Kinderchirurgie
Autoren
Martin Lacher

Nekrotisierende Enterokolitis

Die nekrotisierende Enterokolitis (NEC) ist die häufigste lebensbedrohliche, gastrointestinale Störung in der Neonatalperiode. Es sind fast immer Früh- und Neugeborene auf der Intensivstation (NICU) betroffen. Die meisten Fälle sind sporadisch, ein epidemisches Auftreten ist jedoch in Assoziation mit aeroben und anaeroben Bakterien sowie Viren beschrieben. Mit wenigen Ausnahmen tritt die NEC meist ab der zweiten Lebenswoche auf und häufig nach dem Beginn enteraler Nahrung. Die Diagnose basiert auf charakteristischen klinischen, laborchemischen sowie radiologischen Zeichen. Therapeutisch ist die orale/enterale Ernährung zu beenden; per Magensonde lässt sich der meist galliger Mageninhalt absaugen. Eine Antibiotikatherapie ist angezeigt. Probiotika und Inhibitoren inflammatorischer Signalwege wurden untersucht. Etwa die Hälfte der Kinder mit NEC benötigt eine Operation, meist wegen einer Darmperforation mit Pneumoperitoneum oder der Notwendigkeit, nekrotisches Darmgewebe zu entfernen. Je reifer das Kind bei Geburt ist, desto besser ist die Prognose.

Epidemiologie und ursächliche Faktoren

Inzidenz

Die nekrotisierende Enterokolitis (NEC), ist die häufigste lebensbedrohliche, gastrointestinale Störung in der Neonatalperiode. Es sind fast immer Früh- und Neugeborene auf der Intensivstation (NICU) betroffen. Die meisten Fälle sind sporadisch, ein epidemisches Auftreten ist jedoch in Assoziation mit aeroben und anaeroben Bakterien sowie Viren beschrieben (Ginzel et al. 2016). Die NEC wird bei 1–3 von 1000 Neugeborenen beobachtet und ist in den USA für 1–5 % der NICU-Aufnahmen verantwortlich (Stoll 1994). Die Inzidenz bei Kindern mit sehr niedrigem Geburtsgewicht (<1500 g) variiert weltweit (USA/Kanada: 7 % [Hodzic et al. 2017], Niederlande: 3,9–6,8 % [Heida et al. 2017] und Deutschland: 2,9 % [Leistner et al. 2013]). Die Ursache für dieses Phänomen ist unklar.

Alter und Unreife

Die NEC ist ausschließlich postnatal und nicht bei Totgeburten beschrieben. Nur 9 % der Kinder sind Reifgeborene (Ostlie et al. 2003). Das höchste Risiko haben Kinder <28 und 28–31 SSW und Frühgeborene mit einem Geburtsgewicht von <1000 g (Gephart et al. 2014). Im Mittel tritt eine NEC bei Frühgeborenen (FG) <1500 g in einem mittleren Gestationsalter von 31 Wochen auf. Das typische Lebensalter beträgt 14–21 Tage. Die Inzidenz hängt vom Geburtsgewicht ab und beträgt bei ≥Stadium II bezogen auf das Geburtsgewicht (Pneumatosis, aber ohne Operation): 11 % bei 401–750 g, 9 % bei 751–1000 g, 6 % bei 1001–1250 g und 4 % bei 1251–1500 g (Guillet et al. 2006) (Abb. 1).
Das Risiko für NEC ist nicht geschlechtsabhängig; afroamerikanische FG haben sowohl für die Erkrankung als auch für die Mortalität ein höheres Risiko (Gephart et al. 2014). Ob das für afrikanische Kinder in Europa zutrifft, ist unbekannt.

Weitere Ursachen für Darmperforationen in der Neonatalperiode („Pretenders of NEC“)

Fokale intestinale Perforation

Bei der fokalen intestinalen Perforation (FIP) handelt es sich um eine singuläre intestinale Perforation (daher Synonym: SIP) (Abb. 2). Kinder mit FIP sind im Vergleich zu denen mit NEC noch unreifer und fallen meistens bereits in der ersten Lebenswoche auf, während die NEC eher ab der 2. Lebenswoche auftritt. Die Risikofaktoren für beide Erkrankungen sind teils unterschiedlich: Die präpartale Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika und postnatale Therapie mit Indometacin, Steroiden oder Vasopressoren in den ersten 3 Lebenstagen sind Risikofaktoren für eine FIP, nicht aber für die NEC (Gordon 2009). Auch auf molekularer Ebene scheint es Unterschiede zwischen NEC und FIP zu geben, was darauf hinweist, dass NEC und SIP zwei unterschiedliche Erkrankungen sind, mit spezifischer Ätiologie und Pathophysiologie (Chan et al. 2014). Die endgültige Diagnose kann erst bei der Laparotomie gestellt werden. Die Prognose der FIP ist besser als die einer NEC mit Perforation (Fisher et al. 2014).

Darmperforationen bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern

Auch mit angeborenen Herzfehlern sind ischämische Darmerkrankungen assoziiert, die klinisch wie eine NEC imponieren (Abb. 3). Es ist sehr wahrscheinlich, dass zirkulatorische Störungen ursächlich sind. Diese treten v. a. bei Kindern mit einer Malformationen im Ausflusstrakt des linken Ventrikels oder Stress durch eine herzchirurgische Operation oder einen kardiopulmonalen Bypass auf (Giannone et al. 2008). Bei Reifgeborenen mit Verdacht NEC muss daher ein kardiales Vitium ausgeschlossen werden. Auch bei Frühgeborenen erhöhen kardiale Vitien wie VSD und ASD das Risiko einer Darmperforation, wobei die Kombination von ASD und VSD das größte Risiko darstellt (Bain et al. 2014). Eine häufige anatomische Lokalisation ist die linke Kolonflexur. Aufgrund der unterschiedlichen Pathogenese zählen diese Erkrankungen wie auch die FIP zu den „Pretenders of NEC“ (Neu 2014).

Ätiologie und Pathogenese

Barrierestörung des intestinalen Epithels

Die intestinale Mukosa wird nach der Geburt dauerhaft mit einer großen Anzahl von mikrobiellen Erregern konfrontiert. Für diese Herausforderung ist das Frühgeborene nur bedingt vorbereitet. Der frühgeborene Intestinaltrakt ist charakterisiert durch einen verminderte zelluläre und humorale Immunität, erhöhte Permeabilität, reduzierte gastrale Säureproduktion, reduzierte Konzentration proteolytischer Enzyme, verminderte Motilität und Unreife des intestinalen Epithels. Durch die herabgesetzte intestinale Barriere können Bakterien und (Lipopolysaccharide) LPS translozieren (Neu 2014; Ginzel et al. 2017).
Diese intestinale Barrierestörung ist der erste Schritt in der Pathogenese der NEC, der zur Aktivierung einer proinflammatorischen Kaskade führt.
Welche Faktoren ursächlich für diesen Mukosaschaden sind, wird kontrovers diskutiert. Zu den am häufigsten zitierten Faktoren gehört ein reduzierter mukosaler Blutfluss bzw. die intestinale Hypoxie, die durch zentralvenöse umbilikale Venenkatheter und Transfusionen über die Umbilikalvene bedingt sein könnte. Als Folge eines zentralisierten Blutflusses wird v. a. Herz und Gehirn adäquat perfundiert, was zu Lasten der Splanchnikusperfusion geht. Auch wenn es verschiedene Mausmodelle gibt, die diese Hypothese unterstützen (Ginzel et al. 2016), konnte sie in klinischen Studien bislang nicht bestätigt werden. Da keine Korrelation zwischen einer perinatalen Asphyxie und der Entwicklung einer NEC beobachtetet wird, ist die Rolle der Hypoxie in der Pathogenese der NEC weiterhin unklar (Patel et al. 2015).
Als weitere wichtige Risikofaktoren konnten einen Vielzahl von inflammatorischen Mediatoren identifiziert werden, hierunter PAF, LPS, NO und TNF-α (Berman und Moss 2011). Diese sind u. a. in der Lage, Apotose von intestinalen Epithelzellen zu induzieren. Die gesteigerte Apoptose im Rahmen der NEC wurde auch im Mausmodell nachgewiesen (Ginzel et al. 2016).
Die Arbeitsgruppe von Henry Ford et al. konnte in einer Vielzahl von Publikationen zeigen, dass eine Hochregulation der inducible nitric oxide synthase (NOS-2) im Gastrointestinaltrakt über eine anhaltende Überproduktion von NO zur Schädigung des intestinalen Epithels beiträgt. NOS-2 und NO führen in der Darmwand von Kindern mit NEC durch das potente Oxidans Peroxynitrit zur vermehrten Apoptose und verminderten Proliferation der Enterozyten. Die gesteigerte Apoptose führt zu einer Läsion des Epithels im Bereich der Villusspitze, wo Bakterien anheften, translozieren und die inflammatorische Kaskade aktivieren (Potoka et al. 2003).

Infektiöse Erreger

Tierexperimentelle Studien konnten zeigen, dass eine NEC in einer sterilen Umgebung nicht auftritt: Tiere, die in einer keimfreien Umgebung gehalten werden, entwickeln keine NEC (Musemeche et al. 1986). Daher liegt es nahe, die NEC auch als Infektionskrankheit zu begreifen. Der Darm von gestillten Neonaten wird v. a. durch Bifidobakterien (grampositiv) besiedelt, welche die Ausbreitung von gramnegativen Bakterien einschränken. Das Mikrobiom von mit Formula ernährten Neonaten hingegen weist Streptokokken, Staphylokokken und Laktobazillen auf (Vongbhavit und Underwood 2016). Mit dieser ersten Besiedlung ausgestattet ist die frühgeborene intestinale Mukosa einer Vielzahl von mikrobiellen Erreger ausgesetzt. Sie stellt nicht nur eine einfache physische Barriere dar, sondern interagiert mit den intraluminalen Mikroben als Teil des angeborenen Immunsystems. Hierbei spielt ein System von sog. „Pattern recognition receptors“ (PRR) eine Rolle. Während der Kolonisierung des Intestinums kommt es zur Interaktion („crosstalk“) der PRR mit der Standortflora, woraus sich eine intestinale Toleranz bzw. Hyposensibilität für diese Erreger entwickelt, um in Symbiose mit diesen zu leben. PRR interagieren u. a. mit LPS, Flagellin und Peptidoglykanen und vermitteln diese Toleranz über verschiedene Signalwege. Zu den PRR gehörten auch sog. Toll-like-Rezeptoren, die v. a. bei der Erkennung der extrazellulären Umgebung eine Rolle spielen. Die Arbeitsgruppe von David Hackam konnte zeigen, dass TLR-4 in der Pathogenese der NEC eine wichtige Rolle spielt. TLR-4 wird v. a. auf dem intestinalen Epithel exprimiert und ist der wichtigste Rezeptor für LPS, ein Produkt gramnegativer Bakterien und ist für Apoptose und Migration von Enterozyten zuständig (Leaphart et al. 2007).
In utero reguliert TLR-4 die normale Darmentwicklung und wird überexprimiert. Diese Überexpression besteht auch noch zum Zeitpunkt der Frühgeburtlichkeit. Sie gereicht dem Frühgeborenen jedoch postpartal zum Nachteil, da nun die deletären Effekte des TLR-4-Signaling (Apoptose von Enterozyten, verminderte Mukosaregeneration, proinflammatorische Zytokinfreisetzung und Minderung des mesenterialen Blutflusses) zu einer sekundären Translokation von Bakterien führen. TLR-4 wird durch Muttermilch inhibiert.
Die Rolle von Bakterien in der Pathogenese der NEC wird durch folgende Punkte unterstrichen: Fälle von NEC wurden in episodischen und epidemischen Wellen und mit denselben Erregern beschrieben. Eine NEC kann bei Neonaten ohne Risikofaktoren auftreten und sich noch Wochen nach kritischen perinatalen Phasen entwickeln, wenn der Gastrointestinaltrakt voll kolonisiert ist (Vongbhavit und Underwood 2016). NEC ähnliche Läsionen können bei vulnerablen Kindern nach Ingestion mit Clostridien beobachtet werden (Smith et al. 2011). Im Mausmodell kann eine experimentelle NEC durch Administration von LPS induziert werden (Ginzel et al. 2016). Eine Endotoxämie kann bei 80 % der Kinder mit NEC nachgewiesen werden, die positive Blutkulturen haben (Scheifele et al. 1981). Schließlich ist die Pneumatosis intestinalis (Abschn. 3.5) als häufiges radiologisches Zeichen Ausdruck einer submukösen Gasansammlung, die durch eine bakterielle Fermentation hervorgerufen wird.

Zusammenfassende Hypothese zur Pathogenese

Empirische und experimentelle Daten weisen darauf hin, dass die NEC bei Neonaten auftritt, deren gastrointestinale Abwehr geschwächt wurde. Die Frühgeburtlichkeit führt zusammen mit der intensivmedizinischen Behandlung zu einer bakterieller Fehlbesiedlung des Darms (Dysbiose). Aus der Interaktion von Bakterien und Rezeptoren sowie Immunzellen des intestinalen Epithels resultiert eine überschießende Aktivierung des Immunsystems, welche den Mukosaschaden weiter verstärkt, die Permeabilität erhöht und bakterielle Translokation ermöglicht. In den letzten Jahren konnte in mehreren Arbeiten gezeigt werden, dass das intestinale Mikrobiom bei einer Vielzahl von Erkrankungen wie auch der NEC eine wichtige Rolle spielt (Pammi et al. 2017). Der Prozess der Kolonisierung des Darmepithels in der Neonatalperiode scheint hierbei für das angeborene Immunsystem eine äußerst vulnerable Zeit zu sein. In Zwillingsstudien konnte zudem gezeigt werden, dass bei der Besiedlung des Darms sowohl Umwelt- als auch genetische Faktoren eine Rolle spielen (Palmer et al. 2007).
Im Rahmen der überschießenden Immunantwort kommt es zur Aktivierung einer proinflammatorischen Signalkaskade und Inhibition von Signalwegen, die das Immunsystem hemmen. In der Endstrecke der Immunantwort werden proinflammatorische Zytokine freigesetzt, die zu einer globalen Entzündungsantwort führen. Mit dem Fortschreiten der Entzündung werden klinische und radiologische Zeichen sichtbar. Die Pneumatosis intestinalis (Abschn. 3.5) ist das Korrelat einer Luftansammlung in der Darmwand, die durch enterale Bakterien produziert wird. Eine Drainage dieser Luft über die Mesenterialvenen und Migration in die Portalvene kann als Zeichen einer Progression zum Nachweis von portalvenöser Luft führen. Alternativ könnten Bakterien auch im portalvenösen System selbst Gas bilden. Das klassische histologische Bild einer transmuralen intestinalen Inflammation ist in 52 % der chirurgischen Resektate zu finden (Remon et al. 2015). Ein Pneumoperitoneum zeigt schließlich die transmurale Nekrose der Darmwand mit Perforation an.

Klinik und Diagnostik

Diagnosestellung

Mit wenigen Ausnahmen tritt die NEC meist ab der 2. Lebenswoche auf und häufig nach dem Beginn enteraler Nahrung (Berman und Moss 2011). Die Diagnose basiert auf charakteristischen klinischen, laborchemischen sowie radiologischen Zeichen.

Klinik

Der Verlauf reicht von einem schleichenden, indolenten Beginn bis zu einer Verschlechterung des Allgemeinzustands innerhalb weniger Stunden. Zu den frühen Zeichen gehören Trinkschwäche, Apnoen, Bradykardien, Lethargie oder Temperaturinstabilität. Hinzu kommen eine Nahrungsunverträglichkeit mit erhöhten Magenresten, galligem Rückfluss über die Magensonde oder galligem Erbrechen. Das häufigste Initialsymptom ist ein ausladendes Abdomen. In der Folge ist es als Zeichen einer peritonealen Reizung druckschmerzhaft. Zu diesem Zeitpunkt können ggf. auch mit zunehmendem Ileus stehende Darmschlingen palpiert und sonografisch auch Aszites nachgewiesen werden. Die lokalisierte Peritonitis kann entweder in eine generelle Peritonitis übergehen oder fokale Diskolorationen der Abdominalwand und Hautveränderungen verursachen (Abb. 4). Ferner kann frischblutiger oder okkult-blutiger Stuhl abgesetzt werden. Ein glänzendes, hochrotes Abdomen ist ein starker Prädiktor für eine NEC, findet sich jedoch nur bei <10 % der Kinder (Kosloske 1994). Zu den indirekten Zeichen der NEC gehört ein plötzlicher Anstieg des Ventilations- bzw. Oxygenierungsbedarfs als Ausdruck eines erhöhten intraabdominalen Drucks und metabolischen Umsatzes.

Labor

Kinder mit NEC haben häufig eine Neutropenie, Thrombozytopenie und metabolische Azidose.
Die Laboruntersuchung ist unspezifisch und kann eine Leukozytose oder Leukopenie zeigen. Eine Thrombozytopenie tritt in 65–90 % der Fälle auf und geht mit einer gramnegativen Sepsis und Bindung der Thrombozyten durch Endotoxine einher. Eine rapide fallende Thrombozytenzahl ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert (Maheshwari 2015). Ferner werden eine metabolische Azidose, eine Hypo- oder Hyperglykämie, Elektrolytimbalance oder eine gestörte plasmatische Gerinnung beobachtet. Typisch für eine NEC ist ein Anstieg von Akute-Phase-Proteine wie CRP, IL-6 und IL-10. Hierbei wurden die höchsten Level an IL-10 bei Kindern gemessen, die verstarben (Romagnoli et al. 2001). Ferner sind postoperativ persistierend hohe CRP-Werte mit einem komplizierten Verlauf wie intraabdominalen Abszessen, Strikturen und Sepsis assoziiert. Die Ursache für dieses Phänomen ist jedoch unklar.
In der Vergangenheit wurde die diagnostische Wertigkeit verschiedener alternativer Biomarker wie dem kalziumbindenden Protein Calprotectin im Stuhl untersucht. Calprotectin findet sich in neutrophilen Granulozyten und Makrophagen und ist ein wichtiger klinischer Marker für die Exazerbation einer CED. Bei Kindern mit NEC konnte gezeigt werden, dass ein fäkales Calprotectin von >2000 μg/g Stuhl mit Perforation und unter diesem Schwellenwert mit einem nur fokalen Befall assoziiert ist. Keine dieser Marker konnte sich in der Routinediagnostik durchsetzen (Berman und Moss 2011). In jüngsten Arbeiten wird über vielversprechende Biomarker im Urin berichtet, die jedoch ebenfalls noch keinen Einzug in die klinische Routine erhalten haben (Sylvester und Moss 2015).

Mikrobielle Untersuchungen

Diese haben bei der Diagnostik der NEC keinen Stellenwert. Positive Kulturen aus Blut oder Stuhl von Kindern mit NEC variieren u. a. in Abhängigkeit von der intestinalen bakteriellen und nosokomialen Flora, der Entnahmestelle oder der Dauer einer vorangehenden antibiotischen Therapie. Es ist zudem unklar, welche (positiven) bakteriellen Kulturen die Krankheitsauslösenden widerspiegeln und welche „nur“ sekundäre opportunistische Mikroben darstellen, die durch das antibiotische Regime selektioniert wurden.

Bildgebung

Röntgenaufnahme des Abdomens

Bei Verdacht auf NEC ist eine a. p.-Abdomen-Übersichtsaufnahme Standard. Hier können folgende Pathologien erkannt werden: dilatierte und stehende Darmschlingen, verdickte Darmwände oder eine sog. „Pneumatosis intestinalis“ (Abb. 5) (Sensitivität 44 %, Spezifität 100 %) (Tam et al. 2002). Diese besteht v. a. aus Wasserstoff, ein Nebenprodukt des Metabolismus von translozierten, intramuralen Bakterien. Sie tritt häufiger bei Neonaten auf, die bereits enteral ernährt wurden. Eine Pneumatosis intestinalis kann jedoch, auch im fortgeschrittenen Stadium, fehlen. Sie ist meist Ausdruck eines frühen Stadiums der NEC und unter konservativer Therapie rückläufig.
Schreitet die NEC fort, kann Luft im Pfortadersystem diagnostiziert werden (Sensitivität 13 %, Spezifität 100 %) (Tam et al. 2002) welche mit einer schlechten Prognose assoziiert ist. Ein Pneumoperitoneum (freie Luft) (Abb. 6) (Sensitivität 52 %, Spezifität 92 %), ist das sicherste Zeichen für eine intestinale Perforation (Tam et al. 2002). Bei fehlendem Nachweis eines Pneumoperitoneums in der a. p.-Abdomen-Übersichtsaufnahme sollte eine Aufnahme in Linksseitenlage mit horizontalem Strahlengang folgen (Abb. 7), mit deren Hilfe sich kleinere Mengen freier Luft oftmals besser nachweisen lassen. Auch sollte bei ausbleibender klinischer Besserung die radiologische analog der klinischen Diagnostik engmaschig wiederholt werden (z. B. alle 4–6 h). Allerdings ist zu beachten, dass eine Perforation in sehr vielen Fällen auch ohne präoperative Evidenz eines Pneumoperitoneums auftritt.

Kontrastmitteluntersuchungen

Diese haben in der Akutdiagnostik keinen Stellenwert. Sie werden vor einer Rückverlagerung eines Enterostomas eingesetzt, um die Durchgängigkeit der abführenden Darmschlinge zu überprüfen und eine intestinale Striktur zu erkennen. Diese tritt meist im Kolon auf.

Sonografie

Bei der Ultraschalluntersuchung des Abdomens können neben Aszites, verdickten oder hypoperfundierten Darmschlingen auch auffällige Reflexe in der Pfortader gesehen werden, die Luft entsprechen. In einer retrospektiven Studie von 95 prämaturen Frühgeborenen (mittleres Gestationsalter: 28,6 Wochen) war das Vorhandensein von zwei sonografischen Parametern (freie Luft, Aszites, portalvenöse Luft, intramurale Gasansammlung oder Ödem der Bauchwand) mit einer Sensitivität von 58 % und einer Spezifität von 71 % mit einer Laparotomie und/oder Mortalität assoziiert (Garbi-Goutel et al. 2014). Aktuell hat der Ultraschall v. a. bei Kindern mit fraglichen klinischen und radiologischen Zeichen einen Stellenwert oder kommt mit dem Ziel zum Einsatz, intraabdominale Flüssigkeitsansammlungen vor einer Parazentese zu lokalisieren.
Ein weiterer Vorteil der Sonografie ist die Möglichkeit, wichtige Differenzialdiagnosen zu erkennen (Malrotation mit Volvulus: pathologisches SMA/SMV-Zeichen).

Klassifikation der NEC

Der Schweregrad der NEC lässt sich gemäß der 1978 publizierten und am häufigsten verwendeten Klassifikation von Bell in „ungesichert“, „gesichert“ und „fortgeschritten“ einteilen (Tab. 1) (Bell 1978). Der Vorteil dieser Klassifikation ist es, verschiedene Stadien der NEC zu kategorisieren und Therapieformen miteinander vergleichen zu können. Die Grundlage der Bell-Klassifikation, die im Verlauf modifiziert wurde, bilden anamnestische Daten, gastrointestinale und systemische Symptome sowie radiologische Befunde. Im (fortgeschrittenen) Stadium III liegt eine Darmnekrose bzw. Perforation vor.
Tab. 1
Bell-Klassifikation der nekrotisierenden Enterokolitis
Stadium
Symptomatik
Bell I
Verdacht auf NEC
Anamnese von perinatalem Stress mit Hypoxie; unspezifische systemische Infektzeichen, wie Lethargie, Apnoen, Temperaturinstabilität und Bradykardie; unspezifische gastrointestinale Symptome wie Restnahrung, Erbrechen, zunehmender Bauchumfang, okkultes Blut im Stuhl; im Röntgen nur etwas dilatierte Darmschlingen
Bell II
Nachgewiesene NEC
Anamnestisch und klinisch wie Bell I, aufgetriebenes Abdomen, evtl. umschriebene Rötung der Bauchwand, palpable Resistenz und makroskopischer blutiger Stuhlabgang; beginnende metabolische Azidose; radiologisch dilatierte und fixierte Darmschlingen, Pneumatosis intestinalis, Gas in der Pfortader
Bell III
Fortgeschrittene NEC
Anamnestisch und klinisch wie Bell II: zunehmende Verschlechterung der Vitalzeichen, septischer Schock mit metabolischer und respiratorischer Azidose; im Röntgen nun Pneumoperitoneum als Zeichen der freien Perforation

Therapie

Konservative Therapie

Bei Verdacht auf NEC sollte die orale oder enterale Nahrungszufuhr beendet und eine großlumige (>6 F) Magensonde zur kontinuierlichen Absaugen des meist galligen Mageninhalts gelegt werden. Ferner werden intravenöse Antibiotika gegen gramnegative und grampositive Bakterien gegeben. Hierbei wird die Breite der antibiotischen Therapie durch die hohe Rate an Bakteriämie gerechtfertigt. Die Auswahl der Antibiotika zielt auf die häufigsten mit NEC assoziierten Erreger ab, aber auch die nosokomiale Flora auf der NICU. Es gibt eine geringe Evidenz für die Überlegenheit einer bestimmten antibiotischen Kombination. Ein häufiges Regime beinhaltet die Gabe von Ampicillin mit entweder einem Aminoglykosid oder Cephalosporinen der 3. Generation plus Metronidazol. Wegen mitunter positiver Blutkulturen für koagulasenegative Staphylokokken verwenden manche Autoren initial einen Kombination aus Vancomycin und Gentamycin oder Vancomycin und einem Cephalosporin der 3. Generation. Im Falle einer prolongierten Symptomatik und insbesondere bei Nachweis von Pilzen sollte zudem an eine (nicht seltene) Pilzsepsis gedacht und die antimikrobielle Therapie um ein Antimykotikum erweitert werden.
Die Kinder benötigen viel Volumen zur Aufrechterhaltung einer adäquaten Diurese von mindestens 1 ml/kg/h und Ausgleich einer metabolischen Azidose. Die weitere Eskalation der intensivmedizinischen Therapie mittels Beatmung, Katecholaminen oder Blutprodukten, um z. B. eine Thrombozytopenie oder Koagulopathie auszugleichen, ist Aufgabe der Intensivmedizin.
Bei kritischem Zustand des Kindes müssen die Laborwerte sowie die Röntgenuntersuchungen zur Verlaufsbeurteilung 6- bis 8-stündlich wiederholt werden. Hierbei sollte eine ungerechtfertigte Sorge vor Röntgenstrahlen diese wichtige Diagnostik nicht verhindern (Strahlendosen: Babygramm: 0,02–0,04 mSv und für die Röntgenaufnahme des Abdomens: 0,02–0,03 mSv bei einer natürlichen Strahlenexposition in Mitteleuropa von 2 mSv pro Jahr) (Wilson-Costello et al. 1996).

Operative Therapie

Etwa 50 % der Kinder mit sehr geringem Geburtsgewicht (very low birth weight, VLBW) mit NEC benötigen eine chirurgische Therapie (Fisher et al. 2014) (s. oben, Abb. 1). Das primäre Ziel jeder chirurgischen Intervention ist die Entfernung von nekrotischem Darm bei maximalem Erhalt von Darmlänge. Theoretisch wäre der ideale Operationszeitpunkt erst bei sicherem Nachweis einer Nekrose und vor Darmperforation erreicht. Leider existieren hierfür gegenwärtig keine sicheren diagnostischen Parameter. Daher werden der bestmögliche Zeitpunkt einer chirurgischen Therapie, aber auch die Indikation sowie Technik kontrovers diskutiert.
Die einzig gesicherte Indikation zur chirurgischen Intervention ist das Pneumoperitoneum. Zu den relativen Indikationen gehören eine positive Parazentese, palpable Raumforderung, Erythem der Bauchwand, portalvenöse Luft, fixierte intestinale Schlinge und die klinische Verschlechterung trotz maximaler intensivmedizinischer Therapie.

Operationsindikationen

Pneumoperitoneum
Kinder mit einem Pneumoperitoneum benötigen eine Operation (Abb. 8). Allerdings kann nur bei 63 % der Kinder mit einer Perforation freie Luft nachgewiesen werden (Frey et al. 1987).
Parazentese
Die diagnostische Punktion des Abdomens mit Aspiration von gelb-bräunlichem Sekret, welches gramnegative Bakterien enthält, ist hochverdächtig auf eine intestinale Perforation. Ein negatives Resultat kann jedoch selbst bei intestinaler Nekrose vorliegen, entweder wenn die befallene Darmschlinge (noch) nicht oder gedeckt perforiert ist.
Portalvenöse Luft
In einer Studie von Sharma et al. wurde bei 33 % portalvenöse Luft auf der Röntgen-Übersichtsaufnahme nachgewiesen. Kinder mit portalvenöser Luft wurden häufiger laparotomiert, benötigten länger eine totale parenterale Ernährung (TPN) und entwickelten häufiger Strikturen oder eine Cholestase als Kinder ohne dieses Zeichen (Sharma et al. 2005). In einer anderen Arbeit betrug die Mortalität bei portalvenöser Luft 54 %. In 25 % der Fälle lag eine panintestinale NEC vor (Molik et al. 2001).
Fixierte Darmschlinge („fixed persistent intestinal loop“)
Eine Kontroverse besteht in der diagnostischen Wertigkeit der persistierenden bzw. stehenden Darmschlinge („persistent dilated/intestinal/bowel loop sign“) als Zeichen einer Darmnekrose. In einer Studie aus den Niederlanden fand sich bei 27 % von 141 Kindern mit NEC eine stehende Darmschlinge, die mit einer erhöhten Mortalität assoziiert war (Muller et al. 2014).
Klinische Verschlechterung
Bei Kindern, die sich ohne Nachweis eines Pneumoperitoneums oder portalvenöser Luft trotz maximaler intensivmedizinischer Therapie rapide verschlechtern, besteht eine relative Indikation zur chirurgischen Exploration. Klinische Zeichen können ein Bauchwanderythem, Peritonismus bei der Untersuchung, persistierende/progrediente Azidose und persistierende/progressive Thrombozytopenie sein.
Aszites
Ein luftleeres Abdomen kann das einzige Zeichen einer intestinalen Perforation sein. In einer Studie von Frey et al. war Aszites bei 21 % der Fälle der einzige klinische Hinweis auf eine Perforation (Frey et al. 1987).

Operative Therapie (Einleitung)

Die chirurgische Technik wird durch das Gewicht des Kindes, dem klinischen Zustand sowie nach Ausmaß und Verteilung des intestinalen Befalls bestimmt. Die größte Kontroverse hinsichtlich der chirurgischen Technik besteht in der Operation von extremen Frühgeborenen (extremely low birth weight, ELBW). Im Sinne eines „minimal handling“ kann die Operation bei gleicher Komplikationsrate auch auf der Intensivstation selber erfolgen, ohne das Kind in den Operationssaal zu verlegen.

Primäre Peritonealdrainage

Im Jahr 1977 stellten Ein et al. die primäre Peritonealdrainage (PPD) vor (Ein et al. 1977). Sie kann bettseitig gelegt werden, die Darmnekrose wird belassen. Heute findet die PPD v. a. bei extremen Frühgeborenen (ELBW) (<1000 g Geburtsgewicht) Anwendung, um Frühgeborene mit Darmperforation vor einer Laparotomie zu stabilisieren (Abb. 9).
Die PPD wurde im Vergleich zur Laparotomie in zwei multizentrischen prospektiv randomisierten Studien untersucht. Im US-Amerikanischen NECSTEPS trial (117 Kinder, Gestationsalter <34 Wochen, Gestationsalter <1500 g) war die Mortalität sowie die Rate von Kindern, die parenterale Ernährung benötigten, nach 90 Tagen gleich hoch. Ferner gab es keinen Unterschied bei der Krankenhausverweildauer (Moss et al. 2006). Der Europäische NET trial (69 Kinder, Gewicht <1000 g) zeigte ein analoges Ergebnis. Nach 6 Monaten wurden zwischen beiden Gruppen keine Unterschiede in der Mortalität und Rate an parenteraler Ernährung beobachtet (Rees et al. 2008). Bei Kindern, die eine PPD erhielten, war bei 74 % nach 2,5 Tagen eine sekundäre Laparotomie erforderlich. Die Autoren bewerteten die PPD daher als ineffektiv.
In einer prospektiven Studie der Harvard Medical School wurde die 1-Jahres-Mortalität von 188.703 VLBW-Neonaten (401–1500 g) in 655 Zentren hinsichtlich beider chirurgischer Verfahren untersucht. 9 % aller Kinder entwickelten eine NEC, die Mortalität betrug 28 % (operierte Kinder: 35 %). Die Mortalität von Kindern mit primärer Laparotomie war im Vergleich zu denen mit sekundärer Laparotomie nach PPD gleich. Die PPD als einzige Therapieform war mit der höchsten Mortalität assoziiert (Hull et al. 2014).
Gegenwärtig kann aufgrund dieser Datenlage weder ein signifikanter Vorteil noch Risiko einer Peritonealdrainage gegenüber der primären Laparotomie festgestellt werden.

Primäre Laparotomie

Im Rahmen einer explorativen Laparotomie kann das Ausmaß der NEC in fokal, mutifokal und panintestinal (<25 % vitaler Darm) eingeteilt werden. Je nach Befallsmuster und den Patientencharakteristika zum Zeitpunkt des Eingriffs stehen dem Chirurgen verschiedene Optionen zur Verfügung. Zu diesen gehörten die Resektion mit Enterostoma, Resektion mit Anastomose, proximale Enterostomie sowie die „clip-and-drop“ Technik.
Nach der queren rechts betonten Oberbauchlaparotomie, bei der Nabelvenen- und Nabelarterienkatheter belassen werden können, wird der gesamte Gastrointestinaltrakt und insbesondere der Dünndarm vom Ligamentum Treitz bis zur Bauhin-Klappe systematisch exploriert, um das Ausmaß des Befalls und Vitalität des Darms zu beurteilen. Sollte sich schon zu diesem Zeitpunkt eindeutig eine Nekrose demarkieren, kann dieser Darmabschnitt reseziert werden. Falls jedoch auch nur die geringste Chance besteht, dass noch eine marginale Durchblutung vorliegt, sollte keine primäre Resektion erfolgen. Als bessere Option kann vor diesem Darmabschnitt eine Enterostomie ausgeleitet werden (Stuhldeviation) oder die „clip-and-drop“ Technik angewendet werden. Bei letzterer werden vitale Darmabschnitte an deren Ende mittels Hemoclips verschlossen, um die weitere Passage oder Leckage von Stuhl in die Bauchhöhle zu verhindern. Die Clip-and-drop-Methode ist besonders nützlich, wenn die befallene Darmlänge ein solches Ausmaß erreicht, dass die Resektion auch aller marginal durchbluteten Darmabschnitte zu einem Kurzdarmsyndrom führen würde. Der Operationsbericht sollte Informationen über die verbliebene Darmlänge, den Abstand vom Ligamentum Treitz bis zur Enterostomie (antimesenterial gemessen) sowie das Vorhandensein der Ileozökalklappe enthalten.
Eine seltene, aber gefürchtete Komplikation stellt die spontane Leberblutung dar, die durch akzidentelles Berühren der Leber durch Retraktoren oder Instrumente entstehen kann. Sie tritt in der Regel kurze Zeit nach Eröffnen des Abdomens auf und beginnt mit einem subkapsulären Hämatom, welches frei rupturieren kann. In einer Studie von VanderKolk et al. trat sie bei Kindern mit einem mittleren Gestationsalter von 28 Wochen und Gewicht von 1262 g in 12 % der Fälle auf (VanderKolk et al. 1996). Nur eines der beschriebenen Kinder überlebte. Die Autoren beschrieben einen niedrigen präoperativen mittleren arteriellen Druck und hohes präoperative Flüssigkeitsadministration als Risikofaktoren für eine solche Komplikation.
Eine explorative Laparotomie bei NEC sollte nicht länger als 45 min dauern, da ein offenes Abdomen mit Flüssigkeits- und Temperaturverlusten einhergeht. Eine Second-Look-Operation bei multifokaler NEC ist gegenwärtig nicht weit verbreitet, da die Neonaten aufgrund der Inflammation und des massiven chirurgischen Traumas nach Laparotomie meist hämodynamisch instabil sind.

Fokale NEC

Im Falle einer lokalisierten singulären Nekrose oder Perforation ist nur eine limitierte Resektion nötig. Hier bietet sich an, einen proximale Enterostomie und Mukusfistel (abführender Stomaschenkel) auszuleiten (Abb. 10). Ein Stoma kann entweder in den Wundrändern oder über eine separate Inzision ausgeleitet werden. Bei der Auswahl der Lokalisation spielen folgende Faktoren eine Rolle:
1.
die Länge des Mesenteriums an der betroffenen Darmschlinge, welches im Rahmen der Inflammation verkürzt sein kann,
 
2.
die Möglichkeit der problemlosen Beutelversorgung,
 
3.
die Größe des Eingriffs bei späterer Rückverlagerung und
 
4.
die Gefahr eines Stomaprolapses.
 
Die meisten Enterostomien werden durch Naht der Darmschlinge an die Faszie angelegt. Etwa 2 cm sollten hierbei aus dem Hautniveau vorstehen und es sollte kein Versuch unternommen werden, die Stomaenden zu „maturieren“.
In Einzelfällen ist bei lokalisiertem Befall des Darms auch die Resektion mit primärer Anastomose beschrieben (Haricharan et al. 2017). Die Vorteile liegen in der Vermeidung von Stomakomplikationen und einem zweitem Eingriff. Für ein solches Vorgehen müssen jedoch die folgenden Kriterien erfüllt sein:
1.
Proximale Lokalisation des Befalls,
 
2.
Vitalität des belassenen Darms,
 
3.
stabiler Patient ohne progressive Sepsis oder Koagulopathie.
 

Multifokale NEC

Falls mehrere Darmabschnitte und diese separiert von vitalem Darm befallen sind (Abb. 11), gibt es mehrere Optionen.
Nach Resektion der nekrotischen Darmabschnitte (Abb. 12) können multiple Enterostomata ausgeleitet werden. Alternativ kann nur ein proximales Stoma platziert werden, hinter dem die verbleibenden Darmsegmente anastomosiert oder zumindest adaptiert werden. Eine proximale Jejunostomie ist mit einem signifikanten Flüssigkeits- und Elektrolytverlust und peristomale Hautirritationen assoziiert. Anastomosenstrikturen sind häufig und werden zum Zeitpunkt der Rückverlagerung der Jejunostomie adressiert.
Alternativ bietet sich bei multifokaler NEC die „clip-and-drop“ Technik an. Auch bei der multifokalen NEC ist primäre Anastomose nach Resektion der Nekrose beschrieben (Haricharan et al. 2017).

Panintestinale NEC („Pan-NEC“) (<25 % vitaler Darm)

Dieses Befallsmuster findet sich bei etwa 10 % der Patienten (Karpelowsky et al. 2010) und stellt für alle Behandler eine Hausforderung dar (Abb. 13). Zunächst sollte versucht werden, so viel vitalen Darm wie möglich zu erhalten und marginal durchblutete Abschnitte nicht zu resezieren. In einer solchen Situation stellt sich nicht die Frage, ob es technisch machbar ist, eine Resektion mit proximalem Stoma durchzuführen oder sogar eine Jejunokolostomie nach Resektion von nahezu des gesamten Dünndarms. Hier müssen ethische Gesichtspunkte berücksichtigt werden. Da die Mortalität der panintestinaler NEC mit bis zu 100 % beschrieben ist (Hall et al. 2004), stellt auch die Einstellung weiterer chirurgischer und intensivmedizinischer Therapie ist eine Option dar.
Eine weitere Alternative ist die alleinige Deviation des Stuhls via proximaler Jejunostomie ohne Resektion. Durch eine distale intestinale Dekompression kann sich der Darm in Einzelfällen erholen. Nach 6–8 Wochen erfolgt die Second-look-Operation. In einer Serie von 10 Patienten mit panintestinaler NEC überlebten 8 Kinder bis zur zweiten Operation und insgesamt 50 % der Neonaten.

Enterostoma: Rückverlagerung und Komplikationen

Enterostomata sind mit einer signifikanten Morbidität assoziiert. In Studien wird von Komplikationsraten bis 68 % berichtet (O’Connor und Sawin 1998). Zu diesen gehören Wundinfektionen, Wundehiszenzen, Stomastenosen mit chirurgischer Revision, Narbenhernien, parastomalen Hernien, Prolapse oder ein Adhäsionsileus. Bei der Planung der Stomarückverlagerung werden die Zeit nach Stomaanlage, Gewichtszuwachs, Fördermenge des Stomas und mögliche Nebenwirkungen der TPN (cholestatische Lebererkrankung) berücksichtigt. Für den Zeitpunkt zur Wiederherstellung der Darmpassage gibt es kein ideales Gewicht oder Alter. In der Regel ist dies jedoch 4 Wochen postoperativ möglich. Vor diesem Zeitpunkt kann die Operation durch die intraabdominale Inflammation und Adhäsionen erschwert sein. Vor Stomaverschluss sollte die Durchgängigkeit des distalen Darmabschnitts durch eine antegrade oder retrograde Darstellung überprüft werden, um Strikturen im ausgeschalteten Darm zu erkennen.
Bei Kindern mit Enterostomie ist der reguläre Stuhltransfer unterbrochen. Die physiologische Passage von Stuhl durch den Darm ist wichtig für den enterohepatischen Kreislauf, Resorption von Flüssigkeit sowie Wachstum des Darms. Daher wird in vielen Zentren ein Stuhltransfer vom zuführenden zum abführenden Stomaschenkel durchgeführt (mucous fistula refeeding [MFR]). In einer retrospektiven Analyse war der Kostaufbau bei einem MFR im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant schneller (4 versus 7 Tage) (Gause et al. 2016).

Überleben

In einer Studie aus dem Jahr 2001 von 754 Frühgeborenen (22–25 SSW) betrug das Überleben bei einem Gestationsalter von 22 SSW 63 % und bei 25 SSW 76 % (Chan et al. 2001). Eine deutlich erhöhte Mortalität von VLBW im Vergleich zu älteren Kindern wurde in einer Vielzahl von Studien belegt (Abb. 14). Snyder et al. konnten zeigen, dass Neonate mit einem Gewicht <1000 g im Vergleich zu Kindern >1000 g häufiger laparotomiert werden mussten (51 % versus 34 %) und häufiger einen panintestinalen Phänotyp der NEC hatten (10 % versus 4 %). In beiden Gruppen betrug die Mortalität der Pan-NEC 100 % (Snyder et al. 1997). In einer Analyse von 177.618 VLBW-Kindern (401–1500 g) betrug die Mortalität von Kindern mit via Laparotomie gesicherter NEC 38 % (Fisher et al. 2014).
In einer aktuellen Studie von Patel et al., welche in den Jahren 2000–2011 bei 22.248 Lebendgeborenen insgesamt 6075 Todesfälle von Frühgeborene der 23–29. SSW untersuchte, wurde eine abnehmende Mortalität von ELBW-Kindern beobachtet. Allerdings nahmen die durch NEC bedingten Todesfälle zu. Im Lebensalter von 15–60 Tagen war die NEC noch vor der BPD die häufigste Todesursache. Die Autoren schlussfolgerten, dass die Zunahme der durch NEC bedingten Mortalität durch eine Verbesserung des Überlebens von extremen Frühgeborenen bedingt sein könnte, die dann ein typisches Alter für eine NEC erreichen.

Komplikationen

Intestinale Strikturen

Als Residuen der massiven Inflammation einer Darmschlinge kann eine Fibrose der Darmwand mit Striktur des Lumens zurückbleiben. Die Rate an intestinalen Strikturen variiert zwischen 19–24 % und ist häufiger nach einer konservativen Therapie der NEC (Heida et al. 2016). Die häufigste Lokalisation findet sich im Kolon (73 %). Im Bereich des Kolons sind Strikturen im Kolon ascendens (29 %) transversum (29 %) und descendens/sigmoideum (43 %) lokalisiert. Auch multiple Strikturen können in 19 % der Fälle vorliegen (Heida et al. 2016). Typische klinische Zeichen einer Striktur (Gedeihstörung, rektaler Blutabgang oder Ileus) finden sich in der Hälfte der Fälle und sollten mittels Kolon-Kontrasteinlauf abgeklärt werden. Bei Bestätigung der Diagnose ist die elektive Resektion der Stenose mit Anastomose indiziert.

Intestinale Malabsorption und Kurzdarmsyndrom

Die NEC ist die häufigste Ursache eines Kurzdarmsyndroms (KDS) und macht etwa 30 % aller Fälle aus (Gutierrez et al. 2011). Man unterscheidet das anatomische KDS (verkürzte Darmlänge) vom funktionellen KDS (Malabsorption bei ausreichender Darmlänge). Zu den Gründen für letzteres gehören die Hypermotilität, Hypersekretion, bakterielle Überwucherung, Vitamin-B12-Mangel, Gallensäurenverlust und insbesondere eine Enterostomie. Ein Stoma kann durch einen exzessiven enteralen Elektrolytverlust zu einer nonanion gap acidosis mit niedrigem Bikarbonat führen. Der hieraus resultierende endoluminale Natriummangel ist wegen des Natrium/Glukose-Kotransporters 1 (SGLT1) mit einer Gedeihstörung assoziiert, da für die Resorption von Glukose aus dem Darm Natrium benötigt wird. Hierbei ist ein erniedrigter Natriumgehalt im Urin ein guter Indikator für die totalen Natriumspeicher (Wessel und Kocoshis 2007). Bei einem Natriumgehalt im Urin von <30 mmol/l sollte Natrium enteral zugeführt werden.

Cholestatische Lebererkrankung

Die auch als Intestinal Failure Associated Liver Disease (IFALD) bekannte Erkrankung ist durch die prolongierte Applikation von TPN bedingt. Sie ist charakterisiert durch eine Hyperbilirubinämie, Hepatomegalie und erhöhte Leberenzyme wie der ALAT (GPT). Die beste Therapie ist die frühe enterale Ernährung mit niedrigen Volumina, die einen trophischen Effekt auf die intestinale Mukosa und den Gallefluss hat.

Rezidivierende NEC

Nach konservativer oder operativer Therapie einer NEC kann diese in 4–6 % der Fälle wiederkehren (Stringer et al. 1993). Eindeutige Risikofaktoren für ein Rezidiv der NEC konnten bislang nicht gefunden werden. Es gibt Fallberichte über eine Assoziation mit supraventrikulärer Tachykardie und perkutaner transluminaler Angioplastie (Hajivassiliou und Pitkin 1998). Stringer et al. berichteten, dass >70 % der Kinder erfolgreich konservativ therapiert werden können (Stringer et al. 1993).

Neurologische Entwicklung

Lange Zeit ging man davon aus, dass die neurologische Entwicklung bei NEC durch die Frühgeburtlichkeit und Begleiterkrankungen bedingt sei. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die NEC selbst einen Risikofaktor darstellt. Vohr et al. (2000) untersuchten die psychomotorische Entwicklung von 1151 Neugeborenen mit ELBW, die überlebt hatten, im korrigierten Alter von 18–22 Monaten und fanden sich in 25 % der Fälle signifikante Defizite, einen Bayley-II Mental Developmental Index von <70 (37 %), einen psychomotorischen Entwicklungsindex von <70 (29 %) sowie Seh- (9 %) und Hörminderung (11 %). Insgesamt war die NEC ein signifikanter Risikofaktor für eine pathologische neurologische Untersuchung und niedrigen Bayley Psychomotor Development Index.
In einer anderen Studie zum Einfluss einer NEC auf die neurologische Entwicklung wurden Kinder mit VLBW und NEC mit gematchten Kindern ohne NEC in einem korrigierten Alter von 12 und 20 Monaten verglichen (Sonntag et al. 2000). Trotz normalem Gedeihen konnten die Autoren bei Kindern mit NEC zu beiden Zeitpunkten der Nachuntersuchung in 55 % der Fälle eine signifikante Entwicklungsverzögerung feststellen im Vergleich zu 23 % bei den Kontrollen.

Prävention

Hygienemaßnahmen auf der NICU

Im Rahmen eines endemischen Auftretens der NEC wurden identische Mikroorganismen bei sowohl Pflegepersonal als auch betroffenen Neonaten nachgewiesen. Ferner konnte gezeigt werden, dass die Verbreitung von Mikroorganismen und damit ein endemisches Auftreten durch eine verbesserte Hygiene durch die Intensivpflege verhindert werden kann (Lemyre et al. 2012).

Stärkung der Immunabwehr

Orale Immunglobuline

Im Darm von Frühgeborenen liegt ein Mangel von protektiven Immunglobulinen wie IgA vor. Sekretorisches IgA hat die Funktion, Bakterien zu binden und deren Adhäsion an die intestinale Mukosa zu verhindern. Bei enteraler Ernährung mit Formula finden sich deutlich erniedrigte Spiegel an sekretorischem IgA sowie IgG and IgM. Eibl et al. konnten 1988 in einer randomisierten kontrollierten Studie (RCT) bei 434 Neonaten (800 und 2000 g) zeigen, dass die enterale Administration eines IgG-IgA-Präparats die Inzidenz der NEC reduziert (Eibl et al. 1988). Dieses Ergebnis wurde jedoch in einer weiteren, randomisierten Doppelblind-Studie, bei der IgG enteral supplementiert wurde, nicht bestätigt (Lawrence et al. 2001). Auch ein Cochrane Review von drei Studien mit 2095 eingeschlossenen Kindern zeigte keinen Vorteil einer oralen Applikation von IgG oder einer IgG/IgA-Kombination hinsichtlich der Prävention einer NEC (Foster et al. 2016).

Maternale Administration von Glukokortikoiden

Glukokortikoide beschleunigen die epitheliale Zellmaturation und erhöhen die intestinale Barriere durch verminderte mukosale Aufnahme von Makromolekülen, verminderte Kolonisation mit aeroben Bakterien, verminderte bakterielle Translokation und erhöhte Aktivität von Verdauungsenzymen wie Laktase, Maltase oder Sukrase. Ferner wird die proinflammatorische Immunantwort durch Stimulation der enzymatischen Degradation von PAF gehemmt. In einem Review, welcher den Effekt der antenatalen Therapie mit Glukokortikoiden hinsichtlich einer beschleunigten Lungenreife untersuchte, war die NEC-Rate reduziert (8 Studien, 1675 Kinder) (Roberts und Dalziel 2006). Diese Ergebnisse konnten jedoch in zwei anderen Studien nicht bestätigt werden. Hierzu zählte zum einen die randomisierte, kontrollierte Doppelblind-Studie von Eliminan et al. (Inzidenz einer NEC: 0 von 181 in der Betamethason-Gruppe und 2 von 178 in der Dexamethason-Gruppe) (Elimian et al. 2007). Eine weitere multizentrische randomisierte Studie von 502 Schwangeren zeigte beim Vergleich der wöchentlichen Gaben von Glukokortikoiden im Vergleich zur Einmalgabe vor Geburt ebenfalls keinen Unterschied der NEC-Inzidenz (Guinn et al. 2001).

Muttermilch

Muttermilch enthält eine Reihe von humoralen und zellulären antiinfektiösen Bestandteilen wie Wachstumsfaktoren, Probiotika und Vitamine. Zu den weiteren Inhaltsstoffen gehören IgA, Makrophagen, Lymphozyten, Komponenten des Komplementsystems, Lactoferrin, Lysozym, Transferrin, Interferon, EGF, AFP, Erythropoetin, die Probiotika Bifidobacterium infantis und Lactobacillus acidophilus, PAF-Acetylhydrolase sowie verschiedene inflammatorische Mediatoren. Über die Etablierung eines sauren Milieus hemmt Muttermilch das Wachstum von E. coli und fördert das kompetitive Wachstum von Lactobacillus bifidus. Da die Invasion von pathogenen Keimen ein Hauptfaktor in der Pathogenese der NEC darstellt, eignet sich Muttermilch hervorragend zur Prävention (Ginzel et al. 2016, 2017). Eine Metaanalyse von 5 Studien bestätigte die signifikant höhere Inzidenz der NEC in der Formula-Gruppe im Vergleich zu gestillten Kindern (Quigley et al. 2007). In einer weitere Studie an 1272 Kindern war die Wahrscheinlichkeit einer NEC oder Versterben innerhalb von 2 Wochen nach Diagnose um den Faktor 0,83 niedriger, wenn der Anteil an Frauenmilch an der gesamten enteralen Ernährung um 10 % gesteigert wurde (Meinzen-Derr et al. 2009).
Weitere Autoren bestätigen diese Ergebnisse. Sullivan et al. verglich 207 Kinder (500–1250 g) mit ausschließlicher Muttermilchernährung mit solchen, die eine gemischte Gabe von Muttermilch und Kuhmilch erhielten (Sullivan et al. 2010). Hierbei wurde eine Reduktion der NEC von 50 % und der chirurgischen NEC von etwa 90 % bei Kindern beobachtet, die ausschließlich Muttermilch erhielten. Die „numbers to treat“ mit ausschließlicher Muttermilchernährung verhinderte 1 von 10 NEC-Fällen und 1 von 8 Fällen von chirurgischer NEC. Diese Daten sind ein Hinweis darauf, dass es hinsichtlich der Reduktion der NEC einen Dosiseffekt von Muttermilch gibt.

Enteraler Nahrungsbeginn und Fütterungsregime

Etwa 90 % der NEC-Fälle treten nach Beginn der enteralen Ernährung auf (Stoll 1994). Die NEC wird häufiger bei mit Formula ernährten als bei nüchternen Neonaten beobachtet, da der Darm via Formulanahrung bakteriell besiedelt wird. Auch wenn viele Autoren spezielle Fütterungsregime verwenden, konnten randomisierte Studien keinen Unterschied der NEC-Inzidenz zwischen verschiedenen Ernährungsprotokollen zeigen (langsamer versus schneller Kostaufbau) (Oddie et al. 2017).

Methoden zur Reduktion der intestinalen bakteriellen Kolonisierung und bakterieller Überwucherung

Probiotika

Die Wirksamkeit einer Supplementation der Nahrung mit Probiotika ist bei einer Vielzahl von Erkrankungen erprobt worden, hierunter auch der NEC. Zu den häufigen Stämmen gehören die Mikroorganismen Lactobacillus, Bifidobacterium, Streptococcus salivarius und Saccharomyces boulardii. In einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-3-Studie aus Südengland (PiPS trial) wurde bei Kindern im Gestationsalter von 23–30 SSW (650 in der Probiotika- und 650 in der Plazebo-Gruppe) in den ersten 48 h nach Geburt Bifidobacterium breve BBG-001 oral appliziert (Costeloe et al. 2016). Es fand sich keine Evidenz für den Nutzen dieser Intervention hinsichtlich der NEC-Prävention und Late-onset-Sepsis.
In der Metaanalyse von Rao et al. (37 randomisiert kontrollierte Studien; 9416 Kinder) konnte jedoch gezeigt werden, dass Probiotika das Risiko einer Late-onset-Sepsis signifikant senken (Rao et al. 2016). Eine weitere Metaanalyse von Sun J et al. (32 randomisiert kontrollierte Studien; 8998 Kinder) bestätigte dies (Sun et al. 2017). In letzter Studie war die Rate an NEC in der Probiotika-Gruppe um 37 %, Eine Sepsis um 37 %, die Mortalität um 20 % sowie der Krankenhausaufenthalt um 4 Tage reduziert. Probiotika waren bei Supplementation zu Muttermilch effektiver als zu Formula. Ferner zeigte sich ein Vorteil bei Einsatz innerhalb der ersten 6 Wochen und einer Dosis von <109 CFU/Tag, und bei einer Kombination von multiplen Bakterienstämmen.
In Zusammenschau der aktuellen Datenlage können in Abhängigkeit von der lokalen NEC-Inzidenz in Risikokollektiven probiotische Präparate eingesetzt werden. Allerdings sind ideale Dosis, Dauer und Typ der Bakterienstämme unklar.

Enterale Antibiotika

Nichtresorbierbare Breitspektrumantibiotika wie Aminoglykoside (z. B. Kanamycin oder Gentamicin) sind in der Vergangenheit eingesetzt worden, um die Inzidenz der intestinalen Perforation zu senken. In einer randomisiert kontrollierten Studie wurde durch enterale Gabe von Vancomycin eine Reduktion der NEC-Inzidenz von 50 % berichtet. Auch die Metaanalyse von 5 Studien (456 Kinder) (Siu et al. 1998) zeigte eine signifikante Reduktion der NEC und mit NEC assoziierter Mortalität bei erhöhter Kolonisation mit resistenten Bakterien.
Der prophylaktische Einsatz von enteralen Antibiotika hat jedoch auch problematische Aspekte. Neben möglichen toxischen Nebenwirkungen der Aminoglykoside wurde eine vermehrte Resistenzentwicklung beschrieben. Darüber hinaus fördert die Antibiotikagabe die Pilzbesiedlung des Darms. In einer retrospektiven Kohortenstudie von 5693 Neonaten (<1000 g) konnten Cotton et al. zeigen, dass die Wahrscheinlichkeit für ein Kind, eine NEC zu entwickeln oder zu versterben, mit jedem Tag eines prophylaktischen Antibiotikaeinsatzes um 4 % stieg, v. a. wenn diese in den ersten 3 postpartalen Tagen begonnen und für mehr als 4 Tage gegeben wurde (Cotten et al. 2009). Die aktuelle Datenlage erlaubt daher keine Empfehlung einer routinemäßigen Applikation von enteralen Antibiotika für alle Hochrisiko-FG. Die Effektivität dieser Therapie ist nicht bewiesen, jedoch die Resistenzentwicklung gegen bestimmte Antibiotika.
Eine Ausnahme des Einsatzes von spezifischen Antibiotika kann jedoch ein endemisches Auftreten auf einer NICU und dem Nachweis eines möglichen ursächlichen Erregers sein.

Methoden zur Hemmung von proinflammatorischen Signalwegen

Antagonisten von inflammatorischen Mediatoren

Zur Vielzahl von inflammatorischen Mediatoren gehört der sog. Platelet Activating Factor (PAF), welcher in der Lage ist, eine Apoptose von intestinalen Epithelzellen zu induzieren. In Tierexperimenten konnte durch PAF-Antagonisten oder PAF-degradierende Enzyme (PAF acetylhydrolase) die intestinale Inflammation verhindert werden (Reber und Nankervis 2004). Bei humanen Neonaten gibt es hierzu keine Daten.

Arginin

NO scheint in der Pathogenese der NEC eine Rolle zu spielen, da es bei der Regulation des mukosalen Blutflusses beteiligt ist. Arginin ist ein Substrat für die Produktion von NO. In einer randomisierten plazebokontrollierten Doppelblind-Studie bei 152 Neonaten war die Argininsupplementation mit einer reduzierten Inzidenz der NEC assoziiert (Amin et al. 2002).

Epidermal Growth Factor

Der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) hat multiple Effekte, die bei der Heilung eines Mukosaschadens und Reifung von Becherzellen eine Rolle spielen. Eine prospektive randomisierte Studie an 8 Neonaten mit NEC zeigte messbare trophische Effekte der gastrointestinalen Mukosa (Sullivan et al. 2007). Diese Therapie ist jedoch noch in einer experimentellen Phase.
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