion mit Abszedierung führt praktisch immer zu einer Eskalation des Krankheitsbildes mit Ausbreitung der Ulzerationen.

Nieren- und Harnwegbeteiligung

Die häufigsten Begleiterkrankungen, die das Urogenitalsystem betreffen, sind eher Komplikationen der Grunderkrankung: Bei massivem Befall des Ileozökalbereichs mit Konglomerattumor kann es durch Kompression eines Ureters zur obstruktiven Uropathie mit Hydronephrose kommen, die ggf. eines operativen Eingriffs bedarf. Diese Komplikation ist wahrscheinlich häufiger als vermutet.
Bei ausgedehntem Befall oder nach Resektion des Ileums sowie bei Ileostomie kann es aufgrund von Störungen des Mineral- und Flüssigkeitshaushalts zur Nephrolithiasis kommen.
Eine echte extraintestinale Manifestation kann eine nicht selten schwer und progredient verlaufende immunkomplexvermittelte Glomerulonephritis sein. Eine optimale Therapie der CED beeinflusst die Nephropathie günstig (Ridder et al. 2005). Andererseits kann diese auch durch Medikamente (z. B. Mesalazin) ausgelöst werden. Durch Absetzen der ursächlichen Medikation ist die Nephropathie in der Regel vollständig reversibel.

Leberbeteiligung

CED-assoziierte Hepatopathien sind vielfältig. Die häufigste schwerwiegende Störung ist die primär sklerosierende Cholangitis, die bei adulter CED überwiegend bei Colitis ulcerosa (ca. 2–7 %) vorkommt (Loftus Jr et al. 2005) (Abb. 4). Sie verläuft häufig progredient, es besteht ein hohes Risiko für die Entwicklung einer biliären Zirrhose und praktisch obligat eines cholangiozellulären Karzinoms. Die bei pCED, ebenfalls überwiegend bei Colitis ulcerosa, angenommene Prävalenz der primär sklerosierenden Cholangitis liegt eher höher, mit der Technik der Magnetresonanz-Cholangiopankreatikografie (MRCP) fand man bei 15 % der pädiatrischen Patienten typische Veränderungen (Alexopoulou et al. 2012). Andererseits muss bei pädiatrischen Patienten die primäre Diagnose „primär sklerosierende Cholangitis“ zwingend zu einer intensiven Diagnostik bezüglich einer pCED führen, da eine primär sklerosierende Cholangitis in diesem Alter ganz überwiegend CED-assoziiert vorkommt (Feldstein et al. 2003).
Die Pathogenese der sklerosierenden Cholangitis ist unklar, diskutiert werden u. a. bakteriologische und vaskuläre Ursachen. Für eine immunologisch vermittelte Reaktion spricht der serologische pANCA-Nachweis. Die primäre Diagnostik besteht heute in der Sonografie, gefolgt von einer MRCP. Bei uneindeutigen Befunden muss die Diagnose mittels ERCP überprüft werden (Abb. 4).
Eine kausale Therapie der sklerosierenden Cholangitis existiert nicht. Ursodeoxycholsäure oder auch Vancomycin oral ist mit vermindertem Pruritus, verbessertem körperlichem Befinden, einer verzögerten Entwicklung von Komplikationen sowie einer verbesserten Lebersynthesefunktion und signifikanten Verminderung der serologischen Cholestaseparameter und Transaminasenerhöhung assoziiert. Ein positiver Einfluss quoad vitam oder auf die morphologischen Veränderungen der sklerosierenden Cholangitis konnte nicht belegt werden (Davies et al. 2008; Lindor 2011). Darüber hinaus finden sich überdurchschnittlich häufig auch eine Autoimmunhepatitis oder eine autoimmun-sklerosierende Cholangitis, die einer Therapie analog zur Therapie der Autoimmunhepatitis bedarf (Gregorio et al. 2001).

Pankreatitis

Eine pCED-assoziierte Pankreatitis findet sich bei ca. 5 % der Patienten. Nicht selten kommt es auch bei pCED zu einer medikamentenassoziierten Pankreatitis; „Auslöser“ ist v. a. Azathioprin, aber auch Mesalazin. Nach Absetzen der Medikamente ist die Pankreatitis in aller Regel vollständig reversibel.

Wachstumsstörung

Eine Wachstumsstörung bei pCED – insbesondere Morbus Crohn im Kindesalter – ist mit bis zu > 80 % äußerst häufig (Griffiths 2004; Sawczenko und Sandhu 2003; Shamir et al. 2007). Ursächlich scheint v. a. die chronische „Malnutrition“ zu sein, die auf einer hypokalorischen Ernährung, einer durch die entzündlich veränderten Darmwände bedingten Malabsorption oder auch einer Proteinverlustenteropathie beruht. Dazu kommt bei hoher entzündlicher Krankheitsaktivität der erheblich gesteigerte Energieverbrauch. Zusätzliche, durch die Entzündung mediierte Faktoren, wie z. B. ein erniedrigtes IGF-1, könnten darüber hinaus bedeutsam sein. Im Gegensatz dazu ist eine therapieassoziierte (Glukokortikoide) Wachstumshemmung deutlich weniger relevant. Wesentlicher therapeutischer Ansatz ist dementsprechend eine „aggressive“ Entzündungskontrolle.

Diagnostik

In der Diagnostik der CED spielt die Endoskopie mit Histopathologie nach wie vor die zentrale Rolle. Darüber hinaus haben sich in den letzten Jahren zunehmend auch andere diagnostische Verfahren wie Sonografie und MRT als Ergänzung etabliert. Über die Bildgebung hinaus ergeben sich aus den vielfältigen Laboruntersuchungen weitere diagnostische Möglichkeiten.
Primär steht eine ausführliche Anamnese und körperliche Untersuchung – auch des oberen Gastrointestinaltrakts, einschließlich der Mundhöhle (Aphthen etc.) und der extraintestinalen Symptomatik – im Vordergrund. Ebenso ist eine gründliche Analinspektion (Fisteln, Abszesse, Marisken, Fissuren, Abb. 1) obligat.
Bei der Palpation des Abdomens ist insbesondere auf Resistenzen, die entzündlich verdickten oder narbig veränderten Darmwänden entsprechen können, zu achten. Ergibt sich aus Anamnese und klinischer Untersuchung der Verdacht auf das Vorliegen einer CED, sollte zunächst eine abdominelle Sonografie durchgeführt werden.

Ultraschalluntersuchung

Mit modernem, hochauflösendem Ultraschall lassen sich heute nicht nur die Darmwanddicke, die Morphe der Darmwandschichten und die Dynamik der Peristaltik beurteilen, sondern es wird mittels farbkodierter Dopplersonografie auch die Perfusion der Darmwand sehr exakt dargestellt. Wenngleich damit die Diagnose nicht gestellt werden kann, so ist der Ultraschall doch ein wesentlicher „Trigger“ für die Indikation zur Endoskopie. Eine sehr gute Beurteilung mittels Ultraschall ist dann gegeben, wenn dieser unter Nutzung des Flüssigkeitskontrasts im Rahmen des Enteroklysma (s. u.) durchgeführt wird.
Hinweise für einen Morbus Crohn ergeben sich u. a. aus einer verdickten Darmwand, reduzierter Peristaltik sowie einer dopplersonografisch nachweisbaren Hyperämie bei entzündlichen Veränderungen (Abb. 5). Häufig finden sich auch lokal um die entzündlich veränderten Darmschlingen freie Flüssigkeit sowie multiple vergrößerte Lymphknoten. Fehlt die Hyperperfusion der Darmwand bei teilweise aufgehobener Struktur der Darmschichten, so kann es sich um einen narbigen Umbau handeln. Insbesondere bei bereits diagnostiziertem Morbus Crohn bietet die Sonografie die exzellente Möglichkeit, Befunde im Verlauf zu kontrollieren.
Bei der Colitis ulcerosa ist die Aussagekraft der Sonografie eingeschränkt, da die Entzündung auf die Mukosa beschränkt bleibt und die Darmwanddicke daher als Kriterium geringer zu werten ist. Allerdings sind die Hyperperfusion bei hoher Entzündungsaktivität sowie die reduzierte Peristaltik auch bei Colitis ulcerosa hinweisend auf entzündliche Veränderungen. Darüber hinaus lässt sich mit hochauflösenden Sonden heute oft auch ein Verlust der Haustrierung im Ultraschall darstellen.

Labordiagnostik

Auf einen (chronisch) entzündlichen Prozess hinweisende Laborparameter – z. B. eine erhöhte Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit, ein erniedrigtes Hämoglobin, eine Thrombozytose, ein erhöhtes α2-Globulin und ein erniedrigtes Albumin – sind wesentliche Faktoren in der Indikationsstellung für weitere Diagnostik bei Verdacht auf pCED, bei der sich in der Regel zumindest 1–2 dieser Parameter pathologisch finden.
Entzündungsparameter können jedoch – v. a. bei der Colitis ulcerosa, seltener auch bei Morbus Crohn mit geringer bzw. lokal begrenzter Entzündungsaktivität – völlig fehlen (Mack et al. 2007). Dementsprechend sollte bei entsprechender Symptomatik, auch unabhängig von Entzündungsparametern, eine weitere Diagnostik erfolgen.
In bestimmten Fällen können die Anti-Saccharomyces-cerevisiae-Antikörper (ASCA; assoziiert zu Morbus Crohn) sowie die perinukleären antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörper (p-ANCA; assoziiert mit Colitis ulcerosa) helfen, zwischen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa zu diskriminieren. Sie sind für die initiale Diagnose aber nicht besser geeignet als die genannten, wesentlich preisgünstigeren Laborparameter (Sabery und Bass 2007). Demgegenüber hat sich die Bestimmung von aus aktivierten Neutrophilen stammenden Proteinen (z. B. Calprotectin oder Lactoferrin) im Stuhl etabliert (Walker et al. 2007; Bunn et al. 2001). Da diese im Stuhl lediglich bei erhöhtem Leukozytenumsatz mit Expression in das Darmlumen gefunden werden, sind sie spezifischere und oft „frühere“ Marker einer entzündlichen Darmerkrankung, dabei aber unspezifisch bezüglich deren Genese. Im Säuglings- und frühen Kleinkindesalter ist die Aussagekraft dieser Stuhltests jedoch eingeschränkt (Oord und Hornung 2014; Zhu et al. 2016).
Die Kombination verschiedener Parameter (z. B. Calprotectin, Serologie, Sonografie) weist einen höheren prädiktiven Wert auf als Einzelfaktoren (Canani et al. 2006).
Bei pCED im jungen Kindesalter (< 6 Jahren: VEOIBD very early onset IBD) sollte immer auch eine genetische Diagnostik erfolgen, da seltene monogen determinierte Immundefekte sich als pCED präsentieren können (Uhlig et al. 2014).

Endoskopie mit Histologie

Endoskopie mit Histologie ist weiterhin das zentrale diagnostische Verfahren, das als invasives Verfahren grundsätzlich indiziert ist, wenn aufgrund von typischen Symptomen in Kombination mit erhöhten Entzündungsparametern und/oder auffälligem Ultraschallbefund der Verdacht auf eine CED besteht.
Unabhängig von Entzündungsparametern sollte eine Endoskopie auch bei über längere Zeit bestehenden typischen Symptomen durchgeführt werden (Abb. 6, 7 und 8). Sollte diese den Verdacht nicht bestätigen, muss bei weiter bestehendem dringendem Verdacht auf eine pCED die Diagnostik 6–12 Monate später wiederholt werden. Dies gilt auch für kleinere Kinder, bei denen die endoskopischen Verfahren nur mit entsprechend kleinen Geräten und nur in Sedierung/Narkose an einem spezialisierten kindergastroenterologischen Zentrum sicher durchführbar sind.
Mit konventioneller Endoskopie sind das komplette Kolon mit terminalem Ileum sowie der obere Gastrointestinaltrakt bis zum tiefen Duodenum zugänglich und sollten bei der initialen Diagnostik auch grundsätzlich komplett untersucht werden, was fast immer möglich ist. Bei massiver Entzündung ist aufgrund der Perforationsgefahr ein Abbruch der Untersuchung zu erwägen und dann nach initialer Therapie erneut zu planen. Bei der Endoskopie sollten immer in allen Abschnitten des endoskopierten Intestinaltrakts Stufenbiopsien entnommen und histopathologisch aufgearbeitet werden. Mit der Zahl der Biopsien steigt die Wahrscheinlichkeit der Diagnosesicherung. Darüber hinaus hat die exakte Definition der Lokalisation und Ausdehnung der Erkrankung entscheidende Bedeutung für die therapeutische Strategie (Abschn. 4). Die einen Morbus Crohn beweisenden Epitheloidzellgranulome sind histologisch bei bis zu 28 % der Patienten im oberen Gastrointestinaltrakt – v. a. im Magen – nachweisbar (Abdullah et al. 2002).
Der Dünndarm entzieht sich in seiner gesamten Länge der konventionellen Endoskopie. Hier besteht mit der Videokapselendoskopie die Möglichkeit, die Schleimhaut im Jejunum und Ileum zu beurteilen. Die diagnostische Aussagekraft der Kapselendoskopie wurde in zahlreichen Studien den konventionellen Methoden wie Röntgen- und MRT-Sellink, CT und Push-Enteroskopie gegenübergestellt und zu diesen als zumindest gleichwertig gefunden (Eliakim et al. 2003) und ist auch für Kinder ab 2 Jahren zugelassen. Erfahrungen mit dieser Technik gibt es aber auch im Säuglingsalter bis zu 8 Monaten (Arguelles-Arias et al. 2015; Friedlander et al. 2017).
Die Doppelballonenteroskopie hat gegenüber der Videokapselendoskopie den Vorteil, dass dabei auch Biopsien gewonnen werden können. Allerdings bestehen bei Kindern und Jugendlichen nur begrenzte Erfahrungen und das Verfahren ist durch die Overtube-Technik alleine von den Ausmaßen für kleinere Kinder problematisch (Yokoyama et al. 2016).

Radiologie/MRT

Mit der klassischen Methode der Dünndarmdiagnostik bei CED, der Doppelkontrastuntersuchung nach Sellink, ist die Darstellung des Dünndarms und des Schleimhautreliefs exzellent möglich. Allerdings birgt diese Methode gerade für Kinder und Jugendliche zwei wesentliche Nachteile:
  • Die Applikation des Kontrastmittels bedarf einer Duodenalsonde.
  • Die hohe Strahlendosis.
Aus diesen Gründen ist der Standard heute das MR-Enteroklysma, das ohne Strahlenbelastung und in der Regel ab dem frühen Schulalter auch ohne Anästhesie möglich ist. Um eine optimale Darstellung aller Darmabschnitte zu erreichen, muss der Dünndarm möglichst gleichmäßig mit Kontrastmittel gefüllt sein. Dies wird durch kontinuierliches Trinken des Kontrastmittels (z. B. ca. 1–1,5 l Mannitol) über 1 h gewährleistet. Diese Technik lässt, ähnlich der Sonografie, hervorragend die Beurteilung der Darmwand zu (Gale et al. 2017). Zusätzlich wird nach i. v.-Kontrastmittelgabe (Gadolinium) die entzündlich verstärkte Durchblutung befallener Darmsegmente sichtbar (Abb. 9). Mittels MRT sind darüber hinaus auch intraabdominelle Lymphknoten, freie Flüssigkeit, Abszesse und Fisteln meist gut darstellbar. Das CT hat in der Diagnostik der pCED keinen (wesentlichen) Stellenwert.

Therapie

Da bei pCED keine kurativen Therapien zur Verfügung stehen, ist das primäre therapeutische Ziel die Induktion und Erhaltung einer möglichst umfänglichen Remission, die sich durch eine „Mukosaabheilung“ definiert. Darüber hinaus ist die Therapie von Komplikationen zu berücksichtigen. Grundsätzlich ist dementsprechend zwischen Therapien zur Remissionsinduktion, Remissionserhaltung und von Komplikationen zu unterscheiden.
Bei der Behandlung der pCED stehen wir bezüglich einer „evidenzbasierten“ Therapie vor dem Dilemma, dass entsprechende Studien in der Regel für das Kinder- und Jugendalter nicht existieren und wir deshalb oft gezwungen sind, von Ergebnissen aus Studien an Erwachsenen zu interpolieren.
Bei der Behandlung der pCED sollten 4 Therapieformen erwogen werden:
  • Ernährungstherapie,
  • medikamentöse Therapie,
  • interventionelle oder chirurgische Therapie,
  • psycho(soziale) Begleitung.
Generell ist die Behandlung anhand folgender Kriterien individuell zu gestalten:
  • Phase der Erkrankung (Induktion, Remission, Rezidiv),
  • Lokalisation und Ausmaß der Erkrankung,
  • Schwere der Erkrankung,
  • extraintestinale Beteiligung,
  • Komplikationen.
Die folgenden Therapieformen orientieren sich eng an den Empfehlungen der internationalen Fachgesellschaften (ECCO/ESPGHAN Consensus Guidelines: Morbus Crohn: Ruemmele et al. 2014; Colitis ulcerosa: Turner et al. 2012)

Ernährungstherapie

Der exakte Mechanismus, über den die enterale Ernährungstherapie (EET) wirkt, ist nur wenig verstanden. Unter anderem werden diesbezüglich folgende Mechanismen postuliert:
  • Exklusion intestinaler Nahrungsantigene,
  • Verringerung der intestinalen Synthese von Entzündungsmediatoren via Reduktion von Nahrungsfett,
  • „Hypernutrition“,
  • Enterozytenrestitution und Darmwachstum durch topisch wirksame nutritive und Wachstumsfaktoren,
  • Veränderung der Darmflora.
Nicht zuletzt, da in einigen Studien im Vergleich zu einer Glukokortikoidtherapie sogar eine höhere Wirksamkeit einer EET gezeigt wurde, hat diese inzwischen in vielen Therapiestandards ihren festen Platz in der Primär- und Re-Induktionstherapie des Morbus Crohn erlangt (Borrelli et al. 2006). Basis des Therapieerfolgs ist wesentlich, dass eine Kalorienzufuhr für 6 (von uns bevorzugt) bis 12 Wochen ausschließlich via Formeldiät, ohne jegliche „Beikost“ erfolgt (Critch et al. 2012). Eine EET scheint aber als „Supplementationstherapie“ auch geeignet, das Wachstum deutlich zu verbessern und Kortikosteroide einzusparen (Critch et al. 2012). Dabei werden grundsätzlich keine signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen Elementar- oder Polymerdiäten beobachtet. Auch die Applikationsweise (oral oder via Sonde/perkutan-endoskopischer Gastrostomie) scheint nicht entscheidend und bleibt daher wesentlich der Entscheidung zwischen Therapeut und Patient vorbehalten.
Während die Induktionstherapie mit enteraler Ernährung eine hohe Wirksamkeit aufweist, kommt es im Verlauf häufig (60–70 %) zu einem „frühen“ Rezidiv (Griffiths et al. 1995). Valide Hinweise, dass irgendeine Form einer EET eine Wirksamkeit in der Erhaltungstherapie besitzt, liegen bisher nicht vor. Allerdings persistiert einerseits eine durch die EET induzierte Verbesserung von Körpergewicht und BMI (Body-Mass-Index) bis zu 2 Jahre nach der Therapie (Cameron et al. 2013). Andererseits kann mit den bisherigen EET-Protokollen keine Verbesserung des Körperwachstums erreicht werden.
Es gibt bisher keine Hinweise, die einen Einsatz der EET bei extraintestinaler Manifestation oder fistulierendem Crohn rechtfertigen.
Eine parenterale Ernährung weist bezüglich der Wirksamkeit gegenüber einer enteralen Ernährung zumindest keine Vorteile auf (Griffiths et al. 1995). Da sie sehr invasiv und mit erheblichen schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen assoziiert ist, ist sie nur in wenigen Fällen indiziert.

5-Aminosalizylate

Aminosalizylate haben ihre primäre Bedeutung in der Remissionsinduktion und Remissionserhaltung milder bis moderat aktiver Colitis-ulcerosa-Fälle. Wenngleich die Datenlage „dünn“ ist, werden von uns und zahlreichen anderen Autoren Aminosalizylate auch bei pMC in der Remissionserhaltung eingesetzt. Zunächst wurde das Kombinationspräparat Salazosulfapyridin (Sulfapyridin plus 5-Aminosalizylat [5-ASA]) in die Therapie der Colitis ulcerosa eingeführt. Nachdem sich herausgestellt hatte, dass der eigentliche Wirkstoff 5-ASA ist und die unerwünschten Wirkungen v. a. auf den Sulfapyridin-Anteil zurückzuführen sind, wurden „pure“ 5-ASA-Präparate (z. B. Mesalazin, Olsalazin) entwickelt. Wesentlicher Faktor der Therapieeffektivität ist eine hohe lokale 5-ASA-Konzentration. Abhängig von ihrer Galenik weisen unterschiedliche 5-ASA-Präparate unterschiedliche Freisetzungsprofile auf. Der Umstand, dass das 5-ASA aus Olsalazin zu ca. 98 % erst im Kolon freigesetzt wird, macht seinen Einsatz nur bei Colitis ulcerosa (v. a. der Linksseiten-Colitis) sinnvoll. Salazosulfapyridin hat ein ähnliches Freisetzungsprofil, wird aber aufgrund seiner deutlich höheren Rate an unerwünschten Wirkungen praktisch nur noch bei assoziierten Arthritiden eingesetzt, bei denen es einen Wirkungsvorteil haben könnte.
5-ASA ist heute ein zentraler Bestandteil der „Standarderhaltungstherapie“ bei pCED. Eingeschränkt sind 5-ASA-Präparate auch in der Induktionstherapie bei milden bis moderaten pCED wirksam.
Dosierung
Die üblicherweise empfohlene Tagesdosis von 5-ASA beträgt 50–60 mg/kg KG, wobei allerdings zumindest für einen Teil pädiatrischer Patienten ein deutlich höherer Dosisbedarf (bis 100 mg/kg/Tag) nötig sein könnte (Hanauer und Present 2003). Mit Ausnahme von Salazosulfapyridin (50–75 mg/kg KG/Tag; maximal 4–6 g/Tag), das „eingeschlichen“ werden sollte, können die anderen 5-ASA-Präparate unmittelbar in der finalen therapeutischen Dosis eingesetzt werden. Aufgrund der kompetitiven Hemmung der Folatabsorption durch Salazosulfapyridin sollte eine entsprechende Substitution (1 mg/Tag) erfolgen.
Applikation
Bei linksseitigem Kolonbefall (maximal bis linke Kolonflexur) können 5-ASA-Präparate auch – alternativ oder ergänzend – als Suppositorien, Schäume oder Einläufe rektal appliziert werden.
Unerwünschte Wirkungen
Während 5-ASA-Präparate insgesamt gut vertragen und unerwünschte Wirkungen (z. B. Pankreatitis, Proteinurie, Pneumonitis, Perikarditis) selten beobachtet werden, entwickeln ca. 20 % der Patienten unerwünschte Wirkungen unter Salazosulfapyridin (v. a. Kopfschmerz, Photosensibilität, Hautausschlag, Hepatopathie, Pankreatitis, Leukopenie).

Glukokortikoide

In den meisten Zentren werden als Initial- und „Rezidivtherapie“ einer moderaten bis schweren pCED unverändert systemische Glukokortikoide verwandt, die hierbei hocheffektiv sind. Nicht zuletzt aber aufgrund der schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen sollte alternativ hierzu immer eine enterale Ernährungstherapie (Abschn. 2) erwogen werden.
Dosierung
Um unterhalb der sog. „Cushing-Schwelle“ zu verbleiben, sollte mittelfristig eine „systemische“ Äquivalenzdosis von täglich ca. 6 mg Prednison/m2 KOF nicht überschritten werden. Im Allgemeinen wird eine „Remissionsinduktion“ mit 1–2 mg Prednison/kg KG/Tag bzw. 30–60 mg Prednison/m2 KOF/Tag (maximal 40–60 mg/Tag) gewählt. Individuell an den Verlauf adaptiert erfolgt dann eine schrittweise Dosisreduktion. Eine langfristige systemische Glukokortikoidtherapie (3–6 mg/m2 KOF/Tag) sollte wenn möglich unbedingt vermieden werden.
„Klassische“ Glukokortikoide oder Budesonid (s. unten) können bei distalem Kolonbefall (maximal linke Kolonflexur) auch, alternativ oder ergänzend, rektal als Suppositorien, Schäume oder Einläufe appliziert werden.
Die Wirkmechanismen von Glukokortikoiden werden praktisch in allen Körperzellen in gleicher Weise vermittelt. Um die dadurch induzierten unerwünschten systemischen Wirkungen zu reduzieren, wurden Präparate mit hoher lokaler Affinität und überwiegend hepatischem „First-pass“-Metabolismus entwickelt. Für Budesonid (3-mal 3 mg/Tag) fand sich bei Morbus Crohn einerseits eine hohe Effektivität in der Primärtherapie von Patienten mit aktiver ilealer, ileozökaler oder rechtskolischer Erkrankung. Andererseits scheint Budesonid in der Remissionserhaltung ineffektiv. Ungeklärt sind die Bedeutung und systemische Wirkung einer rektalen Applikation (s. oben).

Immunmodulation

Purinantagonisten

Bei pädiatrischen Patienten mit chronisch-aktiver Erkrankung kann der Glukokortikoidbedarf im Langzeitverlauf durch den Einsatz von Purinantagonisten deutlich reduziert werden. Dabei ist der frühe Einsatz gerade für eine verlängerte Remission und ein verbessertes Wachstum bedeutsam (Punati et al. 2008). Darüber hinaus scheinen diese auch gerade bei Fistulation bei Morbus Crohn besonders effektiv. Das Purinanalogon Azathioprin (Aza) und sein therapeutisch wirksamer Metabolit 6-Mercaptopurin (6-MP) inhibieren die Proliferation von sich teilenden Zellen durch die Synthesehemmung von Purinnukleotiden. Bei Purinantagonisten tritt die Wirkung frühestens nach ca. 8 Wochen ein. Auch wegen des aufgrund der lokalen Metabolisation hypothetisch vorteilhafteren Wirkprofils von Aza im Vergleich zu 6-MP wird von den meisten europäischen Kindergastroenterologen primär Aza bevorzugt.
Da die genetisch determinierte Aktivität von Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) zentral im Purinantagonisten-Metabolismus wirkt, sollte der TPMT-Status vor Therapiebeginn bestimmt werden. Das therapeutische Monitoring von 6-MP-Metaboliten (v. a. 6-Thioguanin und 6-Methylmercaptopurin) findet zunehmend in der Therapiesteuerung Verwendung.
Unerwünschte Wirkungen
Relativ häufige unerwünschte Wirkungen sind ausgeprägte Leukopenien, Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis, Haarausfall, Transaminasenerhöhung. Deutlich seltenere unerwünschte Wirkungen sind cholestatische Hepatopathien, schwere Infektionen, Anämie, allergische Symptome, „Venenverschlusserkrankung“ („veno-occlusion-disease“) der Leber. Purinantagonisten sind potenziell teratogen, karzinogen und erzeugen in hoher Dosierung eine Oligo- und Azospermie. Allerdings haben klinische Studien eine insgesamt gute Verträglichkeit belegt und zeigen können, dass das tatsächliche Malignomrisiko auch bei Langzeittherapie relativ gering ist (Connell et al. 1994). Kommt es bei „normalem“ TPMT-Status zu geringen bis mäßigen unerwünschten Wirkungen, kann primär der Wechsel des Purinantagonistenpräparats erwogen werden. Insbesondere bei verminderter TPMT-Aktivität könnte der Einsatz des 6-MP-Metaboliten 6-Thioguanin (6-TG) die unerwünschten Wirkungen vermindern. Primäre Berichte über ein generell vorteilhaftes Nebenwirkungsprofil und eine höhere Effektivität von 6-TG wurden deutlich relativiert (Reinshagen et al. 2007; Ferlitsch et al. 2007), weswegen insbesondere bei „normaler“ TPMT-Aktivität eine generelle Empfehlung für 6-TG nicht gerechtfertigt ist. Ausreichend Erfahrungen bei pCED liegen darüber hinaus nicht vor.
Dosierung
In Abhängigkeit von der individuellen TPMT-Aktivität wird Aza üblicherweise in einer finalen Dosis von 2–2,5 mg/kg KG/Tag, 6-MCP von 1–1,5 mg/kg KG/Tag verabreicht. Um die unerwünschten Wirkungen (s. oben) zu minimieren, sollte die Therapie einschleichend begonnen werden. Gerade in der Anfangsphase der Therapie sollten regelmäßige (Labor-)Kontrollen bezüglich unerwünschter Wirkungen erfolgen, therapeutisch sollte dabei die Gesamtleukozytenzahl 3000/μl und die Neutrophilenzahl 1000/μl nicht unterschreiten.
Weitere Purinantagonisten
Im Gegensatz zu Aza und 6-MCP inhibieren Mycophenolat-Mofetil (MMF, Cellcept) und Natrium-Mycophenolat (Myfortic) exklusiv die De-novo-Purinsynthese und damit selektiv die Proliferation von T- und B-Zellen. MMF wird vereinzelt bei pCED-Patienten eingesetzt, der therapeutische Effekt ist allerdings bisher nicht erwiesen (Neurath et al. 1999; Fellermann et al. 2000). Intestinale Störungen (Diarrhoe, Übelkeit) sind die wesentlichen unerwünschten Wirkungen, die sich durch ein langsames (ca. 7 Tage) „Dosiseinschleichen“ reduzieren lassen. Eine Leukopenie wird seltener als bei Aza und 6-MCP beobachtet.

Methotrexat

Methotrexat ist ein Folsäureanalogon, das die Dihydrofolatreduktase kompetitiv reversibel hemmt. Es wird heute in der Erhaltungstherapie bei pCED-Patienten oft als „Second-line“-Immunmodulator verwendet, wenn mit Purinantagonisten keine ausreichende Wirkung erzielt wird, oder diese mit unakzeptablen unerwünschten Wirkungen assoziiert sind.
Unerwünschte Wirkungen
Methotrexat weist bei vielen pädiatrischen Patienten (ca. 25 %) die typischen unerwünschten Wirkungen eines Zytostatikums (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Kopfschmerz, Infektionen etc.) auf, eine Besserung gelingt z. T. durch eine Folsäuresupplementation. Nicht zuletzt aufgrund eines publizierten Todesfalls in Zusammenhang mit der Methotrexat-Therapie (Mack et al. 1998) ist diese sehr sorgfältig abzuwägen.
Dosierung
Üblicherweise wird eine wöchentliche Dosis von 15–(20) mg/m2 KOF (maximale Einzeldosis 25 mg) s. c. verabreicht.

Calcineurin-Inhibitoren

Der Stellenwert der Calcineurin-Inhibitoren Ciclosporin A und Tacrolimus im Rahmen der Behandlung von pCED ist bisher nicht gut definiert.
Bei akutem schwerem bzw. fulminantem Verlauf einer Colitis ulcerosa scheint in der Induktions- und Reinduktionstherapie eine intravenöse Ciclosporin-A-Therapie erfolgreich (Treem et al. 1995). Allerdings ist auch nach eigener Erfahrung mit Ciclosporin A eine Remissionserhaltung in der Langzeittherapie meist nicht zu erreichen. Wenngleich einzelne Daten ähnliche „Erfolge“ auch in der Akutphase bei Morbus Crohn, v. a. bei Fistulationen und bei Versagen anderer immunsuppressiver Therapie beschreiben, ist die Bedeutung von Ciclosporin A in der Behandlung des Morbus Crohn bei Kindern weitestgehend ungeklärt und nach eigener Erfahrung zumindest im „Langzeitverlauf“ in der Regel enttäuschend (Egan et al. 1998).
In der Startphase scheint eine intravenöse Therapie deutlich effektiver. Wir beginnen mit einer Infusion mit 25 mg/m2 KOF über jeweils 4(–12) h alle 12 h, alternativ oral in einer Dosis von 150 mg/m2 KOF/Tag in 2 Einzeldosen. Im weiteren Verlauf wird die Dosierung anhand des Ciclosporin-A-Talspiegels (180–230 mg/ml; Abbott’s TDX-Assay) gesteuert. Bei der Umstellung von der i. v.- auf die p. o.-Präparation (Sandimmun Optoral) muss primär ca. die 2- bis 3-fache Dosis verabreicht werden.
Valide Daten, die eine Effektivität einer systemischen Tacrolimus-Therapie belegen, existieren nicht. Lediglich in Einzelbeobachtungen und kleineren „Serien“, insbesondere im Rahmen der Induktionstherapie bei schwerer Colitis ulcerosa und Colitis-Crohn, wurden Hinweise auf eine Effektivität beobachtet (Bousvaros et al. 2000). Darüber hinaus sind in einer kleinen pädiatrischen Serie vielversprechende Ergebnisse einer lokalen Anwendung bei perioralem oder analem Morbus-Crohn-Befall beschrieben worden (Casson et al. 2000). Wir wählen eine p. o.-Startdosis von 0,2 mg/kg KG/Tag in 2 Einzeldosen, gefolgt von einer Steuerung anhand von Talspiegeln (10–15 ng/ml). Auf eine i. v.-Verabreichung sollte aufgrund der hohen Rate an unerwünschten Wirkungen grundsätzlich verzichtet werden.
Unerwünschte Wirkungen
Das Nebenwirkungsspektrum ist bei beiden Calcineurin-Inhibitoren vergleichbar: Nephro- und Neurotoxizität, Hyperlipidämie, arterielle Hypertonie, diabetogene Potenz, intestinale Störungen. Bei Ciclosporin A kommt auch Hirsutismus, bei Tacrolimus hypertrophe Kardiomyopathie vor.
Aufgrund der hemmenden Wirkung auch auf regulatorische T-Zellen erscheint generell eine Therapie „autoimmuner“ Erkrankungen – auch der CED – mit Calcineurin-Inhibitoren problematisch.

Biologische Therapeutika

Antitumornekrosefaktor (TNF)-α-Antikörper

Infliximab
Infliximab (Remicade) ist ein chimärer, monoklonaler Antitumornekrosefaktor-α-Antikörper, dessen Effektivität und Sicherheit in der Induktions- und Erhaltungstherapie bei pädiatrischem Morbus Crohn moderater bis schwerer Aktivität oder Fistulation sowie bei der schweren Colitis ulcerosa belegt wurde (Hyams et al. 2007; Ruemmele et al. 2009; Hyams et al. 2012). Er ist für diese Indikationen ab dem Alter von 6 Jahren zugelassen. In der bisher einzigen randomisierten Studie bei Morbus Crohn im Kindes- und Jugendalter moderater bis schwerer Aktivität trotz vorangegangener „suffizienter“ immunmodulatorischer Therapie zeigte sich nach Induktionstherapie (verabreicht initial, 2 und 6 Wochen) ein 8-Wochen-Intervall als effektiv (Hyams et al. 2007). Allerdings kommt es nach Induktionstherapie bei der Mehrzahl der pädiatrischen Patienten (> 90 %) innerhalb von 12 Monaten zu einem Rezidiv. Eine „Erhaltungstherapie“ ist effektiv (Hyams et al. 2011), sollte aber in Anbetracht der ungeklärten Langzeitproblematik äußerst restriktiv erwogen werden.
Dosierung
Bei pCED werden als Induktionstherapie (0, 2., 6. Woche) und in der Erhaltungstherapie (in der Regel alle 8 Wochen) Einzeldosen von je 5 mg/kg KG i.v. verabreicht.
Unerwünschte Wirkungen
Insgesamt wird Infliximab relativ gut vertragen. Die unmittelbar auftretenden Symptome sind allergisch/anaphylaktoide Reaktionen, die durch eine gleichzeitige Verabreichung von Immunsuppressiva (Aza, Glukokortikoide etc.) deutlich reduziert werden können. Besonders problematisch sind (opportunistische) Infektionen sowie die mutmaßliche Induktion sowohl von Autoimmunerkrankungen als auch Malignomen, v. a. Lymphomen (Colombel et al. 2004; de Ridder et al. 2014; Wong et al. 2012). Aufgrund des Risikos der Exazerbation einer Tuberkulose muss vor einer Infliximab-Therapie eine entsprechende Diagnostik vorausgehen. Überwiegend in Zusammenhang mit Infektionen werden in etwa 1 0/00 der Fälle letale unerwünschte Wirkungen beschrieben. Deshalb sollte bei Patienten mit akuten Infektionserkrankungen oder Abszessen auf Infliximab verzichtet werden. Unter Infliximab kann sich auch eine Herzinsuffizienz verschlechtern. Völlig ungeklärt sind Langzeitnebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten, die Infliximab über „Jahrzehnte“ bräuchten.
Adalimumab
Adalimumab (Humira) ist ein subkutan zu verabreichender humaner Antitumornekrosefaktor-α-Antikörper mit Zulassung zur Behandlung bei Therapieversagen gegenüber konventioneller immunmodulatorischer Therapie oder Infliximab bei moderat bis schwer verlaufendem Morbus Crohn ab einem Alter von 6 Jahren. Bei pädiatrischen Patienten mit Morbus Crohn konnte in einer randomisierten Studie wie für Infliximab eine Wirksamkeit in der Induktionstherapie und der Remissionserhaltung gezeigt werden (Hyams et al. 2012). In der Folgestudie konnte ein vergleichbares Wirkungspotenzial bis zu 4,5 Jahren nachgewiesen werden (Faubion et al. 2017).
Andere Antitumornekrosefaktor-α-Antikörper wie Certolizumab oder Golimumab werden bei pädiatrischer CED kaum eingesetzt, mit anderen Biologika wie α4β7-Integrin-Antikörpern (Vedolizumab) oder IL12/23-Antikörpern (Ustekinumab) gibt es in der Pädiatrie ebenfalls kaum Erfahrungen. Diese und andere derzeit in Prüfung befindliche Substanzen könnten aber zukünftig die therapeutischen Möglichkeiten auch bei pCED erweitern.

Andere Therapeutika

Antibiotika

In der Pathogenese der CED wird eine („pathologische“) Immunantwort auf mikrobielle Antigene diskutiert, weshalb Metronidazol primär schon vor ca. 40 Jahren in die Therapie des Morbus Crohn im Kindesalter eingeführt wurde (Shmerling, Zürich, Schweiz, persönliche Mitteilung). Wenngleich eine generelle Wirksamkeit bei Morbus Crohn umstritten ist, wurde in mehreren Studien eine Wirksamkeit einer Antibiotikatherapie (Metronidazol oder Ciporofloxazin) beobachtet (Peppercorn 1997). Unstrittig ist die Wirksamkeit im Rahmen von „Komplikationen“ bei Morbus Crohn (z. B. perianalen Fisteln, Durchwanderungsperitonitis). Neben Metronidazol (20 mg/kg KG/Tag) wird in jüngerer Zeit und aufgrund des „besseren“ Spektrums unerwünschter Wirkungen Ciprofloxazin (20 mg/kg KG/Tag) eingesetzt und bevorzugt.

Experimentelle Therapieansätze

Unter anderem wurden und werden folgende Substanzen bezüglich ihrer Bedeutung in der Behandlung von CED untersucht: verschiedene probiotische Spezies, Fischöl, Weihrauch, Wurmeiersuspension nicht pathogener Würmer (Trichuris suis, Schweine-Peitschenwurm), Heparin, Thalidomid, niedrig dosiertes Naltrexon, Wachstumshormon, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), IL10 oder Rauchen bzw. Nikotin. Insgesamt sind alle diese Therapien in ihrer Wirksamkeit nicht hinreichend belegt und zumindest im Kindes- und Jugendalter bisher ohne auseichend substanzielle Grundlage.

Chirurgische Therapie

Der Umstand, dass bezüglich des Morbus Crohn keine und bezüglich der Colitis ulcerosa nur die Kolektomie als kurative Therapie existiert, unterstreicht die zentrale Bedeutung der konservativen, remissionserhaltenden Therapie bei pCED. Dementsprechend kommt der chirurgischen Therapie insbesondere eine Bedeutung im Management von Komplikationen zu. Mit wachsender Tendenz, scheinen zumindest 50 % aller Patienten in ihrer „Krankheitskarriere“ irgendwann einmal einer Operation zu bedürfen (Hanauer und Present 2003; Becker 1999; Schraut 2002).

Morbus Crohn

Eine chirurgische Therapie bei Morbus Crohn im Kindesalter ist indiziert, wenn es zu Komplikationen mit einer absoluten Indikation zum chirurgischen Vorgehen kommt, wie z. B. zu intestinalen Strikturen und Obstruktionen, Darmperforationen, Abszessen oder bei einem Teil der Fisteln. Des Weiteren besteht eine Indikation zum chirurgischen Vorgehen, wenn bei einem umschriebenem Befall mit einem entzündlichen Konglomerattumor unter medikamentöser Therapie eine ausreichende Remission nicht erzielt werden kann, oder es in den Pubertätsstadien 1 und 2 zu einer Wachstums- und/oder Pubertätsverzögerung kommt. Prinzipiell gilt für chirurgische Eingriffe bei Morbus Crohn „so wenig und so selten wie möglich“.
Intestinale Obstruktionen und Strikturen mit Subileuszuständen und Schmerzen stellen heute die häufigste Indikation für eine Operation bei Morbus Crohn im Kindesalter dar. In Anbetracht der hohen Rezidivrate und des hohen Re-Operationsrisikos ist darmerhaltend vorzugehen, um ein Kurzdarmsyndrom zu vermeiden. Zur Verminderung des Operationstraumas und der damit verbundenen Komplikationen wird für die Resektion zunehmend das minimalinvasive Vorgehen favorisiert. Dieses kann die laparoskopische Mobilisierung der betroffenen Darmanteile mit extrakorporaler Resektion und Anastomose über eine Minilaparotomie oder ein vollständiges laparoskopisches Vorgehen beinhalten. Für kurzstreckige Strikturen kann die Heinecke-Mikulicz- oder Finney-Technik zur Überbrückung ohne Resektion angewendet werden. Intraabdominelle oder enterokutane Fistel sollten en bloc mit dem zugehörigen Darmanteil reseziert werden.
Nach der Resektion lassen sich innerhalb des ersten postoperativen Jahres endoskopisch bei bis zu > 90 % der Patienten Rezidive, üblicherweise an der Resektionsstelle, finden. Symptomatische Rezidive bestehen in dieser Zeit allerdings nur bei ca. 20 % der Patienten. Das operativ zu erzielende rezidivfreie Intervall beträgt in der Regel nicht länger als ca. 2–3 Jahre. Trotz der Rezidivproblematik kann besonders in der vulnerablen Phase der Pubertät ein entzündungsfreies Intervall, in dem weitgehend auf Glukokortikoide verzichtet werden kann, eine einmalige Chance darstellen.
Mittels einer individuell auf das Pubertäts-/Wachstumsstadium abgestimmten Terminierung eines chirurgischen Eingriffs lassen sich eine altersadäquatere Pubertätsentwicklung und ein Wachstum mit konsekutiv verbesserter Endgröße erzielen (Becker 1999; Baldassano et al. 2001).
Perianale Abzesse und Fisteln können als erste Manifestation eines Morbus Crohn im Kindesalter imponieren und im Verlauf große therapeutische Probleme bereiten. Zur Entlastung von Abszessen ist eine chirurgische Intervention indiziert, doch sollte von operativen Maßnahmen zur Fistelsanierung möglichst abgesehen werden. Nur in seltenen Fällen kann nach erfolgloser lokaler und systemischer konservativer Therapie und bei ausgeprägten Befunden die Anlage einer Kolo- oder Ileostomie erforderlich werden.
Die klinische Bedeutung der Beobachtung, dass sich bei Morbus Crohn unter einer intensivierten postoperativen Therapie (z. B. 6-MP) eine verminderte Rezidivrate findet, ist ungeklärt und muss erst in kontrollierten Studien überprüft werden.

Colitis ulcerosa

Bei der Colitis ulcerosa ist zu berücksichtigen, dass ein erhebliches Malignomrisiko besteht und im Gegensatz zum Morbus Crohn mit einer totalen Proktokolektomie hinsichtlich der intestinalen Symptome ein „kuratives“ chirurgisches Verfahren zur Verfügung steht.
Akute und absolute Indikationen sind die Darmperforation, nicht beherrschbare Blutungen und das toxische Megakolon. In der Regel wird in diesen Fällen eine subtotale Resektion des Kolons mit Ileostomaanlage durchgeführt. Das Rektum wird intraperitoneal abgesetzt, sodass nach der Wiederherstellung und Besserung des Allgemeinzustands des Patienten später elektiv die pelvine Resektion und definitive Rekonstruktion vorgenommen werden kann. Eine ileorektale Anastomose ist in diesen Situationen nicht indiziert.
Bei medikamentös nur mit schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen beherrschbarer Erkrankung, bei Dysplasien oder dem Verdacht auf eine maligne Entartung besteht eine elektive Operationsindikation. In diesen Fällen wird eine subtotale Kolektomie mit rektaler Mukosektomie und die Anlage eine Ileum-Pouches mit Pouch-analer Anastomose angestrebt. Bei Patienten, bei denen eine vorherige subtotale Kolektomie mit Ileostomaanlage erfolgte, wird die definitive Rekonstruktion nach ca. 3 Monaten vorgenommen.
Das Prinzip der rektalen Mukosektomie ist die Entfernung der malignitätsgefährdeten Mukosa ab einer Höhe von ca. 1 cm oberhalb der Linea dentata, ohne dass hierdurch der Sphinkterapparat tangiert und dessen Funktion beeinträchtigt wird. Nach unserer Erfahrung ist hierfür die Injektion verdünnter Epinephrinlösung zur Präparationserleichterung nicht erforderlich. Für den Durchzug des Ileum-Pouches verbleibt ein Muskelschlauch des Rektums. Nach Absetzung des Kolon vom Ileum erfolgt dessen Mobilisierung, bis das distale Ende des Ileums zur Symphyse geführt werden kann. Der Pouch wird vorzugsweise in J-Form über eine Strecke von bis zu 15 cm durch Zurückführen der letzten Schlinge angefertigt. Die Eröffnung der Schlinge erfolgt an der tiefsten Stelle, wonach die beiden Schlingen mittels eines Staplers antimesenterial anastomosiert werden. Nach Sicherung der Anastomosenreihe mittels fortlaufender resorbierbarer Naht wird der Pouch durchgezogen und anal anastomosiert. Zur Sicherung der Anastomose legen wir eine doppelläufige Ileostomie an.
Das postoperative Konzept beinhaltet eine rektale digitale Untersuchung nach 2 Wochen und nachfolgend tägliche Spülungen und Füllungen des Pouches über das Ileostoma, bis nach ca. 2–3 Monaten die Ileostomie verschlossen werden kann.
Hinsichtlich der Machbarkeit der minimalinvasiven Kolektomie liegen mehrere Berichte vor (Diamond und Langer 2001; Dolgin 2007; Proctor et al. 2002), die eine raschere Wiederherstellung und eine verminderte Krankenhausverweildauer suggerieren. Über die erfolgreiche laparoskopische Anfertigung des J-Pouches wurde ebenfalls berichtet (Meier et al. 2007), doch bestehen bisher keine Erfahrungen an größeren Patientenkollektiven.
Die Langzeitergebnisse nach ileoanaler Pouch-Anlage (Abb. 10) sind gut (Szavay et al. 1998), doch muss zwischenzeitlich mit Komplikationen gerechnet werden. In einer Follow-up-Studie an 47 Patienten > 10 Jahre hatten 55 % der Patienten chirurgische Komplikationen (Abszess, Stenose, Fistel, Prolaps). Eine Pouchitis stellte sich zwischenzeitlich bei ca. 50 % ein (Koivusalo et al. 2007). Die Symptome einer Pouchitis entsprechen denen einer Rektoproktitis (blutige, schleimige Stühle, Tenesmen). Gesichert wird die Diagnose mittels Endoskopie und Histologie. Therapeutisch sind systemische Antibiotika und Lokaltherapeutika (s. oben) wirksam.

Verlauf

Bei den CED handelt es sich um chronische Erkrankungen, für die in Abhängigkeit vom Beobachtungsintervall eine Rezidivrate von bis zu >85 % angegeben wird. Wesentlicher Morbiditätsfaktor bei pCED ist das Intervall zwischen Erkrankungs- und Therapiebeginn. Die Letalität der CED im Kindes- und Jugendalter ist sehr gering. Allerdings scheint es wahrscheinlich, dass die Länge und Erkrankungsaktivität im Kindes- und Jugendalter nicht nur mit einer erhöhten Morbidität, sondern auch mit einer erhöhten Letalität im Erwachsenenalter assoziiert ist. Ein wesentlicher Letalitätsfaktor im Erwachsenenalter ist das kolorektale Karzinom, das nach neueren Studien nicht nur bei der Colitis ulcerosa, sondern auch bei der Crohn-Kolitis nach über 20-jährigem Erkrankungsverlauf deutlich erhöht (7–10 %) gefunden wird (Ekbom et al. 1990).
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