Kinderchirurgie
Autoren
Maximilian Stehr

Nierentumoren bei Kindern und Jugendlichen

Das Nephroblastom (Wilms-Tumor) ist der häufigste Nierentumor im Kindesalter. Therapeutisch kommt zunächst eine Chemotherapie zum Einsatz, anschließend die operative Resektion mit dem Ziel einer kompletten Entfernung des Tumors. Postoperativ erfolgt eine Chemotherapie je nach Tumorstadium und histologischem Typ, in einigen Fällen eine zusätzliche Radiatio. Letztere geht jedoch mit z. T. schweren Nebenwirkungen einher. Kinder mit unilateralem Nephroblastom ohne Metastasen können dank der therapeutischen Fortschritte derzeit in bis zu 98 % der Fälle geheilt werden. Die übrigen Nierentumoren machen im Kindesalter <10 % aus; hierzu gehören das Klarzellsarkom, der Rhabdoidtumor der Niere, das mesoblastische Nephrom und das Nierenzellkarzinom. Mit Ausnahme des mesoblastischen Nephroms besteht hier eine im Vergleich zum Nephroblastom jeweils deutlich schlechtere Prognose.
Das Nephroblastom (Wilms-Tumor) ist der häufigste Nierentumor im Kindesalter. Therapeutisch kommt zunächst eine Chemotherapie zum Einsatz, anschließend die operative Resektion mit dem Ziel einer kompletten Entfernung des Tumors. Postoperativ erfolgt eine Chemotherapie je nach Tumorstadium und histologischem Typ, in einigen Fällen eine zusätzliche Radiatio. Letztere geht jedoch mit z. T. schweren Nebenwirkungen einher. Kinder mit unilateralem Nephroblastom ohne Metastasen können dank der therapeutischen Fortschritte derzeit in bis zu 98 % der Fälle geheilt werden. Die übrigen Nierentumoren machen im Kindesalter <10 % aus; hierzu gehören das Klarzellsarkom, der Rhabdoidtumor der Niere, das mesoblastische Nephrom und das Nierenzellkarzinom. Mit Ausnahme des mesoblastischen Nephroms besteht hier eine im Vergleich zum Nephroblastom jeweils deutlich schlechtere Prognose.

Einleitung

Der häufigste Nierentumor im Kindesalter ist das Nephroblastom, das nach dem Erstbeschreiber Max Wilms (1867–1918) auch Wilms-Tumor genannt wird. Die sog. Nephroblastomatose wird als Vorstufe des Wilms-Tumors angesehen. Ätiologisch entscheidend sind genetische Veränderungen in bestimmten Chromosomenregionen, z. B. den Wilms-Tumorsuppressorgenen (WT). Der Wilms-Tumor tritt bis auf eine indolente Schwellung meist symptomlos auf. Neben der klinischen Untersuchung wird der Wilms-Tumor bildgebend (Sonografie, CT oder MRI) diagnostiziert. Spezifische Marker existieren nicht.
Im Rahmen der prospektiven europäischen Studien (SIOP/GPOH) wird ein Wilms-Tumor im Alter zwischen 6 Monaten und 16 Jahren ohne histologische Sicherung präoperativ chemotherapeutisch behandelt. Dadurch kommt es zu einer signifikanten Reduktion des Tumorvolumens und der intraoperativen Komplikationen wie z. B. Tumorrupturen. Die operative Therapie hat dann die radikale Tumorentfernung zum Ziel. Bei unilateralem Befall erfolgt in aller Regel die Tumornephrektomie, bei bilateralem Befall (5–10 %) mindestens einseitig die partielle Nephrektomie (nephron sparing surgery). Die postoperative Chemotherapie richtet sich wesentlich nach der lokalen Stadieneinteilung und histologischen Klassifikation des Tumors. Eine zusätzliche postoperative Behandlungsoption besteht in der lokalen Bestrahlung mit allerdings z. T. erheblichen Langzeitnebenwirkungen. Durch die intensive interdisziplinäre Zusammenarbeit von Chirurgie, Strahlentherapie und Onkologie konnte die Prognose dieser ursprünglich tödlich verlaufenden Erkrankung dramatisch verbessert werden. Heute gilt der Wilms-Tumor als das Paradebeispiel einer heilbaren bösartigen Erkrankung mit einem Gesamtüberleben für Kinder mit unilateralem Befall ohne Metastasen von bis zu 98 %.
Zu den wichtigsten anderen Nierentumoren, die <10 % ausmachen, zählen in erster Linie das Klarzellsarkom, der Rhabdoidtumor der Niere, das mesoblastische Nephrom und das Nierenzellkarzinom. Sie werden nach eigenen Therapieschemata behandelt und haben bis auf das mesoblastische Nephrom eine deutlich ernstere Prognose. Die wichtigste extrarenale Differenzialdiagnose ist das Neuroblastom.

Nephroblastom

Epidemiologie

Etwa 6 % aller Malignome im Kindesalter <15 Jahren betreffen die Niere. Bei einem Nephroblastom, dem häufigsten Nierentumor im Kindesalter, handelt es sich um eine hochmaligne embryonale Mischgeschwulst. Die Inzidenz liegt bei 2–7 Erkrankungen auf 1.000.000 Kinder <15 Jahren; in Deutschland rechnet man mit etwa 100 Neuerkrankungen pro Jahr. Hinsichtlich der Inzidenz bestehen eine Mädchenwendigkeit (1:0,8) sowie deutliche ethnische Unterschiede. Die Rate der Wilms-Tumoren in Asien liegt weit unter der in Europa oder den USA. Afroamerikaner zeigen dagegen überdurchschnittlich häufig bei Erkrankung eine hochmaligne Histologie (anaplastisches Nephroblastom). Diese Beobachtungen wie auch eine familiäre Häufung bei etwa 1 % der Kinder meist mit bilateralem Befall sprechen für eine genetische Prädisposition als ein Faktor in der Entstehung eines Nephroblastoms. Der Altersgipfel liegt zwischen dem 2. und 3. Lebensjahr. Bei Erwachsenen ist der Wilms-Tumor extrem selten.

Ätiologie

Eine gesicherte Ursachenkette ist bis heute nicht bekannt. Für Umweltfaktoren konnte bislang kein Einfluss auf die Entstehung kindlicher Nierentumoren nachgewiesen werden. Vielmehr werden heute genetische Veränderungen als unmittelbare Ursache der Entstehung eines Wilms-Tumors favorisiert, wodurch eine Assoziation des Wilms-Tumors mit verschiedenen genetisch bedingten Syndromen und Fehlbildungen erklärbar wird (Tab. 1). Man geht heute davon aus, dass eine einzelne der bekannten Genveränderungen noch nicht die zwingende Entwicklung eines Nephroblastoms bedingt. Erst bei zusätzlicher genetischer Veränderung (Second-hit-Theorie) kann es zur Malignitätsentwicklung kommen. Diese Mechanismen sind aber noch nicht vollständig geklärt.
Tab. 1
Assoziation des Wilms-Tumors mit verschiedenen Syndromen und Fehlbildungen
Syndrom
Leitsymptome
WAGR-Syndrom
Wilms-Tumor, Aniridie, genitale Fehlbildung, Retardierung
Wiedemann-Beckwith-Syndrom
Hemihypertrophie, Omphalozele, Makroglossie
Pseudohermaphroditismus, Glomerulopathie
Perlman-Syndrom
Makrozephalus, tief sitzende Ohren und Augen, Makrosomie, Organomegalie
Morbus Recklinghausen
Neurofibrome, Café-au-lait-Flecken der Haut
Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom
Nierenzysten, Makrosomie, Makrozephalus, Hydrozephalus, Herzfehler, Zwerchfellhernie
Zerebraler Gigantismus, psychomotorische Retardierung, intestinale Polypen
Kongenitale urogenitale Fehlbildungen ohne Syndromassoziation
Urogenitale Fehlbildung
Ätiologisch entscheidend scheint der Verlust von Heterozygotie (loss of heterocygosity; LOH) oder auch epigenetische Phänomene wie der Verlust von Imprinting (loss of imprinting; LOI) in bestimmten Chromosomenregionen, z. B. den Wilms-Tumorsuppressorgenen (WT). Das Wilms-Tumorsuppressorgen WT1 befindet sich auf dem Genlokus 11p13. Deletionen dieses Gens finden sich in 10–30 % der Wilms-Tumoren. Dieses Gen spielt eine entscheidende Rolle in der Embryogenese der Niere und des Urogenitaltrakts (Rivera und Haber 2005). So ist bei einigen Syndromen des Urogenitaltraktes eine hier lokalisierte Mutation zu finden und damit die Disposition zur Nephroblastomentwicklung zu erklären. Beim WAGR-Syndrom (Tab. 1) kommt es zu LOH von 11p13 und dadurch zu einem Verlust des WT1-Gens und des PAX-6-Gens mit dadurch bedingter Aniridie. Eine Punktmutation in der Zink-Finger-Bindungsregion des WT1 ist die Ursache des Denys-Drash-Syndroms (Tab. 1; Pelletier et al. 1991). Weitere Kandidaten sind die Gene WT2 (11p15.5), WT3 (16q) und WT5 (7p15-p11.2).
Bei 1–2 % aller Patienten kann eine familiäre Häufung von Wilms-Tumoren beobachtet werden. Es liegt dabei ein autosomal-dominanter Erbgang unterschiedlicher Penetranz zugrunde. Neben Mutationen im WT1 können bei einer Reihe dieser Patienten Mutationen in der Region 17q12-q21 (= WT4 oder auch FWT1 und 2, wobei F für „familial“ steht) gefunden werden. Weitere noch unbekannte Keimbahnmutationen werden vermutet. Neuerdings wird neben direkter Genmutation eine unterschiedliche Expression bestimmter Gene mit der Entstehung aber auch Prognose der Wilms-Tumoren in Verbindung gebracht. Die Liste umfasst dabei bekannte Gene wie MYCN, TRIM22, TERT, HEY2 und andere, die bereits bei anderen malignen Erkrankungen (z. B. Neuroblastom) diesbezüglich eine Rolle spielen.
Der Einfluss bisher bekannter molekulargenetischer Veränderungen wird in den prospektiven Studien der SIOP und der COG untersucht und hat teilweise bereits Eingang in die Risiko- und Therapiestratifizierung gefunden. So scheint eine hohe immunhistochemische p53-Expression mit einem ungünstigen Tumorstadium und einem niedrigerem Überleben vergesellschaftet zu sein. Histologisch ist das Vorliegen sog. Anaplasie einer der wichtigsten Prognosefaktoren. Das für das Protein p53 („Wächter des Genoms“) kodierende Gen TP53 ist in anaplastischen Tumoren gehäuft mutiert (Williams et al. 2011; Franken et al. 2013).
Rein morphologisch spielen sog. nephrogene Reste (persistierendes embryonales Nierengewebe jenseits der 36. Gestationswoche) bzw. eine Nephroblastomatose (diffuses oder multifokales Auftreten nephrogener Reste) bei der Wilms-Tumorentstehung eine große Rolle. 4 % aller Kinder mit einem Wilms-Tumor weisen auch eine Nephroblastomatose auf (0,6 % im Normalkollektiv). Eine Progression einer diagnostizierten prämalignen Nephroblastomatose zu einem malignen Nephroblastom kann dabei beobachtet werden, weshalb sie als Vorstufe des Wilms-Tumors angesehen wird. Ebenso können 11p-Deletionen bei der Nephroblastomatose gefunden werden.

Klinik und Diagnostik

Klinik
Wilms-Tumoren treten meist völlig symptomlos auf oder die Symptome sind sehr unspezifisch. Dabei zeigt der durch eine Pseudokapsel umgebene Tumor zunächst verdrängendes Wachstum und nicht primär infiltrierendes. In etwa 60 % bestehen daher als Erstsymptome eine indolente Schwellung und ein tastbarer Tumor (Abb. 1), der von den Müttern zufällig entdeckt, bei raschem Tumorwachstum manchmal auch als „gutes Gedeihen“ verkannt wird.
In etwa 10 % der Fälle werden die Wilms-Tumoren im Rahmen der Vorsorgeuntersuchungen durch den Kinderarzt palpiert und in der Sonografie entdeckt. Eine Varikozele kann selten durch einen Nierentumor bedingt sein. Appendizitis ähnliche Abdominalschmerzen treten manchmal auf. Allgemeinsymptome wie Fieber, Schwäche und Müdigkeit sind bei Erstdiagnose sehr selten und eher in weit fortgeschrittenem Krankheitsstadium präsent. Zur Hämaturie kommt es bei Tumoreinbruch in das Nierenbeckenkelchsystem. Dies kann frühzeitig zur Diagnose führen, kommt aber beim Wilms-Tumor relativ selten vor. Bei Schmerzen und Hämaturie muss v. a. bei älteren Kindern an ein Nierenzellkarzinom gedacht werden. Eine Hypertonie bei Nierentumoren wird in bis zu 50 % der Fälle beobachtet, beim Wilms-Tumor lediglich in etwa 10–20 % der Fälle und kann so zur ersten differenzialdiagnostischen Abgrenzung zum Neuroblastom (Kap. „Neuroblastom und andere Nebennierentumoren bei Kindern und Jugendlichen“) beitragen.
Differenzialdiagnose
Bei bestehendem Verdacht auf einen tumorösen Prozess der Niere kommen differenzialdiagnostisch neben einem Wilms-Tumor andere (seltene) Nierentumoren in Betracht: das Klarzellsarkom (bildgebend nicht unterscheidbar), der Rhabdoidtumor, das mesoblastisches Nephrom oder das Nierenzellkarzinom (Tab. 2), seltener auch nichtmaligne Tumoren wie das Teratom, das zystische Nephrom, ein Hamartom wie auch ein Adenom oder Angiomyolipom.
Tab. 2
Die wichtigsten Differenzialdiagnosen zum Nephroblastom mit bildgebender und klinischer Klassifizierung. (Modifiziert nach Furtwängler 2008)
Parameter
Nephroblastom
Klarzellsarkom
Rhabdoidtumor
Mesoblastisches Nephrom
Nierenzellkarzinom
Typisches Erkrankungsalter
0,5–3 Jahre
0,5–3 Jahre
<1 Jahr
Bis 3 Monate
>11 Jahre
Bildgebung
Heterogene, solide Raumforderung, oft zystisch und nekrotische Anteile, Pseudokapsel, Kompression der großen Gefäße, V.-cava-Thrombus 5–10 %
Heterogene solide Raumforderung, nicht von Wilms-Tumor zu unterscheiden
Lobulierte Tumorstruktur mit subkapsulärer Flüssigkeitssichel, meist zentrale Lokalisation
„Vascular ring sign“: Periphere ringförmige Hypoechogenität/Kontrastmittelenhancement im MRT, keine Kapsel
Scharf begrenzte, fokale Ausbuchtung; meist relativ geringe Volumina, Pseudokapsel, Tumorthrombus in der V. cava
Kalzifizierung
Selten (9 %)
Nicht typisch
Häufig (44 %)
Keine
Gelegentlich (15–20 %)
Wachstumsverhalten
Verdrängend mit typischer Pseudokapsel, bis zu 10 % bilateral
Auch extrarenal, nicht bilateral
Infiltrierend mit unscharfer Begrenzung
Fingerförmig infiltrierend, nicht bilateral
Verdrängend, manchmal mit Pseudokapsel, selten auch bilateral
Metastasen
16 % bei Diagnose
Meist: regionale Lymphknoten, Lunge
Selten: Leber, ZNS
Meist: Lymphknoten (auch als Skip-Metastasen), ZNS, Knochen, Lunge
Selten: Leber
Früh: Lunge und regionale Lymphknoten (oft bei Diagnose, auch Säuglinge), ZNS, Leber
Meist keine Metastasen
Ausnahmen: Lunge, ZNS
Meist: Lymphknoten
Selten (spät): Lunge, Knochen, ZNS
Ebenfalls können primär entzündliche Prozesse mit Ausbildung eines Nierenabszesses oder auch die xanthogranulomatöse Pyelonephritis klinisch wie ein Nierentumor imponieren. Von den primär nicht von der Niere ausgehenden Erkrankungen stellt das Neuroblastom (Kap. „Neuroblastom und andere Nebennierentumoren bei Kindern und Jugendlichen“) die wichtigste und zugleich auch die häufigste Differenzialdiagnose dar, insbesondere, wenn es sich um jüngere Kinder handelt. Der Allgemeinzustand dieser Kinder ist meist deutlich schlechter. Extrarenale Wilms-Tumoren sind eine Rarität. Sie kommen im Mediastinum, Retroperitoneum, Becken und entlang des Funiculus spermaticus vor.
Diagnostik: Allgemeines
Wilms-Tumoren sind typischerweise glatt begrenzt, zuweilen höckerig zu tasten.
Im Rahmen der Diagnostik sollte die abdominelle Palpation bei bestehendem Verdacht auf einen Nierentumor vorsichtig erfolgen. Eine Tumorruptur wirkt sich signifikant auf Therapie und Prognose aus!
Diagnostik bei Verdacht auf Nierentumor (modifiziert nach Furtwängler 2008)
Initialdiagnostik:
  • Klinische Untersuchung
  • Sonografie
  • MRT (CT nur in Ausnahmefällen)
  • Katecholamine, neuronenspezifische Enolase (NSE), Ferritin in Harn/Serum
  • EKG, Echokardiografie
  • Röntgenuntersuchung des Thorax
  • Nierenfunktion
Erweiterte und fakultative Diagnostik:
  • CT des Thorax
  • Kranielle MRT (bei Klarzellsarkom der Niere oder Rhabdoidtumor)
  • Skelettszintigrafie (bei Klarzellsarkom der Niere)
  • Tru-cut-Stanzbiopsie
Erweiterte Initialdiagnostik bei radiologischer Unklarheit:
Labordiagnostik
Laborchemische Untersuchungen des Serums und des Urins dienen zur Abgrenzung relevanter Differenzialdiagnosen, hier insbesondere des Neuroblastoms. Die Bestimmung der Katecholamine im Harn oder Serum sowie der neuronenspezifischen Enolase (NSE) (ggf. auch Ferritin) im Serum sind hierbei richtungsweisend, wenn auch nicht beweisend. Serologische Wilms-Tumor-spezifische Marker sind derzeit nicht bekannt.
Bildgebende Diagnostik
Neben der klinischen Untersuchung wird der Wilms-Tumor bildgebend diagnostiziert. Die Sonografie des Abdomens ist obligat. Typischerweise stellt sich der Wilms-Tumor dabei als von einer Niere ausgehend dar. Die Echogenität ist unregelmäßig mit echoarmen und echoreichen Anteilen. Ein Tumorthrombus in den großen Gefäßen kann ebenso sonografisch erkannt werden. Der Untersuchung der kontralateralen Seite ist besondere Aufmerksamkeit zu schenken, um einen bilateralen Befall (ca. 5–10 % aller Wilms-Tumoren) nicht zu übersehen.
Von zentraler Bedeutung ist die Durchführung einer abdominellen Schnittbildgebung, vorzugsweise einer Kernspintomografie (Abb. 2). Eine exzellente Qualität sowie eine von Experten durchgeführte Beurteilung dieser Untersuchung ist unabdingbar, da bei Diagnose „Wilms-Tumor“ hierzulande im Alter zwischen 6 Monaten und 16 Jahren präoperativ ohne histologische Sicherung eine chemotherapeutische Behandlung eingeleitet wird. Da die Beurteilung große Erfahrung voraussetzt, ist die Hinzuziehung referenzradiologischer Zentren zu fordern (derzeit: Abteilung für pädiatrische Radiologie, Universität Heidelberg). Das Risiko einer Fehldiagnose muss mit etwa 7 % angegeben werden (SIOP-6-Studie, SIOP-9-Studie). Dabei handelt es sich bei etwa 3,5 % um andere maligne und bei 3,5 % um andere benigne Erkrankungen. Etwa 1,3 % der Patienten erhalten eine präoperative Chemotherapie ohne maligne Grunderkrankung. Wie in der Sonografie stellt sich der Wilms-Tumor inhomogen mit gleichzeitig zystischen und soliden Anteilen dar. Dabei umgibt den Tumor eine Pseudokapsel mit verdrängender und weniger infiltrierender Wirkung auf die umgebenden Organe. Ein Tumorthrombus in der V. renalis oder V. cava kann gut erkannt werden. Die Kenntnis dessen ist für die Operationsplanung unerlässlich. Das Nierenbeckenkelchsystem ist typischerweise gespreizt, ggf. mit begleitender Hydronephrose, in höheren Stadien auch destruiert.
Kann trotz guter Qualität der Bildgebung unter Hinzuziehung der Referenzradiologie keine diagnostische Einordnung des Nierentumors erfolgen, muss im nächsten Schritt eine Tru-cut-Stanzbiopsie vorgenommen werden. Im Unterschied zur offenen Biopsie hat die Tru-cut-Stanzbiopsie keine Erhöhung des Tumorstadiums (Stadium III) zur Folge.
Insbesondere zur Abgrenzung eines vorliegenden Neuroblastoms ist bei unklarer Situation die Durchführung einer MIBG-Szintigrafie nötig. Eine negative Studie schließt allerdings ein Neuroblastom oder Ganglioneurom nicht grundsätzlich aus.
Eine Nierenfunktionsszintigrafie (DMSA-Szintigrafie) sollte vor geplanter partieller Tumornephrektomie, und hier insbesondere bei bilateralem Befall (Stadium V), durchgeführt werden. Sie dient nicht nur der Dokumentation präoperativer Nierenfunktion, sondern hilft bei der Planung des operativen Vorgehens mit der Maßgabe, möglichst viel Nierenfunktion zu erhalten.
Vervollständigt wird die Diagnostik durch die Röntgenuntersuchung der Lunge in 2 Ebenen und bei bestehendem Metastasenverdacht durch ein anschließendes CT des Thorax. Die Rolle eines Thorax-CT auch ohne Metastasenverdacht im vorherigen konventionellen Röntgenbild der Lunge ist derzeit in Diskussion. Hinsichtlich des Überlebens liegen die Patienten mit nur im CT entdeckten Lungenmetastasen schlechter als die Patienten ohne Lungenmetastasen. Evidenzbasiert profitieren allerdings diese Patienten auch nicht von einer intensivierten präoperativen Chemotherapie (wie bei bekannter metastasierter Erkrankung), sodass die grundsätzliche Durchführung eines Thorax-CT zum Zeitpunkt der Diagnose derzeit nicht das Überleben verbessert (Smets et al. 2012; Grundy et al. 2012).

Therapie

Präoperative Chemotherapie

Die Therapie der kindlichen Nierentumoren in Europa richtet sich nach den Empfehlungen des SIOP-RTSG 2016 Umbrella Protokolls für alle Nierentumoren im Kindesalter. Seit Beginn der 1970er-Jahre existieren prospektive internationale Studien (SIOP=Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique [Europa], GPOH = Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie [Deutschland], NWTS = National Wilms-Tumor Study Group und COG = Children’s Oncology Group [USA]). Ihnen und der engen Vernetzung verschiedener Disziplinen ist ganz wesentlich die herausragende Verbesserung der Prognose zu verdanken. In der präoperativen Behandlung unterscheidet man zwischen lokalisierten, metastasierten und bilateralen Tumoren. Prinzipiell unterscheidet sich die europäische Studie (SIOP) von der amerikanischen Studie (NWTS, COG) durch die Gabe einer präoperativen Chemotherapie. Dadurch kommt es zu einer signifikanten Reduktion des Tumorvolumens (Tournade et al. 2001) und einer dadurch bedingten Reduktion der Kapselspannung (Abb. 3). Die Perfusion des Tumors nimmt teilweise dramatisch ab; es bilden sich im Tumor Nekroseareale. Bei der Analyse präoperativer Risikofaktoren für ein intraoperatives Streuen des Tumors (tumor spill) spielt das Tumorvolumen (und hier speziell >1000 ml) die bedeutendste Rolle (Barber et al. 2011).
Nach präoperativer Chemotherapie lässt sich daher eine Verringerung intraoperativer Komplikationen wie z. B. intraoperativer Tumorrupturen von 32 % auf 4 % beobachten (Graf et al. 2004). Daraus resultiert eine deutliche Erhöhung an postoperativen Stadium-I-Patienten (etwa 60 %) mit einer konsekutiven Reduktion der notwendigen chemo- oder radiotherapeutischen Nachbehandlung (Stehr et al. 2005). Im Rahmen der präoperativen Chemotherapie werden die Patienten mit Vincristin und Actinomycin D in einem 4-wöchentlichen Block vorbehandelt. Bei unilateralen Tumoren mit primären Metastasen (Stadium IV) verlängert sich die Therapie auf 6 Wochen und wird mit Anthrazyklinen (Doxorubicin) intensiviert. Patienten mit bilateralem Befall (Stadium V) erhalten eine oftmals noch längere präoperative Chemotherapie, die sich individuell nach dem Ansprechen und damit nach der zu erreichenden Tumorvolumenreduktion richtet. Sie sollte 12 Wochen nicht überschreiten.
Für Patienten mit einem Stadium IV konnte ferner gezeigt werden, dass Patienten, die auf die präoperative Therapie ein vollständiges Ansprechen der Lungenmetastasen gezeigt hatten, keine Bestrahlung der Lungen benötigen (Verschuur et al. 2012).
Im Anschluss an die präoperative Chemotherapie erfolgen eine erneute Bildgebung und die Planung der Operation. Ausnahme bezüglich der präoperativen Chemotherapie bilden auch in der SIOP-Studie Patienten jünger als 6 Monate oder älter als 16 Jahre. In diesen Altersgruppen sind andere Nierentumoren vorherrschend, speziell im Säuglingsalter das kongenitale mesoblastische Nephrom, sodass die primäre Operation indiziert ist.

Operative Therapie

Die operative Therapie hat die radikale Tumorentfernung zum Ziel. Bei bilateralem Befall muss zusätzlich möglichst viel gesundes Nierengewebe erhalten werden.
Große Erfahrung des Operateurs ist hier wiederum unabdingbare Voraussetzung. Die präoperative Bildgebung muss aktuell und von hervorragender Qualität sein. Beurteilt werden die Tumorausdehnung, möglicher kontralateraler Befall, mögliche Lymphknotenmetastasierung sowie die Gefäßsituation. Insbesondere bei Vorhandensein eines Tumorthrombus in die V. cava oder bis in den rechten Vorhof sollte die Operation gemeinsam mit einem Gefäß- bzw. Herzchirurgen geplant werden.
Laparotomie
Es werden verschiedene Zugangswege favorisiert (primär retroperitoneal über einen Flankenzugang, transperitoneal über eine quere Oberbauchlaparotomie). Wir favorisieren die quere Oberbauchlaparotomie mit transperitonealem Zugang. Zunächst wird das gesamte Abdomen auf mögliche Besonderheiten wie z. B. Absiedlungen inspiziert, die Leber wie die Gegenseite sorgfältig palpiert. Jede auf Metastasen verdächtige Region muss reseziert oder zumindest biopsiert werden. Bei guter Bildgebung, in der ein kontralateraler Befall sicher ausgeschlossen werden kann und sich die kontralaterale Niere unauffällig palpieren lässt, darf auf die Freilegung der Gegenseite verzichtet werden. Im Zweifel hat diese aber zu erfolgen. Gegebenenfalls sind lokale Exzisionen oder Probebiopsien (Tru-cut-Stanzbiopsien) durchzuführen. Die Freilegung der Niere erfolgt durch laterokolisches Eingehen in den Retroperitonealraum mit Mobilisierung des Kolons samt rechter oder linker Flexur. Die Niere wird vorsichtig aus dem umgebenden Fettgewebe präpariert und der Harnleiter angeschlungen. Der Hilus wird präpariert; die Gefäße werden ebenfalls angeschlungen. Das weitere Vorgehen richtet sich danach, ob eine komplette Tumornephrektomie geplant ist oder eine Tumornephrektomie unter Erhalt einer gewissen Nierenfunktion (partielle Nephrektomie).
Ein Lymphknoten-Staging ist bei jeder Wilms-Tumor-Operation nach Tumorentfernung obligat. Dabei ist ein gutes Ansprechen des Tumors auf die präoperative Chemotherapie kein sicheres Kriterium für einen negativen Lymphknotenstatus (Godzinski et al. 2011).
Zur histologischen Begutachtung sollten Lymphknoten aus dem Hilusbereich sowie paraaortal und parakaval kranial wie kaudal des Nierenstieles eingesandt werden. Auch makroskopisch unauffällig erscheinende Lymphknoten sollten hierbei reseziert werden. Ein ausbleibendes Lymphknoten-Staging verschlechtert messbar das Überleben der Patienten (Zhuge et al. 2011). Eine komplette Lymphknotendissektion ist allerdings nicht indiziert.
Komplette Nephrektomie
Bei unilateralem Befall ist in aller Regel die komplette Tumornephrektomie (Abb. 1) indiziert, da die Rate an Lokalrezidiven so am sichersten beherrscht wird (Haecker et al. 2003). Eine frühe Ligatur der Hilusgefäße sollte durchgeführt werden, wenn möglich die Arterie zuerst oder in rascher Folge nach der Nierenvene, um eine Tumorschwellung oder gar -ruptur, die in jedem Fall während der gesamten Operation unbedingt zu vermeiden ist, nicht zu provozieren. Der Harnleiter sollte möglichst blasennah abgesetzt werden. Am Absetzungsrand sollten gesondert Biopsien entnommen werden. Je nach Tumorlokalisation ist es durchaus möglich, die Nebenniere in situ zu belassen. Nach Entfernen des Tumorpräparats können an gesonderten Stellen Probebiopsien entnommen werden, ggf. sollte bei möglichem Stadium III das Nierenlager/Tumorbett mit Titanclips für die postoperative Strahlentherapie markiert werden.
Partielle Nephrektomie
Bei bilateralem Befall (Abb. 2) wie in Sonderfällen einseitiger Tumoren muss bzw. kann nierenerhaltend operiert werden. In diesen Fällen sollte auch der Rat der Studienleitung hinzugezogen werden. Zunächst werden der Hilus präpariert und die Hilusgefäße angeschlungen. Anschließend erfolgt die Freilegung der Niere samt dem Tumor. Unter visueller und palpatorischer Kontrolle wird der Tumor elektrokauterisch reseziert. Größere Gefäße müssen sicher und rasch umstochen und ligiert werden. In aller Regel kann der Blutverlust so kontrolliert werden. Bei nicht kontrollierbarer Blutung können die angezügelten Hilusgefäße über einen Tourniquet verschlossen werden. Diese sog. warme Ischämiezeit sollte wenn möglich 30 min nicht überschreiten, um spätere Nierenfunktionseinbußen zu vermeiden.
Cave: Auf die Intaktheit des Nierenbeckenkelchsystems ist streng zu achten.
Sollte das Nierenbeckenkelchsystem eröffnet werden, empfiehlt es sich, eine Doppel-J-Schiene antegrad über den Defekt bis in die Blase zu legen und im Anschluss das Kelchsystem wasserdicht fortlaufend zu vernähen. Die Doppel-J-Schiene wird dann nach 6–8 Wochen zystoskopisch entfernt. Durch eine partielle Nephrektomie kann durchaus lokale Tumorkontrolle erreicht werden (Abb. 4), sofern der Tumor nicht zu groß ist und nicht zu zentral liegt (s. Übersicht Kontraindikationen). Gut geeignet sind kleinere Tumoren im Bereich des Ober- oder Unterpols. In einer rezenten Analyse nach definierten onkochirurgischen Kriterien von Nephrektomiepräparaten bei einseitigem Wilms-Tumor ohne vorherige Chemotherapie könnten etwa 25 % der Patienten nierenerhaltend operiert werden (Cost et al. 2011). Die Rate der Rezidive ist allerdings höher als nach totaler Tumornephrektomie, postoperativ resultiert häufiger ein Stadium III! Deshalb muss insbesondere beim unilateralen Tumor kritisch abgewogen werden, ob der mögliche Erhalt von Nierenfunktion das Risiko einer inkompletten Resektion rechtfertigt. Sondersituationen neben bilateralem Befall sind hier sicherlich generalisierte Nierenerkrankungen oder syndromassoziierte Nephroblastome, bei denen häufig ein metachrones Auftreten beobachtet werden kann.
Bei unilateralem Nephroblastom kann man heute nur in Einzelfällen die partielle Nephrektomie empfehlen. Bei allerdings zunehmender Erfahrung in den operativen Zentren und abzuwartender dementsprechender Datenlage der Nachbeobachtung wird sich diese Empfehlung möglicherweise in den nächsten Jahren zugunsten der nierenerhaltenden Operation bei gleichem onkologischem Outcome ändern (Romão et al. 2012).
Kontraindikationen der partiellen Nephrektomie (nach Haecker et al. 2003)
  • Keine präoperative Chemotherapie oder schlechter Response
  • Präoperative Tumorruptur oder offene Biopsie
  • Infiltration extrarenaler Strukturen oder des Nierenbeckenkelchsystems
  • Größere Tumoren von mehr als einem Drittel der Nierengröße
  • Zentraler oder multifokaler Tumor
  • Tumorthrombus in V. renalis oder V. cava
  • Metastasen
  • Hämaturie
  • Mangelnde Erfahrung mit partieller Nephrektomie
Laparoskopie
Es gibt derzeit einzelne Fallberichte und kleine Serien verschiedener Zentren über laparoskopisch durchgeführte Tumornephrektomien, die die prinzipielle Möglichkeit dieses operativen Zugangs betonen (Varlet et al. 2009; Molina Vázquez et al. 2011; Javid et al. 2011). Über die Sicherheit hinsichtlich des Langzeitüberlebens lässt sich derzeit aufgrund der geringen Fallzahl sowie der kurzen Nachbeobachtung keine Aussage machen, ist aber sicher kritisch zu werten. Nach einer laparoskopischen nierenerhaltenden Wilms-Tumor-Operation ist es im Verlauf nicht nur zu einem Lokalrezidiv, sondern auch zur peritonealen Metastasierung gekommen (Chui und Lee 2011).
Chirurgisches Vorgehen bei bilateralem Nephroblastom
Wenn die Entscheidung auch individuell immer neu zu fällen ist, sollte grundsätzlich mit der weniger betroffenen Seite begonnen werden. Wenn hier ein wesentlicher Nierenanteil erhalten werden konnte und die kontralaterale Niere operabel erscheint, wird diese in gleicher Sitzung saniert. Im besten Fall wird dann eine bilaterale partielle Tumornephrektomie (nephron sparing surgery) durchgeführt. Erscheint die Gegenseite nicht in diesem Sinne operabel, kann zweizeitig vorgegangen werden. Es sollte dann aber in der ersten Sitzung die Gegenseite biopsiert werden (Tru-cut-Stanze!), da in bis zu 30 % der Fälle unterschiedliche Histologien der 2 Seiten resultieren. Anschließend erfolgt eine weitere, der Histologie angepasste chemotherapeutische Behandlung, um dann im Anschluss den Tumor der zweiten Niere zu entfernen. Gegebenenfalls kann bei erhaltener Nierenfunktion der zuerst operierten Niere die totale Tumornephrektomie der Gegenseite erfolgen. Dabei sollte allerdings mindestens 40 % des ursprünglichen gesamten Nierengewebes erhalten sein.
Beidseitige Tumornephrektomien sind nur in extremen Ausnahmefällen erlaubt. Etwa 1–2 % der Patienten sind davon betroffen. Eine Nierentransplantation ist 2 Jahre nach Eintreten einer Vollremission möglich. Die 10-Jahres-Überlebensrate liegt auch beim bilateralen Wilms-Tumor bei 78 %. Hauptkomorbidität ist dabei die Niereninsuffizienz bei etwa einem Drittel der Patienten (Aronson et al. 2011). Dies betont die lebenslange Überwachungspflicht dieser Patienten nicht nur in onkololgischer Hinsicht.
Chirurgisches Vorgehen bei Tumorthrombus
Besonderes Augenmerk muss der Chirurg auf das eventuelle Vorliegen eines Tumorthrombus in der Nierenvene oder der V. cava richten. Durchaus werden diese zumeist in der heutigen präoperativen Bildgebung diagnostiziert, dennoch sollte der Chirurg intraoperativ nochmals diesbezüglich den Situs genau inspizieren und palpieren, da die weitere Operationsplanung erheblich davon abhängig sein kann. Ein Abscheren des Thrombus ist in jedem Fall zu vermeiden, da es sich im ungünstigsten Fall um Tumorzellen nach Infiltration und Destruktion der Gefäße handelt. Für die intravasale Tumorausdehnung gilt die Stadieneinteilung wie in Tab. 3 dargestellt.
Tab. 3
Stadieneinteilung bei Vorliegen eines Tumorthrombus
Stadium
Beschreibung
Ia
Tumorzapfen maximal 5 cm lang, ragt in die V. cava hinein
Ib
Subendotheliales Vorwachsen
II
Tumorthrombus bis unterhalb der Lebervenenmündung
III
Tumorthrombus bis auf Höhe der Lebervenen
IV
Tumorthrombus bis in den rechten Vorhof
Ziel ist es, den Tumorthrombus komplett zu entfernen. Nach Entfernung kleinerer Thromben (Stadium I oder II) kann die Vene entweder direkt verschlossen werden oder die Venenwand z. B. nach Teilresektion bei Tumoradhärenz durch einen Patch ersetzt werden. Bei ausgedehnten Tumorthromben (Stadium III oder IV) muss evtl. in Hypothermie und Herzstillstand unter Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine operiert werden. Kann der Tumorthrombus komplett reseziert werden, resultiert ein auf das Nephroblastom bezogenes postoperatives lokales Stadium II. Finden sich Tumorreste in der Venenwand durch Tumorinfiltration, resultiert ein Stadium III. Die postoperative Behandlung muss dann ggf. durch zusätzliche Bestrahlung intensiviert werden.
Chirurgisches Vorgehen bei Fernmetastasen (Stadium IV)
Fernmetastasen treten beim Nephroblastom in der Lunge (10 %), der Leber (<5 %), selten im Gehirn oder Knochen auf. Sofern die Metastasen unter der präoperativen Chemotherapie ansprechen, aber nicht vollständig verschwinden, sollten sie etwa 2 Wochen nach der Tumorresektion entfernt werden. So sind lokale atypische oder Segmentresektionen bis hin zur Lobektomie der Lunge indiziert. Gleiches gilt für die Leber. Bei kompletter Resektion kann in Abhängigkeit von der Histologie häufig auf eine Nachbestrahlung verzichtet werden.
Ist ein primäres Ansprechen der Metastasen oder des Primärtumors nicht zu beobachten, oder entwickeln sich Metastasen unter Chemotherapie, ist ein chirurgisches Vorgehen nicht mehr sinnvoll. Die 5-Jahres-Überlebensraten für Patienten mit Lungenmetastasen liegen bei 88 % (Patienten in Vollremission nach Chemotherapie), 92 % (Patienten in Vollremission nach Chemotherapie und Metastasektomie) bzw. bei 48 % (Patienten mit multiplen nicht resezierbaren Metastasen) (Verschuur et al. 2012).

Postoperative Chemotherapie

Die postoperative Therapie richtet sich wesentlich nach der Stadieneinteilung des Tumors (Tab. 4). Bei Patienten mit beidseitigen Wilms-Tumoren (Stadium V) bestimmt das ungünstigere lokale Stadium das Ausmaß der Chemotherapie oder ggf. Strahlentherapie.
Tab. 4
SIOP-Stadieneinteilung der Wilms-Tumoren
Stadium
Beschreibung
I
Tumor auf die Niere beschränkt, vollständige Entfernung
II
Tumorausdehnung über die Niere hinaus, jedoch vollständig entfernt
II
Unvollständige Tumorentfernung mit Tumorzellen (vital oder regressiv) am Resektionsrand
Tumorzellaussaat (Tumorruptur, jede offene Biopsie)
Lokale Lymphknotenmetastasen (vital oder regressiv) ohne Fernmetastasen
IV*
Fernmetastasen (Lunge, Leber, Knochen, Gehirn)
V*
Bilateraler Wilms-Tumor
Die Stadien IV und V sind Globalstadien. Postoperativ müssen bei diesen Patienten zusätzlich die lokalen Stadien I–III bestimmt werden, die Einfluss auf die weitere Therapie haben.
Durch den Pathologen wird zunächst das lokale Stadium der Ausbreitung (Stadium I–III) beurteilt. Sehr wichtig hierfür sind zusätzliche Informationen über intraoperative Komplikationen wie Tumorruptur, iatrogene Tumoreröffnung (Biopsie oder auch postoperativ ex situ) wie die Lokalisation der entnommenen Lymphknoten. Weiteres wesentliches Merkmal für die Art der postoperativen Therapie ist die histologische Einordnung des Tumors in die verschiedenen Subtypen. In Nephroblastomen werden 3 Gewebekomponenten unterschieden: Blastem, Epithel und Stroma. Der relative Anteil dieser Komponenten an vitalem Tumorgewebe bestimmt den histologischen Subtyp und ist damit bestimmend für den Grad der Malignität. Dabei werden Tumoren mit niedrigem Malignitätsgrad (günstige Histologie) von Tumoren mit intermediärem Malignitätsgrad (Standardhistologie) und Tumoren mit hohem Malignitätsgrad (ungünstige Histologie) unterschieden (Tab. 5). Die Hinzuziehung der Beurteilung durch die Referenzhistologie (Paidopathologie Kiel) ist hierbei ebenso obligat. Immerhin führt bei fast 10 % der Tumoren die zentrale Begutachtung zu einer Änderung der Risikogruppe (Reinhard et al. 2007).
Tab. 5
Histologische Einteilung der Nierentumoren entsprechend dem SIOP-RTSG 2016 Umbrella Protokoll für alle Nierentumoren im Kindesalter
Therapiegruppe
Nach primärer Operation
Nach präoperativer Chemotherapie
Niedrige Malignität
Mesoblastisches Nephrom**
Nephroblastome
• Zystisch partiell differenziert
Mesoblastisches Nephrom**
Nephroblastome
• Zystisch partiell differenziert
• Komplett nekrotisch
Intermediäre Malignität (Standardrisiko)
Nephroblastome
• Epithelreich
• Stromareich
• Blastemreich*
• Mischtyp*
• Fokale Anaplasie*
Nephroblastome
• Epithelreich
• Stromareich
• Mischtyp*
• Fokale Anaplasie*
• Regressiv*
Hohe Malignität
Nephroblastome
• Diffuse Anaplasie
Klarzellsarkom der Niere**
Rhabdoidtumor**
Nephroblastome
• Blastemreich
• Diffuse Anaplasie
Klarzellsarkom der Niere**
Rhabdoidtumor**
*Bei präoperativem Tumorvolumen von >500 ml werden diese Tumoren entsprechend dem Hochrisikoprotokoll behandelt.
**Bei diesen Tumoren handelt es sich nicht um Nephroblastome im eigentlichen Sinn. Für Rhabdoidtumoren existiert ein eigenes Behandlungsprotokoll der GPOH.
In das postoperative Behandlungsschema gehen neben der Stadieneinteilung und Klassifikation auch der Response des Tumors auf die präoperative Chemotherapie mit ein. Sie erfolgt derzeit nach dem Schema dem SIOP-RTSG 2016 Umbrella Protokoll für alle Nierentumoren im Kindesalter.
Patienten mit Nephroblastomen niedriger Malignität bei einem lokalem Stadium I erhalten keine postoperative Chemotherapie mit einer ereignisfreien 5-Jahres-Überlebensrate von 100 % (Reinhard et al. 2004).
Knapp die Hälfte aller Tumoren sind der intermediären Malignität zuzuordnen. Diese Patienten werden postoperativ chemotherapeutisch behandelt, und zwar bei Stadium I für mindestens 4 Wochen mit Actinomycin D/Vincristin. In den höheren Stadien II und III wird zusätzlich Doxorubicin mit in die Behandlung aufgenommen je nach histologischem Subtyp und Ansprechen auf die präoperative Chemotherapie (Tumorvolumen). Patienten mit Nephroblastomen hoher Malignität, die etwa 10 % ausmachen, erhalten bereits beim Stadium I Chemotherapie mit Actinomycin D, Vincristin und Doxorubicin. In höheren Stadien II und III wird die Chemotherapie durch Doxorubicin, Cyclophosphamid, Etoposid und Carboplatin intensiviert. Rezidive werden in dieser Patientengruppe häufig bereits unter Therapie gesehen, sodass dann eine weitere Intensivierung der Therapie nicht mehr sinnvoll erscheint.
Patienten, bei denen das Nephroblastom bereits zum Zeitpunkt der Diagnose meist zunächst in die Lunge metastasiert hat (Stadium IV), werden postoperativ chemotherapeutisch mit Actinomycin D, Vincristin und Doxorubicin oder intensiver entsprechend dem lokalen Stadium behandelt. Wenn die Metastasen unter der präoperativen Chemotherapie verschwinden, richtet sich die weitere Therapie nach dem abdominellen Befund ungeachtet der ehemals nachweisbaren Metastasierung. Ist diese allerdings nach der 6-wöchigen präoperativen Chemotherapie noch nachweisbar, wird postoperativ die Chemotherapie durch Doxorubicin, Cyclophosphamid, Etoposid und Carboplatin intensiviert. Eine operative Sanierung ist dabei zusätzlich anzustreben. Bei nicht erzielbarer operativer Sanierung bleibt als letzte Option die Bestrahlung der Lunge.
Je nach verwendeten Zytostatika, Dosierung und Alter des Kindes ist mit Chemotherapie-assoziierter Toxizität zu rechnen. Systemisch betrifft dies nahezu alle Organsysteme, besonders das Knochenmark mit Ausbildung der bekannten Anämie, Leuko- und Thrombozytopenie, den Gastrointestinaltrakt, die Leber, das Herz, das ZNS und speziell das Innenohr. Hervorzuheben ist die Kardiotoxizität der Anthrazykline. Eine spezifische Nebenwirkung von Actinomycin D beim Nephroblastom junger Kinder ist die Lebervenenverschlusskrankheit (venous occlusive disease; VOD). Bei ausgeprägter Klinik muss ggf. die Dosierung reduziert werden.

Postoperative Strahlentherapie

Das Nephroblastom ist ein ausgesprochen strahlenempfindlicher Tumor. Eine weitere Therapieoption ist daher die Bestrahlung. Die Indikation zur zusätzlichen postoperativen Bestrahlung besteht bei Tumoren intermediärer Malignität beim Stadium III und bei den hochmalignen Tumoren bereits ab dem Stadium II. Im Rahmen dieser Radiotherapie beträgt die Gesamtdosis 15 bzw. 30 Gy mit möglicher Erhöhung bei makroskopischen Tumorresten. Zu den akuten Nebenwirkungen und Langzeitschäden durch die Bestrahlung zählen neben der Nephro- und Hepatotoxizität gastrointestinale Symptome, Wachstumsstörungen der Weichteile und insbesondere des Skeletts mit Ausbildung einer späteren Skoliose, Ovarialinsuffizienz und Störung der Spermatogenese sowie Mammahypoplasie. Nach Bestrahlung der Lunge können sich eine Lungenfibrose sowie eine Kardiomyopathie ausbilden.
Diese signifikanten Nebenwirkungen der Bestrahlung betonen nochmals die Notwendigkeit eines optimalen chirurgischen Vorgehens mit dem Ziel, ein lokales Stadium III z. B. durch Tumorruptur oder Tumorreste zu vermeiden. Der Anteil bestrahlter Patienten konnte durch die präoperative chemotherapeutische Behandlung signifikant von etwa 30 % bei primär operierten Patienten (Green et al. 1998) auf 18 % gesenkt werden (Graf et al. 2000).
Molekulargenetische Marker des Tumors (z. B. Verlust der Heterozygotie (LOH) Chromosom 1p und 16q, Telomerase-RNA-Expression) werden zunehmend zur Risikobeurteilung, aber auch zur Therapiestratifizierung genutzt. Diese Entwicklung unterstreicht die Bedeutung der Anlage und Ausbau einer Tumorbank für Wilms-Tumoren.
Cave: Es ist streng darauf zu achten, dass Tumormaterial zur Einsendung erst nach Beurteilung durch den Pathologen entnommen werden darf, um so ein iatrogenes Stadium III zu vermeiden.

Therapie der Nephroblastomatose

Nephroblastomatoseherde gelten als Vorstufen des Wilms-Tumors. In der Bildgebung imponieren sie als typisch linsenförmige Läsionen. Dabei sind sie chemotherapiesensibel und verschwinden hierunter teils vollständig. Bei Nephroblastomatose kommt deshalb eine Langzeitchemotherapie zur Anwendung, und zwar Actinomycin D und Vincristin alle 3 Wochen, bis die Läsionen verschwunden sind. Im Anschluss daran wird die Medikation alle 4 Wochen für ein weiteres Jahr fortgesetzt. Eine chirurgische Intervention ist lediglich bei Progression gegeben oder wenn sich der Verdacht auf einen Wilms-Tumor ergibt. Neueste Daten der SIOP/GPOH-Studien haben gezeigt, dass, wenn sich Nephroblastome unter Langzeitchemotherapie entwickeln, diese möglicherweise überzufällig häufig eine ungünstige Histologie zeigen. Regelmäßige Bildgebung zur exakten Evaluation ist deshalb unabdingbar.

Prognose

Durch die intensive interdisziplinäre Zusammenarbeit von Chirurgie, Strahlentherapie und Onkologie konnte die Prognose dieser ursprünglich tödlich verlaufenden Erkrankung dramatisch verbessert werden. Heute gilt der Wilms-Tumor als das Paradebeispiel einer heilbaren bösartigen Erkrankung. Das Gesamtüberleben für Kinder mit unilateralem Wilms-Tumor ohne Metastasen liegt bei 98 %, das rezidivfreie Überleben bei 88 % (Reinhard et al. 2007)! Wird durch die präoperative Chemotherapie eine komplette Remission vorhandener Lungenmetastasen erreicht, unterscheidet sich das Gesamtüberleben der Patienten nicht von denen ohne Fernmetastasen. Die Prognose von Patienten mit Metastasen anderer Lokalisationen wie Leber oder Gehirn ist schlechter.
Das 3-Jahres-Überleben der Patienten mit Krankheitsprogression oder Rezidivtumor hat sich im Laufe der SIOP/GPOH-Studien von initial 41 % auf etwa 60 % verbessern lassen. Hauptrisikofaktoren sind hierbei die frühe Progression (<6 Monate), lokales Stadium III und hohe Malignität (Furtwängler et al. 2011).
Bei der Analyse der histologischen Subtypen haben Kinder mit einem Wilms-Tumor niedrigen und intermediären Malignitätsgrades eine hervorragende Prognose mit einem ereignisfreien Überleben von 100 % bzw. 93 % nach 5 Jahren, während Patienten mit hohem Malignitätsgrad prognostisch deutlich ungünstiger sind (ereignisfreies Überleben 78 %).
Patienten mit bilateralem Wilms-Tumor überleben ereignisfrei 5 Jahre zu 79 % bei einem Gesamtüberleben von 84 %. Metastasen zum Zeitpunkt der Diagnose, hohe Malignität und ein hohes postoperatives lokales Stadium sind auch hier die wesentlichen ungünstigen Prognosefaktoren. Patienten mit bilateralem Wilms-Tumor ohne Metastasen haben ein vergleichbares Gesamtüberleben zu denen mit unilateraler Erkrankung. Bei ungünstiger Histologie sowie bei einem lokalen Stadium III sinkt die Gesamtüberlebensrate nach 5 Jahren auf 72 % bzw. 76 % signifikant ab. Vergleicht man Patienten mit bilateralem Wilms-Tumor, die auf beiden Seiten partiell nephrektomiert wurden mit denen, die auf einer Seite total tumornephrektomiert wurden, so ergibt sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich des Gesamtüberlebens von 89 % versus 86 %. Allerdings zeigt sich zwischen diesen Gruppen ein signifikanter Unterschied hinsichtlich des ereignisfreien Überlebens. Die Rate sinkt hier bei der Gruppe der beidseits durchgeführten partiellen Nephrektomien signifikant auf etwa 60 % nach 5 Jahren ab. Eine Therapieintensivierung kann allerdings dies statistisch vollständig ausgleichen bei letztendlich gleichem Gesamtüberleben (SIOP 2001/GPOH).

Nachsorge

Nach der Behandlung eines Wilms-Tumors ist neben der onkologischen Nachsorge, den Wachstumsstörungen von Skelett und Weichteilen inklusive Kardiomyopathie, möglichen Fertilitätsstörungen und anderen therapieassoziierten Langzeitnebenwirkungen v. a. die Nierenfunktion genau zu überwachen. Diese kann zum einen durch die Chemotherapie (Gabe von Ifosfamid und Carboplatin bei hoher Malignität) geschädigt sein, zum anderen ist sie naturgemäß durch die Operation (ob nach totaler oder partieller Nephrektomie) tangiert. Ultrastrukturelle Veränderungen an der gesunden Niere zeigen eine Verdickung hyaliner Membranen mit Entwicklung einer glomerulären Sklerose als Folge der Hyperfiltration. Etwa 80 % der Patienten entwickeln im weiteren Verlauf eine Mikroalbuminurie (Srinivas et al. 1998). Insbesondere nach bilateraler Erkrankung ist die Nierenfunktion im Langzeitverlauf streng zu überwachen. Verlässliche Daten zur Nierenfunktionsentwicklung bei diesen Patienten liegen derzeit noch nicht vor.

Andere Nierentumoren

Zu den wichtigsten anderen Nierentumoren, die <10 % ausmachen, zählen in erster Linie das Klarzellsarkom, der Rhabdoidtumor der Niere, das mesoblastische Nephrom und das Nierenzellkarzinom. Klarzellsarkome, Rhabdoidtumoren und mesoblastische Nephrome wurden früher als eine Untergruppe der Nephroblastome angesehen, zählen heute aber als eigene Tumorentität.

Klarzellsarkom

Die histogenetische Ätiologie dieses Tumors ist heute nicht genau geklärt. Auffallend und im Unterschied zu Nephroblastomen ist eine deutlich höhere Knochenmetastasierungsrate bis zu 60 %. Klarzellsarkome sind auch nicht mit einer Nephroblastomatose assoziiert und kommen praktisch nie bilateral vor. Patienten mit einem Klarzellsarkom der Niere werden unabhängig vom Stadium entsprechend dem Schema von Hochrisiko (HR)-Nephroblastomen behandelt. (Furtwängler et al. 2013).
Therapie
Patienten mit einem Klarzellsarkom der Niere werden unabhängig vom Stadium entsprechend dem Schema von Hochrisiko (HR)-Nephroblastomen behandelt. Das Gesamtüberleben beträgt über alle Stadien 79 % (Furtwängler et al. 2013). Die Rate an Langzeitrezidiven ist deutlich höher als beim Wilms-Tumor (Argani et al. 2000).

Rhabdoidtumor

Rhabdoidtumoren sind keine ausschließlichen Nierentumoren, vielmehr können sie auch in extrarenaler Lokalisation vorkommen (Kap. „Weichteiltumoren bei Kindern und Jugendlichen“). Der Rhabdoidtumor der Niere (MRTK = Malignant Rhabdoid Tumour of the Kidney) zählt zu den hochmalignen Nierentumoren und ist nach wie vor mit einer sehr ernsten Prognose vergesellschaftet. Das typische Erkrankungsalter liegt <1 Jahr, häufig sind bereits Metastasen zum Zeitpunkt der Diagnose nachweisbar. Bevorzugte Metastasierungsorte sind neben der Lunge v. a. das ZNS, regionale Lymphknoten und die Leber. Molekulargenetisch findet sich eine Deletion auf dem Chromosom 22 (22q11). Patienten mit einem MRTK erreichen über alle Stadien ein Gesamtüberlebe von 38 %. Patienten im für diese Entität seltenen Stadium I können aber meistens (80–100 %) geheilt werden (Furtwängler et al. 2018).
Therapie
Der Rhabdoidtumor ist weitgehend chemotherapieresistent, die Tumornephrektomie ist in jedem Fall frühzeitig anzustreben. Dieser Unterschied zur Therapie des Nephroblastoms verdeutlicht die Wichtigkeit und Wertigkeit der Beurteilung der bildgebenden Diagnostik. Während das Klarzellsarkom in der Bildgebung nicht vom Nephroblastom unterschieden werden kann, erscheint die Struktur des Rhabdoidtumors mehr lobuliert und durch infiltratives Wachstum bedingt unscharf begrenzt. Zudem sind mehr Verkalkungen nachweisbar. Ein eigenes Rhabdoidtumor-Behandlungsprotokoll (EU-RHAB) ist für die GPOH in Bearbeitung eingeführt und sollte für diese Tumoren angewendet werden. Möglicherweise kommt dann einer prächemotherapeutischen Biopsie (Tru-cut-Stanze) mehr Bedeutung als heute zu.

Nierenzellkarzinom

Während das Nierenzellkarzinom der häufigste Nierentumor des Erwachsenen ist, kommt er bei Kindern und Jugendlichen in lediglich 1–2 % der Nierentumoren vor. Nierenzellkarzinome sind mit bestimmten Syndromen wie dem Hippel-Lindau-Syndrom oder der tuberösen Sklerose assoziiert. Molekulargenetisch ist eine zunehmende Ploidie der Tumorzellen von prognostischer Bedeutung (Grad I–IV mit abnehmender Differenzierung). Histopathologisch entstehen die Tumoren aus den Epithelien der Tubuli (mit histomorphologischer Unterscheidung in ein klarzelliges, chromophilzelliges, chromophobzelliges, pleomorphzelliges und das Ductus-Bellini-Karzinom). Bilaterale Tumoren kommen zuweilen vor. Bevorzugte Metastasierungsorte sind die Lymphknoten, seltener bzw. spät erst die Lunge, das ZNS und die Knochen.
Therapie
Therapie der Wahl ist bei diesem Tumor die Tumornephrektomie, da auch diese Entität fast gar nicht auf Chemotherapie oder Radiatio anspricht. Wie für das Klarzellsarkom geltend, ist die Unterscheidung zum Nephroblastom in der bildgebenden Diagnostik sehr schwierig. Die Prognose ist sehr abhängig vom Tumorstadium: während im Stadium-I-Heilungsraten bis zu 90 % erreicht werden können, sinken diese im Stadium II und III auf etwa 50 %. Bei stattgehabter Metastasierung gilt die Prognose als infaust.

Mesoblastisches Nephrom

Das mesoblastische Nephrom tritt überwiegend in den ersten 3 Lebensmonaten auf. Meist handelt es sich dabei um den sog. fibromatösen benignen Typ, bei älteren Säuglingen ist eine zelluläre Variante als potenziell maligne einzustufen. Molekulargenetisch findet sich bei dieser zellulären Variante die typische Translokation t(12;15) (p13;q25). Lokalrezidive und selten auch Metastasen (Lunge, ZNS) sind dann beschrieben. Histologisch wächst der Tumor im Gegensatz zum Nephroblastom ohne Pseudokapsel und fingerförmig in die Umgebung infiltrierend.
Therapie
Bei der Tumorresektion, die immer als komplette Tumornephrektomie erfolgen sollte, ist wegen des infiltrierenden Wachstums darauf zu achten, perirenales Fettgewebe am Tumor mit zu resezieren und möglichst einen nicht näher definierten Sicherheitsabstand zu halten. Mit kompletter Tumorresektion sind die Patienten geheilt. Bei inkompletter Resektion muss zunächst die Möglichkeit der Nachresektion beurteilt werden. Eine chemotherapeutische Nachbehandlung kommt nur bei inkompletter Resektion des zellulären Subtyps oder bei Nachweis von Metastasen in Betracht. Wegen der Nebenwirkungen speziell im Säuglingsalter stellt die Bestrahlung keine Therapieoption dar.
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