Kinderchirurgie
Autoren
Christine Mauz-Körholz und Guido Seitz

Hodgkin-Lymphom bei Kindern und Jugendlichen

von Schweinitz
Das Hodgkin-Lymphom im Kindes- und Jugendalter gehört zu den Krebserkrankungen mit den höchsten Heilungsraten. Bei einem Langzeitüberleben von >90 % ist die Verringerung der Spätfolgen im Bereich der Fertilität, der kardiovaskulären Erkrankungen und der Sekundärmalignome Ziel kooperativer internationaler Studien. Mit einer risikoadaptierten, responsebasierten Therapiestrategie kann heute bei der Mehrzahl der Patienten auf eine Radiotherapie verzichtet werden. Patienten mit Rezidiv oder refraktärer Erkrankung haben mit einer autologen und/oder allogenen Stammzelltransplantation eine hohe Wahrscheinlichkeit eine Remission zu erreichen. Vom klassischen Hodgkin-Lymphom wird das noduläre Lymphozyten-prädominante Hodgkin-Lymphom abgegrenzt und eigenen Therapiekonzepten zugeführt.
Das Hodgkin-Lymphom im Kindes- und Jugendalter gehört zu den Krebserkrankungen mit den höchsten Heilungsraten. Bei einem Langzeitüberleben von >90 % ist die Verringerung der Spätfolgen im Bereich der Fertilität, der kardiovaskulären Erkrankungen und der Sekundärmalignome Ziel kooperativer internationaler Studien. Mit einer risikoadaptierten, responsebasierten Therapiestrategie kann heute bei der Mehrzahl der Patienten auf eine Radiotherapie verzichtet werden. Patienten mit Rezidiv oder refraktärer Erkrankung haben mit einer autologen und/oder allogenen Stammzelltransplantation eine hohe Wahrscheinlichkeit eine Remission zu erreichen. Vom klassischen Hodgkin-Lymphom wird das noduläre Lymphozyten-prädominante Hodgkin-Lymphom abgegrenzt und eigenen Therapiekonzepten zugeführt.

Einführung

Seit Ende der 1970er-Jahre erfolgt die Behandlung des Hodgkin-Lymphoms bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland im Rahmen von klinischen Studien. Die Hodgkin-Studiengruppe der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH-HD) hat eine Kombination aus dosisdichter, intensiver Chemotherapie und Bestrahlungstherapie entwickelt und über 7 Studiengenerationen von 1978–2005 immer weiter verbessert, sodass heute Heilungsraten bis zu 100 % erreicht werden können. Daher konzentrierten sich die wesentlichen Fragestellungen schon seit der zweiten Studiengeneration Anfang der 1980er-Jahre auf die Vermeidung von Spätfolgen, insbesondere der Unfruchtbarkeit bei Jungen und der Entwicklung solider Sekundärmalignome.
Mit der systematischen Einführung von Computertomografie (CT) und Magnetresonanztomografie (MRT) wurde die Diagnostik deutlich verbessert. Als wesentlicher Fortschritt in den Hodgkin-Studien konnte mithilfe dieser Untersuchungstechniken auf die bis Anfang der 1990er-Jahre noch übliche Milzentfernung verzichtet werden. Hierdurch ließ sich die Gefährdung der Patienten durch eine foudroyant verlaufende Pneumokokkeninfektion vermeiden. Mit der seit 2002 schrittweise begonnenen Einführung der FDG-PET (Fluorodesoxy-Glucose-Positronenemissionstomografie) kann heute auf invasive diagnostische Methoden wie Laparotomie und Knochenmarkpunktion zum Staging praktisch vollständig verzichtet werden.
Der Einsatz neuer Substanzen und sog. Immun-Checkpoint-Inhibitoren wird in Zukunft neue therapeutische Optionen ermöglichen, insbesondere für Patienten mit einem Rückfall, und vielleicht auch zur Reduktion der therapiebedingten Nebenwirkungen in der Erstbehandlung führen.

Epidemiologie

Der Anteil der Lymphome an den Malignomen des Kindes- und Jugendalter beträgt ca. 12–15 %. Die Inzidenz der Hodgkin-Lymphome variiert weltweit stark, sie liegt in Europa und den USA bei ca. 3,6–7 pro 1 Mio. Kinder und Jugendlichen und entspricht damit der Inzidenz aller Non-Hodgkin-Lymphome. Es gibt eine spezifische zweigipflige Altersverteilung mit dem ersten Gipfel zwischen 15 und 30 Jahren und einem zweiten zwischen 45 und 55 Jahren. Allerdings gibt es erhebliche geografische und ethnische Unterschiede. So liegt der erste Erkrankungsgipfel in Entwicklungsländern im Alter von <10 Jahren (Caporaso et al. 2009). Möglicherweise hängen diese Unterschiede mit der schlechteren sozioökonomischen Situation in diesen Ländern und den dadurch mitbedingten häufigeren Infektionen zusammen. Auch die histologischen Typen sind geografisch unterschiedlich verteilt. So ist in Europa der Subtyp der nodulären Sklerose am häufigsten, während in Nordafrika und dem Mittleren Osten der gemischtzellige Typ bei bis zu 50 % der Patienten beobachtet wird. Nach den Erfahrungen der GPOH-HD-Studiengruppe wird bei ca. 5–8 % der Kinder das noduläre Lymphozyten-prädominante Hodgkin-Lymphom (nLPHL) gefunden. Diese Entität kommt überwiegend bei Jungen mit einem lokalisierten Stadium ohne Beteiligung des Mediastinums vor.

Pathogenese

Die Ursache des Hodgkin-Lymphoms ist weiterhin unklar. Epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass in den Entwicklungsländern häufiger jüngere Kinder betroffen sind als in den Industrienationen und dass Infektionen einen Risikofaktor für die Entstehung eines Hodgkin-Lymphoms darstellen. Untersuchungen aus den skandinavischen Ländern und den USA zeigen eine Assoziation mit einem niedrigeren sozioökonomischen Status und der Familienstruktur. So sind Erstgeborene in Familien mit mehreren Kindern häufiger betroffen.
Eine wesentliche Rolle in der Pathogenese scheint das Epstein-Barr-Virus (EBV) zu spielen. So sind die Tumorzellen bei Patienten in Entwicklungsländern zu >90 % mit EBV infiziert, während bei den Patienten aus den Industrienationen dies nur zu 30–50 % der Fall ist (Dinand et al. 2007). Insgesamt ist das Risiko, an einem Hodgkin-Lymphom zu erkranken, bei EBV-infizierten Patienten 2,5-fach höher als bei EBV-negativen Patienten (Hjalgrim et al. 2000). EBV ist in der Lage, B-Lymphozyten zu transformieren. In den Hodgkin-Sternberg-Reed-Zellen (HRS-Zellen) ist das Virus monoklonal vorhanden, d. h. es war in diesen Zellen vorhanden, bevor sie maligne transformiert sind. Eine andere Theorie beruht darauf, dass das EBV zu einer chronischen Stimulation der Memory-B-Zellen führt und es durch Zytokinproduktion zur Entwicklung der HRS kommt. Bei Immungesunden wird diese Entwicklung durch eine normale T-Zellimmunität verhindert, bei den Hodgkin-Lymphom-Patienten besteht wahrscheinlich eine gewisse Immundefizienz, die möglicherweise auch für die erhöhte Rate an therapiebedingten Sekundärmalignomen verantwortlich ist (Thorley-Lawson und Gross 2004).
Die Hodgkin-Sternberg-Reed-Zellen entwickeln sich aus den Keimzentrums-B-Zellen in den Lymphknoten. Diese B-Zellen sind durch Antigene aktivierte, reife B-Zellen, die in T-Zell-abhängige Immunantworten involviert sind und eine starke Proliferationstendenz haben. Die HRS-Zellen zeichnen sich durch eine somatische Hypermutationsfähigkeit aus, durch die die Immunglobulingene rearrangieren können, wodurch die Bildung hochaffiner Antikörper vermittelt wird (Küppers 2009, 2012). In den HRS-Zellen sind allerdings durch genetische Veränderungen die meisten der typischen B-Zellantigene herunterreguliert. Die konstitutive Aktivierung des NF-kappa-B führt u. a. zum Überleben der Tumorzellen trotz der genetischen Aberrationen, die in normalen B-Zellen zur Apoptoseinduktion führen würden. Die oben erwähnte EBV-Infektion und die dadurch bedingte Expression des latenten Membranproteins 1 (LMP1) in den HRS-Zellen unterstützt die Daueraktivierung des NF-kappa-B, indem dieses Protein die Funktion des CD40 ausübt. Darüber hinaus werden das Überleben und die Proliferation der HRS-Zellen durch eine verstärkte Aktivierung des JAK/STAT-Signaltransduktionswegs vermittelt (Küppers 2012). Interessanterweise liegt das JAK2-Gen in der chromosomalen Region 9p24, die häufig genomische Zugewinne aufweist und üblicherweise auch die Gene für das programmed cell death protein (PD1) kodiert (Küppers 2009) sowie für dessen Liganden 1 und 2 (PD-L1 and PD-L2) und die Histon-Demethylase JMJD2C (Küppers 2012; Green et al. 2010; Roemer et al. 2016).

Klassifikation

Die 2008 WHO-Klassifikation (Jaffe 2009; Klapper und Oschlies 2012) wurde mit geringen Revisionen in die 2016 WHO-Beschreibung der einzelnen Entitäten des Hodgkin-Lymphoms übernommen (Swerdlow et al. 2016). Unterschieden werden:
  • Klassisches Hodgkin-Lymphom:
    • Lymphozytenreicher Typ,
    • Noduläre Sklerose,
    • Gemischtzelliger Typ,
    • Lymphozytenarmter Typ;
  • Noduläres Lymphozyten-prädominantes Hodgkin-Lymphom
In die WHO-Klassifikation aufgenommen sind auch die Grauzonenlymphome, die den Übergang zwischen diffus-großzelligen B-Zell-Lymphomen oder primär mediastinalen B-Zell-Lymphomen und dem Hodgkin-Lymphom darstellen. Die optimale Behandlung für diese Lymphome ist noch nicht eindeutig definiert.
Das noduläre Lymphozyten-prädominante Hodgkin-Lymphom (nLPHL) kann unterschiedliche histologische Muster zeigen (Fan et al. 2003) und wird in den Studien der GPOH seit 2009 nach eigenem Therapiekonzept behandelt. Die typischen lymphohistiozytären Zellen des nLPHL exprimieren im Gegensatz zum klassischen Hodgkin-Lymphom CD20, nicht aber CD30 (Tab. 1).
Tab. 1
Immunhistochemie des Hodgkin-Lymphoms
Antigen
Bedeutung
CD30
Identifikation der Hodgkin-Sternberg-Reed-Zellen (HRS-Zellen) (typischer Marker für das klassische HL)
CD15
Identifikation der HRS-Zellen (Typischer Marker für das klassische HL)
BSAP (PAX-5)
Marker für die Identifikation von B-Zellen; Transkriptionsfaktor, der in der gesamten B-Zellreifung exprimiert wird
CD20
B-Zellantigen; Identifikation eines spezifischen Immunphänotyps der HRS-Zellen (z. B. nLPHL, lymphozytenreiches HL)
CD3
Spezifikation des Immunophänotyps der Sternberg-Reed-Zellen (seltener T-Zell-Immunophänotyp der HL-Zellen, wird auf bis zu 10 % der Sternberg-Reed-Zellen gefunden)
EBER in situ
Verifikation/Ausschluss einer EBV-Infektion der HRS-Zellen
CD68
Reaktive Makrophagen als Bystander (möglicherweise prognostische Bedeutung)

Klinik

Das klassische Hodgkin-Lymphom fällt typischerweise durch eine schmerzlose, derbe Schwellung der zervikalen Lymphknoten auf (80 % der Fälle). Die Anamnese ist im Vergleich zu Non-Hodgkin-Lymphomen eher lang. Bei einigen Patienten bestehen die Lymphknotenveränderungen schon seit Monaten mit geringer Wachstumsprogredienz. Bei ca. 60–70 % der Patienten kommt eine mediastinale Beteiligung vor. Patienten mit einer großen mediastinalen Tumormasse (Bulk) und Kompression der Trachea bzw. der Gefäße fallen durch inspiratorischen Stridor, Belastungs- oder in schweren Fällen Ruhedyspnoe sowie obere Einflussstauung auf. Bei diesen Patienten besteht die Notwendigkeit, eine therapeutische Vorphase mit Prednison vor Entnahme einer Biopsie durchzuführen. Bei ca. 1–3 % der Patienten finden sich Knochenmark-, Knochen- und/oder Leberinfiltration. Im Gegensatz zum klassischen Hodgkin-Lymphom kommt das nLPHL eher bei älteren männlichen Patienten, überwiegend in lokalisierten Stadien (ca. 80 %) und nur in Ausnahmefällen mit mediastinaler Beteiligung vor (Nogova et al. 2008). B-Symptome finden sich bei 20–30 % der klassischen Hodgkin-Lymphom-Patienten. Sie zählen auch zu den Risikofaktoren für ein erhöhtes Rückfallrisiko. B-Symptome sind:
  • Unerklärter Gewichtsverlust von über 10 % des Körpergewichts innerhalb von 6 Monaten,
  • unerklärtes kontinuierliches oder rekurrierendes Fieber >38,5 °C,
  • rekurrierender Nachtschweiß.
Eine Anämie, Leukozytose mit Lymphopenie sowie erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) werden bei fortgeschrittenen Stadien gefunden und können prognostische Bedeutung besitzen.

Differentialdiagnose

Im Kindesalter ist die Abgrenzung gegenüber der Lymphadenopathie bei viralen Infektionen wie der EBV-Infektion sowie anderen reaktiven Lymphknotenveränderungen von großer Bedeutung. Dieses gelingt häufig durch den klinischen Verlauf bzw. die Symptomatik. Sollte dies nicht zur Diagnoseklärung ausreichen, ist eine Biopsie notwendig. Weitere Differenzialdiagnosen umfassen andere maligne Lymphome, die sich in der Regel – bis auf das Grauzonenlymphom – eindeutig in der Histologie und oftmals auch im klinischen Verlauf durch eine raschere Progredienz vom Hodgkin-Lymphom unterscheiden.

Diagnostik

Histologische Sicherung

Für die Behandlungsindikation ist die histologische Sicherung eines Hodgkin-Lymphoms zwingend erforderlich. Hierzu wird eine Lymphknotenbiopsie durchgeführt. Da die Anzahl der Tumorzellen im Gewebe oft <10 % beträgt, sind Stanzbiopsien mit einer erhöhten Irrtumswahrscheinlichkeit verbunden und daher nicht empfohlen. Feinnadelbiopsien zählen ausdrücklich nicht zum Standardvorgehen, da zytologisches Material hier nicht für eine Diagnosesicherung ausreicht. Die Lymphknotenarchitektur eines möglichst komplett entnommenen Lymphknotens ist von enormer Wichtigkeit für die pathologische Diagnosestellung. Die referenzhistologische Beurteilung ist zur Diagnosesicherung erforderlich. Bei etwa 1 % bestätigt die Referenzbeurteilung nicht die Diagnose einer malignen Erkrankung, wesentlich größere Unterschiede finden sich in der Abgrenzung zwischen dem klassischen Hodgkin-Lymphom und dem nLPHL.

Anamnese und klinische Untersuchung

Die Erhebung der Krankengeschichte und die körperliche Untersuchung dienen der Erfassung von B-Symptomen, paraneoplastischen Phänomenen und vorangehender Behandlungen sowie der Dokumentation der klinisch befallenen Lymphknotenschwellungen einschließlich Leber- und Milzvergrößerung. Insbesondere ist auch auf Dyspnoe und obere Einflussstauung als Hinweis auf einen sehr großen Mediastinaltumor zu achten.

Laboranalysen

Zu den Standarduntersuchungen gehört ein Blutbild mit Differenzialblutbild. Die Bestimmung der BSG ist außerordentlich wichtig als Risikofaktor zur Therapiestratifikation, die Analyse von TSH, fT4 und Kreatinin werden als Ausgangsbefund vor notwendigen Kontrastmitteluntersuchungen benötigt. Vor Beginn der Chemotherapie werden zusätzlich ALAT (GPT), ASAT (GOT), GGT, Bilirubin im Serum bestimmt. Bei Patienten mit großen Tumormassen werden als Indikatoren für ein mögliches, wenn auch seltenes Tumorlyse-Syndrom Kalzium, Phosphat und Harnsäure gemessen. Unspezifische Tumormarker sind LDH und alkalische Phosphatase.

Funktionelle Untersuchungen

Vor Beginn der Behandlung mit Doxorubicin sind wegen seiner potenziell kardiotoxischen Wirkung Ausgangsbefunde im EKG und der Echokardiografie zu erheben.

Staginguntersuchungen zur Bestimmung der Tumorausdehnung

Es wird initial ein Röntgenbild des Thorax durchgeführt, um rasch das Ausmaß einer möglichen mediastinalen Raumforderung einschätzen zu können. Heutiger Standard zum Ganzkörperstaging ist die FDG-PET/CT (Abb. 1). Zur Reduktion der Strahlenbelastung wird das CT als Niedrig-Dosis-CT durchgeführt. Essenziell ist die Applikation von intravenösem Kontrastmittel, um eine Abgrenzung der Lymphknoten gegen die Umgebung zu ermöglichen. Die Lunge muss im CT in Endinspiration aufgenommen werden, um einen Lungenbefall diagnostizieren zu können. Der Ultraschall von Leber und Milz ist ebenfalls essenziell, da Infiltrationen dieser Organe im Ultraschall besser zu erkennen sind als im CT oder der MRT (Munker et al. 1995). Eine Knochenszintigrafie ist notwendig, wenn in der FDG-PET-Infiltrationen im Knochen detektiert werden und gleichzeitig im CT keine Osteolysen gefunden werden. In diesen Fällen dient die Knochenszintigrafie zur Differenzierung zwischen Knochen- und Knochenmarkinfiltration.
Nur bei einer Knochen-, nicht aber bei einer Knochenmarkinfiltration besteht ggf. eine Indikation zur lokalen Radiotherapie. Die HNO-ärztliche Untersuchung des Rachens dient zur Beurteilung einer möglichen (eher seltenen) Infiltration des Waldeyer-Rachenrings.
Auf die früher übliche Knochenmarkpunktion kann bei Durchführung einer FDG-PET verzichtet werden. So konnten Purz et al. (2011) zeigen, dass der histologische Nachweis eines Hodgkin-Lymphoms im Knochenmark mittels Knochenmarkbiopsie selten ist (ca. 1 % der Fälle), während in allen histologisch positiven Fällen auch eine multifokale Knochen-/Knochenmarkinfiltration mittels FDG-PET gesehen wird.
Zur Beurteilung des Therapieansprechens ist heute eine Restaginguntersuchung nach zwei Therapieelementen und am Ende der kompletten Chemotherapie üblich.

Stadieneinteilung und Therapiegruppenzuordnung

Die Stadieneinteilung erfolgt nach der modifizierten Ann Arbor/Cotswold-Klassifikation (Tab. 2). Die Zuordnung zu den Therapiegruppen bzw. Therapieleveln 1–3 für frühe, intermediäre und fortgeschrittene Stadien ergibt sich zusammen mit den Risikofaktoren:
  • B-Symptomatik,
  • E-Läsionen (= Befall per continuitatem von z. B. Lunge, Pleura und Perikard),
  • bulky disease (≥200 ml zusammenhängendes Tumorvolumen) und
  • erhöhte BSG (≥30 mm in der ersten Stunde).
Tab. 2
Stadieneinteilung nach Ann Arbor in der Modifikation nach Cotswold (Lister et al. 1989)
Stadium
Definition
I
Eine Lymphknotenregion betroffen
II
Mehrere Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells betroffen
III
Mehrere Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells betroffen
IV
Disseminierter Organbefall (Lunge, Leber, Knochen, sehr selten Nieren und ZNS)
Extranodaler Befall
Per-continuitatem-Befall von einem befallenen Lymphknoten ausgehend in die Pleura, das Perikard, den Knochen, die Lungen oder andere Organe
Ein Vergleich mit der Einteilung der erwachsenen Patienten entsprechend den Kriterien der German Hodgkin Study Group (GHSG) zeigt, dass aktuell in der EuroNet-PHL-C2-Studie bei den Kindern und Jugendlichen eine ähnliche Risikostratifizierung durchgeführt wird. Davor wurden wesentlich mehr junge Patienten in den Gruppen für frühe und mittlere Stadien behandelt. Während sich in der EuroNet-PHL-C1-Studie die Patienten auf die Therapiegruppen für frühe, mittlere und fortgeschrittene Stadien im Verhältnis von ca. 40:25:35 verteilten, beträgt die Verteilung in der aktuellen Studie ca. 20:35:45, ähnlich wie bei den erwachsenen Hodgkin-Lymphom-Patienten. Dieser Unterschied beruht u. a. darauf, dass in der früheren Therapiegruppe 1 weitere Risikofaktoren berücksichtigt werden (BSG-Erhöhung und Bulk), was eine Höherstufung in die Therapiegruppe 2 bedingt.

Aktuelle Therapieprinzipien bei Kindern und Jugendlichen mit Hodgkin Lymphom

Allgemeines

Grundsätzlich sollten möglichst alle Kinder und Jugendlichen mit einem Hodgkin-Lymphom im Rahmen klinischer Studien behandelt werden, da diese den aktuellen Stand der Wissenschaft repräsentieren (Mauz-Körholz et al. 2015a, 2017). Die Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom werden derzeit in die EuroNet-PHL-C2-Studie eingeschlossen. Ziel der Studie ist es, die Bestrahlungsindikation ohne Beeinträchtigung der Heilungsraten weiter zu verringern (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02684708. Zugegriffen am 11.07.2018). Das Standardtherapie-Regime im European Network of Pediatric Hodgkin Lymphoma (EuroNet-PHL), einem Konsortium, das in 2005 federführend von der GPOH-HD zusammen mit weiteren 19 europäischen und internationalen Studiengruppen gegründet worden ist, ist aktuell das Schema Vincristin, Etoposid, Prednison, und das Schema Doxorubicin-Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison, und Dacarbazin (OEPA-COPDAC). Involved-field-Radiotherapie (IFRT) wird in Abhängigkeit vom frühen Ansprechen (im FDG-PET) nach den ersten 2 Zyklen Chemotherapie verabreicht (Mauz-Körholz et al. 2010). Dieses Therapieprinzip wurde in der EuroNet-PHL-C1-Studie, der ersten gemeinsamen Studie des EuroNet-PHL-Konsortiums, geprüft (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00433459. Zugegriffen am 11.07.2018).

Behandlung des nodulären Lymphozyten-prädominanten Hodgkin-Lymphoms

Bis 2009 wurde in Europa das nLPHL nach den gleichen Therapiekonzepten behandelt wie das klassische Hodgkin-Lymphom. Eine retrospektive Zusammenstellung der nLPHL-Patienten mit niedrigen Stadien zeigte, dass 70 % der Patienten mit niedrigem Stadium und kompletter Resektion kein Rezidiv erleiden (Pellegrino et al. 2003; Mauz-Körholz et al. 2007), während praktisch alle Patienten mit inkompletter Resektion mit dieser Strategie rezidivierten. In einer unkontrollierten Analyse wurden 45 Patienten entsprechend einer länderspezifischen Therapieempfehlung mit der niedrig-dosierten Chemotherapiekombination aus Cyclophosphamid, Vinblastin und Prednison (CVP) behandelt; nach 40 Monaten lag das EFS bei 75 % – allerdings ist auch bei dieser Studie ein Selektionsbias nicht auszuschließen (Shankar et al. 2012). Die GPOH-HD-Gruppe empfiehlt daher
  • für Patienten mit nLPHL und Stadium IA mit kompletter Resektion eine Watch-and-Wait-Strategie,
  • für Patienten mit Stadium IA und inkompletter Resektion oder Patienten mit Stadium IIA 3 Zyklen CVP (Mauz-Körholz et al. 2015b).
Auf den Einsatz einer spezifischen Therapie mit dem zytotoxischen CD20-Antikörper Rituximab wurde bei Kindern und Jugendlichen mit nLPHL wegen der mit Rituximab verbundenen z. T. gravierenden Nebenwirkungen verzichtet. Die wenigen Patienten (ca. 3–4 pro Jahr in Deutschland) mit einem Stadium >IIA werden nach den Strategien für Patienten mit einem klassischen Hodgkin-Lymphom behandelt.

Prognose und Rezidivbehandlung

Die Prognose des Hodgkin-Lymphoms im Kindes- und Jugendalter ist generell sehr hoch, das ereignisfreie Überleben (EFS) nach 5 Jahren erreicht bis >95 % und die Gesamtüberlebensraten liegen bei nahezu 100 %. Die Erstlinienbehandlung wird risikobasiert, responseadaptiert gestaltet, um Spätfolgen möglichst zu vermeiden, jedoch ohne die hohen Heilungsraten einzubüßen. Bei diesem Vorgehen wird in Kauf genommen, dass etwa ein kleiner Anteil der Patienten eine höhere Rezidivwahrscheinlichkeit hat; diese können jedoch mit Rezidivtherapien erneut in Remission gebracht werden und langfristig geheilt bleiben (Mauz-Körholz et al. 2015a). In Abhängigkeit von der Erstlinienbehandlung liegt gegenwärtig die Häufigkeit für Rückfälle oder mangelndes Therapieansprechen (refraktäre Erkrankungen) zwischen 10 % und 15 %. Das Gesamtüberleben liegt weiterhin bei 95 % oder fast 100 %, da späte Rückfälle von Patienten mit ehemals frühem Stadium, sog. Rezidive mit niedrigem Risiko, eine weiterhin günstige Prognose mit einem krankheitsfreiem Überleben (disease-free survival, DFS) von ungefähr 90 % aufweisen.
Dagegen haben Patienten mit Hochrisiko-Rezidiv, d. h. mit frühem Rückfall oder mit primär progressiver Erkrankung, eine deutlich schlechtere Prognose, mit nur ca. 50 % DFS (Schellong et al. 2005). Daher bleibt die Rezidivbehandlung eine große klinische Herausforderung, besonders bei Patienten mit refraktärer Erkrankung.
Bei den Erwachsenen mit Erstrezidiv eines Hodgkin-Lymphoms ist die Hochdosis-Chemotherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation (AHSCT) die Standardbehandlung (Schmitz et al. 2002; Sureda et al. 2012). In den pädiatrischen Studiengruppen wurden Patienten mit Niedrig-Risiko-Rezidiv auch mit Standard-Chemotherapie und Bestrahlung ohne AHSCT geheilt (Metzger et al. 2010; Schellong et al. 2005). Jedoch wurde auch bei pädiatrischen Patienten mit frühem Rezidiv oder primärem Progress der Erkrankung die AHSCT der Standard-Chemotherapie vorgezogen, wodurch eine zweite Remission besser erreicht werden konnte (Lieskovsky et al. 2004; Gorde-Grosjean et al. 2012). Der wichtigste prognostische Faktor vor einer autologen SCT ist das Ansprechen auf die Salvage-Chemotherapie. Therapierefraktäre Patienten haben ein deutlich schlechteres EFS nach SCT als Patienten mit einer therapiesensitiven Erkrankung. Ein wichtiger Indikator scheint das FDG-PET vor SCT zu sein. Devillier et al. (2012) fanden bei 111 konsekutiven Patienten ein 5-Jahres rezidivfreies Überleben von 79 % bei den Patienten, die vor SCT PET-negativ waren, und 23 % bei den PET-positiven Patienten. Das Gesamtüberleben betrug 90 % bzw. 55 %. In der Gruppe der Patienten mit einem positiven PET vor SCT konnte die Prognose durch eine Tandemtransplantation verbessert werden.
Erst seit wenigen Jahren werden auch für Kinder und Jugendliche mit einem Hodgkin-Lymphom-Rezidiv risikostratifizierte, responsebasierte Algorithmen favorisiert. Diese basieren auf kleineren publizierten Studien, die Chemotherapie mit und ohne AHSCT angewandt haben (Harker-Murray et al. 2014; Satwani et al. 2015). Bei der Rezidivbehandlung mittels allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation fanden Peggs et al. (2005) Evidenz für einen Graft-versus-Lymphoma-Effekt. Als nachfolgende Immuntherapie können Donor-Lymphozyten-Infusionen angewandt werden, insbesondere bei den stark vorbehandelten Patienten (Peggs et al. 2011).

Therapie mit neuen Medikamenten

Um bei jungen Patienten mit Hodgkin-Lymphom Spätfolgen der Therapie zu minimieren und gleichzeitig die hohen Heilungsraten erhalten zu können, müssen neue Therapieansätze entwickelt werden (Mauz-Körholz et al. 2017). Der Einsatz von neuen Medikamenten, die in der Rezidivtherapie schon erfolgreich getestet wurden, in der Standard-Erstlinienbehandlung vermag zukünftig die Heilungsraten ohne Erhöhung der Therapietoxizität zu konsolidieren. Mit der Anwendung von neuartigen Krebs-Immuntherapien, wie den Antikörper-Drug-Konjugaten oder sog. Immuncheckpoint-Inhibitoren haben sich neue Therapiemöglichkeiten eröffnet, die mit weniger Toxizität und trotzdem hoher Effektivität möglicherweise schon bald in der Erstlinienbehandlung eingesetzt werden können.
Brentuximab, ein CD-30-Antiköper an den das Spindelgift Monomethylauristatin E gekoppelt ist, wurde bei Patienten mit multiplen Rezidiven oder refraktärer Erkrankung eingesetzt. Younes et al. (2010) fanden in dieser Patientengruppe eine objektive Ansprechrate von 86 %. Die Nebenwirkungen waren Neutropenie, Neuropathie, Fieber, Diarrhoe, Fatigue-Syndrom. Diese beachtlichen Ansprechraten haben zu einer raschen Zulassung des Medikaments für erwachsene Hodgkin-Lymphom-Patienten geführt. Eine kürzlich geschlossene Studie hat die Wirksamkeit auch in der Erstbehandlung bei erwachsenen Hodgkin-Patienten untersucht. Bei Kindern und Jugendlichen wurde eine Phase-I/II-Studie in der Rezidivsituation durchgeführt, die ebenfalls abgeschlossen ist (Locatelli et al. 2017).
Die Blockade des sog. programmed death protein Pathways PD-1 ist eine aktuell sehr vielversprechende Anti-Tumor-Immuntherapie beim Hodgkin-Lymphom. HRS-Zellen sind umgeben von einem Immunzellinfiltrat, das scheinbar ineffektiv gegen die Lymphomzellen wirkt. Eine erhöhte PD-1-Expression auf T-Lymphozyten und eine sehr hohe Expression des PD-1-Liganden (PD-L1) auf den HRS-Zellen erlaubt einen sog. „Escape“ der HRS-Zellen aus der T-Zell-vermittelten Tumorabwehr. Wird durch PD-1-Antikörpergabe die Interaktion des PD-L1 mit PD-1 blockiert, können die T-Zell-Aktivierung und eine inflammatorische Reaktion des umgebenden Gewebes wiederhergestellt werden (Pardoll 2012). Nivolumab, ein sog. PD-1-Inhibitor, weist eine hohe objektive Ansprechrate von 87 % bei stark vorbehandelten, refraktären Hodgkin-Lymphom-Patienten auf (Ansell et al. 2015). Pembrolizumab, ein anderer PD-1-Inhibitor, wies eine Ansprechrate von 65 % auf bei einer ähnlichen Kohorte von erwachsenen Hodgkin-Lymphom-Patienten (Armand et al. 2016). Aktuell wird eine internationale Studie bei erstem Rezidiv eines Hodgkin-Lymphoms bei Kindern und Jugendlichen gestartet, in der Brentuximab und Nivolumab zur Behandlung eingesetzt werden (NCT02927769).
Weitere potenziell wirksame Medikamente, die derzeit in Phase-I/II-Studien bei erwachsenen Hodgkin-Lymphom-Patienten untersucht werden, sind Histon-Deacetylase-Inhibitoren (u. a. Panobinostat), Proteasom-Inhibitoren (z. B. Bortezomib) und mTOR-Inhibitoren (Mauz-Körholz et al. 2017).
Das Hodgkin-Lymphom gehört zu den Krebserkrankungen des Kindes- und Jugendalters mit den besten Heilungschancen. Um die therapiebedingen lebensbedrohlichen Langzeitfolgen von Sekundärmalignomen und kardiovaskulären Erkrankungen weiter zu verringern, sind auch zukünftig große kontrollierte prospektive internationale Studien mit risikoadaptierter, responsebasierter Chemo-Radiotherapie essenziell.
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