Hodgkin-Lymphom bei Kindern und Jugendlichen

Seit Ende der 1970er-Jahre erfolgt die Behandlung des Hodgkin-Lymphoms bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland im Rahmen von klinischen Studien. Die Hodgkin-Studiengruppe der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH-HD) hat eine Kombination aus dosisdichter, intensiver Chemotherapie und Bestrahlungstherapie entwickelt und über 7 Studiengenerationen von 1978–2005 immer weiter verbessert, sodass heute Heilungsraten bis zu 100 % erreicht werden können. Daher konzentrierten sich die wesentlichen Fragestellungen schon seit der zweiten Studiengeneration Anfang der 1980er-Jahre auf die Vermeidung von Spätfolgen, insbesondere der Unfruchtbarkeit bei Jungen und der Entwicklung solider Sekundärmalignome.

Mit der systematischen Einführung von Computertomografie (CT) und Magnetresonanztomografie (MRT) wurde die Diagnostik deutlich verbessert. Als wesentlicher Fortschritt in den Hodgkin-Studien konnte mithilfe dieser Untersuchungstechniken auf die bis Anfang der 1990er-Jahre noch übliche Milzentfernung verzichtet werden. Hierdurch ließ sich die Gefährdung der Patienten durch eine foudroyant verlaufende Pneumokokkeninfektion vermeiden. Mit der seit 2002 schrittweise begonnenen Einführung der FDG-PET (Fluorodesoxy-Glucose-Positronenemissionstomografie) kann heute auf invasive diagnostische Methoden wie Laparotomie und Knochenmarkpunktion zum Staging praktisch vollständig verzichtet werden.

Der Einsatz neuer Substanzen und sog. Immun-Checkpoint-Inhibitoren wird in Zukunft neue therapeutische Optionen ermöglichen, insbesondere für Patienten mit einem Rückfall, und vielleicht auch zur Reduktion der therapiebedingten Nebenwirkungen in der Erstbehandlung führen.

Der Anteil der Lymphome an den Malignomen des Kindes- und Jugendalter beträgt ca. 12–15 %. Die Inzidenz der Hodgkin-Lymphome variiert weltweit stark, sie liegt in Europa und den USA bei ca. 3,6–7 pro 1 Mio. Kinder und Jugendlichen und entspricht damit der Inzidenz aller Non-Hodgkin-Lymphome. Es gibt eine spezifische zweigipflige Altersverteilung mit dem ersten Gipfel zwischen 15 und 30 Jahren und einem zweiten zwischen 45 und 55 Jahren. Allerdings gibt es erhebliche geografische und ethnische Unterschiede. So liegt der erste Erkrankungsgipfel in Entwicklungsländern im Alter von <10 Jahren (Caporaso et al. 2009). Möglicherweise hängen diese Unterschiede mit der schlechteren sozioökonomischen Situation in diesen Ländern und den dadurch mitbedingten häufigeren Infektionen zusammen. Auch die histologischen Typen sind geografisch unterschiedlich verteilt. So ist in Europa der Subtyp der nodulären Sklerose am häufigsten, während in Nordafrika und dem Mittleren Osten der gemischtzellige Typ bei bis zu 50 % der Patienten beobachtet wird. Nach den Erfahrungen der GPOH-HD-Studiengruppe wird bei ca. 5–8 % der Kinder das noduläre Lymphozyten-prädominante Hodgkin-Lymphom (nLPHL) gefunden. Diese Entität kommt überwiegend bei Jungen mit einem lokalisierten Stadium ohne Beteiligung des Mediastinums vor.

Die Ursache des Hodgkin-Lymphoms ist weiterhin unklar. Epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass in den Entwicklungsländern häufiger jüngere Kinder betroffen sind als in den Industrienationen und dass Infektionen einen Risikofaktor für die Entstehung eines Hodgkin-Lymphoms darstellen. Untersuchungen aus den skandinavischen Ländern und den USA zeigen eine Assoziation mit einem niedrigeren sozioökonomischen Status und der Familienstruktur. So sind Erstgeborene in Familien mit mehreren Kindern häufiger betroffen.

Eine wesentliche Rolle in der Pathogenese scheint das Epstein-Barr-Virus (EBV) zu spielen. So sind die Tumorzellen bei Patienten in Entwicklungsländern zu >90 % mit EBV infiziert, während bei den Patienten aus den Industrienationen dies nur zu 30–50 % der Fall ist (Dinand et al. 2007). Insgesamt ist das Risiko, an einem Hodgkin-Lymphom zu erkranken, bei EBV-infizierten Patienten 2,5-fach höher als bei EBV-negativen Patienten (Hjalgrim et al. 2000). EBV ist in der Lage, B-Lymphozyten zu transformieren. In den Hodgkin-Sternberg-Reed-Zellen (HRS-Zellen) ist das Virus monoklonal vorhanden, d. h. es war in diesen Zellen vorhanden, bevor sie maligne transformiert sind. Eine andere Theorie beruht darauf, dass das EBV zu einer chronischen Stimulation der Memory-B-Zellen führt und es durch Zytokinproduktion zur Entwicklung der HRS kommt. Bei Immungesunden wird diese Entwicklung durch eine normale T-Zellimmunität verhindert, bei den Hodgkin-Lymphom-Patienten besteht wahrscheinlich eine gewisse Immundefizienz, die möglicherweise auch für die erhöhte Rate an therapiebedingten Sekundärmalignomen verantwortlich ist (Thorley-Lawson und Gross 2004).

Die Hodgkin-Sternberg-Reed-Zellen entwickeln sich aus den Keimzentrums-B-Zellen in den Lymphknoten. Diese B-Zellen sind durch Antigene aktivierte, reife B-Zellen, die in T-Zell-abhängige Immunantworten involviert sind und eine starke Proliferationstendenz haben. Die HRS-Zellen zeichnen sich durch eine somatische Hypermutationsfähigkeit aus, durch die die Immunglobulingene rearrangieren können, wodurch die Bildung hochaffiner Antikörper vermittelt wird (Küppers 2009, 2012). In den HRS-Zellen sind allerdings durch genetische Veränderungen die meisten der typischen B-Zellantigene herunterreguliert. Die konstitutive Aktivierung des NF-kappa-B führt u. a. zum Überleben der Tumorzellen trotz der genetischen Aberrationen, die in normalen B-Zellen zur Apoptoseinduktion führen würden. Die oben erwähnte EBV-Infektion und die dadurch bedingte Expression des latenten Membranproteins 1 (LMP1) in den HRS-Zellen unterstützt die Daueraktivierung des NF-kappa-B, indem dieses Protein die Funktion des CD40 ausübt. Darüber hinaus werden das Überleben und die Proliferation der HRS-Zellen durch eine verstärkte Aktivierung des JAK/STAT-Signaltransduktionswegs vermittelt (Küppers 2012). Interessanterweise liegt das JAK2-Gen in der chromosomalen Region 9p24, die häufig genomische Zugewinne aufweist und üblicherweise auch die Gene für das programmed cell death protein (PD1) kodiert (Küppers 2009) sowie für dessen Liganden 1 und 2 (PD-L1 and PD-L2) und die Histon-Demethylase JMJD2C (Küppers 2012; Green et al. 2010; Roemer et al. 2016).

Die 2008 WHO-Klassifikation (Jaffe 2009; Klapper und Oschlies 2012) wurde mit geringen Revisionen in die 2016 WHO-Beschreibung der einzelnen Entitäten des Hodgkin-Lymphoms übernommen (Swerdlow et al. 2016). Unterschieden werden:

In die WHO-Klassifikation aufgenommen sind auch die Grauzonenlymphome, die den Übergang zwischen diffus-großzelligen B-Zell-Lymphomen oder primär mediastinalen B-Zell-Lymphomen und dem Hodgkin-Lymphom darstellen. Die optimale Behandlung für diese Lymphome ist noch nicht eindeutig definiert.

Das noduläre Lymphozyten-prädominante Hodgkin-Lymphom (nLPHL) kann unterschiedliche histologische Muster zeigen (Fan et al. 2003) und wird in den Studien der GPOH seit 2009 nach eigenem Therapiekonzept behandelt. Die typischen lymphohistiozytären Zellen des nLPHL exprimieren im Gegensatz zum klassischen Hodgkin-Lymphom CD20, nicht aber CD30 (Tab. 1).

Das klassische Hodgkin-Lymphom fällt typischerweise durch eine schmerzlose, derbe Schwellung der zervikalen Lymphknoten auf (80 % der Fälle). Die Anamnese ist im Vergleich zu Non-Hodgkin-Lymphomen eher lang. Bei einigen Patienten bestehen die Lymphknotenveränderungen schon seit Monaten mit geringer Wachstumsprogredienz. Bei ca. 60–70 % der Patienten kommt eine mediastinale Beteiligung vor. Patienten mit einer großen mediastinalen Tumormasse (Bulk) und Kompression der Trachea bzw. der Gefäße fallen durch inspiratorischen Stridor, Belastungs- oder in schweren Fällen Ruhedyspnoe sowie obere Einflussstauung auf. Bei diesen Patienten besteht die Notwendigkeit, eine therapeutische Vorphase mit Prednison vor Entnahme einer Biopsie durchzuführen. Bei ca. 1–3 % der Patienten finden sich Knochenmark-, Knochen- und/oder Leberinfiltration. Im Gegensatz zum klassischen Hodgkin-Lymphom kommt das nLPHL eher bei älteren männlichen Patienten, überwiegend in lokalisierten Stadien (ca. 80 %) und nur in Ausnahmefällen mit mediastinaler Beteiligung vor (Nogova et al. 2008). B-Symptome finden sich bei 20–30 % der klassischen Hodgkin-Lymphom-Patienten. Sie zählen auch zu den Risikofaktoren für ein erhöhtes Rückfallrisiko. B-Symptome sind:

Eine Anämie, Leukozytose mit Lymphopenie sowie erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) werden bei fortgeschrittenen Stadien gefunden und können prognostische Bedeutung besitzen.

Im Kindesalter ist die Abgrenzung gegenüber der Lymphadenopathie bei viralen Infektionen wie der EBV-Infektion sowie anderen reaktiven Lymphknotenveränderungen von großer Bedeutung. Dieses gelingt häufig durch den klinischen Verlauf bzw. die Symptomatik. Sollte dies nicht zur Diagnoseklärung ausreichen, ist eine Biopsie notwendig. Weitere Differenzialdiagnosen umfassen andere maligne Lymphome, die sich in der Regel – bis auf das Grauzonenlymphom – eindeutig in der Histologie und oftmals auch im klinischen Verlauf durch eine raschere Progredienz vom Hodgkin-Lymphom unterscheiden.

Die Stadieneinteilung erfolgt nach der modifizierten Ann Arbor/Cotswold-Klassifikation (Tab. 2). Die Zuordnung zu den Therapiegruppen bzw. Therapieleveln 1–3 für frühe, intermediäre und fortgeschrittene Stadien ergibt sich zusammen mit den Risikofaktoren:

Ein Vergleich mit der Einteilung der erwachsenen Patienten entsprechend den Kriterien der German Hodgkin Study Group (GHSG) zeigt, dass aktuell in der EuroNet-PHL-C2-Studie bei den Kindern und Jugendlichen eine ähnliche Risikostratifizierung durchgeführt wird. Davor wurden wesentlich mehr junge Patienten in den Gruppen für frühe und mittlere Stadien behandelt. Während sich in der EuroNet-PHL-C1-Studie die Patienten auf die Therapiegruppen für frühe, mittlere und fortgeschrittene Stadien im Verhältnis von ca. 40:25:35 verteilten, beträgt die Verteilung in der aktuellen Studie ca. 20:35:45, ähnlich wie bei den erwachsenen Hodgkin-Lymphom-Patienten. Dieser Unterschied beruht u. a. darauf, dass in der früheren Therapiegruppe 1 weitere Risikofaktoren berücksichtigt werden (BSG-Erhöhung und Bulk), was eine Höherstufung in die Therapiegruppe 2 bedingt.

Die Prognose des Hodgkin-Lymphoms im Kindes- und Jugendalter ist generell sehr hoch, das ereignisfreie Überleben (EFS) nach 5 Jahren erreicht bis >95 % und die Gesamtüberlebensraten liegen bei nahezu 100 %. Die Erstlinienbehandlung wird risikobasiert, responseadaptiert gestaltet, um Spätfolgen möglichst zu vermeiden, jedoch ohne die hohen Heilungsraten einzubüßen. Bei diesem Vorgehen wird in Kauf genommen, dass etwa ein kleiner Anteil der Patienten eine höhere Rezidivwahrscheinlichkeit hat; diese können jedoch mit Rezidivtherapien erneut in Remission gebracht werden und langfristig geheilt bleiben (Mauz-Körholz et al. 2015a). In Abhängigkeit von der Erstlinienbehandlung liegt gegenwärtig die Häufigkeit für Rückfälle oder mangelndes Therapieansprechen (refraktäre Erkrankungen) zwischen 10 % und 15 %. Das Gesamtüberleben liegt weiterhin bei 95 % oder fast 100 %, da späte Rückfälle von Patienten mit ehemals frühem Stadium, sog. Rezidive mit niedrigem Risiko, eine weiterhin günstige Prognose mit einem krankheitsfreiem Überleben (disease-free survival, DFS) von ungefähr 90 % aufweisen.

Dagegen haben Patienten mit Hochrisiko-Rezidiv, d. h. mit frühem Rückfall oder mit primär progressiver Erkrankung, eine deutlich schlechtere Prognose, mit nur ca. 50 % DFS (Schellong et al. 2005). Daher bleibt die Rezidivbehandlung eine große klinische Herausforderung, besonders bei Patienten mit refraktärer Erkrankung.

Bei den Erwachsenen mit Erstrezidiv eines Hodgkin-Lymphoms ist die Hochdosis-Chemotherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation (AHSCT) die Standardbehandlung (Schmitz et al. 2002; Sureda et al. 2012). In den pädiatrischen Studiengruppen wurden Patienten mit Niedrig-Risiko-Rezidiv auch mit Standard-Chemotherapie und Bestrahlung ohne AHSCT geheilt (Metzger et al. 2010; Schellong et al. 2005). Jedoch wurde auch bei pädiatrischen Patienten mit frühem Rezidiv oder primärem Progress der Erkrankung die AHSCT der Standard-Chemotherapie vorgezogen, wodurch eine zweite Remission besser erreicht werden konnte (Lieskovsky et al. 2004; Gorde-Grosjean et al. 2012). Der wichtigste prognostische Faktor vor einer autologen SCT ist das Ansprechen auf die Salvage-Chemotherapie. Therapierefraktäre Patienten haben ein deutlich schlechteres EFS nach SCT als Patienten mit einer therapiesensitiven Erkrankung. Ein wichtiger Indikator scheint das FDG-PET vor SCT zu sein. Devillier et al. (2012) fanden bei 111 konsekutiven Patienten ein 5-Jahres rezidivfreies Überleben von 79 % bei den Patienten, die vor SCT PET-negativ waren, und 23 % bei den PET-positiven Patienten. Das Gesamtüberleben betrug 90 % bzw. 55 %. In der Gruppe der Patienten mit einem positiven PET vor SCT konnte die Prognose durch eine Tandemtransplantation verbessert werden.

Erst seit wenigen Jahren werden auch für Kinder und Jugendliche mit einem Hodgkin-Lymphom-Rezidiv risikostratifizierte, responsebasierte Algorithmen favorisiert. Diese basieren auf kleineren publizierten Studien, die Chemotherapie mit und ohne AHSCT angewandt haben (Harker-Murray et al. 2014; Satwani et al. 2015). Bei der Rezidivbehandlung mittels allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation fanden Peggs et al. (2005) Evidenz für einen Graft-versus-Lymphoma-Effekt. Als nachfolgende Immuntherapie können Donor-Lymphozyten-Infusionen angewandt werden, insbesondere bei den stark vorbehandelten Patienten (Peggs et al. 2011).

Um bei jungen Patienten mit Hodgkin-Lymphom Spätfolgen der Therapie zu minimieren und gleichzeitig die hohen Heilungsraten erhalten zu können, müssen neue Therapieansätze entwickelt werden (Mauz-Körholz et al. 2017). Der Einsatz von neuen Medikamenten, die in der Rezidivtherapie schon erfolgreich getestet wurden, in der Standard-Erstlinienbehandlung vermag zukünftig die Heilungsraten ohne Erhöhung der Therapietoxizität zu konsolidieren. Mit der Anwendung von neuartigen Krebs-Immuntherapien, wie den Antikörper-Drug-Konjugaten oder sog. Immuncheckpoint-Inhibitoren haben sich neue Therapiemöglichkeiten eröffnet, die mit weniger Toxizität und trotzdem hoher Effektivität möglicherweise schon bald in der Erstlinienbehandlung eingesetzt werden können.

Brentuximab, ein CD-30-Antiköper an den das Spindelgift Monomethylauristatin E gekoppelt ist, wurde bei Patienten mit multiplen Rezidiven oder refraktärer Erkrankung eingesetzt. Younes et al. (2010) fanden in dieser Patientengruppe eine objektive Ansprechrate von 86 %. Die Nebenwirkungen waren Neutropenie, Neuropathie, Fieber, Diarrhoe, Fatigue-Syndrom. Diese beachtlichen Ansprechraten haben zu einer raschen Zulassung des Medikaments für erwachsene Hodgkin-Lymphom-Patienten geführt. Eine kürzlich geschlossene Studie hat die Wirksamkeit auch in der Erstbehandlung bei erwachsenen Hodgkin-Patienten untersucht. Bei Kindern und Jugendlichen wurde eine Phase-I/II-Studie in der Rezidivsituation durchgeführt, die ebenfalls abgeschlossen ist (Locatelli et al. 2017).

Die Blockade des sog. programmed death protein Pathways PD-1 ist eine aktuell sehr vielversprechende Anti-Tumor-Immuntherapie beim Hodgkin-Lymphom. HRS-Zellen sind umgeben von einem Immunzellinfiltrat, das scheinbar ineffektiv gegen die Lymphomzellen wirkt. Eine erhöhte PD-1-Expression auf T-Lymphozyten und eine sehr hohe Expression des PD-1-Liganden (PD-L1) auf den HRS-Zellen erlaubt einen sog. „Escape“ der HRS-Zellen aus der T-Zell-vermittelten Tumorabwehr. Wird durch PD-1-Antikörpergabe die Interaktion des PD-L1 mit PD-1 blockiert, können die T-Zell-Aktivierung und eine inflammatorische Reaktion des umgebenden Gewebes wiederhergestellt werden (Pardoll 2012). Nivolumab, ein sog. PD-1-Inhibitor, weist eine hohe objektive Ansprechrate von 87 % bei stark vorbehandelten, refraktären Hodgkin-Lymphom-Patienten auf (Ansell et al. 2015). Pembrolizumab, ein anderer PD-1-Inhibitor, wies eine Ansprechrate von 65 % auf bei einer ähnlichen Kohorte von erwachsenen Hodgkin-Lymphom-Patienten (Armand et al. 2016). Aktuell wird eine internationale Studie bei erstem Rezidiv eines Hodgkin-Lymphoms bei Kindern und Jugendlichen gestartet, in der Brentuximab und Nivolumab zur Behandlung eingesetzt werden (NCT02927769).

Weitere potenziell wirksame Medikamente, die derzeit in Phase-I/II-Studien bei erwachsenen Hodgkin-Lymphom-Patienten untersucht werden, sind Histon-Deacetylase-Inhibitoren (u. a. Panobinostat), Proteasom-Inhibitoren (z. B. Bortezomib) und mTOR-Inhibitoren (Mauz-Körholz et al. 2017).

Das Hodgkin-Lymphom gehört zu den Krebserkrankungen des Kindes- und Jugendalters mit den besten Heilungschancen. Um die therapiebedingen lebensbedrohlichen Langzeitfolgen von Sekundärmalignomen und kardiovaskulären Erkrankungen weiter zu verringern, sind auch zukünftig große kontrollierte prospektive internationale Studien mit risikoadaptierter, responsebasierter Chemo-Radiotherapie essenziell.