Kinderchirurgie
Autoren
Winfried Barthlen und Dietrich von Schweinitz

Endokrine Erkrankungen des Pankreas bei Kindern und Jugendlichen

Hinter dem unspezifischen Symptom Hypoglykämie können sich völlig unterschiedliche endokrine Erkrankungen des Pankreas verbergen: Der kongenitale Hyperinsulinismus mit seinen drei unterschiedlichen histologischen Formen sowie endokrine Tumoren, d. h. Insulinome. Gastrinome und vereinzelt VIPome.
Hinter dem unspezifischen Symptom Hypoglykämie können sich völlig unterschiedliche endokrine Erkrankungen des Pankreas verbergen: Der kongenitale Hyperinsulinismus mit seinen drei unterschiedlichen histologischen Formen sowie endokrine Tumoren, d. h. Insulinome. Gastrinome und vereinzelt VIPome.

Kongenitaler Hyperinsulinismus

Der kongenitale Hyperinsulinismus (CHI), früher als persistierende, infantile hyperinsulinämische Hypoglykämie (PHHI) oder auch Nesidioblastose bezeichnet, ist eine seltene, angeborene Stoffwechselerkrankung. Die Inzidenz in Mitteleuropa beträgt 1:40.000. Eine vom Blutzucker unabhängige, übermäßige Insulinausschüttung kann zu lebensgefährlicher Hypoglykämie führen. Da das Gehirn auf Glukose angewiesen ist, führt der CHI unbehandelt zu schweren neurologischen Schäden. Es handelt sich um ein sehr komplexes Krankheitsbild, das sich sehr unterschiedlich in Schweregrad, genetischer Disposition, Ansprechen auf medikamentöse und chirurgische Therapie sowie Prognose präsentiert.
Ätiologie und Pathogenese
In ca. 45 % der Fälle ist eine Mutation in den Genen ABCC8 und KCNJ11 auf Chromosom 11p15.1 nachweisbar, die für die KATP-abhängigen Kaliumkanäle kodieren. In 5 % der Fälle sind Mutationen in anderen am Glukosestoffwechsel beteiligten Genen (Glukokinase, Glutamatdehydrogenase u. a.) beteiligt und in ca. 50 % ist auch heute noch keine bekannte Mutation zu finden (Banerjee et al. 2011; Rahman et al. 2015).
Klassifikation
Drei histologische Formen des CHI sind heute bekannt:
  • Fokal: Nur ein kleiner Bereich des Pankreas zeigt histopathologische Auffälligkeiten der Inselzellen (große Zellkerne mit unregelmäßiger Begrenzung, breites Zytoplasma). Sie sezernieren Insulin ohne Rückkopplung zum Glukosespiegel. Der Fokus ist in der Regel nur 5–10 mm groß und genetisch gekennzeichnet durch einen Verlust des mütterlichen Allels auf 11p15.1 bei gleichzeitiger heterozygoter paternaler Mutation in ABCC8 oder KCNJ11. Er ist kein klar abgegrenzter Tumor im eigentlichen Sinne mit einer Kapsel wie z. B. ein Insulinom, sondern zeigt häufig eine irreguläre Begrenzung mit krakenartigen Ausläufern. Die Läppchenstruktur des Pankreas ist erhalten. Aber auch riesige Foki kommen vor, die große Teile des Pankreas betreffen. Das restliche Pankreas enthält morphologisch und funktionell normale Inselzellen.
  • Diffus: Die auffälligen Inselzellen sind über die ganze Drüse gleichmäßig verteilt. Das Krankheitsbild ist jedoch sehr heterogen: Es kann eine genetische Mutation vorliegen oder auch nicht, der Erbgang kann rezessiv sein oder dominant, die Hypoglykämien können unmittelbar nach der Geburt auftreten oder erst im Säuglings- oder Kleinkindalter. Es gibt leichte Fälle, die sehr gut auf eine medikamentöse Therapie ansprechen, und schwere Verläufe, bei denen die Hypoglykämien trotz hochdosierter Verabreichung von Glukose und Medikamenten nicht beherrschbar sind.
  • Segmentales Mosaik: Bei dieser Form liegen normale und auffällige Inselzellen Seite an Seite. Oft sind die auffälligen Zellen in einzelnen Segmenten des Pankreas gehäuft anzutreffen, ohne jedoch einen klar definierten Fokus zu bilden (Sempoux et al. 2011).
Die drei Formen des CHI – fokal, diffus und segmentales Mosaik – sind anhand der klinischen Symptomatik nicht zu unterscheiden. Sie implizieren jedoch unterschiedliche therapeutische Optionen.
Klinik und Diagnostik
Im Vordergrund steht die durch den Hyperinsulinismus ausgelöste Hypoglykämie. Diese kann sich in nur leichten Verhaltensauffälligkeiten zeigen, aber auch in Apathie, Krämpfen und Bewusstlosigkeit. Da die Symptomatik sehr unspezifisch ist und passagere Hypoglykämien in der Neonatalperiode nicht selten sind, wird die Diagnose häufig erst verzögert gestellt.
Die Diagnose „kongenitaler Hyperinsulinismus“ wird heute definiert durch die Notwendigkeit der intravenösen Glukosesubstitution >8 mg/kg/min, einen zur Blutglukosekonzentration inadäquaten Insulinspiegel sowie einen Anstieg der Blutglukose um >30 mg % auf die Gabe von Glukagon (Arnoux et al. 2011; Stanley 2016).
Als nächster Schritt sollte eine genetische Untersuchung bei Kind und beiden Eltern zumindest auf die drei häufigsten Mutationen (ABCC8, KCNJ11 und GK) erfolgen. Bei Vorliegen einer heterozygoten Mutation bei Vater und Kind, nicht jedoch bei der Mutter, kann mit hoher Wahrscheinlichkeit von einer fokalen Form ausgegangen werden. Dann ist in jedem Fall eine 18F-DOPA-PET-MRT in einem spezialisierten Zentrum indiziert, um durch die gleichzeitige funktionelle und morphologische Darstellung den Fokus nachzuweisen und millimetergenau zu lokalisieren (Barthlen et al. 2016) (Abb. 1). Hiermit kann sogar der im Säuglingsalter nur Bruchteile von Millimetern schmale Pankreasgang dargestellt werden (Abb. 2). Die PET/CT ist heute aufgrund der geringeren Detailgenauigkeit und der höheren Strahlenbelastung nicht mehr indiziert, ebenso wenig wie die Bestimmung des Insulingradienten in den Lebervenen nach arterieller Kalziumstimulation.
Wenn keine bekannte Mutation oder eine für einen diffusen CHI typische Mutation vorliegt, ist eine PET-Bildgebung heute nicht mehr indiziert und die medikamentöse Therapie sofort einzuleiten (s. unten).
Therapie: Allgemeines
Bei schwerer Hypoglykämie muss sofort hochdosiert i. v. Glukose gegeben werden, um neurologische Schäden zu vermeiden. Auch die Gabe von 1 mg Glukagon führt zu einem kurzfristigen Blutglukoseanstieg. Leichteren Hypoglykämien kann durch Gabe von Traubenzucker und/oder zucker- bzw. stärkehaltiger Nahrung oral oder via Magensonde begegnet werden.
Die langfristige Therapie hängt ab von der Form des vorliegenden CHI und dem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie.
Therapie der fokalen Form
Hier besteht unbestritten immer die Indikation zur chirurgischen Therapie, da das Kind durch eine selektive Resektion des Fokus vollständig geheilt werden kann. Die Lokalisation des Fokus muss heute mit millimetergenauer Präzision präoperativ durch die PET-MRT bekannt sein. Intraoperativ ist ein Fokus makroskopisch nur in Ausnahmefällen aufgrund der leicht rötlichen gegenüber der blass-gelblichen Färbung des normalen Pankreasgewebes zu erkennen (Abb. 3). Ein Fokus ist kein Tumor, sondern vielmehr eine Anhäufung genetisch veränderter Zellen, die zudem oft tief im Parenchym verborgen sind (Barthlen et al. 2016). Zuerst werden drei kleine Biopsien von in der PET-MRT unauffälligen Bereichen an Kopf, Korpus und Schwanz entnommen und intraoperativ per Schnellschnitt untersucht (Barthlen 2011). Zeigen sie normales Pankreas, weist dies auf eine fokale Form hin. Sodann sucht man in Kenntnis der PET-MRT den Fokus auf und entfernt ihn unter ständiger Schnellschnittkontrolle. Ist der Fokus im Schwanz lokalisiert, genügt eine restriktive Pankreasschwanzresektion. Ist er im Kopfbereich, so erfolgt die Mobilisierung des Duodenums nach Kocher, um auch Zugang zur Rückfläche des Pankreas zu haben und insbesondere den Gallengang schonen zu können.
Cave: Der Gallengang darf auf keinen Fall verletzt werden. Auch eine zu ausgiebige Skelettierung des Gallengangs ist zu vermeiden, da sie zur ischämischen Striktur führen kann.
Auf den Pankreasgang wird sorgfältig geachtet. Er ist im Säuglingsalter auch mit Lupenbrille kaum sichtbar. Wenn es aufgrund der Lage eines Fokus tief im Parenchym des Pankreaskopf oder -korpus unvermeidbar erscheint, den Pankreasgang zu eröffnen, so erfolgt die Drainage des linksseitigen Pankreas durch eine Pankreatojejunostomie mit einer nach Roux-Y hochgezogenen Dünndarmschlinge (Laje et al. 2012; Barthlen et al. 2016). Wichtig ist bei allen fokalen Formen, nach der Resektion auch Biopsien an der Resektionsfläche des verbliebenen Pankreas durchzuführen. Kleine krakenförmige Ausläufer des Fokus können sonst verbleiben und zum Rezidiv führen (Barthlen 2011; Barthlen et al. 2016). Die Milz muss unbedingt immer erhalten bleiben. Auch bei papillennaher Lokalisation des Fokus kann durch subtile Präparation eine partielle Duodenopankreatektomie fast immer vermieden werden, da ein Fokus nie infiltrierend wächst! Pankreasschwanzresektionen werden heute vorzugsweise laparoskopisch ausgeführt (Pierro und Nah 2011; Barthlen et al. 2016).
Therapie der nichtfokalen Form
Der nichtfokale CHI ist eine Domäne der medikamentösen Therapie (Arnoux et al. 2011; Stanley 2016). Mittel der ersten Wahl ist Diazoxid. Es wirkt v. a. bei den CHI-Formen, die nicht durch eine Mutation der die KATP-Kanäle kodierenden Gene verursacht werden. Diazoxid kann oral gegeben werden. Bekannte Nebenwirkungen sind eine Elektrolyt- und Flüssigkeitsretention, sodass es mit einem Diuretikum kombiniert wird. Kosmetisch sehr störend ist die oft ausgeprägte Hypertrichose. Versagt Diazoxid, so kommt das Sandostatin-Analogon Octreotid zum Einsatz. Es muss jedoch subkutan gegeben werden, entweder mehrmals täglich, über eine Pumpe oder als Langzeitdepot (Lanreotid) jeden Monat. Nebenwirkungen sind gastrointestinaler Art wie Bauchschmerzen, Durchfall und Gallensteine sowie langfristig eine Hemmung des Wachstumshormons. In Einzelfällen wurde auch mit Glukagon therapiert, welches langfristig über eine Pumpe subkutan verabreicht wurde. Jedoch sind hier die galenischen Probleme noch nicht gelöst, da die Substanz sehr häufig im Infusionsschlauch auskristallisiert.
Im Einzelfall ist das Ansprechen auf die medikamentöse Therapie nicht vorhersehbar. Wenn durch die Medikamente Hypoglykämien nicht sicher verhindert werden können oder wenn die Nebenwirkungen – objektiv oder subjektiv – zu gravierend erscheinen, so wird auch heute noch vielerorts eine subtotale (90–95 %) oder fast totale (98 %) Resektion des Pankreas empfohlen. Das postoperative Ergebnis ist jedoch oft enttäuschend: In vielen Fällen schwanken die Kinder nach subtotaler Resektion jahrelang zwischen Hypo- und Hyperglykämie, bis sich schließlich in der Pubertät bei >90 % der Fälle ein Diabetes Typ 3 einstellt (Beltrand et al. 2012).
Neue, innovative Operationsverfahren versuchen, durch laparoskopische Biopsien die bisher nur histologisch zu diagnostizierende segmentale Mosaikform zu identifizieren. Durch selektive Resektion nur der am meisten befallenen Segmente ist es in einigen Fällen bereits gelungen, langfristig eine Euglykämie ohne Medikamente zu erzielen (Sempoux et al. 2011; Barthlen et al. 2012).
Bei diffusem, therapierefraktärem CHI führte eine laparoskopische Pankreasschwanzresektion in manchen Fällen zur Verbesserung der Fastentoleranz bis hin zur Stabilisierung des Blutzuckers ohne Medikamente. Jedoch ist das Ergebnis im Einzelfall nicht vorhersehbar, sodass diese Option nur bei Versagen aller medikamentösen Therapiemaßnahmen erwogen werden kann.
Neue Medikamente (Sirolimus, Exendin 9–39) führten in Einzelfällen zur Anhebung des Blutzuckers, konnten sich aber bisher aufgrund vieler Misserfolge und teilweise schwerer Nebenwirkungen bisher nicht breit durchsetzen (Stanley 2016).
Komplikationen der operativen Therapie
Häufigste Komplikation ist das Rezidiv beim fokalen CHI durch nicht vollständige Resektion des Fokus. Ferner kommen vor:
  • Verletzung des Gallengangs: Gallefistel, Chylaskos, Peritonitis, Stenose,
  • unbemerkte Verletzung des Pankreasgangs: Pankreasfistel, Pseudozyste,
  • Verletzung oder Thrombose der großen Gefäße: Blutung, Milzinfarkt, Mesenterialinfarkt, -ischämie,
  • Insuffizienz der Pankreatojejunostomie: Pankreasfistel, Pseudozyste, Blutung,
  • zu ausgedehnte Resektion im Pankreaskopf: Duodenalischämie.
Prognose
Fokaler CHI wird durch eine selektive, vollständige Entfernung des Fokus geheilt. Blutzuckermessungen oder bildgebende Kontrollen sind nicht mehr notwendig.
Nichtfokaler CHI ist jedoch ein sehr komplexes und heterogenes Krankheitsbild, sodass es fast nie möglich ist, eine Prognose für den individuellen Patienten zu stellen. Unter medikamentöser Therapie sind spontane Besserungen über Jahre bis hin zur Euglykämie beschrieben worden. Jedoch kann auch eine Verschlechterung eintreten in dem Sinne, dass Diazoxid oder auch Sandostatin-Analoga auch nach Jahren plötzlich nicht mehr ausreichende Wirkung zeigen, um Hypoglykämien zu verhindern. Auch das nahtlose Übergehen eines nichtfokalen Hyperinsulinismus in einen Diabetes mellitus ohne Operation ist nicht ganz selten. Die Prognose des Diabetes Typ 3 nach subtotaler Pankreasresektion ist ungünstig, da er sehr schwer einzustellen ist.
Neben der endokrinologischen und gastroenterologischen Problematik muss auch die neurologische Entwicklung der Kinder im Auge behalten werden. Bei Defiziten ist eine gezielte Förderung anzubieten.

Endokrine Tumoren

Im Pankreas produzieren β-Zellen, die 90 % der Inselzellmasse ausmachen, Insulin, die peripher liegenden α-Zellen Glukagon, die δ-Zellen Somatostatin und PP-Zellen das pankreatische Polypeptid. Ferner werden im Pankreas Gastrin, vasoaktives intestinales Peptin (VIP) und andere Peptide produziert. Es ist derzeit nicht sicher, ob endokrine Tumoren aus reifen Inselzellen oder deren embryonalen Vorläuferzellen entstehen. Während im Erwachsenenalter Tumoren aller bekannten Hormonspezifitäten wie auch neuroendokrine Tumoren bekannt sind (Arnold et al. 2013), werden bei Kindern <14 Jahren bis heute nur Insulinome, Gastrinome und vereinzelt VIPome beobachtet (Wiersch und Gittes 2014).

Insulinome

Von diesen sind Insulinome die häufigsten mit einem Auftreten typischerweise ab dem 4. Lebensjahr. Einzelne betroffene Säuglinge wurden ebenfalls beschrieben, obwohl bei diesen ein CHI weitaus häufiger vorkommt (Abschn. 1). Insulinome treten meistens als solitäre Knoten auf, lediglich bei Kindern mit dem multiplen, endokrinen Neoplasie-Syndrom 1 (MEN1) muss mit multipler Manifestation gerechnet werden.
Klinik und Diagnostik
Betroffene Kinder zeigen die Whipple-Trias: Blutzucker <3,0 mmol/l, Symptome der Hypoglykämie und Reversibilität der Symptome durch Glukosegabe.
Im Hungerversuch mit simultaner Messung von Blutzucker, Insulin, C-Peptid und Proinsulin wird die Diagnose gestellt (Arnold et al. 2013). Die Lokalisationsdiagnostik mittels transkutaner und endoskopischer Sonografie, MRT, CT der in der Regel nur 8–14 mm großen Insulinome ist anspruchsvoll. Manchmal helfen noch eine Somatostatinrezeptor-Szintigrafie oder die Bestimmung des portalvenösen Insulingradienten nach intraarterieller Kalziumstimulation. Da Insulinome – im Gegensatz zum Fokus des CHI – echte Tumoren mit solider Konsistenz und Kapsel sind, können sie durch den tastenden Finger eines erfahrenen Chirurgen und die intraoperative Sonografie am sichersten aufgefunden werden. Meistens gelingt die Enukleation ohne Resektion von gesundem Pankreasgewebe (Abb. 4).
90 % aller Insulinome sind benigne. Allerdings ist selbst die histopathologische Unterscheidung von benignen und malignen Tumoren schwierig. Die Diagnose der Malignität basiert im Wesentlichen auf der Tumorgröße (>2 cm) und dem Vorhandensein von Metastasen (Arnold et al. 2013). Wie bei den anderen endokrinen Pankreastumoren auch, müssen diese in den regionären Lymphknoten und in der Leber gesucht werden.
Therapie
Akut müssen die Hypoglykämien der Kinder durch eine Glukosesubstitution behandelt werden. Wenn der Tumor lokalisiert ist, sollte er chirurgisch reseziert werden (Wiersch und Gittes 2014). Auch multiple Insulinome müssen entdeckt und vollständig entfernt werden, was bei MEN-1-Patienten zu ausgedehnten Resektionen führen kann (Bartsch et al. 2013). Nicht alle müssen hormonell aktiv sein. Bei malignen Insulinomen sollte eine Resektion des Primärtumors sowie aller Lymphknoten und Lebermetastasen vorgenommen und eine adjuvante Chemotherapie mit Streptozotocin oder 5-Fluorouracil verabreicht werden.

Gastrinome

Gastrinome sind im Kindesalter sehr selten und fallen durch die Symptome des Zollinger-Ellison-Syndroms mit exzessiver Magensäureproduktion und schweren Ulzera auf. Das Pankreas ist neben dem Duodenum das häufigste Ursprungsorgan für Gastrinome, die in 65 % maligne sind. Im Gegensatz zu Erwachsenen scheinen sie im Kindesalter aber nicht mit dem MEN1-Syndrom assoziiert zu sein (Wiersch und Gittes 2014).
Klinik und Diagnostik
Die Magensaftanalyse zeigt bei Kindern mit einem Gastrinom eine deutlich erhöhte basale Säuresekretion, einen fehlenden Anstieg unter Stimulation sowie deutlich erhöhte Serumgastrinspiegel. Zur Lokalisation der oft kleinen Tumoren sind Sonografie, CT, MRT, wie auch die portosplenovenöse Katheterisierung mit serieller Serumgastrinmessung indiziert. Dabei sollte auch auf Lymphknotenvergrößerungen und Lebermetastasen geachtet werden. Eine Gastroduodenoskopie ist wegen der Ulzera, aber auch wegen der möglichen duodenalen Lokalisation von Gastrinomen immer indiziert. Eine 67GA-DOTA-TOC-PET weist Gastrinome und mögliche Metastasen mit hoher Empfindlichkeit nach (Bartsch et al. 2013).
Therapie
Medikamentös werden die Patienten mit H2-Säureblockern behandelt. Eine operative Therapie ist auch bei negativen Befunden der bildgebenden Diagnostik indiziert, solange keine diffuse Lebermetastasierung vorliegt (Bartsch et al. 2013). Dabei wird das Pankreas komplett freigelegt (Kap. „Embryologie und Anatomie des Pankreas“) und mit Lupenvergrößerung inspektorisch, palpatorisch und sonografisch nach den Tumorknoten gesucht. Ferner wird eine endoskopische Transillumination des Duodenums durchgeführt, die die oft nur wenige Millimeter großen Tumoren erkennen lässt. Gastrinome befinden sich zu 90 % in der Duodenalwand oder im Pankreaskopf („Gastrinomdreieck“). Beide Bereiche müssen sorgfältig palpatorisch und mit intraoperativem Ultraschall abgesucht werden, im Duodenum nach Mobilisation nach Kocher durch eine Längsduodenotomie. Immer muss eine ausgedehnte Lymphknotendissektion peripankreatisch durchgeführt werden, da bei erwachsenen Patienten mit sporadischem Gastrinom Lymphknotenmetastasen in 50–70 % der Fälle vorliegen (Bartsch et al. 2013).

VIPome und weitere Tumorformen

Vasoaktives intestinales Polypeptid (VIP) sezernierende Tumoren (VIPome) sind ganz vereinzelt auch im Kindesalter beschrieben worden (Wiersch und Gittes 2014). Sie liegen zu 90 % im Pankreas und rufen das Verner-Morrison-Syndrom mit wässrigen Diarrhoen, Hypokaliämie und Hypo- oder Achlorhydrie als Folge der Hemmung der Säuresekretion durch VIP (Bartsch et al. 2013) hervor. Bei Erwachsenen sind ca. die Hälfte der VIPome maligne. Eine Diagnose kann durch Messung erhöhter VIP-Spiegel im Serum und Darstellung eines Pankreastumors gestellt werden.
Medikamentös können Somatostatin-Analoga (Octreotid, Lanreotid) die Symptomatik verbessern. Ein chirurgisches Vorgehen mit Resektion des Tumors sowie Lymphknotendissektion und ggf. auch Exstirpation allfälliger Lebermetastasen ist außer bei weit fortgeschrittener Metastasierung stets indiziert (Bartsch et al. 2013).
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